Incidence of and risk factors for clinical fractures in patients with systemic lupus erythematosus and matched controls:

A population-based study in the United

Kingdom

Irene EM Bultink, Nicholas C Harvey, Arief Lalmohamed, Cyrus Cooper, Willem F Lems, Tjeerd P van Staa,

Frank de Vries

VUmc, Amsterdam; UMCU, Utrecht; Southampton, UK; Londen, UK

IWO, 30 november 2013

Disclosure Irene E.M. Bultink, MD PhD

consultant en/of sprekers vergoedingen van MSD en Servier Laboratories

Achtergrond: Osteoporose en fracturen bij SLE

•  Verhoogd risico op osteoporose (> 40 publicaties)

osteopenie (T-score -1 to -2,5) 25 - 74% osteoporose (T-score < -2,5) 1.4- 68%

•  Echter, weinig studies naar fracturen bij SLE; slechts 3 eerdere population-based studies naar symptomatische fracturen

Bultink, Arthritis Care Res 2012;64:2-8

Population-based studies naar symptomatische fracturen bij SLE

Studie N Follow-up (jr)

Fracturen RR Risicofactoren

Pittsburgh Lupus Cohort1 (USA)

702 ♀

8.2 (mediaan)

Alle lokaties, Self-reported

4.7

(95%CI 3.8–5.8)

Hogere leeftijd bij diagnose SLE

Duur GC gebruik

Chicago Lupus Cohort2 (USA)

100 ♀

2 Alle lokaties, Self-reported

3.3

(95%CI 1.1-10.0)

Alcohol intake

Helsinki University Hospital3 (Finland)

222 ♀ + ♂

13 Alle lokaties, Self-reported

1.8

(95%CI 1.3-2.4)

Leeftijd Duur GC gebruik

Comorbiditeit

1 Ramsey-Goldman, Arthritis Rheum 1999;42;882-90 2 Rhew, J Rheumatol 2008;35:230-6

3 Ekblom-Kullberg, Scand J Rheumatol 2013 May 31

Eerdere population-based studies naar fracturen bij SLE

à  1.8 - 4.7 maal verhoogd risico op symptomatische fracturen bij SLE patiënten ten opzichte van gematchte controles

Echter

•  Beperkt aantal patiënten onderzocht

•  Studies in gespecialiseerde lupus cohorts in tertiaire universitaire ziekenhuizen à overschatting van fractuur risico als gevolg van relatief hoog percentage patiënten met ernstig ziektebeloop?

•  Nauwelijks gegevens over mannelijke SLE patiënten

Vraagstellingen huidige studie

1.  Incidentie van symptomatische fracturen bij

patiënten met SLE en relatieve risico in vergelijking met gematchte controles?

2.  Risicofactoren geassocieerd met fracturen bij SLE?

Patiënten en methoden

Population-based cohort studie, gebruikmakend van de Clinical Practice Research Datalink (CPRD), UK, 1987-2012 •  Medical records van 10 miljoen patiënten (8% van de UK

populatie) geregistreerd in huisartsenpraktijken

•  Data: demografisch, diagnosen (medisch specialisten), medicatie, ziekenhuisopnamen, complicaties, mortaliteit

•  ‘Accuracy and completeness’ van de data gevalideerd 1,2

•  Hoge mate van validiteit (>90%) van de registratie van fracturen 3

Alle patiënten met een record SLE N = 4.343 Leeftijd- en geslacht-gematchte controles N = 21.780

1 Herrett, Br J Clin Pharmacol 2010 2 Khan, Br J Gen Pract 2010

3 Van Staa, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2000

Patiënten en methoden

Uitkomstmaten Follow-up: tot 1e fractuur Stratificatie fracturen volgens WHO definitie

•  Osteoporotisch (heup, onderarm, humerus, (sympt) wervel) •  Niet-osteoporotisch

Variabelen •  Demografisch leeftijd, geslacht, etniciteit •  Klinisch BMI, roken, alcohol •  Comorbiditeit HVZ, nierfalen, maligniteit, .. •  Valincidenten in voorafgaande 6-12 mnd, eerdere fracturen •  Medicatie in voorafgaande 6 mnd:

GC, immunosuppressiva, antidiabetica, antihypertensiva, diuretica, anxiolytica, antipsychotica, protonpomp remmers, antiepileptica, Ca/D, bisfosfonaten

Patiënten en methoden

Stratificatie van resultaten 1.  Naar therapie intensiteit in voorafgaande 6

mnd, gebaseerd op BILAG ziekteactiviteitsscore

•  High intensity prednisolon > 20 mg/dag (2 DDDs) of immunosuppressiva

•  Medium intensity prednisolon ≤ 2 DDDs of anti-malariamiddelen

•  Low intensity alleen NSAIDs/analgetica •  No drug use

2.  Naar potentiële risicofactoren voor fracturen die onderdeel zijn van de SLICC damage index: epilepsie, CVA, nierfalen, DM/antidiabetica, maligniteit

Patiënten en methoden

Statistische analyses •  Cox proportional hazards models: berekening van

relatieve risico’s op fracturen

•  ‘Smoothing spline regression’: visualiseren van de relatie tussen relatief risico op een fractuur en tijdsduur sinds eerste SLE record

Lalmohamed, Arch Intern Med 2012;19:1229-1235

Resultaten Baseline variabelen SLE

N = 4.343 Matched controls

N = 21.780 Follow-up (jaren, mean ± SD) 6.4 ± 5.1 6.6 ± 5.1 3.865 89 % 19.398 89% Leeftijd (jaren) 46.7 ±

16.3 46.7 ± 16.3

BMI (kg/m2) 26.1 ± 5.8 26.4 ± 5.8 Roken: nooit 2.348 54.1 % 12.385 56.9 % actueel 1.162 26.7 % 5.278 24.2 % ex-roker 712 16.4 % 3.063 14.1 % onbekend 122 2.8 % 1.054 4.8 % Etniciteit: kaukasisch 1.346 31.0 % 6.235 28.6 % aziatisch 125 2.9 % 531 2.4 % overig/onbekend 2.872 66.1 % 15.013 68.9 % Valincident (6-12 mnd tevoren) 259 6.0 % 1.010 4.6 % Eerder fractuur 631 14.5 % 2.964 13.6 %

Resultaten Baseline variabelen SLE

N = 4.343 Matched controls

N = 21.780 Comorbiditeit Ischemisch hartlijden 238 5.5 % 720 3.3 % CVA 201 4.6 % 343 1.6 % Nierfalen 142 3.3 % 277 1.3 % Medicatie (6 mnd tevoren) GCs oraal 1.001 23.0 % 430 2.0 % ooit 3.782 87.1 % Anti-malariamiddelen 878 20.2 % 35 0.2 % ooit 2.658 61.2 % 142 0.7 % Azathioprine 254 5.9 % 25 0.1 % ooit 977 22.5 % Antidepressiva 800 18.4 % 2.238 10.3 % Bisfosfonaten 258 5.9 % 256 1.2 % Calcium / vit D 420 9.7 % 427 2.0 %

Resultaten: Risico op fracturen

Persoons jaren

Fracturen Leeftijd/geslacht adj RR

(95% CI)

Adj RR (95% CI)1

Geen SLE 137.403 1.477 referentie referentie SLE Fractuur 26.343 409 1.58 (1.41-1.76) 1.22 (1.05-1.42) Naar lftd: 18-39 6.609 49 1.39 (1.01-1.92) 0.95 (0.60-1.51) 40-59 12.045 167 1.66 (1.39-1.99) 1.19 (0.91-1.55) 60-79 6.817 168 1.67 (1.40-2.00) 1.34 (1.07-1.69) 80+ 871 25 1.08 (0.68-1.71) 1.08 (0.62-1.91) Naar geslacht: ♂ 2.954 37 1.55 (1.06-2.25) 1.91 (1.14-3.20) ♀ 23.389 372 1.58 (1.40-1.78) 1.18 (1.01-1.39) Osteop. fractuur 27.094 207 1.60 (1.37-1.88) 1.19 (0.97-1.47) Niet-osteop. fractuur

26.880 256 1.58 (1.37-1.83) 1.27 (1.05-1.54)

1 Adusted voor: eerdere fractuur, GC gebruik, antimalariamiddelen, Ca/D, benzodiazepinen, en protonpomp remmers in de voorafgaande 6 maanden

Determinanten van fractuur risico binnen SLE patiënten

Alle fracturen Osteoporotische fractuur

Events Adj RR (95% CI)1 Events Adj RR (95% CI)1 Naar therapie intensiteit Low 78 1.25 (0.92-1.69) 46 1.54 (1.01-2.34) Medium 136 0.75 (0.52-1.06) 71 0.89 (0.54-1.47) High 92 0.81 (0.55-1.20) 45 0.93 (0.53-1.63) Naar cumulatieve DDD van GC 1-181 19 1.20 (0.75-1.92) 6 0.78 (0.34-1.78) 182-730 40 1.17 (0.83-1.66) 21 1.25 (0.78-2.02) >730 114 1.33 (1.03-1.70) 60 1.32 (0.94-1.86) Naar cumulatieve DDD van HCQ 1-181 21 0.91 (0.58-1.42) 11 1.07 (0.57-1.98) 182-730 52 1.07 (0.79-1.45) 27 1.22 (0.81-1.86) >730 69 1.14 (0.87-1.49) 32 1.02 (0.69-1.52)

1 Adusted voor: eerdere fractuur, GC gebruik, anti-malariamiddelen, Ca/D, benzodiazepinen, en protonpomp remmers in de voorafgaande 6 maanden

Determinanten van fractuurrisico binnen SLE patiënten (N=4343), gestratificeerd naar orgaanschade

Alle fracturen Osteoporotische fractuur

Events Adj RR (95%CI)* Events Adj RR (95%CI)*

Cognitieve stoornis 5 1.67 (0.68-4.08) 4 2.25 (0.82-6.16)

Epilepsie 34 2.01 (1.41-2.86) 22 2.81 (1.80-4.40)

CVA 55 1.49 (1.12-2.00) 35 1.77 (1.22-2.57)

Nierfalen 54 1.30 (0.96-1.75) 32 1.35 (0.91-2.00)

Eerdere osteop. fractuur

173 4.26 (3.49-5.18) 95 3.85 (2.92-5.07)

Diabetes 21 1.39 (0.89-2.17) 11 1.33 (0.72-2.45)

Maligniteit 50 1.23 (0.91-1.68) 28 1.22 (0.81-1.84)

* Adjusted voor: eerdere fracturen, GC gebruik, anti-malariamiddelen, Ca/D, benzodiazepinen, en protonpomp remmers in de voorafgaande 6 maanden

Spline regression plot: relatie tussen risico (HR) op een fractuur en tijdsduur sinds diagnose SLE

Conclusies

1.  SLE patiënten hebben een verhoogd risico op symptomatische fracturen in vergelijking met gematchte controles à RR 1.22 (95% CI 1.05-1.42)

2. Fractuur risico wordt additioneel verhoogd door

•  Langere ziekteduur •  GC gebruik in de voorafgaande 6 maanden

3. Subgroepen van SLE patiënten met hoog risico op

(nieuwe) fracturen •  Epilepsie •  CVA •  Eerdere osteoporotische fractuur

Limitations

•  Geen gegevens over ziekteactiviteit en orgaanschade beschikbaar in CPRD à wel surrogaat marker voor ziekteactiviteit ‘therapie intensiteit’ volgens BILAG score

•  Geen gegevens over IV methylprednisolon en IV

cyclofosfamide in CPRD

•  Geen gegevens over BMD beschikbaar

Onderzoekers MRC Lifecourse Epidemiology Unit, University of Southampton Southampton, United Kingdom

Nicholas C Harvey Cyrus Cooper Tjeerd P van Staa

Pharmacoepidemiology & Clinical Pharmacology, Utrecht University Clinical Pharmacy, University Medical Center Utrecht, Netherlands*

Arief Lalmohamed* Frank de Vries* Tjeerd P van Staa

Clinical Practice Research Datalink, London, United Kingdom Tjeerd P van Staa

Clinical Pharmacy & Toxicology, Maastricht University Medical Center Care and Public Health Research Institute, Maastricht, Netherlands

Frank de Vries

Rheumatology, VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands Willem F Lems Irene EM Bultink

Vragen?