Dalam praktek klinis obat baru yang antusias dimanfaatkan sampai efek samping yang kemudian ditemukan. Berita manfaat kokain melintasi Atlantik dalam empat minggu, dari laporan pertamanya pada tahun 1884 (de Jong 1994) tetapi tidak kurang dari 13 korban jiwa dilaporkan dalam tujuh tahun pertama setelah diperkenalkan (Petersen 1977). Ini mendorong pencarian agen lebih aman dan lebih cocok, yang berpuncak pada sintesis lignokain oleh Lofgren pada tahun 1943. Meskipun indeks rendah terapeutik, umum untuk semua agen anestesi lokal, dan durasi pendek tindakan, lignokain adalah standar yang baru agen dihakimi. Namun, laporan terbaru menunjukkan bahwa salah satu metabolit lignokain pada manusia, 2,6 dimetilanilin (2,6 DMA) adalah karsinogenik pada hewan percobaan (Beardsley 1994). Sejarah bupivakain lebih tidak menentu.Bupivakain, karena yang kelarutan lemak tinggi dan protein tinggi mengikat, menjadi yang pertama secara klinis berguna akting panjang anestesi agen, tapi seperti agen akting panjang lainnya, tetrakain dan nupercaine juga secara signifikan lebih beracun dari lignokain. Pada tahun 1977, Moore menghujat FDA 'sudah saatnya kita berhenti mencoba untuk mengomentari kinerja obat tanpa data kualitas yang cukup untuk membenarkan penilaian regulasi profesional dan keputusan.' (Moore et al. 1977). Respon terhadap permintaan liberal ini adalah prompt. Albright, dalam sebuah editorial menarik perhatian pada cardiotoxicity tertentu dari baru agen akting panjang lebih kuat, bupivakain dan lidokain, dan menyarankan studi hewan untuk menyelidiki diferensial respon dosis antara sistem saraf pusat dan toksisitas jantung serta cara yang paling efektif resusitasi jantung (Albright 1979). Dia juga menyebutkan kehamilan sebagai faktor predisposisi mungkin untuk toksisitas kardiovaskular (Reiz & Nath 1986).McGowan dalam laporan yang luar biasa dari 500 anestesi ekor adalah yang pertama dari makalah yang lebih baru untuk secara khusus menargetkan toksisitas anestesi lokal dalam praktek pediatrik (McGowan 1982). Empat pasien meninggal, dengan empat lanjut menderita serangan jantung, tapi dosis nya anestesi lokal kurang dari konservatif (lignokain 16 mg-kg-', bupivakain 5 mg kg-'). Dengan teknik apapun, peningkatan penggunaan mengarah ke peningkatan komentar, sehingga dengan meningkatnya popularitas anestesi regional di pediatri dalam dekade terakhir, telah ada beberapa laporan tentang insiden yang merugikan (Agarwal, Gutlove & Lockhart 1992; McCloskey, Haun & Deshpande 1992; Freid, Bailey & Lembah 1993; Ved, Pinosky & Nikodemus 1993; Wood et al 1994;. Flandin-Blety & Barrier 1995). Anak-anak membentuk kelompok kurang homogen daripada orang dewasa. Hal ini dimungkinkan untuk ekstrapolasi data farmakologi dewasa dalam populasi remaja, tapi tidak ke dalam kelompok usia di mana perubahan fisiologis maksimal terjadi, yaitu berusia 0-1 tahun. Hal ini dalam rentang usia yang terakhir ini yang menghalangi neuraksial sedang diterapkan tanpa farmakokinetik lengkap dan pengetahuan farmakodinamik untuk memastikan keamanan.Situs toksisitas anestesi lokal sistemik adalah sistem saraf pusat dan sistem kardiovaskular dan nyata ketika tingkat darah dari agen ini melebihi konsentrasi yang aman. Hal ini terjadi di dua situasi, pertama dan paling sering dengan suntikan intravena atau intraosseous disengaja selama induksi blokade. Dalens mengutip 12,7 persen kejadian penetrasi pembuluh darah selama anestesi ekor pada anak-anak (Dalens 1990). Situasi ini lebih mungkin untuk tetap tidak terdeteksi pada anak-anak sampai volume besar anestesi lokal disuntikkan karena: 1) Sebagian besar anak-anak di bawah anestesi umum dan gejala subjektif dari dosis uji hilang; 2) pembuluh darah kecil runtuh dengan mudah pada berusaha aspirasi dan 3) Solusi yang mengandung indikator adrenalin tidak dapat diandalkan sebagai ujian (Desparmet ef al. 1990).Situasi kedua di mana tingkat darah yang aman dapat melebihi adalah ketika overdosis mutlak diberikan selama induksi (McGowan 1982 ) atau sebagai akibat dari infus yang berlebihan (McCloskey, Haun & Deshpande 1992). Toksisitas pada sistem saraf pusat terwujud oleh kejang dan dalam sistem kardiovaskular dengan disritmia ventrikel ganas resisten terhadap terapi atau kolaps kardiovaskular mendadak. Konsentrasi plasma dari lignokain dari 10 ~ gml- 'dan bupivakain 3-5 pgeml-l pada orang dewasa dapat diharapkan untuk menghasilkan efek ini. Ada terlalu banyak faktor yang mempengaruhi timbulnya toksisitas sistemik untuk fokus pada tingkat absolut. Tingkat Subtoxic memproduksi berbagai gejala kardiovaskular dan SSP dapat digunakan sebagai indikator toksisitas utama yang akan datang tetapi akan tertutup oleh anestesi umum atau sedasi pada bayi. Oleh karena itu tanda-tanda lekas marah, gelisah, atau hipertensi dan takikardia dapat disalahartikan sebagai nyeri pada bayi (Chang, Yang & Andresen 1994).