Fitoqumica e Farmacognosia II(Apontamentos Tericos 2008/2009)

Elaborado por: Pedro Brando (3 Ano)

1) Biossntese de TerpenosOs terpenos so compostos que resultam da condensao de unidades pentacarbonadas (5C), derivadas do isopreno (2-metilbutadieno). Podem apresentar tamanhos e estruturas vrias e ser de origem animal ou vegetal. Nos seres vivos desempenham vrias funes: - defesa contra insectos, fungos e herbvoros; - regulao do crescimento; - constituintes das membranas (ex: colesterol). Esta classe de compostos apresenta diversas aplicaes, nomeadamente farmacuticas, na perfumaria, na cosmtica e em agricultura (ex: taxol como anticancergeno, santonina como anti-helmntico, piretrinas como insecticidas, monoterpenos volteis em perfumaria). H duas vias de biossntese de terpenos, que podem ocorrer tanto em animais como em plantas: 1.1) Via do Mevalonato; 1.2) Via da desoxixilulose ou da 2-C-metil-D-eritritol 4-fostato. Ambas as vias seguem caminhos diferentes para atingir os mesmos compostos: o IPP (pirofosfato de isopentenilo) e o DMAPP (pirofosfato de dimetilalilo) que so ismeros e precursores dos terpenos (so unidades reactivas com 5C).

IPP 1.1) Via do Mevalonato

DMAPP

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Desta via, importante saber os compostos assinalados. Vemos que inicialmente fundamental a reaco entre o cido pirvico e um acetil-CoA para iniciar o processo. Depois, num dos passos intermdios, por aco da HMGR (reductase), forma-se um composto intermdio importante desta via o cido mevalnico. Depois, atravs de reaces que envolvem gasto de energia para aquisio de grupos P. (ATP) e finalmente uma descarboxilao forma-se o IPP (pirofosfato de isopentenilo) que por aco se isomerase tambm de converte em DMAPP (pirofosfato de dimetilalilo). 1.2) Via da Desoxixilulose Fosfato Os compostos mais importantes a saber desta via so os assinalados. Os dois compostos iniciais so o piruvato e o gliceraldedo-3-fosfato, que por aco de uma sintetase formam um nico composto, o DOXP (1-desoxi-D-xilulose-5-fosfato) que depois, por aco de uma redutase, forma o MEP (2-C-metileritritol-4fosfato). Segue-se um conjunto vasto de reaces, algumas delas envolvendo o gasto de ATP e inclusive formando-se um intermedirio cclico (MecPP), at que por fim se atinge os dois produtos finais desta via, os percursores dos terpenos: o IPP e o DMAPP. Estas duas espcies so extremamente reactivas, pelo que nem sequer existem isoladas na natureza, uma vez que reagem de imediato. Esta via muito importante, na medida em que alguns seres vivos apresentam exclusivamente esta via da desoxixilulose fosfato para a biossntese de terpenos. o caso do Plasmodium falciparum (agente da malria), Mycobacterium tuberculosis e Helicobacter pylori (responsvel por aparecimento de lceras). A descoberta desta via ento muito importante no que diz respeito a aplicaes teraputicas contra este tipo de agentes, uma vez que as enzimas desta via podem ser bons alvos para o desenho experimental de novos frmacos, nomeadamente antimalricos. Uma vez obtidos estes dois precursores, eles vo por sua vez reagir entre si originando os precursores de compostos terpnicos, atravs da adio de 5C em 5C. Estes precursores so o Pirofosfato de Geranilo (Monoterpenos 10C), o Pirofosfato de

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Farnesilo (Sesquiterpenos 15C) e Pirofosfato de Geranil-geranilo (Diterpenides 20C). O esquema seguinte demonstra a formao desses percursores por adio sucessiva de molculas de IPP:

O prximo esquema mostra a formao dos percursores de cada classe de compostos terpnicos (nota: a sua estrutura na realidade no to linear como a esquematizada):

e desoxixilulose

Monoterpenos e Iridides 10C Sesquiterpenos 15C Diterpenos 20C Triterpenos 30C e esterides Tetraterpenos 40C e carotenides

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2) leos EssenciaisOs leos essenciais geralmente so compostos com 10C ou 15C, uma vez que so elementos volteis contidos em diversos rgos de plantas. Nestas podem desempenhar funes de defesa ou de atraco a agentes polinizadores. A sua composio qumica complexa e varivel podendo ser encontrados monoterpenos, sesquiterpenos, fenilpropanides e outros compostos de baixo PM (lcoois, steres, aldedos e cetonas). Em termos medicinais, geralmente possuem actividade antimicrobiana, espasmoltica, sedativa e anti-inflamatria. Em Farmcia so usados como antispticos externos e como aromatizantes em formas medicamentosas para via oral, funcionando tambm como suporte da aromaterapia. Os leos essenciais so ainda usados amplamente em perfumaria, cosmtica, indstria de produtos de higiene pessoal e na indstria agro-alimentar como agentes anti-oxidantes. A definio de leo essencial produto de composio complexa, constitudo por substncias volteis contidas nos rgos dos vegetais, as quais sofrem uma maior ou menor transformao no decurso do processo extractivo. Em termos de curiosidade, os leos essenciais aparecem em rgos vegetais que contenham aparelhos secretores, podendo ser plos, glndulas, bolsas, etc. Os leos essenciais apresentam propriedades fsicas comuns a quase todos eles, tais como: - lquidos temperatura ambiente; - volteis; - raramente corados; - geralmente menos densos que a gua (excepto leos essenciais de sassafrs, cravinho e canela); - ndice de refraco elevado; - maior parte desvia luz polarizada; - solveis em solventes orgnicos (lipossolveis); - so arrastados pelo vapor de gua, mas pouco solveis nesta (destilao por arrastamento de vapor). Quanto composio qumica, os leos essenciais so misturas complexas e variveis de compostos volteis (baixo PM), cujos constituintes pertencem essencialmente a dois grupos de origem biossinttica distinta: - Terpenos (monoterpenos e sesquiterpenos) origem na via mevalonato ou da desoxixilulose fosfato; - derivados do Fenilpropano (menos frequentes) origem na via chiquimato. Assim, os constituintes terpnicos chegam a perfazer 90% do leo essencial e no que a estes compostos diz respeito, o importante saber classific-los, como por exemplo: - o composto esquerda trata-se de um hidrocarboneto monoterpeno acclico. No caso dos constituintes terpnicos, basta fazer a contagem dos carbonos, e se tiver 10 ser um monoterpeno, e se tiver 15 ser um sesquiterpeno. Por vezes pode ocorrer a variao de +/- 1C, que indica que houve interferncia na via biossinttica, mas os compostos continuam a ser considerados, por exemplo, monoterpenos, se apresentar 9C. Assim, nos monoterpenos, estes podem apresentar diversas formas, tais como: hidrocarbonetos acclicos, hidrocarbonetos monocclicos, hidrocarbonetos

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bicclicos, lcoois acclicos, lcoois monocclicos (ex: mentol), lcoois bicclicos, aldedos, cetonas (ex: tuiona), fenis, perxidos, teres ou cetonas bicclicas. No caso dos sesquiterpenos acontece exactamente o mesmo, mas em vez de 10C so 15C. Nos derivados do fenilpropano, compostos com origem nos fenilpropanides da via chiquimato, h compostos como o Anetol (anis), o Eugenol (essncia de cravinho) ou o Aldedo Cinmico (essncia de canela). CH2 CHOAnetolMeO

Eugenol Aldedo cinmicoHO OMe

2.1) Processos de Extraco 2.1.1) Destilao 2.1.1.1) Destilao por corrente/arrastamento de vapor de gua

Legenda: 3- matriz triturada; 6- condensador; 9- balo florentino.

Este processo apresenta vrias vantagens, uma vez que simples, econmico, permite o tratamento de grandes quantidades de matria-prima numa s vez em alambiques simples que no requerem mo-de-obra especializada. Pode ser usado em plantas herbceas e ps pouco pulverizados. H reduzidas alteraes dos constituintes das essncias. 2.1.1.2) Hidrodestilao Em relao ao processo anterior, a hidrodestilao permite obter uma essncia mais barata, contudo menos pura. A maior desvantagem que o aquecimento prolongado da matria-prima submergida directamente na gua que pode levar alterao dos constituintes, nomeadamente hidrlise de steres, polimerizao de aldedos e decomposio de outros compostos. o mtodo usado em casos em que a amostra est demasiada pulverizada (canela), quando se formam massas gelatinosas com o vapor de gua (ptalas de rosa) e no caso de essncias heterosdicas (mostarda), que s existem aps o contacto das amostras com a gua (tambm o caso da amndoa amarga).

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2.1.1.3) Destilao pela gua e vapor Esta tcnica apresenta vrias vantagens em relao ao processo anterior, uma vez que a matriz tem menor contacto com a gua, o que se traduz numa menor alterao dos constituintes.

A imagem seguinte representa dois tipos de bales florentinos usados na separao das essncias destiladas, consoante so menos densas (1) ou mais densas (2) que a gua. (1) (2)

2.1.2) Expresso um processo simples, que permite a obteno de uma essncia de qualidade e barata, amplamente usada em citrinos (Citrus sp.), porque estes possuem bolsas secretoras trgidas de essncia superfcie. 2.1.3) Enflorao a Frio um processo muito trabalhoso, uma vez que vrios passos requerem procedimentos manuais, muita mo-de-obra, sendo um processo muito tradicional e pouco automatizado. o modo como se obtm a essncia de rosas, razo pela qual esta muito cara. Ocorre por vrios passos: 1- ptalas so envolvidas em glicerina manualmente em tabuleiros prprios, ptala a ptala; 2- a glicerina depois colocada numa mquina agitadora, na presena de lcool, que extra o leo da glicerina, seguindo-se uma evaporao desse lcool. O absoluto de enflorao consiste no extracto alcolico onde est dissolvida a essncia e muito caro. 2.1.4) Enflorao a Quente um processo em tudo semelhante ao anterior, excepto o primeiro passo, porque a matriz posta directamente em contacto com a glicerina lquida em banhomaria (quente), passando assim os leos para a glicerina e depois adiciona-se o lcool para extrair o leo essencial.

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2.1.5) Extraco por Solventes Volteis Esta tcnica requer cuidados no que diz respeito a seleco do solvente, uma vez que tem de ser avaliada a sua selectividade, estabilidade, inrcia qumica, temperatura de ebulio e segurana de manipulao. Entre os solventes mais utilizados encontram-se o ter de petrleo (mistura de hidrocarbonetos que uma fraco do petrleo muito mais apolar que o ter etlico), hexano, propano ou butano lquidos. As principais vantagens deste processo so que permite trabalhar com grandes quantidades de matria-prima e que se adapta a todas as matrias-primas: - Plantas verdes (obteno de concretos) ou secas; - Produtos de origem animal (obteno de resinides). As desvantagens do processo so a falta selectividade, uma vez que no leo essencial podem ser encontradas diversas substncias lipfilas (gorduras, fosfolpidos, carotenides, ceras, ) pelo que pode ser necessria uma purificao (o produto final pode mesmo ranar devido ao arrastamento de lpidos). Outra desvantagem a ter em conta a toxicidade de alguns solventes. 2.1.6) Extraco por Fluidos Supercrticos O leo essencial obtido por este processo muito semelhante ao original da planta, o que impossvel de conseguir em tcnicas tradicionais. O processo de extraco feito com recurso a gases supercrticos, recorrendo ao uso do dixido de carbono (por alterao de presso e temperatura o gs passa a ter comportamento de fludo). H algumas definies a ter em conta no que obteno de leos essenciais diz respeito: Concreto Extracto de odor caracterstico obtido de matria prima fresca de origem vegetal, por extraco com solvente no aquoso. Resinide Extracto de odor caracterstico obtido de matria prima seca natural, por extraco com solvente no aquoso. Pomada floral Corpo gordo perfumado, obtido de flores por extraco por enflorao.

Absoluto Produto de odor caracterstico obtido a partir dos anteriores por extraco com etanol, temperatura ambiente.

A beneficiao das essncias feita atravs de destilao fraccionada ou por extraco em contracorrente com dois solventes imiscveis. As fraces assim obtidas so enriquecidas em compostos oxigenados mais odorferos, estveis e solveis em lcool (geralmente com grande nmero de grupos hidroxilo) muito teis em perfumaria. assim possvel eliminar determinados monoterpenos e sesquiterpenos indesejveis para a perfumaria, mas teis na teraputica ou na indstria qumica. H ainda factores de variabilidade dos leos essenciais, tais como: - existncia de quimiotpos; - influncia do ciclo vegetativo (hora do dia a que h a colheita); - influncia de factores extrnsecos (factores edafo-climticos) pode haver diferenciao qumica consoante a zona, mesmo tratando-se da mesma espcie; - influncia do processo de obteno.

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Em termos de propriedades farmacolgicas dos leos essenciais, alguns apresentam propriedades antisspticas, espasmolticas e sedativas e ainda irritantes (em uso externo: maior microcirculao, rubefaco, calor, analgesia local; em uso interno: aumento de secrees, movimentos ciliares e diurese). importante no confundir a essncia com a planta que lhe deu origem e ainda produtos puros com misturas! Estes dois princpios aplicam-se tanto s propriedades farmacolgicas, como tambm toxicidade dos leos essenciais. Neste aspecto, a toxicidade aguda geralmente fraca e habitualmente manifesta-se a nvel do SNC; a toxicidade crnica desconhecida; a toxicidade drmica traduz-se geralmente a irritao, sensibilizao ou fototoxicidade; algumas podem ser carcinognicas. No que utilizao dos frmacos com leos essenciais e das essncias, esta pode ser variada: - Farmcia: - Frmacos com essncias para preparao de infuses; - Essncias aromatizantes, antisspticos (uso externo), aromaterapia. - Cosmtica; - Indstria alimentar aromatizantes, conservantes (anti-oxidantes, antisspticos). 2.2) Frmacos com leos Essenciais 2.2.1) Frmacos com leos essenciais com predomnio de hidrocarbonetos terpnicos 2.2.1.1) Zimbro (Juniperus communis L.) - a fonte so as glbulas (frutos pouco carnudos) 0,5 a 3% de leo essencial; - principais constituintes: pinenos (10-80%), terpinenos e terpinoleno, /cadinenos (sesquiterpeno hidrocarboneto biciclco), limoneno (monoterpeno hidrocarboneto cclico), canfeno, etc.; - usos: amenorreia (ausncia de menstruao). 2.1.1.2) Essncia de Terebentina - obtida por destilao de arrastamento de vapor de gua, da leo-resina de pinheiro (Pinus pinaster Ait., no caso de Portugal), a qual se denomina terebintina ou gema; - principais contituintes: /-pineno (bases de semi-sntese); - usos: em termos farmacuticos usadacomo rubefaciente, desinfectante e parasiticida (uso veterinrio);. 2.1.1.3) Casca de Laranja Azeda - o leo essencial obtido por expresso dos pericarpos de Citrus aurantium L ssp aurantium; - principais constituintes: limoneno (96-98%), mirceno, -pineno, aldedos alifticos (0,4-0,5%); - usos: aromatizante; quando desterpenada e dessesquiterpenada so obtidas fraces enriquecidas em compostos oxigenados (cetonas, lcoois) para a perfumaria. 2.2.2) Frmacos com leos essenciais com predomnio de lcoois terpnicos 2.2.2.1) Flores de Laranjeira Azeda - usa-se as flores de Citrus aurantium L ssp aurantium para obter o leo essencial designado de leo essencial de Neroli, por destilao por arrastamento de vapor ou extraco com solventes volteis;

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- principais constituintes: lcoois terpnicos (35-67%) com predomnio do linalol; steres (6-24%) com predomnio do acetato de linalilo. - usos: perfumaria. Outras essncias ricas neste tipo de compostos so as essncias de hortelpimenta, rosas, alecrim, alfazema, etc 2.2.3) Frmacos com leos essenciais com predomnio de cetonas terpnicas 2.2.3.1) Essncia de Cnfora - usa-se toda a planta de Laurus camphora, de onde se extra a cnfora. 2.2.3.2) Essncia de Alcarvia - usam-se os frutos de Carum carvi de onde se extra a carvona. 2.2.3.3) Essncia de Absinto - usam-se os ramos floridos de Artemisia absinthium de onde se extra a tuiona; - esta essncia muito txica, sendo excitante do SNC, provocando crises alucinatrias e epileptiformes. 2.2.4) Frmacos com leos essncias com predomnio de sesquiterpenos 2.2.4.1) Camomila - usam-se os captulos da Chamomila recutita L.; - composio qumica: mucilagem, cumarinas, cidos fenlicos, flavonides, lactonas sesquiterpnicas; - o leo essencial contm sesquiterpenos de esqueleto bisabolano (at 50%) e Camazuleno (1-15%), que um composto azul proveniente da transformao da matricina e que responsvel pela cor azul do leo essencial;

- aces farmacolgicas: anti-inflamatria (camazuleno e -bisabolol), espasmoltica (flavonides e/ou -bisabolol), antibacteriana, antifngica, colertica (leo essencial), anti-ulcerosa gstrica (-bisabolol), cicatrizante e anti-eczematosa (extractos). - utilizao: - via oral tratamento sintomtico de problemas digestivos (lentido da digesto, flatulncia), estimulante do apetite, espasmos e inflamaes gastrointestinais;

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- uso externo amaciador e antipruriginoso em afeces dermatolgicas; protector no tratamento de gretas, cieiro, arranhes e picadas de insecto; antlgico nas afeces da cavidade bocal e orofaringe e em caso de irritao ocular; - perfumaria. 2.2.4.2) Camomila Romana - usam-se os captulos de Anthemis nobilis L. (so as duas camomila, mas so de gneros diferentes, que corresponde a propriedades diferentes, como por exemplo, esto no tem azulenos); - composio qumica: lactonas sesquiterpnicas, cidos fenlicos, cumarinas e flavonides; - o leo essencial (4-15ml/kg) constitudo por steres de cidos e de lcoois alifticos e por monoterpenos; no apresenta sesquiterpenos do tipo bisabolano e os azulenos esto em quantidades vestigiais (uma vez que as camomilas so utilizadas no mesmo tipo de situaes, pode-se concluir que os azulenos no so responsveis pela aco). 2.2.5) Frmaco com leo essencial com predomnio de cineol 2.2.5.1) Eucalipto - usam-se as folhas de Eucalyptus globulus Labill; - o leo essencial (existe entre 0,5-3,5%) constitudo principalmente por 1,7-cineol ou eucaliptol (70-80%) que um ter interno; - aco farmacolgica: anti-sptico, expectorante, estimulante do epitlio brnquico e mucoltico; -usos: tanto o cineol como o leo essencial entram em numerosas especialidades devido sua actividade descongestionante das vias respiratrias. 2.2.6) Frmaco com leo essencial com predomnio de ascaridol 2.2.6.1) Quenopdio - para extraco do leo essencial usa-se folhas, plantas floridas e frutificadas, bem como os frutos de Chenopodium ambrosioides L.; - o ascaridol o constituinte principal do leo essencial e usado pelas propriedades anti-helmnticas muito fortes mas abandonado pela sua toxicidade. Actualmente apenas usado em veterinria como vermfugo; - o ascaridol um monoterpeno monociclico perxido interno. 2.2.7) Frmacos com leo essencial com predomnio de compostos aromticos 2.2.7.1) Canelas/leo essencial de canela - fonte: cascas dos ramos de Cinnamomum cassia (canela da China) ou CHO de C. zeylanicum (canela do Ceilo); Aldedo - o principal constituinte o aldedo cinmico (65-80% ou cinmico 90%), que um composto obtido pela via chiquimato (perde um OH); - usos: aromatizante, carminativo (flatulncia), germicida. 2.2.7.2) Cravinho/leo essencial de cravinho - usam-se os botes florais de Eugenia caryophyllus; - o principal constituinte o eugenol (livre ou acetilado) (70 a 85%);

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CH2 - utilizao: - do cravinho: como especiaria, antlgico, desinfectante Eugenol bucal e digestivo (eupptico); HO - do leo essencial: para isolar o eugenol; OMe - do engenol: na sntese da vanilina, nos pensos de obturao provisria (estomatologia) e em solues para higiene oral.

2.2.7.3) Anis Verde/leo essencial de anis verde - usam-se os frutos de Pimpinella anisum L., com um mnimo de 20 mL/kg de essncia; - aces farmacolgicas: estomquico, carminativo, adjuvante nas digestes dolorosas; - a essncia de anis verde tem como principal constituinte o anetol (84-93%), apresentando tambm linalol, estragol, -terpineol e aldedo ansico (este ltimo, juntamente com o anetol, conferem o cheiro e sabor); - utilizado como aromatizante, sendo que em doses elevadas pode ser estupefaciente e analgsico. 2.2.7.4) Anis estrelado/leo essencial de anis estrelado - usam-se os frutos de Illicium verum que contm, no mnimo, 70 mL/kg de essncia e tem composio e utilizao semelhante ao anis verde; - por vezes misturado com uma espcie falsificante, que txica, a I. religiosum (Bandiana do Japo).

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3) Iridides e SecoirididesEstes compostos so monoterpenos que sofreram alteraes, pelo que so ainda considerados como terpenos, mas j no so leos essenciais. Apesar destes compostos se encontrarem principalmente em plantas, o seu nome provm da iridomirmecina, um composto isolado das formigas do gnero Iridomyrmex. Uma vez que apresentam uma distribuio bastante restrita, funcionam como marcadores quimiotaxonmicos. Em termos farmacolgicos o interesse por estes compostos limitado. Um dos exemplos da sua aplicao a Valeriana - Valdispert (Valeriana officinalis L.) em especialidades alopticas. No que s aplicaes em fitoterapia, usa-se a oliveira (Olea europaea L.) e a garra do diabo (Harpagophytum procubens). 3.1) Biossntese dos Iridides Os iridides provm da via mevalonato ou desoxixilulose em que, tal como outros monoterpenos, so derivados do pirofosfato de geranilo (o geraniol um monoterpeno lcool acclico):

Por sua vez podemos dividir estes compostos em dois grupos, iridides e secoiridides, dependendo do tipo de ncleo que apresenta, iridano ou secoiridano respectivamente (a numerao no necessrio saber):

11 6 7 8 10 9 11 04

11

5

6

5

4 3

3

7 8 9 1

O

O

Ncleo iridano

Ncleo secoiridano

O modo mais simples de distinguir os dois tipos de compostos precisamente pela forma e nmero de anis, nomeadamente pela existncia de ligao entre C7 e C8. 3.2) Valeriana - Definio: rgos subterrneos (rizomas, razes e estolhos) de Valeriana officinalis L. cuidadosamente secos a temperatura inferior a 40 C. Contm, no mnimo, 0,5% de leo essencial; - Composio qumica: - leo essencial (mono e esesquiterpenos); cidos fenlicos e flavonides, acares, cidos gordos, aa, cidos alifticos, vestgios de alcalides.

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Entre os sesquiterpenos existem cidos (valernico, hidroxivalernico, acetoxivalernico), cetonas (valeranona), lcoois (valerianol, etc) e aldedos (valerenal). (os compostos na imagem seguinte so sesquiterpenos, no so iridides porque no possuem tomo de O no anel!)

cido valernico ValeranonaCOOH

- Iridides (0,5 a 1,2%) encontra-se o Valtrato (80%), isovaltrato, acevaltrato, diidrovaltrato (genericamente designados de valpotriatos, que so os compostos activos, mas que rapidamente se decompem e originam o baldrinal inactivo): O -A C O-R1 R 1 = Ac; R2 = R3 = isovalrico ValtratoO-R2 O O O-R3R1 = R3 = isovalrico; R 2 = Ac Isovaltrato R1 = Ac, R2 = 3-Ac-isovalrico; R3 = isovalrico Acevaltrato

O

Baldrinal

O OHC

- Utilizao: tradicionalmente utilizada no tratamento sintomtico dos estados neurotnicos, nomeadamente em problemas menores do sono (esta aco no se deve certamente ao valpotriatos). 3.3) Garra do Diabo - Definio: raiz tuberizada, cortada, seca, de Harpagophytum procumbens; - Composio qumica: fitosteris, triterpenos, flavonides, cidos fenlicos, fenilpropanides diversos e iridides (harpagsido e procmbido principalmente); OR OProcmbido

HO HO O

O-glucose

R = H : Harpgido R = cinamoilo: Harpagsido

HO HO O

O-glucose

- Utilizao: tradicionalmento no tratamento sintomtico de manifestaes articulares dolorosas. 3.4) Oliveira - Definio: folhas de Olea europaea L.; - Composio qumica: secoiridides (oleuropesido e derivados, olesido, ligustrsido, oleursido, etc.), triterpenos e flavonides; HO cido fenlico (com 2 hidroxilos) via chiquimato

HO

O

O H

COOCH3

Secoiridide via mevalonato ou desoxixiluloseCOOH

OOleuropesido

HOOC O

O-glucose

OlesidoO-glucose

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- Utilizao: febrfuga, hipoglicemiante, hipotensora, diurtica; tradicionalmente utilizada para facilitar as funes digestiva e de eliminao renal.

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4) Frmacos ResinososOs frmacos resinosos so misturas complexas, obtidos a partir de incises feitas em plantas vivas, as quais interceptam as bolsas ou canais secretores que contm esses frmacos. So usados principalmente como adesivo, devido ao pouco interesse farmacolgico que representam actualmente, existindo apenas algumas leo-resinas (> %lquido) e gomo-resinas (> %slido) usadas como: - desinfectantes pulmonares; - modificadores das secrees brnquicas; - exceptorantes; - antisspticos das vias urinrias. Alguns exemplos de leo-gomas-resinas so a assaftida, o glbano, goma amonaca, incenso, mirra e resina de guaiaco. 4.1) Caractersticas das leo-resinas - lquidos espessos de composio qumica complexa (leo essencial + resina); - localizadas em bolsa ou canais; - obtidas por incises (podem ser um modo de defesa das plantas); - existem pr-formadas ou no. 4.2) Terebintina do Pinheiro - leo-resina obtida por incises no tronco de vrias espcies de Pinus. 4.2.1) Processamento da Terebintina Essncia de terebintina Terebintina (Gema) Destilao em corrente de vapor Colofnia (pez louro) - cido dextropimrico; - cido levopimrico. - monoterpenos volteis (leo essencial recolhido em balo florentino). - cido dextropimrico; - cido abitico, que resulta da isomerizao do cido levopimrico, devido ao aquecimento.

Utilizado em farmcia como adesivo e na indstria na produo de tintas vernizes e sabes. A pesquisa do cido abitico realizada no controlo de qualidade da colofnia. Ambos os cidos so cidos diterpnicos com 20C. cido dextropimrico

HOOC

cido abiticoHOOC

Apesar de ser um cido carboxlico, uma molcula apolar, porque tem uma grande cadeia carbonada, pelo que solvel em ter de petrleo. Depois, se adicionar-mos acetato de cobre, forma-se o abietato de cobre (2 c.actico para 1 Cu2+), responsvel pela cor verde do ter de petrleo, porque apesar de ser um sal, a grande cadeia carbonada torna a molcula apolar e por isso solvel no ter de petrleo.

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4.3) Blsamos - So leo-resinas ricas em cido cinmico e/ou benzico e respectivos steres, sendo bastante distintas das leo-resinas vistas anteriormente; - Obtidas por exsudao, aps incises nos troncos das respectivas espcies produtoras (Styrax spp; Myroxylon spp). 4.3.1) Composio dos Blsamos - cidos benzicos e/ou cinmico livres e esterificados principalmente com lcool benzlico e coniferlico, vanilina, uma fraco resinosa, etc. As imagens que se seguem so exemplos destes steres:O

cido Benzico

O

OMe

lcool Coniferlico

OH

Benzoato de coniferiloO

lcool Benzlico

O

cido Cinmico

Cinamato de benzilo 4.3.2) Utilizao - Aromatizantes e anti-spticos, em farmcia e em cosmtica.

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5) SaponsidosOs saponsidos so compostos com 30C e h de origem triterpnica e esterodica. So tensioactivos naturais presentes em diversas plantas, actuando como agentes de defesa contra bactrias e fungos, uma vez que tm a capacidade de provocar lise celular, por destruio das membranas celulares. A presena de saponsidos na dieta alimentar (ervilhas, soja, etc.) est associada diminuio do colesterol e a propriedades anticarcinognicas. A diminuio do colesterol foi constatada atravs de estudos (etnofarmacologia) em tribos africanas que apresentavam baixos nveis de colesterol, embora praticassem dietas ricas em produtos animais, colesterol e gorduras saturadas, uma vez que complementavam a dieta com vegetais ricos nestes compostos. Diversos frmacos com estes compostos so usados na obteno de formas galnicas, em fitoterapia e em cosmtica, sendo que alguns so ainda importantes matrias-primas para a semi-sntese de molculas esteroidcas usadas como contraceptivos ou na teraputica. 5.1) Caractersticas dos Saponsidos - Propriedades afrognicas (produo de espuma) so solveis em gua, originando solues com propriedades tensioactivas (ajudam a molhar); - Propriedades ictiotxicas so txicos para animais de sangue frio; - Propriedades hemolticas na corrente sangunea, muitos deles so capazes de provocar hemlise. 5.2) Estrutura Qumica Os saponsidos so hetersidos em que a genina pode ter: - natureza esterodica (27C, esqueleto espirostano ou furastano); - triterpnica (30C, esqueleto oleanano, ursano, lupano, etc). Uma vez que so compostos muito semelhantes, preciso ter em ateno a existncia ou no dos 3C que existem a mais nos compostos triterpnicos, que se encontram nas posies C4 e C14:

Da biossntese das geninas a partir do esqualeno (30C, formado por adies sucessivas de 5C), importante saber que nas posies 2 e 3 se forma um epxido (2,3-epxi-esqualeno) que inicia a ciclizao da molcula: 5.2.1) Geninas Esterodicas - Apresentam 27 C; - So derivados do ciclopentanoperidrofenantreno (Espirostanos e Furostanos);

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- Furastano no existe no estado livre, apresentando-se sempre no estado heterosdico, caso contrrio ciclizar-se-ia e formaria o espirostano.

Ose

- Algumas destas molculas so de grande interesse para a sntese de, por exemplo, progesterona, como o caso da digitogenina.

5.2.2) Geninas Triterpnicas - So as mais frequentes; - Apresentam 30 C (+3 que geninas esterodicas); - Podem ser tetracclicos damaranos ou pentacclicos, sendo os mais frequentes e mais importantes os oleananos (derivados da -amirina) e ursanos (derivados da -amirina). As imagens seguintes mostram os principais ncleos triterpnicos de geninas, onde podemos ver que entre ursanos e oleananos (ambas geninas pentacclicas), a principal diferena reside no nmero de metilos em C20, que nos oleananos existem 2, enquanto que nos ursanos existe apenas 1: Genina tetracclica

ursano

oleanano

Geninas pentacclicas 5.2.3) Componente Glicdica - Podem conter uma cadeia glicdica (saponsido monodesmsido) ou duas cadeias glicdicas (saponsido bidesmsido); - Na existncia de apenas uma cadeia glicdica, esta est normalmente ligada a C3 por uma ligao ter (comum nas geninas triterpnicas e esterodicas);

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- Na presena de uma segunda cadeia glicdica, esta pode estar ligada genina por uma ligao ster com o carboxilo no C28 (geninas triterpnicas) ou por uma ligao ter no hidroxilo no C26 (genina esterodica de esqueleto furostano). - As cadeias glicdicas podem ter estrutura ramificada e acilada.Lig. ter

Lig. ter

A imagem representa um bidesmsido com duas ligaes ter, o que acontece sempre nas geninas esterodicas. A genina deste hetersido a sarpogenina, uma genina esterodica de esqueleto espirostano:

A imagem seguinte representa um monodesmosido de uma genina triterpnica (ateno ao n de C), com ncleo oleanano (ateno aos grupos metilo), que como o nome indica, apenas apresenta uma cadeia de aucares:

As geninas triterpnicas podem apresentar cadeias glicosdicas ligadas por ligao ster em C28 (tambm podem ter 2 ligaes ter, como as geninas esterodicas, mas apenas estas podem ter uma das ligaes ster no C28). A imagem seguinte, por exemplo, pode ser caracterizada como uma genina triterpnica (n de C), com ncleo oleanano (n de metilos), bidesmsido (n de cadeias de aucares), com uma cadeia glicosdica ligada em C3 por ligao ter e outra em C28 com ligao ster, apresentando ainda uma acilao, com a adio de um fenilpropanide cido fenlico obtido pela via chiquimato:Lig. ter

Lig. ster

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5.3) Extraco, Identificao e Doseamento - A extraco utiliza processos com base na solubilidade dos compostos em gua (uma vez que muitos apresentam vrios acares) e em misturas hidroalcolicas; - O isolamento dos compostos pode ser feita por cromatografia em coluna aberta ou por cromatografia lquida de alta presso; - A caracterizao feita com base nos ndices hemoltico (propriedades hemolticas), de peixe (propriedades ictiotxicas) e de espuma (propriedades afrognicas); - O doseamento pode ser espectrofotomtrico ou pr cromatografia lquida de alta presso (HPLC). 5.4) Aces Biolgicas e Farmacolgicas - Devido interaco com as membranas, podem actuar como hemolticos, fungicidas, etc.; - Em animais homeotrmicos, apresentam reduzida toxicidade por via oral e aumentada parenteralmente; - Em animais de sangue frio so ictiotxicos e moluscicidas; - Actividades anticarcinognica, hipocolesterolemiante e imunoestimulatria comprovadas; - H frmacos com saponsidos que so usados como anti-inflamatrios, antitssicos, expectorantes, analgsicos, venoprotectores, emulsionantes, adjuvantes em vacinas (porque permitem aumentar a permeabilidade da pele) e redutores de odor fecal de animais. 5.5) REA - A actividade dos saponsidos depende da estrutura da genina e no dos acares presentes, que apenas influenciam no aumento ou diminuio da actividade, devido sua contribuio na farmacocintica; - Os monodesmsidos apresentam maior actividade hemoltica, bacteriosttica, fungicida e moluscicida; - Os bidesmsidos apresentam maior actividade afrognica; - Os saponsidos hemolticos de genina esterodica provocam maior hemlise do que os de genina triterpnica. 5.6) Principais Frmacos com Saponsidos 5.6.1) Frmacos com propriedades anti-inflamatrias Geralmente so frmacos que actuam a nvel das enzimas que intervm na cascata do cido araquidnico desencadeada no processo inflamatrio. 5.6.1.1) Alcauz - Definio: razes e rizomas de Glycyrrhiza glabra; - Composio: amido, glucose e sacarose (doce usado como edulcorante), cumarinas flavonides, triterpenos e esterides e principal saponsido: glicirrizina ou cido glicirrsico, sendo que a sapogenina correspondente se denomina de cido glicerrtico. - Propriedades farmacolgicas: so vrias (antitssico, antiulceroso, antiinflamatrio,antibacteriano, hepatoprotector, imunoestimulante e Triterpeno pentacclico de cicatrizante).ncleo oleanano

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- Utilizao: o cido glicirrtico (ou enoxolona) a genina e responsvel pela aco anti-inflamatria, usado de aco tpica em eczemas, picadas de insecto, dermites seborreicas da cara, eritemas solares, etc.; o extracto da raiz pode ser usado como edulcorante, aromatizante, tratamento sintomtico de epigastrialgias associadas a lceras, antiespasmdico, tratamento sintomtico da tosse e antlgico em afeces da cavidade bucal e/ou orofaringe. 5.6.1.2) Castanheiro-da-ndia - Definio: sementes de AEsculus hippocastanum; - Composio: Escina ou aescina designao dos saponsidos totais das sementes do castanheiro-da-ndia; - Utilizao: a escina ou aescina usado como anti-edematoso (na insuficincia venolinftica), anti-inflamatrio e anestsico local indicado no tratamento de lceras da mucosa bucal. 5.6.2) Frmacos usados em flebologia e proctologia 5.6.2.1) Gilbardeira - Definio: rizomas e razes de Ruscus aculeatus; - Composio: saponsidos de genina esterodica. 5.6.2.2) Ficria - Definio: raiz tuberizada de Ranunculus ficaria; - Composio: saponsidos de genina triterpnica, tipo oleano. 5.6.3) Frmacos usados no tratamento sintomtico da tosse 5.6.3.1) Snega - Definio: rgos subterrneos de Polygala senega. BidesmosidoLig. ter C3 C28 Lig. ster Genina Triterpnica Pentacclica

5.6.3.2) Hera - Definio: lenho de Hedera helix; - Composio: saponsidos de genina triterpnica de esqueleto oleanano; - Utilizao: produtos cosmticos de anticelulite e como antitssicos (via oral). 5.6.3.3) Primaveras - Definio: flores e razes de Primula veris; - Composio: saponsidos de genina triterpnica de esqueleto oleanano; 5.6.4) Frmacos usados na dermatologia 5.6.4.1) Calndula - Definio: flores de Calendula officinalis;

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- Composio: saponsidos de genina triterpnica de esqueleto oleanano e lupano; - Utilizao: antipruriginoso, eritema solar, pequenas queimaduras e propriedades cicatrizantes e anti-inflamatrias locais. 5.6.5) Frmacos usados como emulsionantes (pouco importante) 5.6.5.1) Saponria - Definio: caules folhosos, razes e rizomas de Saponaria officinalis. 5.6.5.2) Gipsfilas - Definio: rgos subeterraneos de Gypsophyla spp. 5.6.5.3) Casca do Panam - Definio: cascas dos troncos de Quilaia saponaria. 5.6.6) Frmacos adaptognicos 5.6.6.1) Ginseng - Definio: raiz de Panax ginseng; - Composio: saponsidos de genina triterpnica tetracclica da srie de damarano, por exemplo, o Ginsensido Rb1 ( preciso ter ateno que o composto parece esterodico, mas no : pela contagem dos carbonos triterpnico, mas um dos exemplos em que existem duas ligaes ter, e no uma ter e uma ster):O-Gluc-Gluc

Ginsensido Rb1

OH

Gluc-Gluc-O

- Utilizao: o ginseng considerado pelos orientais como a cura para todos os males, funcionando como afrodisaco (nunca comprovado), como capaz de prolongar a vida (no comprovado), tnico ou reconstituinte (comprovado), sendo considerado um adaptognio. 5.7) Sapogeninas como matria-prima para a semi-sntese de esterides com interesse farmacutico As primeiras hormonas a serem usadas na teraputica eram extradas de rgos de animais (ovrios e testculos) ou de urina. Contudo, para obter um baixo teor desses compostos eram necessrias vrias manipulaes e o uso de muitos animais. Assim, foi necessrio procurar compostos capazes de substituir estes com diferente origem, neste caso, origem vegetal. Assim, em 1939, a Diosgenina (na Dioscorea mexicana Gill) tornou-se num importante percursor de diversos esterides. Uma vez que a sntese total destes compostos longa e dispendiosa, a semisntese um processo prefervel, utilizando algumas sapogeninas esteridicas como substncias naturais que servem de precursores da maior parte dos esterides produzidos na indstria farmacutica e que so usados como contraceptivos ou em teraputica (anti-inflamatrios, estrognicos, andrognicos e prostagnicos, etc.).

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As imagens que se seguem representam algumas das molculas mais interessantes como precursores de esterides:F F

E

E

5.7.1) Fontes de Diosgenina - Inhames - Tambm designadas de Dioscoreas (rizomas bulbosos de Dioscorea spp., Dioscoreaceae). muito importante conhecer o processo de extraco da Diosgenina. Uma vez que na natureza a forma mais comum so os hetersidos, mas como o que se pretende obter a genina, em meio cido (ex: HCl 2N e aquecimento) conseguimos obter a Diosgenina, mesmo a partir de hetersidos distintos, como a gracilina ou a dioscina (desde que a genina seja igual!) (nota: preciso saber os aucares existentes nestes dois hetersidos). Aps a reaco em meio cido, procede-se a uma filtrao, em que a fraco insolvel neutralizada, lavada, e posteriormente a Diosgenina extrada com um solvente apolar (ter de petrleo ou tolueno). Seguidamente procedese evaporao do solvente e obtemos assim a molcula para semi-sntese. Esquematicamente:

Meio cido

Existe nos rizomas tuberosos

Meio cido

- Filtrao - Fraco insolvel neutralizada - Lavada - Diosgenina extrada com um solvente apolar: ter de petrleo ou tolueno

5.7.2) Fontes de Hecogenina - Agaves - Folhas de Agave fourcroydes, Amaryllidaceae. sisalana, A.

Aps a separao do sumo das folhas do sisal, o sumo submetido a uma fermentao prolongada com a consequente hidrlise dos saponsidos e obteno da Hecogenina.

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5.7.3) Converso das Sapogeninas em esterides de interesse farmacutico No a diosgenina que pretendemos, porque esta tem os anis E e F a mais que precisam de ser eliminados para obtermos o ncleo esteridico com interesse laboratorial. Assim, so necessrias uma srie de reaces para obter o acetato de dehidropregnolona, este sim precursor de todos os esterides usados actualmente.

O esquema seguinte representa uma srie de converses que podem ocorrer. Do esquema o mais importante a reter que do acetato de dehidropregnolona podem ser obtidas a progesterona e a hidrocortisona. Alm disso, os fitoesteris so compostos que existem naturalmente em algumas plantas e que so mais simples, que no requerem alteraes como as descritas anteriormente, j que no apresentam os anis E e F.

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6) Hetersidos CardiotnicosOs cardiotnicos de origem vegetal, so uma importante classe de compostos que, apesar de apresentarem uma janela teraputica estreita (dose teraputica prxima da dose txica), constituem importantes frmacos usados no tratamento da insuficincia cardaca congestiva (menor dbito cardaco) e em algumas perturbaes do ritmo cardaco. Existem duas classes destes compostos: os Bufadienlidos e os Cardenlidos, sendo que estes se encontram com maior frequncia, embora a distribuio na natureza dos cardiotnicos seja bastante restrita. 6.1) Estrutura Qumica da Genina: Cardenlidos e Bufadienlidos - Ncleo ciclopentanoperidrofenantrnico (esteride); - Encadeamento dos anis A, B, C e D normalemente do tipo cis-trans-cis; - Presena de dois hidroxilos nas posies 3 e 14, por ligao (em inactivo, pelo que especula-se se no ser mais importante a prpria ligao ser do que o substituinte ser ou no um hidroxilo); - Anel lactnico - insaturado em posio 17, com orientao . As duas classes so distinguidas pelo tamanho e insaturao desta lactona na posio 17: - Cardenlidos (C23): lactona pentacclica monoinsaturada; - Bufadienlidos (C24): lactona hexacclica di-insaturada.

Seguem-se imagens de vrios exemplos de cardenlidos, sendo que os mais importantes a saber esto assinalados (nota: a ltima imagem uma molcula muito distinta das restantes, com o ncleo base sendo a poro mais direita da molcula e que em C3 possui uma ligao ter, no estando ligada a cadeia glicosdica).

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6.2) Estrutura Qumica da parte glicdica - A genina liga-se cadeia glicdica pelo hidroxilo em C3, com evidncia para as desoxioses caractersticas desta classe de compostos (a maior parte so 2,6desoxioses) (nota: a L-Ramnose apenas 6-desoxiose):

As imagens que se seguem so exemplos de cardenlidos e bufadienlidos (digoxina cardenlido; cilareno A bufadienlido):

Digoxina

Digitoxose

Digoxigenina

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Glucose

Ramnose Cilarenina

Sobre as imagens anteriores, necessrio no s saber reconhecer as estruturas, mas tambm saber ligar as molculas pela ligao C1-C4. preciso ainda saber que um hetersido primrio um hetersido completo, como por exemplo o Cilareno A, com a glucose no terminal da cadeia glicdica. Por seu lado, a Proscilaridina A um hetersido secundrio. Em termos laboratoriais, a pesquisa destes compostos pode ser feita atravs de reaces com os acares, nomeadamente as 1,6-desoxioses. Neste caso, a Digoxina daria um resultado positivo, enquanto o Cilareno A daria um resultado negatico, uma vez que a glucose no 1,6desoxiose.

6.3) REA - A actividade cardiotnica dos compostos est associada apenas genina, sendo que os acares, tal como foi visto anteriormente, apenas desempenham um papel importante na farmacocintica. - Os compostos apresentam algumas caractersticas estruturais essenciais actividade cardiotnica: - Lactona em C17: encadeamento O=C-C=C (assinalada na imagem) e a substituio em configurao ; - Configurao dos anis: encadeamento cis (anis A e B), trans (B e C) e cis (C e D); - No caso dos substituintes: h a possibilidade de a configurao de C3 e C14 ser mais importante do que a existncia de hidroxilos ligados a esses carbonos.

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6.4) Extraco de Hetersidos Cardiotnicos (purificao e concentrao) Planta + etanol 50% + sol de acetato de Pb Aquecer ebulio Arrefecer e filtrar Marco (rejeitar) Fase clorofrmica (evaporar secura) Fase aquosa (rejeitar) Reaces de identificao

Filtrado Ampola de decantao + clorofrmio

Doseamento

Reaces de identificao

Reaces dos 2,6-didesoxiacares do xantidrol de keller-Killiani Reaces dos cardenlidos (-lactona-, -insaturada) de Kedde (cido dinitrobenzico) de Baljet (cido pcrico)

6.5) Aco Farmacolgica Como j foi referido, os cardiotnicos actuam na insuficincia cardaca. A insuficincia cardaca um estado em que o corao no capaz de manter o dbito suficiente para satisfazer as necessidades metablicas dos tecidos. A insuficincia cardaca congestiva a que apresenta um dbito baixo. Assim, os cardiotnicos actuam de 3 formas, que levam a que o corao bata com mais intensidade, mas menos vezes: - aco inotropa positiva aumento da fora de contraco do miocrdio; - aco cronotropa negativa diminuio da frequncia cardaca; - aco dromotropa negativa diminuio da velocidade da conduo na juno aurculo-ventricular. 6.6) Fontes Vegetais para a Extraco de Cardiotnicos As principais fontes so as folhas de dedaleira, de onde se extrai a digitoxina e a digoxina, as sementes do estrofano de onde isolada a ubana e o K-estronfansido e das escamas mdias dos bolbos da cila, de onde retirada a procilaridina A. 6.6.1) Digitalis purpurea L das folhas desta espcie que extrada a digitoxina, constituda pela genina (digitoxigenina) e 3 acares (digitoxose), sendo este um hetersido secundrio. necessrio saber todas as geninas que podem ser extradas desta espcie, bem como saber efectuar as ligaes entre os acares. importante ainda relembrar que os hetersidos secundrios existem naturalmente na planta e no so o resultado da remoo da glucose terminal por um qualquer processo laboratorial.

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Hetersido primrio Purpureaglicosdeo A: Digitoxigenina -D-D-D-G Purpureaglicosdeo B: Gitoxigenina -D-D-D-G Glucogitaloxina: Gitaloxigenina -D-D-D-G

Hetersido secundrio Digitoxina: Digitoxigenina -D-D-D Gitoxina: Gitoxigenina -D-D-D Gitaloxina: Gitaloxigenina -D-D-D

6.6.2) Digitalis lanata L das folhas desta espcie que extrada a digoxina, o medicamento mais utilizado na insuficincia cardaca congestiva. Aqui a genina principal a digoxigenina, que em comparao com a digitoxigenina apenas difere no grupo OH assinalado. O nico acar diferente dos anteriores a acetildigitoxose (aD). A imagem que se segue representao no s o lanatsido C, como tambm todo o processo efectuado para obter a digoxina, que no possui nem a acetilao, nem a glucose terminal: aD G D D

D: digitoxose; G: glucose; aD; acetildigitoxose

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Composio Lanatsido A: Digitoxigenina - D-D-aD-G Lanatsido B: Gitoxigenina - D-D-aD-G Lanatsido C: Digoxigenina - D-D-aD-G Acetildigoxina Digoxigenina -D-D-aD Digoxina: Digoxigenina - D-D-D 6.6.3) Strophanthus kombe das sementes desta espcie que obtido o K-estronfantsido, constitudo pela K-estrafantidina-Ci(cimarose)-G-G.

6.6.4) Strophanthus gratus das sementes desta espcie que obtida a Ubana, constituda pela Ubaigenina e por uma ramnose. Como a ramnose uma 6-desoxiose, d reaco negativa na pesquisa de 2,6-desoxiacares.

6.6.5) Urginea scilla das escamas medianas dos bolbos desta espcie (Cila) que se podem obter bufadienlidos (4%).

Termina aqui o estudo dos compostos terpnicos (e dos produtos da via mevalonato e desoxixilulose).

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7) Incorporao de Azoto nas Vias Biossintticas dos VegetaisOs aa so metabolitos indispensveis para a formao de protenas e enzimas, sendo tambm os precursores de um considervel nmero de metabolitos secundrios, tais como: - Glucosinolatos; - Hetersidos cianognicos; - Alcalides; - Xantinas; que aps desaminao, do origem aos derivados fenilpropnicos (Gnosia I). Embora todos os organismos sejam capazes de sintetizar protenas a partir de aa, nem todos conseguem produzir os aa indispensveis para essa sntese, pelo que esses tm de ser ingeridos na dieta (no Homem, estes aa so a treonina, leucina, metionina, valina, fenilalanina, isoleucina, triptofano e lisina). Apenas as plantas e alguns microrganismos sintetizam aa a partir de azoto inorgnico, isto , azoto na forma molecular ou sob a forma de nitratos. 7.1) Fixao do Azoto definida como a converso de nitratos e azoto molecular em amonaco. As plantas e fungos reduzem os nitratos a nitritos e posteriormente a amonaco, enquanto que as bactrias fixadoras de azoto de vida livre (Azotobacter) e os simbiontes de algumas plantas leguminosas (Rhizobium) assimilam o azoto atmosfrico que depois reduzido a amonaco. com este produto final, o amonaco que a planta trabalha. 7.2) Incorporao do Amonaco pelo Cetoglutarato e Obteno de aa por Reaces de Transaminao O amonaco obtido pelo processo descrito anteriormente incorporado pelo cetoglutarato (1 molcula a aceitar amonaco nas plantas). Este -cetoglutarato um composto intermedirio do ciclo do cido ctrico e desta incorporao surge o glutamato, que por adio de uma segudna molcula de amonaco passa a glutamina, como se pode ver pelas reaces seguintes ( preciso saber escrever as reaces). o glutamato e a glutamina que servem como agentes precursores para a sntese dos restantes aa:

-cetoglutarato

Glutamato

Glutamato

Glutamina

Os aa so obtidos a partir destes dois precursores por reaces de transaminao com outros -cetocidos (recebem grupo amina). Destas reaces forma-se novos -cetoglutarato prontos a incorporar novamente amonaco:

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8) GlucosinolatosOs Glucosinolatos so tioglucsidos (possuem enxofre e azoto) caractersticos das Brassicaceae e de outras famlias da ordem Capparales. Como componentes da alimentao humana e do gado, as actividades biolgicas dos produtos de hidrlise apresentam um considervel interesse toxicolgico e farmacolgico. Em ensaios com animais, e dependendo do tipo de produto de hidrlise, estabeleceram-se relaes entre o consumo destes compostos e perturbaes funcionais da tirides, nomeadamente bcio (tiocianatos) e a diminuio do risco de desenvolvimento de carcinoma (isotiocianatos). 8.1) Estrutura Qumica e Biossntese Na biossntese destes compostos verifica-se a N-hidroxilao do aa, com psoterior descarboxilao e obteno da aldoxima, a qual incorpora um tomo de enxofre e depois glucosilada e sulfatada (das reaces que se seguem, em termos de exame, pode ser dada uma estrutura, nomeadamente da sinigrina, e temos de saber escrever a sua hidrlise ou sntese):hidroxilao descarboxilao ionizao

sulfatao glicosilao

Na estrutura qumica dos glucosinolatos existe uma parte comum a todos os compostos a ligao tioglucosdica ao carbono com a oxima sulfatada e a genina, que varia de acordo com o aa precursor de cada glucosinolato. 8.2) Hidrlise de Glucosinolatos O processo de hidrlise, para o exame, importante saber o da sinigrina. Ocorre na planta normalmente, mas uma vez que a enzima mirosinase se encontra em clulas distintas da do seu substrato, a triturao promove esta hidrlise em laboratrio. Desta hidrlise podem resultar diferentes compostos, por rearranjos: isotiocianato anticancergeno, o tiocianato promove o bcio.

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8.3) Interaco Planta-Herbvoro/Insecto Os produtos de hidrlise dos glucosinolatos so usados no sistema de defesa das plantas contra insectos, fungos e herbvoros. Existe assim a possibilidade do uso de plantas com estes compostos como alternativa biolgica aos insecticidas usuais. 8.4) Toxicidade dos Produtos de Hidrlise dos Glucosinolatos O consumo de vegetais das Brassicaceae no coloca o Homem em risco, uma vez que so necessrias doses extremamente elevadas de compostos para apresentarem efeitos adversos (por ex: suplementos alimentares concentrados). Dos produtos de hidrlise, os tiocianatos so inibidores da fixao do iodo pela tiride, provocando a sua hipofuno que se caracteriza pelo aparecimento de bcio. 8.5) Exemplos de Plantas com Glucosinolatos 8.5.1) Brassica alba Sementes de Mostarda Branca, contm a Sinalbina (que preciso saber reconhecer, mas no para saber a sua hidrlise nem a sua via biossinttica):

8.5.1) Brassica nigra Sementes de Mostarda Negra, contm a Sinigrina (cuja hidrlise preciso saber tanto para o exame laboratorial, como para o terico):

A Sinigrina, por aco do complexo enzimtico Mirosinase (existente em clulas diferentes, pelo que requer a triturao para por os dois compostos em contacto e favorecer assim a reaco) forma o Alilsenevol, que anticarcinognico:H C S C H2 C C6H11O5 Mirosinase NOSO3 K +(Glucosidase)

H2C

H2C

H C

S C H2 C

NOSO3 K + + Glucose

Sinigrina Mirosinase(Sulfatase)

H2C

H C

C H2

N

C

S

+ KHSO4

Alilsenevol

(Isotiocianato de alilo)

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8.6) Actividade Anticarcinognica Existe uma associao entre o elevado consumo de legumes de Brassica spp., e a diminuio do risco de carcinoma, sendo esta relao mais evidente para os carcinomas do estmago, clon e recto, estando comprovada esta actividade anticarcinognica dos isotiocianatos em ensaios in vivo e in vitro.

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9) Hetersidos CianognicosOs Hetersidos Cianognicos so compostos derivados de aminocidos (tal como nos glucosinolatos, e tambm aparece uma xima na via biossinttica) altamente distribudos (em mais de 2500 espcies) com actividade aleloptica (defesa das plantas na interaco planta-insecto). No so txicos de forma directa, uma vez que os hetersidos e as enzimas que os hidrolizam esto fisicamente separados nos tecidos das plantas e a sua aco s se manifesta aps hidrlise enzimtica, com a produo de cido ciandrico, o qual inibe a citocromo oxidade, impedindo a respirao celular. Para o Homem a sua toxicidade pouco relevante, uma vez que aparecem em plantas pouco atractivas do ponto de vista alimentar, alm de que no temos glucosidases, o que torna difcil a sua digesto. Isto justifica o facto de nos animais, sobretudo ruminantes, acontece o oposto, pelo que estes compostos tm sido alvo do interesse da toxicologia aguda a nvel veterinrio. 9.1) Sntese dos Hetersidos Cianognicos Estes compostos so hetersidos de 2-hidroxinitrilos, em que o acar habitualmente a glucose (com algumas excepes como o amigdalsido que possui genciobiose). Da sntese destes compostos, o importante conseguir olhar para um hetersido e conseguir chegar ao aa de origem. O esquema seguinte explica os passos de sntese destes compostos (seta azul).Comum com os Glucosinolatos, mas aqui a xima um aldedo e nos glucosinolatos uma cetona

Tal como se pode ver no esquema, verifica-se N-hidroxilao do aa, com posterior descarboxilao e desidratao com obteno da aldoxima, a qual convertida em hidroxinitrilo, sendo este depois glucosilado no hidroxilo . 9.2) Cianognese/Hidrlise dos Hetersidos Cianognicos Estes compostos e os Glucosinolatos apresentam vrios pontos em comum. Para no serem confundidos basta pensar que os glucosinolatos nunca tm cianeto e os heterosdos cianognicos nunca tm enxofre. Como j foi referido, a cianognese uma forma de defesa das plantas contra insectos e herbvoros, e s ocorre quando a primeira sofre agresso.

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Como podemos ver no esquema (seta vermelha) a cianognese processa-se essencialmente em 2 fases:

Primeiro, a -glucosidase (da planta ou dos animais ruminantes) hidrolisa o hetersido cianognico, obtendo cianidrina (-hidroxinitrilo) e o acar. Seguidamente, a cianidrina, por aco da hidroxinitrilo liase, decompe-se em cido ciandrico e um composto carbonlico (que muitas vezes o aldedo benzico que se caracteriza pelo cheiro a amndoas amargas). Seguem-se alguns exemplos de hetersidos cianognicos existentes em plantas edveis, dos quais temos de saber a cianognese de todos, uma vez que um processo linear, enquanto que a sntese, basta saber a da amigdalina:

Genciobiose

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9.3) Distribuio na Natureza - Amigdalsido nas sementes da Amendoeira Amarga (Prunus amygdalus ou Amygdalus communis); - Sambunigrsido nas folhas do Sabugueiro (Sambucus nigra); - Prunassido nas folhas do Loureiro-cerejeira (Prunus laurocerasus); - Linamarina na raiz de Mandioca (Manihot esculenta); - Linamarina nas sementes de Linho e Aveia; - Durrina nas sementes de Arroz e Trigo. 9.4) Toxicidade e Tratamento de Intoxicaes O HCN inibe a citocromo oxidase impedindo a respirao celular e como j foi referido, a toxicidade muito diferente para o homem e para ruminantes, devido a actividade da -glucosidase. As intoxicaes no Homem devem-se sobretudo a tentativas de suicdio ou homicdio e requerem: - lavagem gstrica; - oxigenoterapia; - administrao de nitrito de sdio + tiossulfato de sdio por via endovenosa, para a quebra da ligao entre o cianeto e a citocromo oxidase. O nitrito conduz formao de cianohemoglobina, que permite retirar o cianeto das clulas e lev-lo para o sangue. De seguida, o tiossulfato transforma o cianeto em tiocianato, que excretado por via renal.

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10) Alcalides10.1) Generalidades Os Alcalides so um dos grupos mais importantes de compostos naturais com interesse teraputico, dada a sua diversidade estrutural e variedade de actividades biolgicas. Para melhor sistematizar o seu estudo, este ser executado de acordo com a via biossinttica (poderia ser pelas propriedades farmacolgicas ou distribuio botnica). Uma vez que a sntese total destes compostos tem uma rentabilidade baixa, as plantas que contm os alcalides so utilizadas como matria-prima para extraco industrial destes compostos (morfina do pio, escopolamina da duboisia Duboisia spp. e quinina da quina Chinchona spp.). Aps a extraco dos alcalides, estes podem ser transformados por reaces qumicas noutros compostos de interesse (ex: quinina transformada em quinidina, que embora tambm exista na planta, por mtodos laboratoriais muito mais facilmente obtida). 10.1.1) Definio So compostos orgnicos de origem natural (geralmente vegetal), azotados, geralmente derivados de um aa, podendo ser mais ou menos bsicos, de distribuio restrita _(so marcadores quimiotaxonmicos), com propriedades farmacolgicas importantes em doses baixas e que do positivo a reaces comuns de precipitao (com metais pesados). Os alcalides podem ser distinguidos entre: - Alcalides verdadeiros tomo de azoto includo num sistema heterocclico e so sintetizadas a partir de um aa (Morfina); - Pseudo-alcalides no resultam de aa, mas sim da via mevalonato, desoxixilulose ou acetato; - Proto-alcalides so aminas simples, em que o azoto no est includo num heterociclo, e so sintetizadas tambm a partir de um aa (Mescalina).Morfina Ncleo Esteride Via Acetato

Monoterpeno

10.1.2) Funo dos Alcalides nas Plantas So sobretudo substncias de reserva ou transporte de azoto, podendo funcionar como reguladores de crescimento e na defesa contra a agresso de herbvoros. 10.1.3) Propriedades Fsico-Qumicas - Peso molecular varia entre 100 e 900; - Alguns encontram-se no estado lquido temperatura ambiente, sendo a maioria slidos incolores; - Quase todos possuem poder rotatrio especfico; - Baixa solubilidade em gua e elevada solubilidade em solventes orgnicos apolares (nas plantas geralmente esto na forma de sais); - Podem formar sais com cidos minerais ou orgnicos, os quais so hidrossolveis e insolveis em solventes orgnicos apolares;

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- Formam complexos com bismuto, tungstnio, mercrio e iodo que precipitam; - O carcter bsico depende da disponibilidade do par de electres livres do azoto. Quanto maior a disponibilidade, maior a basicidade:Base muito forte

Praticamente neutra (electres atrados pela funo cetnica)

O ncleo pirrolnico e o ncleo indlico (vermelho) no so bsicos, uma vez que os electres so atrados pelos sistemas aromticos. Os ncleos quinoleico, isoquinoleico e piridnico (verde) so bases fortes, porque os electres esto disponveis. 10.1.4) Mtodos de Extraco e Purificaao Baseiam-se no carcter bsico dos alcalides, bem como no facto de existirem nas plantas sob a forma de sais:

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10.1.5) Mtodos de Pesquisa e Doseamento A pesquisa dos alcalides feita por ensaios de precipitao, uma vez que estes compostos sob a forma de sal tm de se combinar com o iodo e metais pesados como bismuto, mercrio e tungstnio, formando precipitados. H ainda reaces cromticas caractersticas de determinados grupos. O doseamento do teor de alcalides total pode ser feito por gravimetria e volumetria, enquanto que o doseamento de um constituinte requer tcnicas espectrofotomtricas, colorimtricas e cromatografia lquida de alta presso (tcnica de eleio). 10.1.6) Origem Biossinttica dos Alcalides O esquema seguinte representa a origem biossinttica dos alcalides, com representao dos precursores (aminocidos) e dos ncleos a que do origem:Ornitina: ncleo pirrolidnico pirrolizidnico tropnico Lisina ncleos piperidnico, quinolizidnico indolizidnico cido nicotnico ncleo piridnico Fenilalanina e Tirosina ncleo isoquinoleico Triptofano ncleo indlico ncleo quinoleico por rearranjo do ncleo indlico cido antranlico ncleo quinoleico quinazolnico benzoxaznico Histidina ncleo imidazlico

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A presena de anis sem azoto e cadeias laterais podem dever-se a unidades terpnicas e/ou unidades derivadas da via acetato, como o exemplo que se segue da sntese da Conina ou cicutina:

Aldedo actico (via acetato)

Ncleo piridnico

Intermedirio

Ncleo piperidnico

10.2) Alcalides derivados da Ornitina 10.2.1) Alcalides Tropnicos O ncleo tropnico compreende um heterociclo nitrogenado bicclico, o qual, quando contem um hidroxilo na posio 3, d origem a dois ismeros: o tropanol (OH em posio ) e o pseudotropanol (OH em posio ). Quando existe um epxido entre as posies 6 e 7 do tropanol, obtemos o escopanol:

Os alcalides tropnicos so definidos como steres dos lcoois tropnicos (saber todos excepto o escopanol) com cidos de estrutura varivel, que podem ser alifticos (cidos actico, butrico, isovalrico) ou aromticos (cidos trpico (saber este), benzico, fenilactico, cinmico). cidos lcoois

tambm importante saber fazer a ligao entre o lcool e o cido (laranja escopanol; verde - cido trpico; azul tropanol):

(-) Hiosciamina ou l-hiosciamina (-)Escopolamina ou l-escopolamina

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A imagem seguinte mostra os alcalides derivados do tropanol, com outro tipo de representao:

Quanto ocorrncia na natureza, estes compostos aparecem em Solanceas midriticas, tais como: - folhas de Beladona (Atrpa belladonna); - folhas de Estramnio (Datura stramonium); - folhas de Meimendro (Hyoscyamus niger), meimendro egpcio (H. muticus) e Duboisia (Duboisia myoporoides). Os 3 principais compostos deste grupo (alcalides derivados do tropanol) so a atropina, a hiosciamina e a escopolamina. As aces farmacolgicas destes alcalides so: - SNA so os 3 compostos Parassimpaticolticos, pelo que no olho provocam midrase, diminuem a secreo glandular, relaxam a musculatura lisa e so estimulantes cardacos; - SNC a escopolamina sedativo, os outros 2 excitantes; - Toxicidade a escopolamina provoca depresso, hipnose, amnsia, coma e morte, enquanto que a hisciamina e a atropina provocam excitao, agitao, angstia, delrio, coma e morte. Quanto ao uso teraputico, a Hiosciamina e a Atropina (sendo que esta ltima a mais usada porque mais estvel, embora menos activa), e aplicam-se em: - Pr-anestesia de forma a evitar uma paragem cardaca e como forma de diminuir as secrees salivares e brnquicas; - Tratamento de manifestaes espasmdicas e dolorosas agudas (espasmos gastrointestinais, clicas hepticas e nefrticas); - Teraputica ocular em tratamentos onde a mdriase seja til para visualizar o fundo ocular, em processos inflamatrios e tambm em casos em que a cicloplegia til na determinao do valor exacto de refraco; Intoxicao por cogumelos que contenham muscarina (parassimpaticomimticos) e em intoxicaes com insecticidas organofosforados; Doses txicas destes compostos podem levar a secura da pele e mucosas, taquicardia, reteno urinria e distenso abdominal. Provocam ainda agitao, confuso, delrios e insnia.

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A escopolamina tem como principais aplicaes teraputicas: - Pr-anestesia; - Antiemtico em casos de enjoo de movimento; - Manifestaes espasmdicas dolorosas. Doses txicas de escopolamina levam a um quadro de depresso que se traduz por sedao, sonolncia, amnsia e em doses mais altas pode provocar alucinaes. Quanto utilizao teraputica dos frmacos com alcalides tropnicos, embora em desuso, destacam-se: - Estramnio (pouco usado) em xaropes antitssicos e infeces nas secrees; - Meimendro (pouco usado) em algumas formulaes de carcter sedativo; - Beladona ainda usada em diversas associaes tais como no tratamento sintomtico da tosse, na acidez patognica, em problemas disppticos e em medicamentos antlgicos. Falando agora dos frmacos com alcalides derivados do pseudotropanol (OH em no C3), o mais importante exemplo o da Coca (Erythroxylum sp.). Os alcalides das Erythroxylaceae so quase sempre steres de ecgnonina (que o pseudotropanol com um carboxilo na posio 2): Metilbenzoilecgnonina

Metilcinamolecgnonina

A imagem que se segue so diferentes representaes da mesma molcula: a cocana ou metilbenzoilecgonina que o ster do cido benzico e do lcool ecgonina:

Actualmente a coca usada unicamente para a extraco de cocana. Esta ltima pode ser usada como anestsico local de superfcie em cirurgias do nariz e da garganta. A cocana apresenta propriedades simpaticomimticas, que se traduzem em midrase, vasoconstrio (leva a hipertenso), taquicardia e fibrilao ventricular, a qual a principal responsvel pela morte em caso de intoxicao aguda. O uso da cocana conduz toxicodependncia, com dependncia psquica, pois provoca uma estimulao do SNC intensa traduzida em euforia, com estimulao intelectual, hiperactividade e sensao de bem-estar. O uso continuado conduz a estados de confuso e depresso.

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A cocana na verdade cloridrato de cocana, ou seja, encontra-se na forma de sal (farinha ou p), sendo consumida por inalao ou administrada por via endovenosa. Como o cloridrato de cocana no pode ser fumado, transformado em base para atingir esse objectivo, obtendo-se assim o crack (mais barato). O processo de preparao do crack consiste em misturar o cloridrato de cocana com uma substncia alcalina como bicarbonato de sdio ou amnia, para ser convertido em base. Como resultado obtm-se pequenas pedras (o crack) que podem ser fumadas. O crack considerado 6X mais potente que a cocana em p (sal), provocando rapidamente dependncia fsica e conduzindo morte por aco sob o SNC e o corao. 10.3) Alcalides derivados da Lisina 10.3.1) Alcalides Quinolizidnicos Como o nome indica, so alcalides com ncleo quinolizidina, que um heterociclo azotado bicclico, como representado ao lado. As estruturas podem ser mais ou menos complexas, conforme o nmero de anis (bicclicos lupinina; tricclicos citisina; tetracclicos espartena) e predominam nas Fabaceae, sendo responsveis pela toxicidade destas. o caso dos ramos floridos da Giesta (Cytisus scoparius L.), da qual se extrai a espartena (bisquinolizidina) que usada pela sua aco ocitcica (induz o parto, embora no seja droga de eleio) e por a nvel cardaco diminuir a excitabilidade do miocrdio.

Nas sementes de variedades amargas de Tremoceiro (Lupinus spp.) encontram-se a lupinina, lupanina e a anagirina (teratognica). Estas variedades amargas so txicas para o gado. (as estruturas seguintes no preciso distinguir, o mais importante saber identificar o ncleo).

10.3.2) Alcalides Piperidnicos Existem, por exemplo, na Loblia (Loblia inflata L.) que contm a lobelina ( preciso saber), que j foi utilizada como analptico respiratrio na reanimao de recm-nascidos, mas que foi abandonada devido sua janela teraputica estreita.

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O fruto da Piper nigrum L. (Pimenta) tem como constituinte principal a piperina, que apresentou actividades depressora do SNC e anticonvulsionante em ensaios in vivo, embora no se possa dizer que seja uma utilizao teraputica.

Da Cicuta (Conium maculatum L.) extrada a conina que um alcalide piperidnico sem qualquer aco teraputica, que no derivado do metabolismo da lisina mas produzido via acetato (pseudo-alcalide). A cicuta foi usada pelas suas propriedades antinevrlgicas (mais em homeopatia) mas como possui uma janela teraputica muito estreita, conduziu morte de alguns indivduos. Tal explicado porque a conina muito txica, levando a diminuio da mobilidade e sensibilidade, paralisia progressiva dos msculos, vertigem, mdriase, convulses e morte (no tem antdoto).

10.4) Alcalides derivados do cido Nicotnico 10.4.1) Alcalides Piridnicos Nicotina O alcalide mais conhecido deste grupo a Nicotina, obtida a partir da Nicotiana tabacum L., que tambm um forte insecticida. A nicotina tem origem em vias biossintticas diferentes: o seu anel pirrolidnico (azul) tem origem no aa ornitina, enquanto que o seu anel piridnico (verde) tem origem no aa cido nicotnico. Como do conhecimento geral, os produtos da combusto do tabaco so responsveis por carcinoma e afeces cardiovasculares e pulmonares. Tem uma aco simpaticomimtica, estimulando o SNC, nomeadamente os centros respiratrios e do vmito. Em doses elevadas, pode causar paralisia respiratria, aumento do tnus muscular e da actividade motriz, por actuar a nvel da musculatura lisa intestinal e ainda taquicardia, vasoconstrio e hipertenso a nvel do sistema cardiovascular. Outro alcalide derivado do cido nicotnico a Arecolina, obtida da noz de Areca (fruto da Areca catechu L. carcinognicas) e folhas de Piper betel. A arecolina muito perigosa, causando muitos carcinomas da boca. Tem aco parassimpaticomimtica e em doses elevadas provocam vasodilatao, hipotenso, bradicardia, estimulao do peristaltismo intestinal, aumento de secrees e mioses. 10.5) Alcalides derivados da Fenilalanina e da Tirosina 10.5.1) Feniletilaminas Estes compostos caracterizam-se por apresentar aces farmacolgicas acentuadas. Um dos exemplos mais comuns o da Mescalina, obtida de plantas da

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famlia Cactaceae (Peiote - Lophophora williamsii ou Echinocactus williamsii e cacto de So Pedro Trichocereus pachanoi). Apresenta aco Alucingenica, provocando alteraes na percepo (geralmente na visual), no estado de esprito e na capacidade de pensar:

Mescalina

Outro exemplo o da Catinona, obtida das folhas frescas de Khat ou ch da Abissnia (Catha edulis), que constitui um acto social em alguns pases (sobretudo pases rabes e da frica), em que masticatrio de combate fome e sono. Apresenta actividade semelhante anfetamina (caractersticas simpaticomimticas), o que se traduz em actividade anorexignia, hipertermia, estimulao da respirao, midrase, hipertenso e Catinona dependncia. O ltimo exemplo de feniletilamina a Efedrina, cuja estrutura muito semelhante da metanfetamina (esta ltima no possui o hidroxilo e degrada rapidamente a parte visual) e que obtida a partir de Ephedra spp.:

Efedrina

A Efedrina possui actividade simpaticomimtica e ao nvel do SNC actua como psico-estimulante, o que faz com que seja utilizada na teraputica de forma restrita como broncodilatador e mais frequentemente como vasoconstritor em estados de congesto nasal e no tratamento sintomtico da tosse (embora o seu uso actualmente seja muito reduzido). Nos EUA, a efedra e a efedrina so apresentadas como produtos capazes de promover a perda de peso, em virtude de uma hipottica aco estimulante do metabolismo das gorduras. tambm conhecida como herbal ecstasy devido s suas propriedades psico-estimulantes (consumo ilegal). 10.5.2) Alcalides Isoquinolenicos Estes compostos so muito mais complexos que as Feniletilaminas, pelo que se subdividem em vrias subclasses: 10.5.2.1) Benzilisoquinolenas o grupo mais importante pela quantidade de alcalides que integra e pela variedade estrutural e de aces farmacolgicas que apresenta. Subdividem-se em vrios grupos, dos quais os mais importantes so as Benzilisoquinolenas simples, as Bisbenzilisoquinolenas e os Morfinanos, e os menos importantes so as Aporfinas e as Protoberbinas, com pouco uso na teraputica. 10.5.2.1) Benzilisoquinolenas simples O exemplo desta classe a Papaverina, pois o nico a ser usado na teraputica, que embora exista no pio, actualmente obtida totalmente por sntese qumica.

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Papaverina

Como no apresenta ncleo morfinano, a sua aco farmacolgica sobre o SNC reduzida. A sua principal aco anti-espasmdica, com relaxamento da musculatura lisa especialmente ao nvel dos vasos, regio cerebral, pulmonar e perifrica. Quanto aos seus usos teraputicos, no h unanimidade no seu interesse, mas amplamente usada em casos de falta de ateno e concentrao, em AVCs e em manifestaes isqumicas de ordem oftalmolgica. 10.5.2.2) Bisbenzilisoquinolenas Como o nome indica, estas molculas so simtricas e os principais constituintes deste grupo so os Curares, que so extractos aquosos, concentrados ao fogo ou ao sol, de vrias plantas: - do gnero Chondrodendron das Menispermaceae, com alcalides do tipo isoquinoleico: bisbenzilisoquinoleico (tubocuranina); - do gnero Strychnos das Loganiaceae, com alcalides do tipo indlico: bisindolnicos simtricos (toxiferina). Estes compostos so usados pelos ndios da Amrica do Sul para a caa, uma vez que apresentam um efeito rpido (evita fuga de animais), provocando o relaxamento muscular (causa queda dos animais das rvores) e a toxicidade do curare expressa por via parenteral, pelo que a caa pode ser consumida. Estas caractersticas devem-se ao facto de os curares provocarem a paralisia da musculatura esqueltica, que conduzem morte por paragem respiratria (diafragma no contrai). A imagem que se segue demonstra os dois tipos de alcalides, em que os mais importantes a saber so a tubocuranina e a toxiferina, e cujos ncleos (isoquinoleico e indolico respectivamente) esto evidenciados (estes compostos so um dos dois que vamos estudar que se apresentam protonados, o segundo a Psilocibina, que veremos mais frente):Alcalides do tipo indlico Alcalides do tipo isoquinoleico

Apesar das diferenas estruturais, a aco farmacolgicas destes alcalides curarizantes bastante semelhante: actuam como bloqueadores neuromusculares competitivos da acetilcolina (no so despolarizantes, isto , impedem a despolarizao, mas no actuam a nvel dos canais de sdio), com bloqueio dos receptores colinrgicos da placa motora, apenas por via parenteral. Os antdotos

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destes compostos so os inibidores da acetilcolinesterase, que aumentam a concentrao de acetilcolina e como os curares so inibidores competitivos, o receptor colinrgico tem maior afinidade para se ligar a acetilcolina do que aos curares ( o caso da fisostigmina que veremos mais frente). O uso clnico destes compostos est limitado a situaes que obrigam a uma paralisia completa da musculatura esqueltica dos doentes, tais como entubao endotraqueal e ventilao mecnica, quer em anestesia geral, quer em cuidados intensivos. Podem ainda ser aplicados em casos de convulses resistentes a outras teraputicas. Os curarisantes usados actualmente na teraputica so anlogos estruturais dos compostos existentes nos curares, uma vez que estes possuem efeitos secundrios muito fortes. So assim compostos derivados de semi-sntese (alcurnio, derivado de semi-sntese da C-toxiferina) ou de sntese qumica (pancurnio, vecurnio e atracrio). Para o mecanismo de aco tipo no despolarizante so essenciais 3 factores: - tomos de azoto quaternrios (carregados +); - molculas volumosas e simtricas; - substituintes a bloquear o azoto.

Alcalide indlico Alcalide piperdinicos

Bisbenzilisoquinolena

10.5.2.3) Morfinanos Obtidos a partir do pio (Papaver somniferum), que o ltex (suspenso de partculas em gua) seco ao ar, obtido por inciso nas cpsulas (frutos imaturos). A P. somniferum apresenta vrias subespcies (album, nigrum, glabrum) e as suas sementes, que no contm alcalides so utilizadas para fins alimentares, pintura, etc. A Reticulina o precursor de todos os morfinanos e trata-se de uma tetrahidroisoquinolena (tem mais quatro hidrognios porque perdeu as ligaes duplas assinaladas):

Morfina

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A Morfina apresenta uma sntese laboratorial muito complexa (e com baixo rendimento) o que torna prefervel a sua obteno directamente a partir da planta. H alteraes que podem ser executadas na morfina que levam a diferentes consequncias como por exemplo:

- OH em C3 na Morfina: - solvel em solues de hidrxidos alcalinos; - sob a forma bsica pouco solvel em ter etlico (no acontece com os outros alcalides porque esta apresenta o grupo fenol); - poder redutor (por causa do fenol antioxidante). - Esterificao ou eterificao do OH em C3 diminui a actividade analgsica; - Inverso da configurao em C9 e C13 faz desaparecer a actividade analgsica; - a substituio no azoto determinante: se em vez do metilo estiverem pequenos radicais alquilo, a molcula passa a ser antagonista da morfina; - um OH em 14 aumenta a aco analgsica. Quanto aos alcalides de ncleo morfinano de semi-sntese e de sntese, os que so mais importantes saber reconhecer so a normorfina, a nalorfina e a herona:

Alm deste compostos existem os 14-hidroximorfinanos, que como j foi referido, potencia a aco farmacolgica do alcalide. A maior parte destes compostos deriva da tebana, que muito reactiva por apresentar ligaes duplas no anel C. Na iamgem seguinte vemos que se o azoto for substitudo com pequenos radicais alquilo (alilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo), a molcula passa a ser antagonista da morfina (puro ou antagonista):

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Existem ainda alcalides do pio sem ncleo morfinano, os mais importantes dos quais so a Papaverina (benzilisoquinolena) e a Noscapina (tetrahidroisoquinolena).

Os alcalides do pio, dadas as diferenas estruturais, apresentam aces farmacolgicas e usos teraputicos distintos. Assim: - Morfina: actua a nvel do SNC, provocando analgesia, depresso do centro respiratrio e do centro da tosse, dependncia psquica e fsica; a nvel perifrico, apresenta actividade parassimpaticomimtica, provocando miose, bradicardia, vasodilatao, hipotenso, vmitos, obstipao, reteno urinria por aco sobre o esfncter vesical, contraco espasmdica das fibras bilirias e urinrias, bem como do tero. utilizada como analgsico e como matria-prima para semi-sntese de outras molculas. - Codena: menor aco analgsica, menor efeito depressor respiratrio e menor toxicodependncia; a sua utilizao na teraputica como analgsico est restringida a associaes com antipirticos e anti-inflamatrios e principalmente utilizado como antitssico. - Papaverina: exerce pouca actividade sobre o SNC e possui aco antiespasmdica, com relaxamento da musculatura lisa especialmente ao nvel dos vasos, regio cerebral, pulmonar e perifrica; usada no tratamento de dfice intelectual e em manifestaes isqumicas oftalmolgicas;

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- Noscapina: desprovida de aco analgsica e no provoca dependncia, sendo usada como antitssico. Quanto s aces farmacolgicas e uso teraputico dos alcalides de ncleo morfinano de semi-sntese e de sntese, so sobretudo antagonistas da morfina: - Nalorfina: retira a morfina dos receptores onde se fixa, interrompendo os seus efeitos; utilizada no tratamento da insuficincia respiratria provocada por opiceos, em clnica, em casos no cirrgicos; - Naltrexona (antagonista puro): indicado no tratamento da toxicomania por opiceos (terapia de substituio); - Naloxona (antagonista puro): tratamento de depresses respiratrias que ocorrem em consequncia do uso de morfina aps intervenes cirrgicas. 10.5.2.4) Protoberbinas Esta classe no tem muita importncia, destacando-se apenas a roeadina, obtida das ptalas de papoila vulgar (P. rhoeas), cuja infuso usada tradicionalmente como sedativo ligeiro e antitssico.

10.5.3) Feniletilisoquinolenas O composto mais relevante neste classe a Colquicina ( para saber identificar), cuja biossntese parte de dois aminocidos: a fenilalanina e a tirosina. O composto que se forma apresenta um ncleo tropolona (pouco frequente, saber identificar), em que o tomo de azoto no faz parte de um anel heterocclico mas continua a ser isoquinolena:

Ncleo tropolona

A Colquicina sensvel luz, sendo que quando exposta a esta, transforma-se em compostos farmacologicamente inactivos. A sua ocorrncia sobretudo nos bolbos e sementes do Clquico Colchicum autumnale L. (os bolbos s aparecem aqui e nos cardiotnicos). As aces farmacolgicas de maior importncia so a sua aco antiinflamatria, especifica em artrites microcristalinas provocadas por cristais de urato de sdio, como ocorre na gota, muitas vezes devido elevada ingesto de carne. A gota requer a utilizao de compostos que inibam o metabolismo ou sntese do cido rico (uricosricos). Apresenta tambm actividade antimittica mas no pode ser usada como anticancergeno dada a sua elevada toxicidade. O uso teraputico da colquicina (agente de 3 linha de aco) na supresso da crise aguda de gota e na terapia profiltica da mesma. No apresenta aco no

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metabolismo do cido rico e tem, como referido, elevada toxicidade, o que se traduz em dores abdominais, gastroenterite hemorrgica, diarreia abundante com desidratao, hipocalmia, acidose metablica, septicemia, insuficincia renal e morte. H compostos derivados da colquicina obtidos por semi-sntese, como o Tiocolquicsido (saber distinguir da colquicina: apresenta um tomo de enxofre e um polilcool). Este composto actua como relaxante muscular e no tem actividade contra a gota.

10.5.4) Alcalides Isoquinoleino-Monoterpnicos um grupo de alcalides pouco frequente na natureza. H 3 compostos essenciais deste grupo: a Emetina, a Cefalina e a Desidroemetina (saber distinguir as trs). Na estrutura seguinte vemos que a molcula possui pores de 3 origens biossnteticas distintas: via aminocido (tetrahidroisoquinolena: fenilalanina+tirosina (azul); via mevalonato ou desoxixilulose (verde); via chiquimato (vermelho)):

A ocorrncia na Natureza destes dois compostos ocorre nas razes de Ipecacuanha (Cephaelis ipecacuanha) e nas razes de Cephaelis acuminata. O extracto (titulado) de ipecacuanha usado com emtico, actividade pela qual a cefalina responsvel e como expectorante devido presena de emetina. A aco emtica ocorre devido excitao provocada no esfago e estmago que transmitida directamente ao centro do vmito localizado no bolbo raquidiano. aplicado no tratamento de intoxicaes (sobretudo peditricas) e usado indevidamente por anorcticos. A emetina isolada usada como amebicida, isto , destri a Entamoeba histolytica a qual causa disenteria amebiana. A emetina tem a capacidade de inibir a sntese proteica de clulas vegetais, animais e de protozorios, mas deixou de ser usada devido sua toxicidade, uma vez que pode causar arritmias (cardiotxica), hipotenso, fraqueza muscular, problemas gastrointestinais e a sua eliminao renal muito lenta (60h). Embora tenha deixado de ser usada, h um composto de sntese, a Desidroemetina, que tem actividade amebicida.Desidroemetina

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10.6) Alcalides derivados do Triptofano um vasto grupo de alcalides que apresenta um elevado interesse farmacolgico e uma enorme diversidade estrutural, a qual advm do facto de ao aa precursor, o triptofano, muitas vezes se juntarem outros precursores, tais como o acetato, o mevalonato e o secologansido (monoterpeno que pode ir para construo de outras molculas). 10.6.1) Derivados Simples do Triptofano ou Triptamina O exemplo deste tipo de compostos a Psilocibina, que como j foi referido, carregada positivamente e apresenta um ncleo indlico derivado do triptofano. obtida a partir de gneros de Agaricaceae (Psylocibe sp. e Stropharia cubensis) e tem aco alucinognica/psicodislptica:Psilocibina

10.6.2) Alcalides Tricclicos O primeiro exemplo deste tipod e alcalides a Fisostigmina ou Eserina, obtida a partir da fava de Calabar (Physostigma venenosum), que um composto tricclico, triazotado de ncleo indlico, outrora usado como veneno de prova de inocncia:

Fisostigmina

Este composto actua como inibidor reversvel das colinesterases, o que o torna um parassimpaticomimtico indirecto, que j no se usa actualmente, tendo sido na teraputica este alcalide natural substitudo por outros sintticos, de estrutura semelhante: a Neostigmina e a Piridostigmina, usados no tratamente de miastenias, do leo paraltico, na paresia vesical (bexiga), glaucoma e funcionam como antagonistas dos curarizantes do grupo das tubocurarina:Neostigmina Priridostigmina

Ncleo piridina

10.6.3) Ergolinas So derivados de um ncleo tetracclico, octahidro-indoloquinoleico ergolina cujos precursores so o triptofano, o cido mevalnico e a metionina:

Ergolina

Nestes compostos destacam-se os Alcalides da Cravagem do Centeio. A cravagem do centeio consiste no Escleroto (estado do fungo no Inverno) de um fungo

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do gnero Claviceps, o qual contm cerca de 50 espcies, mas cuja espcie principal o Claviceps purpurea (Fries) Tulasne, que se desenvolve no ovrio do centeio, produzindo estruturas arqueadas que so denominadas de cravagem do centeio. O Ergotismo a consequncia da ingesto pelo homem de cereais contaminados com Claviceps purpurea que se apresenta sob duas formas: - Tipo gangrenoso: inflamao dolorosa das extremidades, entorpecimento, arrefecimento, queda espontnea dos membros pelas articulaes; - Tipo convulsivo: agitao mental, delrio e perturbaes sensoriais. Dos alcalides com o ncleo Ergolina destacam-se dois tipos: Erginas ou amidas simples e as Ergopeptinas. Quanto s Erginas, o quadro seguinte demonstra os diferentes compostos, sendo o mais importante (para saber reconhecer) a ergometrina, antigamente usado como abortivo: Name R1 N1 N2 Ergina Ergonovina ou ergometrina ou ergobasina Metergina Metirsergide (LSD)H H H

H CH(CH3)CH2OH

H

H CH(CH2CH3)CH2OH

H H

CH3 CH(CH2CH3)CH2OHH

CH2CH3

CH2CH3

O quadro seguinte representa o mesmo que o anterior, mas agora para as Ergopeptinas (alm da ergolina, tm um substituinte muito maior que as erginas). para saber reconhecer a Ergotamina, sendo ainda de realar que a Ergocristina, Ergocornina e Ergocriptina ( e ) so compostos difceis de isolar e por isso comercializados em conjunto, assumindo o nome de Ergotoxina. Por seu lado a Bromocriptina um composto de semi-sntese, que dopaminrgica e utilizada no tratamento do Alzheimer (geralmente compostos com Br s tm ocorrncia natural em matrizes de origem marinha):

Name Ergotamina Ergocristina Ergocornina Ergocriptina

R2 R2' CH3

R5' benzyl

CH(CH3)2 benzyl CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2 CH3 CH(CH3)2

Bromocriptina Br Ergovalina

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Ergotamina

A partir do cido lisrgico extrado da cravagem do centeio obtm-se um composto semi-sinttico no usado na teraputica, a dietilamida do cido lisrgico (LSD) que um poderoso psicodislptico (substancia que modifica a actividade mental normal), proibida em Portugal e muitos outros pases.LSD cido lisrgico

A produo de alcalides para uso teraputico ocorre sobretudo de duas formas: Infestao artificial de cereais e Fermentao industrial, com desenvolvimento de Claviceps em meio sinttico (reactores biolgicos). Usam-se sobretudo duas espcies de Claviceps, que permitem obter produtos de forma distinta: - Claviceps paspali: produzem cido pasplico e hidroxietilamida que depois de isolados do meio de cultura, permitem que se forme o cido lisrgico e deste obtm-se alcalides no peptdicos (ex: ergometrina); - Claviceps purpurea: produo directa de ergopeptinas. A aco farmacolgica e o uso teraputico dos alcalides da cravagem do centeio complexa, e est relacionada com a analogia estrutural que apresentam com as aminas biognicas: Noradrenalina, Dopamina e Serotonina. Embora consigam ter aces antagnicas, a sua aco principal ao nvel dos receptores adrenrgicos, dopaminrgicos e serotoninrgicos como agonistas. As imagens seguintes mostram a sobreposio molecular para evidenciar as semelhanas, sendo que a negrito esto as aminas biognicas:

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Estes alcalides, at uma determinada concentrao so agonistas (o que til para a teraputica). A partir dessa concentrao passam a antagonistas. Contudo a sua aco antagonista no tem interesse teraputico. Ento destaca-se a actividade dos derivados na cravagem do centeio como agonistas dos receptores adrenrgicos e receptores da 5-HT (serotonina). A Ergometrina/Ergonovina/Ergobasina quase no possui aco vasocontritora e no bloqueia os receptores adrenrgicos. Possui intensa aco ocitcica (contraco das fibras musculares do tero) pelo que era usado antigamente como abortivo. bem absorvida por via oral e usado clinicamente, em obstetrcia, pelas suas aces no tero, sobretudo para evitar hemorragia ps-parto ou ps-aborto. A sua metilao (metilergonovina) aumenta a sua aco uterotnica. A Ergotamina e seus derivados actua como agonista parcial dos receptores adrenrgicos o que conduz a duas grandes consequncias: - vasoconstrio perifrica (origina hipertenso, bradicardia e diminuio do dbito cardaco); - contraco da musculatura lisa (tero, intestinos, brnquios, etc); Actua ainda como agonista parcial dos receptores serotoninrgicos o que conduz a uma constrio dos vasos cranianos. Em doses mais elevadas actuam como antagonistas dos receptores adrenrgicos e serotoninrgicos. O uso teraputico destes compostos no tratamento da enxaqueca (so medicamentos bastante fortes). Os derivados diidrogenados (em laboratrio, semi-sntese), sem a ligao dupla entre C9 e C10. Esta hidrogenao leva a duas consequncias: - diminuio da actividade agonista nos receptores adrenrgicos ( aco contracturante da musculatura lisa, logo provoca menor vasoconstrio e menor contraco uterina); - aumento a actividade antagonista (bloqueadores) ao nvel dos receptores adrenrgicos e serotoninrgica. Estes so os antagonistas usados na teraputica, uma vez que se usssemos os compostos vistos anteriormente, ao elevar a sua concentrao, a sua toxicidade tambm aumenta consideravelmente. So utilizados como vasorreguladores (vasodilatadores). Em pases europeus popular a associao de alcalides semi-sintticos da cravagem: diidroergocornina, diidroergocristina e diidroergocriptina para o melhoramento do metabolismo central, quando h problemas de irrigao cerebral, mas a sua aco teraputica discutvel. A Bromocriptina um agonista muito forte dos receptores dopaminrgicos, exercendo esta sua aco no SNC, no aparelho cardiovascular, no eixo hipfisehipotlamo e no tracto gastro-intestinal. O seu uso teraputico na inibio da produo de leite (supresso da lactao em mes que no desejem amamentar e em casos de hiperprolactinemia) e tambm na doena de Parkinson (porque h [dopamina]). 10.6.4) Alcalides indolo-monoterpnicos 10.6.4.1) Alcalides indlicos das Loganiaceae J se falou destes compostos quando referimos os curares. So alcalides bisiondolnicos simtricos do gnero Strychnos (S. toxifera Benth, S. castelnaeana Weddel, etc.) das Loganiaceae, que possuem aco curarisante.

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Um outro exemplo a noz vmica, em