Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

1 od 26

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 30 mgPakovanje ukupno 1 kom bočica sa koncentratom i bočica sa rastvaračem 1 x 12 mL + 1 x 18 mL

rastvarača

Proizvođač WYETH LEDERLE SRL

Adresa Via Franco Gorgone Zona Industriale Catania Italija

Podnosilac zahteva PFIZER HCP CORPORATION - PREDSTAVNIŠTVO

Adresa Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

2 od 26

1 IME LEKA INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN)

Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 30 mg

INN temsirolimus

2 KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusaNakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL izvučenog rastvarača za Torisel koncentracija temsirolimusa je 10 mgmL (videti odeljak 42)

Pomoćne supstance

Jedna bočica Torisel 30 mg koncentrata sadrži 474 mg etanola bezvodnog18 mL rastvarača sadrži 358 mg etanola bezvodnog

Za kompletan spisak pomoćnih supstanci videti odeljak 61

3 FARMACEUTSKI OBLIKKoncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat)

Koncentrat je bistar bezbojan ili svetlo žut rastvor bez vidljivih onečišćenja

Rastvarač je bistar ili blago zamućen svetlo-žut ili žut rastvor bez vidljivih onečišćenja4 KLINIČKI PODACI

41 Terapijske indikacije

Karcinom renalnih ćelija

Torisel je indikovan za terapiju prve linije kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (renal cell carcinoma ndash RCC) koji imaju bar tri od šest prognostičkih faktora rizika (videti odeljak 51)

Limfom mantl ćelija

Torisel je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija (mantle cell lymphoma ndash MCL) (videti odeljak 51)

42 Doziranje i način primene

Lek Torisel treba primenjivati pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni antineoplastičnih lekova

Bočica Torisel koncentrata prvo mora biti razblažena sa 18 mL rastvarača koji treba izvući iz bočiceTorisel rastvarača da bi se dobila koncentracija temsirolimusa od 10 mgmL Izvući potrebnu količinu rastvora temsirolimusa (10 mgmL) i ubrizgati brzo u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Uputstvo za pripremu rastvora kako bi se osiguralo tačno doziranje videti u odeljku 66

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

3 od 26

Doziranje

Pacijentima treba dati 25 do 50 mg difenilhidramina (ili sličnog antihistaminika) intravenski 30 minuta pre početka primene doze temsirolimusa (videti odeljak 44)

Terapiju lekom Torisel treba nastaviti sve do trenutka kada pacijent više nema koristi od terapije ili kada se pojavi neprihvatljiva toksičnost

Karcinom renalnih ćelija

Preporučena doza temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je 25 mg jednom nedeljno koja se primenjuje intravenskom infuzijom u trajanju 30 do 60 minuta (videti odeljak 66 za uputstvo za razblaživanje primenu leka i mere uništenja)

Radi kontrolisanja mogućih neželjenih reakcija potrebno je privremeno prekinuti terapiju iili smanjiti dozu temsirolimusa Ukoliko nije moguće kontrolisati neželjene reakcije odlaganjem doze doza se može smanjiti za 5 mg nedeljno

Limfom mantl ćelija

Preporučena doza leka Torisel kod limfoma mantl ćelija je 175 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta tokom 3 nedelje a zatim 75 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta Početna doza od 175 mg povezana je sa značajnom učestalošću neželjenih događaja i kod većine pacijenata zahteva smanjenjeodlaganje doza Doprinos početne doze od 175 mg terapijskoj efikasnosti za sada nije poznat

Radi kontrolisanja mogućih neželjenih reakcija potrebno je privremeno prekinuti terapiju iili smanjiti dozu temsirolimusa prema smernicama u sledećim tabelama Ukoliko suspektna reakcija nije kontrolisana odlaganjem doze iili optimalnom medicinskom terapijom onda dozu temsirolimusa treba smanjiti prema tabeli za smanjenje doza

Nivoi smanjenja doza

Nivo smanjenja doze Početna doza175 mg

Doza održavanjaa

75 mg-1 75 mg 50 mg-2 50 mg 25 mg

a U kliničkim ispitivanjima sa MCL dozvoljena su do dva nivoa smanjenja doza po pacijentu

Modifikacija doza temsirolimusa na osnovu nedeljnih vrednosti ANC i broja trombocita

ANC Trombociti Doza temsirolimusage10 x 109L ge50 x 109L 100 planirane dozelt10 x 109L lt50 x 109L održavanjea

a Nakon oporavka do ANC ge10 x 109L (1000 ćelijamm3) i trombocita do ge 50 x 109L (50000 ćelijamm3) dozu treba modifikovati do sledećeg nižeg doznog nivoa prema gornjoj tabeli Ukoliko pacijent ne može da održi ANC gt10 x 109L i

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

4 od 26

trombocite gt 50 x 109L na novom nivou smanjenja doze treba dati sledeću nižu dozu kada se broj krvnih ćelija vrati na normalne vrednostiSkraćenica ANC (absolute neutrophil count) = apsolutan broj neutrofila

Populacija starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze

Pacijenti sa poremećajima bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza temsirolimusa kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem bubrežne funkcije (videti odeljak 44)

Pacijenti sa poremećajima jetre

Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 44)

Ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (RCC) i blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre Kod pacijenata sa RCC i ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučena doza za pacijente koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge 100 x 109L iznosi 10 mg iv jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 52)

Pedijatrijska populacija

Upotreba temsirolimusa kod pedijatrijske populacije u lečenju karcinoma renalnih ćelija i lečenja limfoma mantl ćelija nije relevantna

Na osnovu dostupnih podataka temsirolimus ne bi trebalo koristiti za lečenje neuroblastoma rabdomiosarkoma ili visokomalignih glioma kod pedijatrijske populacije zbog pitanja efikasnosti (videti odeljak 51)

Način primene

Torisel se mora primeniti putem intravenske (iv) infuzije Za uputstva o razblaživanju i pripremi leka pre primene videti odeljak 66

Karcinom renalnih ćelija

Preporučena doza leka Torisel kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je 25 mg jednom nedeljno koja seprimenjuje intravenskom infuzijom u trajanju 30 do 60 minuta (videti odeljak 66 za uputstvo za razblaživanje primenu leka i mere uništenja)

Limfom mantl ćelija

Preporučena doza leka Torisel kod limfoma mantl ćelija je 175 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta tokom 3 nedelje a zatim 75 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta (videti odeljak 66 za uputstvo za razblaživanje primenu leka i mere uništenja)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

5 od 26

43 Kontraindikacije

Preosetljivost na temsirolimus i njegove metabolite (uključujući sirolimus) polisorbat 80 ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Torisel navedenih u odeljku 61

Ne preporučuje se primena temsirolimusa kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija sa umerenim ili ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 44)

44 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Učestalost i ozbiljnost neželjenih događaja su dozno zavisne Pacijente koji primaju početnu dozu od 175 mg nedeljno za lečenje MCL treba pažljivo pratiti kako bi se donela odluka o smanjenjuodlaganju doze

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena temsirolimisa kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke 42 48 i 51)

Populacija starijih pacijenata

Na osnovu rezultata faze 3 studije karcinoma renalnih ćelija kod starijih pacijenata (ge 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija uključujući edem dijareju i pneumoniju Na osnovu rezultata faze 3 studije limfoma mantl ćelija kod starijih pacijenata (ge 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija uključujući pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak ukusa vrtoglavicu infekcije gornjeg respiratornog trakta mukozitis i rinitis

Pacijenti sa poremećajima bubrega

Temsirolimus se izlučuje putem bubrega u neznatnim količinama studije kod pacijenata sa različitim poremećajima funkcije bubrega nisu izvođene (videti odeljke 42 i 52) Primena leka Torisel kod pacijenata na hemodijalizi nije proučavana

Insuficijencija bubrega

Insuficijencija bubrega (uključujući i onu sa smrtnim ishodom) je zabeležena kod pacijenata koji su primali Toriselza lečenje uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija iili kod onih koji su ranije imali bubrežnu insuficijenciju(videti odeljak 48)

Pacijenti sa poremećajima funkcije jetre

Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa poremećajima funkcije jetreTemsirolimus se eliminiše prvenstveno putem jetre Na osnovu rezultata otvorene studije faze I sa povećanjem doza kod 110 pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre koncentracije temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa bile su povećane kod pacijenata sa povišenim nivoima AST ili bilirubina Preporučuje se procena nivoa AST i bilirubina pre započinjanja terapije temsirolimusom i periodično nakon togaPovećan broj fatalnih događaja je primećen kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre Fatalni događaji uključivali su one koji su posledica progresije bolesti međutim ne može se isključiti uzročno-

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

6 od 26

posledična veza

Na osnovu studije faze I ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge100x109L sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (RCC) i blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin do 3 puta veći od gornje normalne granice (upper limit of normal[ULN] bez poremećaja AST ili definisano kao klasa A ili B Child-Pugh) Kod pacijenata sa RCC i ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin gt3 puta ULN bez poremećaja AST ili definisano kao klasa C Child-Pugh) preporučena doza za pacijente koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge 100 x 109L iznosi 10 mg iv jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 42)

Intracerebralno krvarenje

Pacijenti sa tumorima centralnog nervnog sistema (CNS) (primarni tumori CNS-a ili metastaze) iili primaju antikoagulantnu terapiju mogu imati povećan rizik nastanka intracerebralnog krvarenja (uključujući i ona sa smrtnim ishodom) tokom terapije temsirolimusom

Trombocitopenija i neutropenija

Trombocitopenija iili neutropenija 3 i 4 stepena su primećene u kliničkim studijama MCL (videti odeljak 48) Kod pacijenata koji primaju temsirolimus i kod kojih se razvije trombocitopenija može biti povećan rizik od krvarenja uključujući epistaksu (videti odeljak 48) Pacijenti sa bazalnom neutropenijom koji primaju temsirolimus mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja febrilne neutropenije

Infekcije

Kod pacijenata koji primaju Torisel može doći do pojave imunosupresije i treba ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija uključujući oportunističke infekcije Među pacijentima koji su primali doze od 175 mg jednom nedeljno za lečenje MCL infekcije (uključujući infekcije 3 i 4 stepena) su bile značajno povećane u poređenju sa nižim dozama i konvencionalnom hemioterapijom

Katarakta

Pojava katarakte je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju lekova temsirolimus i interferon-

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) koje uključuju ali nisu ograničene samo na crvenilo bol u grudima dispneju hipotenziju apneju gubitak svesti preosetljivost i anafilaksu povezane su sa intravenskom primenomtemsirolimusa (videti deo 48) Mogu se javiti veoma rano kod prve infuzije ali se takođe mogu javiti kod narednih infuzija Pacijente treba pratiti što ranije tokom infuzije a odgovarajuće suportivne mere treba da budu na raspolaganju Infuziju temsirolimusa treba prekinuti kod svih pacijenata sa ozbiljnim infuzionim reakcijama i primeniti odgovarajuću terapiju Treba uraditi procenu koristi i rizika pre nastavka terapije temsirolimusom kod pacijenta sa ozbiljnim reakcijama i reakcijama koje su opasne po život

Ako se kod pacijenta javi reakcija preosetljivosti tokom infuzije leka Torisel uprkos premedikaciji treba prekinuti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

7 od 26

infuziju i posmatrati pacijenta najmanje 30 do 60 minuta (u zavisnosti od ozbiljnosti reakcije) Ako lekar tako odluči terapija se može nastaviti nakon primene antagonista H1-receptora (difenhidramin ili slični antihistaminik) i antagonista H2-receptora (20 mg famotidina intravenski ili 50 mg ranitidina intravenski) oko 30 minuta pre ponovnog davanja Torisel infuzije Može se razmotriti primena kortikosteroida ipak efikasnost kortikosteroidne terapije u ovim okolnostima nije utvrđena Infuziju onda treba dati sporije (do 60 minuta) međutim infuzija treba da bude primenjena najkasnije 6 sati od kada je Torisel dodat u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL(09)

S obzirom da se primena H1 antihistaminika preporučuje pre početka primene intravenske infuzije temsirolimusa treba biti posebno oprezan kod pacijenata koji su preosetljivi na antihistaminike ili kod pacijenata koji iz nekih drugih medicinskih razloga ne mogu da prime antihistaminike

Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičkeanafilaktoidne reakcije angioedem eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis su udruženi sa oralnom primenom sirolimusa

Hiperglikemijanetolerancija na glukozudijabetes melitus

Pacijente treba upozoriti da tokom terapije lekom Torisel može doći do povećanja nivoa glukoze u krvi kod dijabetičara kao i kod pacijenata koji nemaju dijabetes U kliničkim ispitivanjima RCC u fazi 3 kliničkih studija karcinoma renalnih ćelija 26 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju U kliničkim ispitivanjima MCL u fazi 3 kliničkih studija limfoma mantl ćelija 11 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju To može dovesti do potrebe za povećanjem doze insulina ili za započinjanje terapije insulinom ili nekim hipoglikemikom Treba savetovati pacijente da prijave prekomernu žeđ ili često ili pojačano mokrenje

Intersticijalna bolest pluća

Postoje slučajevi nespecifičnog intersticijalnog pneumonitisa uključujući i one sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primali Torisel intravenski jednom nedeljno Neki pacijenti nisu imali ili su imali minimalne simptome pa je pneumonitis otkriven kompjuterskom tomografijom ili radiografijom grudnog koša Ostali pacijenti su imali simptome kao što su dispneja kašalj i groznica Kod nekih pacijenata je bilo potrebno prekinuti terapiju lekom Torisel ili započeti terapiju kortikosteroidima iili antibioticima dok su neki pacijenti nastavili lečenje bez dodatnih intervencija Preporučuje se izvođenje osnovne radiografske procene pacijenta pomoću kompjuterske tomografije pluća ili radiografije grudnog koša pre započinjanja terapije lekom Torisel Mogu se razmotriti naredne periodične procene Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata zbog pojave kliničkih respiratornih simptoma i savetovanje pacijenata da odmah prijave svaki novi simptom ili pogoršanje respiratornihsimptoma Ukoliko se razviju klinički značajni respiratorni simptomi treba razmotriti prekid terapije lekom Torisel sve do oporavka i poboljšanja radiografskih nalaza u vezi sa pneumonitisom Može se razmotriti empirijski terapija kortikosteroidima iili antibioticima

Hiperlipemija

Primena leka Torisel je udružena sa povećanim nivoima triglicerida i holesterola u serumu U kliničkom ispitivanju RCC faze 1 hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 27 pacijenata U kliničkom ispitivanju MCL hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 93 pacijenata To može da dovede dozapočinjanja ili povećanja doze lekova za sniženje nivoa lipida Koncentracije holesterola i triglicerida u serumu treba obavezno ispitivati pre i tokom terapije lekom Torisel

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

8 od 26

Komplikacije pri zarastanju rana

Primena leka Torisel je udružena sa poremećajem zarastanja rana pa stoga treba oprezno primenjivati lek Torisel upre- i postoperativnom periodu

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 45)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 45)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su karbamazepin fenobarbital fenitoin rifampicin i kantarion su jaki induktori CYP3A45 i mogu smanjiti koncentraciju aktivnih supstanci temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Stoga kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija treba izbegavati kontinuiranu primenu dužu od 5-7 dana lekova koji mogu da indukuju CYP3A45 Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija treba izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A45 usled visokih doza temsirolimusa (videti odeljak 45)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su inhibitori proteaze (nelfinavir ritonavir) antimikotici (npr itrakonazol ketokonazol vorikonazol) i nefazodon su jaki inhibitori CYP3A4 i mogu da povećaju koncentracije aktivnih supstanci u krvi temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji snažno inhibiraju CYP3A4 Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr aprepitant eritromicin flukonazol verapamil sok od grejpfruta) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg (videti odeljak 45) Treba razmotriti alternativnu terapiju lekovima koji ne inhibiraju CYP3A4 (videti odeljak 45)

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju Za vreme terapije lekom Torisel vakcinacija može biti manje efikasna Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije lekom Torisel Primeri živih vakcina su protiv morbila (malih boginja) zauški rubeole oralna vakcina protiv poliomielitisa BCG žute groznice varičele i TY21 tifoidne vakcine

Pomoćne supstance

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

9 od 26

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL izvučenog rastvarača rastvor koncentrata i rastvarača sadrži 35 zapremine etanola (alkohol) tj do 0693 g po dozi od 25 mg leka Torisel što jeekvivalentno 176 mL piva ili 73 mL vina po dozi Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg leka Torisel za početnu terapiju MCL mogu primiti do 485 g etanola (ekvivalentno 123 mL piva 51 mL vina po dozi)

Lek je štetan za osobe koje pate od alkoholizma

Ovo treba uzeti u obzir kod trudnica i dojilja dece i rizičnih grupa kao što su pacijenti sa poremećajima jetre iliepilepsijom Količina alkohola u ovom leku može da izmeni efekte drugih lekova Količina alkohola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 47)

45 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Studije koje ispituju interakcije su izvođene samo na odraslima

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 44)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Istovremena primena temsirolimusa sa rifampicinom jakim induktorom CYP3A45 nije značajno uticala na maksimalnu koncentraciju (Cmax) temsirolimusa i PIK (površinu ispod krive) posle intravenske primene ali je smanjila Cmax za 65 i PIK za 56 sirolimusa u poređenju sa primenom samog temsirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji indukuju CYP3A45 (karbamazepin fenobarbiton fenitoin rifampicin i kantarion) (videti odeljak 44)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Istovremena primena 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom jakim inhibitorom CYP3A4 nije značajno uticala na Cmax i PIK temsirolimusa međutim vrednost PIK-a sirolimusa je uvećana 31 put a vrednost PIK-a (temsirolimus+ sirolimus) je uvećana 23 puta u odnosu na vrednost kada je primenjen samo temsirolimus Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrđen ali se očekuje da je veći od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja za eritrocite Uticaj može biti izraženiji pri dozi od 25 mg Stoga supstance koje su jaki inhibitori CYP3A4 (npr nelfinavir ritonavir itrakonazol ketokonazol vorikonazol nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi Treba izbegavati istovremenu primenu leka Torisel sa

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

10 od 26

ovim lekovima (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr diltiazem verapamil klaritromicin eritromicin aprepitant amjodaron) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP 3A4

Kod 23 zdrave osobe koncentracija desipramina CYP2D6 supstrata je ostala nepromenjena kada je primenjenistovremeno sa 25 mg temsirolimusa Ne očekuju se klinički značajne promene prilikom istovremene primenetemsirolimusa sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP2D6 ili 3A4 Ipak na osnovu in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre koncentracije u plazmi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do inhibicije CYP3A45 i CYP2D6 (videti odeljak 52) Stoga potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP3A45 ili CYP2D6 i koji imaju mali terapijski indeks

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2microM In vivo u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova efekat inhibicije P-gp nije proučavan mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije koja je ispitivala interakcije prilikom istovremene primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja Stoga kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr digoksin vinkristin kolhicin dabigatran lenalidomid i paklitaksel) potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja u vezi sa istovremeno primenjenim lekovima

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je udružen sa fosfolipidozom kod pacova Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus niti je zabeležena kod ljudi lečenih ovim lekom Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze istovremena primena temsirolimusa i drugih amfifilnihlekova kao što je amiodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti

46 Primena u periodu fertiliteta trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduKontracepcija kod muškaraca i ženaUsled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti leku tokom rane trudnoće žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 53)

Trudnoća

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

11 od 26

Ne postoje adekvatni podaci o primeni temsirolimusa u trudnoći Rezultati studija kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost U reproduktivnim studijama kod životinja temsirolimus je izazvao embriofetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja težine fetusa (sa udruženim odlaganjem skeletne osifikacije) kod pacova i zečeva Teratogeni efekti (omfalokela) su primećeni kod zečeva (videti odeljak 53)

Potencijalni rizici upotrebe leka kod ljudi nisu poznati Torisel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije proučavano kod životinja Međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije

Fertilitet

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja fertiliteta i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 53)

47 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu izvođene studije o uticaju temsirolimusa na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata koji primaju veće doze od 175 mg intravenski leka Torisel u terapiji MCL količina etanola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 44)

48 Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene leka Torisel u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) hiperglikemijanetolerancija na glukozu infekcije intersticijalna bolest pluća (pneumonitis) hiperlipemija intracerebralno krvarenje renalna insuficijencija perforacija creva komplikacije pri zarastanju rana trombocitopenija neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) plućna embolija

Neželjene reakcije (svi gradusi) koje su se u kliničkoj studiji za registraciju leka javile kod najmanje 20 pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfomom mantl ćelija uključuju anemiju mučninu osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip sa pustulama) smanjenje apetita edem asteniju umor trombocitopeniju dijareju pireksiju epistaksu inflamaciju mukoze stomatitis povraćanje hiperglikemiju hiperholesterolemiju poremećaj čula ukusa svrab kašalj infekcije pneumoniju dispneju

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

2 od 26

1 IME LEKA INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN)

Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 30 mg

INN temsirolimus

2 KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusaNakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL izvučenog rastvarača za Torisel koncentracija temsirolimusa je 10 mgmL (videti odeljak 42)

Pomoćne supstance

Jedna bočica Torisel 30 mg koncentrata sadrži 474 mg etanola bezvodnog18 mL rastvarača sadrži 358 mg etanola bezvodnog

Za kompletan spisak pomoćnih supstanci videti odeljak 61

3 FARMACEUTSKI OBLIKKoncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat)

Koncentrat je bistar bezbojan ili svetlo žut rastvor bez vidljivih onečišćenja

Rastvarač je bistar ili blago zamućen svetlo-žut ili žut rastvor bez vidljivih onečišćenja4 KLINIČKI PODACI

41 Terapijske indikacije

Karcinom renalnih ćelija

Torisel je indikovan za terapiju prve linije kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (renal cell carcinoma ndash RCC) koji imaju bar tri od šest prognostičkih faktora rizika (videti odeljak 51)

Limfom mantl ćelija

Torisel je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija (mantle cell lymphoma ndash MCL) (videti odeljak 51)

42 Doziranje i način primene

Lek Torisel treba primenjivati pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni antineoplastičnih lekova

Bočica Torisel koncentrata prvo mora biti razblažena sa 18 mL rastvarača koji treba izvući iz bočiceTorisel rastvarača da bi se dobila koncentracija temsirolimusa od 10 mgmL Izvući potrebnu količinu rastvora temsirolimusa (10 mgmL) i ubrizgati brzo u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Uputstvo za pripremu rastvora kako bi se osiguralo tačno doziranje videti u odeljku 66

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

3 od 26

Doziranje

Pacijentima treba dati 25 do 50 mg difenilhidramina (ili sličnog antihistaminika) intravenski 30 minuta pre početka primene doze temsirolimusa (videti odeljak 44)

Terapiju lekom Torisel treba nastaviti sve do trenutka kada pacijent više nema koristi od terapije ili kada se pojavi neprihvatljiva toksičnost

Karcinom renalnih ćelija

Preporučena doza temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je 25 mg jednom nedeljno koja se primenjuje intravenskom infuzijom u trajanju 30 do 60 minuta (videti odeljak 66 za uputstvo za razblaživanje primenu leka i mere uništenja)

Radi kontrolisanja mogućih neželjenih reakcija potrebno je privremeno prekinuti terapiju iili smanjiti dozu temsirolimusa Ukoliko nije moguće kontrolisati neželjene reakcije odlaganjem doze doza se može smanjiti za 5 mg nedeljno

Limfom mantl ćelija

Preporučena doza leka Torisel kod limfoma mantl ćelija je 175 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta tokom 3 nedelje a zatim 75 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta Početna doza od 175 mg povezana je sa značajnom učestalošću neželjenih događaja i kod većine pacijenata zahteva smanjenjeodlaganje doza Doprinos početne doze od 175 mg terapijskoj efikasnosti za sada nije poznat

Radi kontrolisanja mogućih neželjenih reakcija potrebno je privremeno prekinuti terapiju iili smanjiti dozu temsirolimusa prema smernicama u sledećim tabelama Ukoliko suspektna reakcija nije kontrolisana odlaganjem doze iili optimalnom medicinskom terapijom onda dozu temsirolimusa treba smanjiti prema tabeli za smanjenje doza

Nivoi smanjenja doza

Nivo smanjenja doze Početna doza175 mg

Doza održavanjaa

75 mg-1 75 mg 50 mg-2 50 mg 25 mg

a U kliničkim ispitivanjima sa MCL dozvoljena su do dva nivoa smanjenja doza po pacijentu

Modifikacija doza temsirolimusa na osnovu nedeljnih vrednosti ANC i broja trombocita

ANC Trombociti Doza temsirolimusage10 x 109L ge50 x 109L 100 planirane dozelt10 x 109L lt50 x 109L održavanjea

a Nakon oporavka do ANC ge10 x 109L (1000 ćelijamm3) i trombocita do ge 50 x 109L (50000 ćelijamm3) dozu treba modifikovati do sledećeg nižeg doznog nivoa prema gornjoj tabeli Ukoliko pacijent ne može da održi ANC gt10 x 109L i

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

4 od 26

trombocite gt 50 x 109L na novom nivou smanjenja doze treba dati sledeću nižu dozu kada se broj krvnih ćelija vrati na normalne vrednostiSkraćenica ANC (absolute neutrophil count) = apsolutan broj neutrofila

Populacija starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze

Pacijenti sa poremećajima bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza temsirolimusa kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem bubrežne funkcije (videti odeljak 44)

Pacijenti sa poremećajima jetre

Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 44)

Ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (RCC) i blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre Kod pacijenata sa RCC i ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučena doza za pacijente koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge 100 x 109L iznosi 10 mg iv jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 52)

Pedijatrijska populacija

Upotreba temsirolimusa kod pedijatrijske populacije u lečenju karcinoma renalnih ćelija i lečenja limfoma mantl ćelija nije relevantna

Na osnovu dostupnih podataka temsirolimus ne bi trebalo koristiti za lečenje neuroblastoma rabdomiosarkoma ili visokomalignih glioma kod pedijatrijske populacije zbog pitanja efikasnosti (videti odeljak 51)

Način primene

Torisel se mora primeniti putem intravenske (iv) infuzije Za uputstva o razblaživanju i pripremi leka pre primene videti odeljak 66

Karcinom renalnih ćelija

Preporučena doza leka Torisel kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je 25 mg jednom nedeljno koja seprimenjuje intravenskom infuzijom u trajanju 30 do 60 minuta (videti odeljak 66 za uputstvo za razblaživanje primenu leka i mere uništenja)

Limfom mantl ćelija

Preporučena doza leka Torisel kod limfoma mantl ćelija je 175 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta tokom 3 nedelje a zatim 75 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta (videti odeljak 66 za uputstvo za razblaživanje primenu leka i mere uništenja)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

5 od 26

43 Kontraindikacije

Preosetljivost na temsirolimus i njegove metabolite (uključujući sirolimus) polisorbat 80 ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Torisel navedenih u odeljku 61

Ne preporučuje se primena temsirolimusa kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija sa umerenim ili ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 44)

44 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Učestalost i ozbiljnost neželjenih događaja su dozno zavisne Pacijente koji primaju početnu dozu od 175 mg nedeljno za lečenje MCL treba pažljivo pratiti kako bi se donela odluka o smanjenjuodlaganju doze

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena temsirolimisa kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke 42 48 i 51)

Populacija starijih pacijenata

Na osnovu rezultata faze 3 studije karcinoma renalnih ćelija kod starijih pacijenata (ge 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija uključujući edem dijareju i pneumoniju Na osnovu rezultata faze 3 studije limfoma mantl ćelija kod starijih pacijenata (ge 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija uključujući pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak ukusa vrtoglavicu infekcije gornjeg respiratornog trakta mukozitis i rinitis

Pacijenti sa poremećajima bubrega

Temsirolimus se izlučuje putem bubrega u neznatnim količinama studije kod pacijenata sa različitim poremećajima funkcije bubrega nisu izvođene (videti odeljke 42 i 52) Primena leka Torisel kod pacijenata na hemodijalizi nije proučavana

Insuficijencija bubrega

Insuficijencija bubrega (uključujući i onu sa smrtnim ishodom) je zabeležena kod pacijenata koji su primali Toriselza lečenje uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija iili kod onih koji su ranije imali bubrežnu insuficijenciju(videti odeljak 48)

Pacijenti sa poremećajima funkcije jetre

Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa poremećajima funkcije jetreTemsirolimus se eliminiše prvenstveno putem jetre Na osnovu rezultata otvorene studije faze I sa povećanjem doza kod 110 pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre koncentracije temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa bile su povećane kod pacijenata sa povišenim nivoima AST ili bilirubina Preporučuje se procena nivoa AST i bilirubina pre započinjanja terapije temsirolimusom i periodično nakon togaPovećan broj fatalnih događaja je primećen kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre Fatalni događaji uključivali su one koji su posledica progresije bolesti međutim ne može se isključiti uzročno-

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

6 od 26

posledična veza

Na osnovu studije faze I ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge100x109L sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (RCC) i blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin do 3 puta veći od gornje normalne granice (upper limit of normal[ULN] bez poremećaja AST ili definisano kao klasa A ili B Child-Pugh) Kod pacijenata sa RCC i ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin gt3 puta ULN bez poremećaja AST ili definisano kao klasa C Child-Pugh) preporučena doza za pacijente koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge 100 x 109L iznosi 10 mg iv jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 42)

Intracerebralno krvarenje

Pacijenti sa tumorima centralnog nervnog sistema (CNS) (primarni tumori CNS-a ili metastaze) iili primaju antikoagulantnu terapiju mogu imati povećan rizik nastanka intracerebralnog krvarenja (uključujući i ona sa smrtnim ishodom) tokom terapije temsirolimusom

Trombocitopenija i neutropenija

Trombocitopenija iili neutropenija 3 i 4 stepena su primećene u kliničkim studijama MCL (videti odeljak 48) Kod pacijenata koji primaju temsirolimus i kod kojih se razvije trombocitopenija može biti povećan rizik od krvarenja uključujući epistaksu (videti odeljak 48) Pacijenti sa bazalnom neutropenijom koji primaju temsirolimus mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja febrilne neutropenije

Infekcije

Kod pacijenata koji primaju Torisel može doći do pojave imunosupresije i treba ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija uključujući oportunističke infekcije Među pacijentima koji su primali doze od 175 mg jednom nedeljno za lečenje MCL infekcije (uključujući infekcije 3 i 4 stepena) su bile značajno povećane u poređenju sa nižim dozama i konvencionalnom hemioterapijom

Katarakta

Pojava katarakte je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju lekova temsirolimus i interferon-

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) koje uključuju ali nisu ograničene samo na crvenilo bol u grudima dispneju hipotenziju apneju gubitak svesti preosetljivost i anafilaksu povezane su sa intravenskom primenomtemsirolimusa (videti deo 48) Mogu se javiti veoma rano kod prve infuzije ali se takođe mogu javiti kod narednih infuzija Pacijente treba pratiti što ranije tokom infuzije a odgovarajuće suportivne mere treba da budu na raspolaganju Infuziju temsirolimusa treba prekinuti kod svih pacijenata sa ozbiljnim infuzionim reakcijama i primeniti odgovarajuću terapiju Treba uraditi procenu koristi i rizika pre nastavka terapije temsirolimusom kod pacijenta sa ozbiljnim reakcijama i reakcijama koje su opasne po život

Ako se kod pacijenta javi reakcija preosetljivosti tokom infuzije leka Torisel uprkos premedikaciji treba prekinuti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

7 od 26

infuziju i posmatrati pacijenta najmanje 30 do 60 minuta (u zavisnosti od ozbiljnosti reakcije) Ako lekar tako odluči terapija se može nastaviti nakon primene antagonista H1-receptora (difenhidramin ili slični antihistaminik) i antagonista H2-receptora (20 mg famotidina intravenski ili 50 mg ranitidina intravenski) oko 30 minuta pre ponovnog davanja Torisel infuzije Može se razmotriti primena kortikosteroida ipak efikasnost kortikosteroidne terapije u ovim okolnostima nije utvrđena Infuziju onda treba dati sporije (do 60 minuta) međutim infuzija treba da bude primenjena najkasnije 6 sati od kada je Torisel dodat u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL(09)

S obzirom da se primena H1 antihistaminika preporučuje pre početka primene intravenske infuzije temsirolimusa treba biti posebno oprezan kod pacijenata koji su preosetljivi na antihistaminike ili kod pacijenata koji iz nekih drugih medicinskih razloga ne mogu da prime antihistaminike

Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičkeanafilaktoidne reakcije angioedem eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis su udruženi sa oralnom primenom sirolimusa

Hiperglikemijanetolerancija na glukozudijabetes melitus

Pacijente treba upozoriti da tokom terapije lekom Torisel može doći do povećanja nivoa glukoze u krvi kod dijabetičara kao i kod pacijenata koji nemaju dijabetes U kliničkim ispitivanjima RCC u fazi 3 kliničkih studija karcinoma renalnih ćelija 26 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju U kliničkim ispitivanjima MCL u fazi 3 kliničkih studija limfoma mantl ćelija 11 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju To može dovesti do potrebe za povećanjem doze insulina ili za započinjanje terapije insulinom ili nekim hipoglikemikom Treba savetovati pacijente da prijave prekomernu žeđ ili često ili pojačano mokrenje

Intersticijalna bolest pluća

Postoje slučajevi nespecifičnog intersticijalnog pneumonitisa uključujući i one sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primali Torisel intravenski jednom nedeljno Neki pacijenti nisu imali ili su imali minimalne simptome pa je pneumonitis otkriven kompjuterskom tomografijom ili radiografijom grudnog koša Ostali pacijenti su imali simptome kao što su dispneja kašalj i groznica Kod nekih pacijenata je bilo potrebno prekinuti terapiju lekom Torisel ili započeti terapiju kortikosteroidima iili antibioticima dok su neki pacijenti nastavili lečenje bez dodatnih intervencija Preporučuje se izvođenje osnovne radiografske procene pacijenta pomoću kompjuterske tomografije pluća ili radiografije grudnog koša pre započinjanja terapije lekom Torisel Mogu se razmotriti naredne periodične procene Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata zbog pojave kliničkih respiratornih simptoma i savetovanje pacijenata da odmah prijave svaki novi simptom ili pogoršanje respiratornihsimptoma Ukoliko se razviju klinički značajni respiratorni simptomi treba razmotriti prekid terapije lekom Torisel sve do oporavka i poboljšanja radiografskih nalaza u vezi sa pneumonitisom Može se razmotriti empirijski terapija kortikosteroidima iili antibioticima

Hiperlipemija

Primena leka Torisel je udružena sa povećanim nivoima triglicerida i holesterola u serumu U kliničkom ispitivanju RCC faze 1 hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 27 pacijenata U kliničkom ispitivanju MCL hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 93 pacijenata To može da dovede dozapočinjanja ili povećanja doze lekova za sniženje nivoa lipida Koncentracije holesterola i triglicerida u serumu treba obavezno ispitivati pre i tokom terapije lekom Torisel

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

8 od 26

Komplikacije pri zarastanju rana

Primena leka Torisel je udružena sa poremećajem zarastanja rana pa stoga treba oprezno primenjivati lek Torisel upre- i postoperativnom periodu

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 45)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 45)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su karbamazepin fenobarbital fenitoin rifampicin i kantarion su jaki induktori CYP3A45 i mogu smanjiti koncentraciju aktivnih supstanci temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Stoga kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija treba izbegavati kontinuiranu primenu dužu od 5-7 dana lekova koji mogu da indukuju CYP3A45 Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija treba izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A45 usled visokih doza temsirolimusa (videti odeljak 45)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su inhibitori proteaze (nelfinavir ritonavir) antimikotici (npr itrakonazol ketokonazol vorikonazol) i nefazodon su jaki inhibitori CYP3A4 i mogu da povećaju koncentracije aktivnih supstanci u krvi temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji snažno inhibiraju CYP3A4 Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr aprepitant eritromicin flukonazol verapamil sok od grejpfruta) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg (videti odeljak 45) Treba razmotriti alternativnu terapiju lekovima koji ne inhibiraju CYP3A4 (videti odeljak 45)

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju Za vreme terapije lekom Torisel vakcinacija može biti manje efikasna Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije lekom Torisel Primeri živih vakcina su protiv morbila (malih boginja) zauški rubeole oralna vakcina protiv poliomielitisa BCG žute groznice varičele i TY21 tifoidne vakcine

Pomoćne supstance

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

9 od 26

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL izvučenog rastvarača rastvor koncentrata i rastvarača sadrži 35 zapremine etanola (alkohol) tj do 0693 g po dozi od 25 mg leka Torisel što jeekvivalentno 176 mL piva ili 73 mL vina po dozi Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg leka Torisel za početnu terapiju MCL mogu primiti do 485 g etanola (ekvivalentno 123 mL piva 51 mL vina po dozi)

Lek je štetan za osobe koje pate od alkoholizma

Ovo treba uzeti u obzir kod trudnica i dojilja dece i rizičnih grupa kao što su pacijenti sa poremećajima jetre iliepilepsijom Količina alkohola u ovom leku može da izmeni efekte drugih lekova Količina alkohola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 47)

45 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Studije koje ispituju interakcije su izvođene samo na odraslima

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 44)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Istovremena primena temsirolimusa sa rifampicinom jakim induktorom CYP3A45 nije značajno uticala na maksimalnu koncentraciju (Cmax) temsirolimusa i PIK (površinu ispod krive) posle intravenske primene ali je smanjila Cmax za 65 i PIK za 56 sirolimusa u poređenju sa primenom samog temsirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji indukuju CYP3A45 (karbamazepin fenobarbiton fenitoin rifampicin i kantarion) (videti odeljak 44)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Istovremena primena 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom jakim inhibitorom CYP3A4 nije značajno uticala na Cmax i PIK temsirolimusa međutim vrednost PIK-a sirolimusa je uvećana 31 put a vrednost PIK-a (temsirolimus+ sirolimus) je uvećana 23 puta u odnosu na vrednost kada je primenjen samo temsirolimus Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrđen ali se očekuje da je veći od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja za eritrocite Uticaj može biti izraženiji pri dozi od 25 mg Stoga supstance koje su jaki inhibitori CYP3A4 (npr nelfinavir ritonavir itrakonazol ketokonazol vorikonazol nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi Treba izbegavati istovremenu primenu leka Torisel sa

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

10 od 26

ovim lekovima (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr diltiazem verapamil klaritromicin eritromicin aprepitant amjodaron) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP 3A4

Kod 23 zdrave osobe koncentracija desipramina CYP2D6 supstrata je ostala nepromenjena kada je primenjenistovremeno sa 25 mg temsirolimusa Ne očekuju se klinički značajne promene prilikom istovremene primenetemsirolimusa sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP2D6 ili 3A4 Ipak na osnovu in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre koncentracije u plazmi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do inhibicije CYP3A45 i CYP2D6 (videti odeljak 52) Stoga potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP3A45 ili CYP2D6 i koji imaju mali terapijski indeks

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2microM In vivo u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova efekat inhibicije P-gp nije proučavan mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije koja je ispitivala interakcije prilikom istovremene primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja Stoga kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr digoksin vinkristin kolhicin dabigatran lenalidomid i paklitaksel) potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja u vezi sa istovremeno primenjenim lekovima

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je udružen sa fosfolipidozom kod pacova Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus niti je zabeležena kod ljudi lečenih ovim lekom Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze istovremena primena temsirolimusa i drugih amfifilnihlekova kao što je amiodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti

46 Primena u periodu fertiliteta trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduKontracepcija kod muškaraca i ženaUsled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti leku tokom rane trudnoće žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 53)

Trudnoća

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

11 od 26

Ne postoje adekvatni podaci o primeni temsirolimusa u trudnoći Rezultati studija kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost U reproduktivnim studijama kod životinja temsirolimus je izazvao embriofetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja težine fetusa (sa udruženim odlaganjem skeletne osifikacije) kod pacova i zečeva Teratogeni efekti (omfalokela) su primećeni kod zečeva (videti odeljak 53)

Potencijalni rizici upotrebe leka kod ljudi nisu poznati Torisel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije proučavano kod životinja Međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije

Fertilitet

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja fertiliteta i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 53)

47 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu izvođene studije o uticaju temsirolimusa na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata koji primaju veće doze od 175 mg intravenski leka Torisel u terapiji MCL količina etanola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 44)

48 Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene leka Torisel u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) hiperglikemijanetolerancija na glukozu infekcije intersticijalna bolest pluća (pneumonitis) hiperlipemija intracerebralno krvarenje renalna insuficijencija perforacija creva komplikacije pri zarastanju rana trombocitopenija neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) plućna embolija

Neželjene reakcije (svi gradusi) koje su se u kliničkoj studiji za registraciju leka javile kod najmanje 20 pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfomom mantl ćelija uključuju anemiju mučninu osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip sa pustulama) smanjenje apetita edem asteniju umor trombocitopeniju dijareju pireksiju epistaksu inflamaciju mukoze stomatitis povraćanje hiperglikemiju hiperholesterolemiju poremećaj čula ukusa svrab kašalj infekcije pneumoniju dispneju

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

3 od 26

Doziranje

Pacijentima treba dati 25 do 50 mg difenilhidramina (ili sličnog antihistaminika) intravenski 30 minuta pre početka primene doze temsirolimusa (videti odeljak 44)

Terapiju lekom Torisel treba nastaviti sve do trenutka kada pacijent više nema koristi od terapije ili kada se pojavi neprihvatljiva toksičnost

Karcinom renalnih ćelija

Preporučena doza temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je 25 mg jednom nedeljno koja se primenjuje intravenskom infuzijom u trajanju 30 do 60 minuta (videti odeljak 66 za uputstvo za razblaživanje primenu leka i mere uništenja)

Radi kontrolisanja mogućih neželjenih reakcija potrebno je privremeno prekinuti terapiju iili smanjiti dozu temsirolimusa Ukoliko nije moguće kontrolisati neželjene reakcije odlaganjem doze doza se može smanjiti za 5 mg nedeljno

Limfom mantl ćelija

Preporučena doza leka Torisel kod limfoma mantl ćelija je 175 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta tokom 3 nedelje a zatim 75 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta Početna doza od 175 mg povezana je sa značajnom učestalošću neželjenih događaja i kod većine pacijenata zahteva smanjenjeodlaganje doza Doprinos početne doze od 175 mg terapijskoj efikasnosti za sada nije poznat

Radi kontrolisanja mogućih neželjenih reakcija potrebno je privremeno prekinuti terapiju iili smanjiti dozu temsirolimusa prema smernicama u sledećim tabelama Ukoliko suspektna reakcija nije kontrolisana odlaganjem doze iili optimalnom medicinskom terapijom onda dozu temsirolimusa treba smanjiti prema tabeli za smanjenje doza

Nivoi smanjenja doza

Nivo smanjenja doze Početna doza175 mg

Doza održavanjaa

75 mg-1 75 mg 50 mg-2 50 mg 25 mg

a U kliničkim ispitivanjima sa MCL dozvoljena su do dva nivoa smanjenja doza po pacijentu

Modifikacija doza temsirolimusa na osnovu nedeljnih vrednosti ANC i broja trombocita

ANC Trombociti Doza temsirolimusage10 x 109L ge50 x 109L 100 planirane dozelt10 x 109L lt50 x 109L održavanjea

a Nakon oporavka do ANC ge10 x 109L (1000 ćelijamm3) i trombocita do ge 50 x 109L (50000 ćelijamm3) dozu treba modifikovati do sledećeg nižeg doznog nivoa prema gornjoj tabeli Ukoliko pacijent ne može da održi ANC gt10 x 109L i

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

4 od 26

trombocite gt 50 x 109L na novom nivou smanjenja doze treba dati sledeću nižu dozu kada se broj krvnih ćelija vrati na normalne vrednostiSkraćenica ANC (absolute neutrophil count) = apsolutan broj neutrofila

Populacija starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze

Pacijenti sa poremećajima bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza temsirolimusa kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem bubrežne funkcije (videti odeljak 44)

Pacijenti sa poremećajima jetre

Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 44)

Ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (RCC) i blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre Kod pacijenata sa RCC i ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučena doza za pacijente koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge 100 x 109L iznosi 10 mg iv jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 52)

Pedijatrijska populacija

Upotreba temsirolimusa kod pedijatrijske populacije u lečenju karcinoma renalnih ćelija i lečenja limfoma mantl ćelija nije relevantna

Na osnovu dostupnih podataka temsirolimus ne bi trebalo koristiti za lečenje neuroblastoma rabdomiosarkoma ili visokomalignih glioma kod pedijatrijske populacije zbog pitanja efikasnosti (videti odeljak 51)

Način primene

Torisel se mora primeniti putem intravenske (iv) infuzije Za uputstva o razblaživanju i pripremi leka pre primene videti odeljak 66

Karcinom renalnih ćelija

Preporučena doza leka Torisel kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je 25 mg jednom nedeljno koja seprimenjuje intravenskom infuzijom u trajanju 30 do 60 minuta (videti odeljak 66 za uputstvo za razblaživanje primenu leka i mere uništenja)

Limfom mantl ćelija

Preporučena doza leka Torisel kod limfoma mantl ćelija je 175 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta tokom 3 nedelje a zatim 75 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta (videti odeljak 66 za uputstvo za razblaživanje primenu leka i mere uništenja)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

5 od 26

43 Kontraindikacije

Preosetljivost na temsirolimus i njegove metabolite (uključujući sirolimus) polisorbat 80 ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Torisel navedenih u odeljku 61

Ne preporučuje se primena temsirolimusa kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija sa umerenim ili ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 44)

44 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Učestalost i ozbiljnost neželjenih događaja su dozno zavisne Pacijente koji primaju početnu dozu od 175 mg nedeljno za lečenje MCL treba pažljivo pratiti kako bi se donela odluka o smanjenjuodlaganju doze

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena temsirolimisa kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke 42 48 i 51)

Populacija starijih pacijenata

Na osnovu rezultata faze 3 studije karcinoma renalnih ćelija kod starijih pacijenata (ge 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija uključujući edem dijareju i pneumoniju Na osnovu rezultata faze 3 studije limfoma mantl ćelija kod starijih pacijenata (ge 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija uključujući pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak ukusa vrtoglavicu infekcije gornjeg respiratornog trakta mukozitis i rinitis

Pacijenti sa poremećajima bubrega

Temsirolimus se izlučuje putem bubrega u neznatnim količinama studije kod pacijenata sa različitim poremećajima funkcije bubrega nisu izvođene (videti odeljke 42 i 52) Primena leka Torisel kod pacijenata na hemodijalizi nije proučavana

Insuficijencija bubrega

Insuficijencija bubrega (uključujući i onu sa smrtnim ishodom) je zabeležena kod pacijenata koji su primali Toriselza lečenje uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija iili kod onih koji su ranije imali bubrežnu insuficijenciju(videti odeljak 48)

Pacijenti sa poremećajima funkcije jetre

Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa poremećajima funkcije jetreTemsirolimus se eliminiše prvenstveno putem jetre Na osnovu rezultata otvorene studije faze I sa povećanjem doza kod 110 pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre koncentracije temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa bile su povećane kod pacijenata sa povišenim nivoima AST ili bilirubina Preporučuje se procena nivoa AST i bilirubina pre započinjanja terapije temsirolimusom i periodično nakon togaPovećan broj fatalnih događaja je primećen kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre Fatalni događaji uključivali su one koji su posledica progresije bolesti međutim ne može se isključiti uzročno-

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

6 od 26

posledična veza

Na osnovu studije faze I ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge100x109L sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (RCC) i blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin do 3 puta veći od gornje normalne granice (upper limit of normal[ULN] bez poremećaja AST ili definisano kao klasa A ili B Child-Pugh) Kod pacijenata sa RCC i ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin gt3 puta ULN bez poremećaja AST ili definisano kao klasa C Child-Pugh) preporučena doza za pacijente koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge 100 x 109L iznosi 10 mg iv jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 42)

Intracerebralno krvarenje

Pacijenti sa tumorima centralnog nervnog sistema (CNS) (primarni tumori CNS-a ili metastaze) iili primaju antikoagulantnu terapiju mogu imati povećan rizik nastanka intracerebralnog krvarenja (uključujući i ona sa smrtnim ishodom) tokom terapije temsirolimusom

Trombocitopenija i neutropenija

Trombocitopenija iili neutropenija 3 i 4 stepena su primećene u kliničkim studijama MCL (videti odeljak 48) Kod pacijenata koji primaju temsirolimus i kod kojih se razvije trombocitopenija može biti povećan rizik od krvarenja uključujući epistaksu (videti odeljak 48) Pacijenti sa bazalnom neutropenijom koji primaju temsirolimus mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja febrilne neutropenije

Infekcije

Kod pacijenata koji primaju Torisel može doći do pojave imunosupresije i treba ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija uključujući oportunističke infekcije Među pacijentima koji su primali doze od 175 mg jednom nedeljno za lečenje MCL infekcije (uključujući infekcije 3 i 4 stepena) su bile značajno povećane u poređenju sa nižim dozama i konvencionalnom hemioterapijom

Katarakta

Pojava katarakte je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju lekova temsirolimus i interferon-

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) koje uključuju ali nisu ograničene samo na crvenilo bol u grudima dispneju hipotenziju apneju gubitak svesti preosetljivost i anafilaksu povezane su sa intravenskom primenomtemsirolimusa (videti deo 48) Mogu se javiti veoma rano kod prve infuzije ali se takođe mogu javiti kod narednih infuzija Pacijente treba pratiti što ranije tokom infuzije a odgovarajuće suportivne mere treba da budu na raspolaganju Infuziju temsirolimusa treba prekinuti kod svih pacijenata sa ozbiljnim infuzionim reakcijama i primeniti odgovarajuću terapiju Treba uraditi procenu koristi i rizika pre nastavka terapije temsirolimusom kod pacijenta sa ozbiljnim reakcijama i reakcijama koje su opasne po život

Ako se kod pacijenta javi reakcija preosetljivosti tokom infuzije leka Torisel uprkos premedikaciji treba prekinuti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

7 od 26

infuziju i posmatrati pacijenta najmanje 30 do 60 minuta (u zavisnosti od ozbiljnosti reakcije) Ako lekar tako odluči terapija se može nastaviti nakon primene antagonista H1-receptora (difenhidramin ili slični antihistaminik) i antagonista H2-receptora (20 mg famotidina intravenski ili 50 mg ranitidina intravenski) oko 30 minuta pre ponovnog davanja Torisel infuzije Može se razmotriti primena kortikosteroida ipak efikasnost kortikosteroidne terapije u ovim okolnostima nije utvrđena Infuziju onda treba dati sporije (do 60 minuta) međutim infuzija treba da bude primenjena najkasnije 6 sati od kada je Torisel dodat u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL(09)

S obzirom da se primena H1 antihistaminika preporučuje pre početka primene intravenske infuzije temsirolimusa treba biti posebno oprezan kod pacijenata koji su preosetljivi na antihistaminike ili kod pacijenata koji iz nekih drugih medicinskih razloga ne mogu da prime antihistaminike

Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičkeanafilaktoidne reakcije angioedem eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis su udruženi sa oralnom primenom sirolimusa

Hiperglikemijanetolerancija na glukozudijabetes melitus

Pacijente treba upozoriti da tokom terapije lekom Torisel može doći do povećanja nivoa glukoze u krvi kod dijabetičara kao i kod pacijenata koji nemaju dijabetes U kliničkim ispitivanjima RCC u fazi 3 kliničkih studija karcinoma renalnih ćelija 26 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju U kliničkim ispitivanjima MCL u fazi 3 kliničkih studija limfoma mantl ćelija 11 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju To može dovesti do potrebe za povećanjem doze insulina ili za započinjanje terapije insulinom ili nekim hipoglikemikom Treba savetovati pacijente da prijave prekomernu žeđ ili često ili pojačano mokrenje

Intersticijalna bolest pluća

Postoje slučajevi nespecifičnog intersticijalnog pneumonitisa uključujući i one sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primali Torisel intravenski jednom nedeljno Neki pacijenti nisu imali ili su imali minimalne simptome pa je pneumonitis otkriven kompjuterskom tomografijom ili radiografijom grudnog koša Ostali pacijenti su imali simptome kao što su dispneja kašalj i groznica Kod nekih pacijenata je bilo potrebno prekinuti terapiju lekom Torisel ili započeti terapiju kortikosteroidima iili antibioticima dok su neki pacijenti nastavili lečenje bez dodatnih intervencija Preporučuje se izvođenje osnovne radiografske procene pacijenta pomoću kompjuterske tomografije pluća ili radiografije grudnog koša pre započinjanja terapije lekom Torisel Mogu se razmotriti naredne periodične procene Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata zbog pojave kliničkih respiratornih simptoma i savetovanje pacijenata da odmah prijave svaki novi simptom ili pogoršanje respiratornihsimptoma Ukoliko se razviju klinički značajni respiratorni simptomi treba razmotriti prekid terapije lekom Torisel sve do oporavka i poboljšanja radiografskih nalaza u vezi sa pneumonitisom Može se razmotriti empirijski terapija kortikosteroidima iili antibioticima

Hiperlipemija

Primena leka Torisel je udružena sa povećanim nivoima triglicerida i holesterola u serumu U kliničkom ispitivanju RCC faze 1 hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 27 pacijenata U kliničkom ispitivanju MCL hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 93 pacijenata To može da dovede dozapočinjanja ili povećanja doze lekova za sniženje nivoa lipida Koncentracije holesterola i triglicerida u serumu treba obavezno ispitivati pre i tokom terapije lekom Torisel

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

8 od 26

Komplikacije pri zarastanju rana

Primena leka Torisel je udružena sa poremećajem zarastanja rana pa stoga treba oprezno primenjivati lek Torisel upre- i postoperativnom periodu

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 45)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 45)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su karbamazepin fenobarbital fenitoin rifampicin i kantarion su jaki induktori CYP3A45 i mogu smanjiti koncentraciju aktivnih supstanci temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Stoga kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija treba izbegavati kontinuiranu primenu dužu od 5-7 dana lekova koji mogu da indukuju CYP3A45 Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija treba izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A45 usled visokih doza temsirolimusa (videti odeljak 45)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su inhibitori proteaze (nelfinavir ritonavir) antimikotici (npr itrakonazol ketokonazol vorikonazol) i nefazodon su jaki inhibitori CYP3A4 i mogu da povećaju koncentracije aktivnih supstanci u krvi temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji snažno inhibiraju CYP3A4 Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr aprepitant eritromicin flukonazol verapamil sok od grejpfruta) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg (videti odeljak 45) Treba razmotriti alternativnu terapiju lekovima koji ne inhibiraju CYP3A4 (videti odeljak 45)

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju Za vreme terapije lekom Torisel vakcinacija može biti manje efikasna Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije lekom Torisel Primeri živih vakcina su protiv morbila (malih boginja) zauški rubeole oralna vakcina protiv poliomielitisa BCG žute groznice varičele i TY21 tifoidne vakcine

Pomoćne supstance

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

9 od 26

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL izvučenog rastvarača rastvor koncentrata i rastvarača sadrži 35 zapremine etanola (alkohol) tj do 0693 g po dozi od 25 mg leka Torisel što jeekvivalentno 176 mL piva ili 73 mL vina po dozi Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg leka Torisel za početnu terapiju MCL mogu primiti do 485 g etanola (ekvivalentno 123 mL piva 51 mL vina po dozi)

Lek je štetan za osobe koje pate od alkoholizma

Ovo treba uzeti u obzir kod trudnica i dojilja dece i rizičnih grupa kao što su pacijenti sa poremećajima jetre iliepilepsijom Količina alkohola u ovom leku može da izmeni efekte drugih lekova Količina alkohola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 47)

45 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Studije koje ispituju interakcije su izvođene samo na odraslima

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 44)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Istovremena primena temsirolimusa sa rifampicinom jakim induktorom CYP3A45 nije značajno uticala na maksimalnu koncentraciju (Cmax) temsirolimusa i PIK (površinu ispod krive) posle intravenske primene ali je smanjila Cmax za 65 i PIK za 56 sirolimusa u poređenju sa primenom samog temsirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji indukuju CYP3A45 (karbamazepin fenobarbiton fenitoin rifampicin i kantarion) (videti odeljak 44)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Istovremena primena 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom jakim inhibitorom CYP3A4 nije značajno uticala na Cmax i PIK temsirolimusa međutim vrednost PIK-a sirolimusa je uvećana 31 put a vrednost PIK-a (temsirolimus+ sirolimus) je uvećana 23 puta u odnosu na vrednost kada je primenjen samo temsirolimus Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrđen ali se očekuje da je veći od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja za eritrocite Uticaj može biti izraženiji pri dozi od 25 mg Stoga supstance koje su jaki inhibitori CYP3A4 (npr nelfinavir ritonavir itrakonazol ketokonazol vorikonazol nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi Treba izbegavati istovremenu primenu leka Torisel sa

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

10 od 26

ovim lekovima (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr diltiazem verapamil klaritromicin eritromicin aprepitant amjodaron) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP 3A4

Kod 23 zdrave osobe koncentracija desipramina CYP2D6 supstrata je ostala nepromenjena kada je primenjenistovremeno sa 25 mg temsirolimusa Ne očekuju se klinički značajne promene prilikom istovremene primenetemsirolimusa sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP2D6 ili 3A4 Ipak na osnovu in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre koncentracije u plazmi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do inhibicije CYP3A45 i CYP2D6 (videti odeljak 52) Stoga potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP3A45 ili CYP2D6 i koji imaju mali terapijski indeks

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2microM In vivo u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova efekat inhibicije P-gp nije proučavan mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije koja je ispitivala interakcije prilikom istovremene primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja Stoga kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr digoksin vinkristin kolhicin dabigatran lenalidomid i paklitaksel) potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja u vezi sa istovremeno primenjenim lekovima

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je udružen sa fosfolipidozom kod pacova Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus niti je zabeležena kod ljudi lečenih ovim lekom Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze istovremena primena temsirolimusa i drugih amfifilnihlekova kao što je amiodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti

46 Primena u periodu fertiliteta trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduKontracepcija kod muškaraca i ženaUsled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti leku tokom rane trudnoće žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 53)

Trudnoća

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

11 od 26

Ne postoje adekvatni podaci o primeni temsirolimusa u trudnoći Rezultati studija kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost U reproduktivnim studijama kod životinja temsirolimus je izazvao embriofetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja težine fetusa (sa udruženim odlaganjem skeletne osifikacije) kod pacova i zečeva Teratogeni efekti (omfalokela) su primećeni kod zečeva (videti odeljak 53)

Potencijalni rizici upotrebe leka kod ljudi nisu poznati Torisel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije proučavano kod životinja Međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije

Fertilitet

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja fertiliteta i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 53)

47 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu izvođene studije o uticaju temsirolimusa na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata koji primaju veće doze od 175 mg intravenski leka Torisel u terapiji MCL količina etanola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 44)

48 Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene leka Torisel u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) hiperglikemijanetolerancija na glukozu infekcije intersticijalna bolest pluća (pneumonitis) hiperlipemija intracerebralno krvarenje renalna insuficijencija perforacija creva komplikacije pri zarastanju rana trombocitopenija neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) plućna embolija

Neželjene reakcije (svi gradusi) koje su se u kliničkoj studiji za registraciju leka javile kod najmanje 20 pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfomom mantl ćelija uključuju anemiju mučninu osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip sa pustulama) smanjenje apetita edem asteniju umor trombocitopeniju dijareju pireksiju epistaksu inflamaciju mukoze stomatitis povraćanje hiperglikemiju hiperholesterolemiju poremećaj čula ukusa svrab kašalj infekcije pneumoniju dispneju

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

4 od 26

trombocite gt 50 x 109L na novom nivou smanjenja doze treba dati sledeću nižu dozu kada se broj krvnih ćelija vrati na normalne vrednostiSkraćenica ANC (absolute neutrophil count) = apsolutan broj neutrofila

Populacija starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze

Pacijenti sa poremećajima bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza temsirolimusa kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem bubrežne funkcije (videti odeljak 44)

Pacijenti sa poremećajima jetre

Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 44)

Ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (RCC) i blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre Kod pacijenata sa RCC i ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučena doza za pacijente koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge 100 x 109L iznosi 10 mg iv jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 52)

Pedijatrijska populacija

Upotreba temsirolimusa kod pedijatrijske populacije u lečenju karcinoma renalnih ćelija i lečenja limfoma mantl ćelija nije relevantna

Na osnovu dostupnih podataka temsirolimus ne bi trebalo koristiti za lečenje neuroblastoma rabdomiosarkoma ili visokomalignih glioma kod pedijatrijske populacije zbog pitanja efikasnosti (videti odeljak 51)

Način primene

Torisel se mora primeniti putem intravenske (iv) infuzije Za uputstva o razblaživanju i pripremi leka pre primene videti odeljak 66

Karcinom renalnih ćelija

Preporučena doza leka Torisel kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je 25 mg jednom nedeljno koja seprimenjuje intravenskom infuzijom u trajanju 30 do 60 minuta (videti odeljak 66 za uputstvo za razblaživanje primenu leka i mere uništenja)

Limfom mantl ćelija

Preporučena doza leka Torisel kod limfoma mantl ćelija je 175 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta tokom 3 nedelje a zatim 75 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta (videti odeljak 66 za uputstvo za razblaživanje primenu leka i mere uništenja)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

5 od 26

43 Kontraindikacije

Preosetljivost na temsirolimus i njegove metabolite (uključujući sirolimus) polisorbat 80 ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Torisel navedenih u odeljku 61

Ne preporučuje se primena temsirolimusa kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija sa umerenim ili ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 44)

44 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Učestalost i ozbiljnost neželjenih događaja su dozno zavisne Pacijente koji primaju početnu dozu od 175 mg nedeljno za lečenje MCL treba pažljivo pratiti kako bi se donela odluka o smanjenjuodlaganju doze

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena temsirolimisa kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke 42 48 i 51)

Populacija starijih pacijenata

Na osnovu rezultata faze 3 studije karcinoma renalnih ćelija kod starijih pacijenata (ge 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija uključujući edem dijareju i pneumoniju Na osnovu rezultata faze 3 studije limfoma mantl ćelija kod starijih pacijenata (ge 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija uključujući pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak ukusa vrtoglavicu infekcije gornjeg respiratornog trakta mukozitis i rinitis

Pacijenti sa poremećajima bubrega

Temsirolimus se izlučuje putem bubrega u neznatnim količinama studije kod pacijenata sa različitim poremećajima funkcije bubrega nisu izvođene (videti odeljke 42 i 52) Primena leka Torisel kod pacijenata na hemodijalizi nije proučavana

Insuficijencija bubrega

Insuficijencija bubrega (uključujući i onu sa smrtnim ishodom) je zabeležena kod pacijenata koji su primali Toriselza lečenje uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija iili kod onih koji su ranije imali bubrežnu insuficijenciju(videti odeljak 48)

Pacijenti sa poremećajima funkcije jetre

Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa poremećajima funkcije jetreTemsirolimus se eliminiše prvenstveno putem jetre Na osnovu rezultata otvorene studije faze I sa povećanjem doza kod 110 pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre koncentracije temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa bile su povećane kod pacijenata sa povišenim nivoima AST ili bilirubina Preporučuje se procena nivoa AST i bilirubina pre započinjanja terapije temsirolimusom i periodično nakon togaPovećan broj fatalnih događaja je primećen kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre Fatalni događaji uključivali su one koji su posledica progresije bolesti međutim ne može se isključiti uzročno-

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

6 od 26

posledična veza

Na osnovu studije faze I ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge100x109L sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (RCC) i blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin do 3 puta veći od gornje normalne granice (upper limit of normal[ULN] bez poremećaja AST ili definisano kao klasa A ili B Child-Pugh) Kod pacijenata sa RCC i ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin gt3 puta ULN bez poremećaja AST ili definisano kao klasa C Child-Pugh) preporučena doza za pacijente koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge 100 x 109L iznosi 10 mg iv jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 42)

Intracerebralno krvarenje

Pacijenti sa tumorima centralnog nervnog sistema (CNS) (primarni tumori CNS-a ili metastaze) iili primaju antikoagulantnu terapiju mogu imati povećan rizik nastanka intracerebralnog krvarenja (uključujući i ona sa smrtnim ishodom) tokom terapije temsirolimusom

Trombocitopenija i neutropenija

Trombocitopenija iili neutropenija 3 i 4 stepena su primećene u kliničkim studijama MCL (videti odeljak 48) Kod pacijenata koji primaju temsirolimus i kod kojih se razvije trombocitopenija može biti povećan rizik od krvarenja uključujući epistaksu (videti odeljak 48) Pacijenti sa bazalnom neutropenijom koji primaju temsirolimus mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja febrilne neutropenije

Infekcije

Kod pacijenata koji primaju Torisel može doći do pojave imunosupresije i treba ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija uključujući oportunističke infekcije Među pacijentima koji su primali doze od 175 mg jednom nedeljno za lečenje MCL infekcije (uključujući infekcije 3 i 4 stepena) su bile značajno povećane u poređenju sa nižim dozama i konvencionalnom hemioterapijom

Katarakta

Pojava katarakte je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju lekova temsirolimus i interferon-

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) koje uključuju ali nisu ograničene samo na crvenilo bol u grudima dispneju hipotenziju apneju gubitak svesti preosetljivost i anafilaksu povezane su sa intravenskom primenomtemsirolimusa (videti deo 48) Mogu se javiti veoma rano kod prve infuzije ali se takođe mogu javiti kod narednih infuzija Pacijente treba pratiti što ranije tokom infuzije a odgovarajuće suportivne mere treba da budu na raspolaganju Infuziju temsirolimusa treba prekinuti kod svih pacijenata sa ozbiljnim infuzionim reakcijama i primeniti odgovarajuću terapiju Treba uraditi procenu koristi i rizika pre nastavka terapije temsirolimusom kod pacijenta sa ozbiljnim reakcijama i reakcijama koje su opasne po život

Ako se kod pacijenta javi reakcija preosetljivosti tokom infuzije leka Torisel uprkos premedikaciji treba prekinuti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

7 od 26

infuziju i posmatrati pacijenta najmanje 30 do 60 minuta (u zavisnosti od ozbiljnosti reakcije) Ako lekar tako odluči terapija se može nastaviti nakon primene antagonista H1-receptora (difenhidramin ili slični antihistaminik) i antagonista H2-receptora (20 mg famotidina intravenski ili 50 mg ranitidina intravenski) oko 30 minuta pre ponovnog davanja Torisel infuzije Može se razmotriti primena kortikosteroida ipak efikasnost kortikosteroidne terapije u ovim okolnostima nije utvrđena Infuziju onda treba dati sporije (do 60 minuta) međutim infuzija treba da bude primenjena najkasnije 6 sati od kada je Torisel dodat u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL(09)

S obzirom da se primena H1 antihistaminika preporučuje pre početka primene intravenske infuzije temsirolimusa treba biti posebno oprezan kod pacijenata koji su preosetljivi na antihistaminike ili kod pacijenata koji iz nekih drugih medicinskih razloga ne mogu da prime antihistaminike

Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičkeanafilaktoidne reakcije angioedem eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis su udruženi sa oralnom primenom sirolimusa

Hiperglikemijanetolerancija na glukozudijabetes melitus

Pacijente treba upozoriti da tokom terapije lekom Torisel može doći do povećanja nivoa glukoze u krvi kod dijabetičara kao i kod pacijenata koji nemaju dijabetes U kliničkim ispitivanjima RCC u fazi 3 kliničkih studija karcinoma renalnih ćelija 26 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju U kliničkim ispitivanjima MCL u fazi 3 kliničkih studija limfoma mantl ćelija 11 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju To može dovesti do potrebe za povećanjem doze insulina ili za započinjanje terapije insulinom ili nekim hipoglikemikom Treba savetovati pacijente da prijave prekomernu žeđ ili često ili pojačano mokrenje

Intersticijalna bolest pluća

Postoje slučajevi nespecifičnog intersticijalnog pneumonitisa uključujući i one sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primali Torisel intravenski jednom nedeljno Neki pacijenti nisu imali ili su imali minimalne simptome pa je pneumonitis otkriven kompjuterskom tomografijom ili radiografijom grudnog koša Ostali pacijenti su imali simptome kao što su dispneja kašalj i groznica Kod nekih pacijenata je bilo potrebno prekinuti terapiju lekom Torisel ili započeti terapiju kortikosteroidima iili antibioticima dok su neki pacijenti nastavili lečenje bez dodatnih intervencija Preporučuje se izvođenje osnovne radiografske procene pacijenta pomoću kompjuterske tomografije pluća ili radiografije grudnog koša pre započinjanja terapije lekom Torisel Mogu se razmotriti naredne periodične procene Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata zbog pojave kliničkih respiratornih simptoma i savetovanje pacijenata da odmah prijave svaki novi simptom ili pogoršanje respiratornihsimptoma Ukoliko se razviju klinički značajni respiratorni simptomi treba razmotriti prekid terapije lekom Torisel sve do oporavka i poboljšanja radiografskih nalaza u vezi sa pneumonitisom Može se razmotriti empirijski terapija kortikosteroidima iili antibioticima

Hiperlipemija

Primena leka Torisel je udružena sa povećanim nivoima triglicerida i holesterola u serumu U kliničkom ispitivanju RCC faze 1 hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 27 pacijenata U kliničkom ispitivanju MCL hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 93 pacijenata To može da dovede dozapočinjanja ili povećanja doze lekova za sniženje nivoa lipida Koncentracije holesterola i triglicerida u serumu treba obavezno ispitivati pre i tokom terapije lekom Torisel

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

8 od 26

Komplikacije pri zarastanju rana

Primena leka Torisel je udružena sa poremećajem zarastanja rana pa stoga treba oprezno primenjivati lek Torisel upre- i postoperativnom periodu

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 45)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 45)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su karbamazepin fenobarbital fenitoin rifampicin i kantarion su jaki induktori CYP3A45 i mogu smanjiti koncentraciju aktivnih supstanci temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Stoga kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija treba izbegavati kontinuiranu primenu dužu od 5-7 dana lekova koji mogu da indukuju CYP3A45 Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija treba izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A45 usled visokih doza temsirolimusa (videti odeljak 45)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su inhibitori proteaze (nelfinavir ritonavir) antimikotici (npr itrakonazol ketokonazol vorikonazol) i nefazodon su jaki inhibitori CYP3A4 i mogu da povećaju koncentracije aktivnih supstanci u krvi temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji snažno inhibiraju CYP3A4 Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr aprepitant eritromicin flukonazol verapamil sok od grejpfruta) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg (videti odeljak 45) Treba razmotriti alternativnu terapiju lekovima koji ne inhibiraju CYP3A4 (videti odeljak 45)

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju Za vreme terapije lekom Torisel vakcinacija može biti manje efikasna Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije lekom Torisel Primeri živih vakcina su protiv morbila (malih boginja) zauški rubeole oralna vakcina protiv poliomielitisa BCG žute groznice varičele i TY21 tifoidne vakcine

Pomoćne supstance

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

9 od 26

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL izvučenog rastvarača rastvor koncentrata i rastvarača sadrži 35 zapremine etanola (alkohol) tj do 0693 g po dozi od 25 mg leka Torisel što jeekvivalentno 176 mL piva ili 73 mL vina po dozi Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg leka Torisel za početnu terapiju MCL mogu primiti do 485 g etanola (ekvivalentno 123 mL piva 51 mL vina po dozi)

Lek je štetan za osobe koje pate od alkoholizma

Ovo treba uzeti u obzir kod trudnica i dojilja dece i rizičnih grupa kao što su pacijenti sa poremećajima jetre iliepilepsijom Količina alkohola u ovom leku može da izmeni efekte drugih lekova Količina alkohola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 47)

45 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Studije koje ispituju interakcije su izvođene samo na odraslima

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 44)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Istovremena primena temsirolimusa sa rifampicinom jakim induktorom CYP3A45 nije značajno uticala na maksimalnu koncentraciju (Cmax) temsirolimusa i PIK (površinu ispod krive) posle intravenske primene ali je smanjila Cmax za 65 i PIK za 56 sirolimusa u poređenju sa primenom samog temsirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji indukuju CYP3A45 (karbamazepin fenobarbiton fenitoin rifampicin i kantarion) (videti odeljak 44)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Istovremena primena 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom jakim inhibitorom CYP3A4 nije značajno uticala na Cmax i PIK temsirolimusa međutim vrednost PIK-a sirolimusa je uvećana 31 put a vrednost PIK-a (temsirolimus+ sirolimus) je uvećana 23 puta u odnosu na vrednost kada je primenjen samo temsirolimus Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrđen ali se očekuje da je veći od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja za eritrocite Uticaj može biti izraženiji pri dozi od 25 mg Stoga supstance koje su jaki inhibitori CYP3A4 (npr nelfinavir ritonavir itrakonazol ketokonazol vorikonazol nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi Treba izbegavati istovremenu primenu leka Torisel sa

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

10 od 26

ovim lekovima (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr diltiazem verapamil klaritromicin eritromicin aprepitant amjodaron) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP 3A4

Kod 23 zdrave osobe koncentracija desipramina CYP2D6 supstrata je ostala nepromenjena kada je primenjenistovremeno sa 25 mg temsirolimusa Ne očekuju se klinički značajne promene prilikom istovremene primenetemsirolimusa sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP2D6 ili 3A4 Ipak na osnovu in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre koncentracije u plazmi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do inhibicije CYP3A45 i CYP2D6 (videti odeljak 52) Stoga potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP3A45 ili CYP2D6 i koji imaju mali terapijski indeks

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2microM In vivo u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova efekat inhibicije P-gp nije proučavan mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije koja je ispitivala interakcije prilikom istovremene primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja Stoga kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr digoksin vinkristin kolhicin dabigatran lenalidomid i paklitaksel) potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja u vezi sa istovremeno primenjenim lekovima

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je udružen sa fosfolipidozom kod pacova Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus niti je zabeležena kod ljudi lečenih ovim lekom Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze istovremena primena temsirolimusa i drugih amfifilnihlekova kao što je amiodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti

46 Primena u periodu fertiliteta trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduKontracepcija kod muškaraca i ženaUsled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti leku tokom rane trudnoće žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 53)

Trudnoća

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

11 od 26

Ne postoje adekvatni podaci o primeni temsirolimusa u trudnoći Rezultati studija kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost U reproduktivnim studijama kod životinja temsirolimus je izazvao embriofetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja težine fetusa (sa udruženim odlaganjem skeletne osifikacije) kod pacova i zečeva Teratogeni efekti (omfalokela) su primećeni kod zečeva (videti odeljak 53)

Potencijalni rizici upotrebe leka kod ljudi nisu poznati Torisel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije proučavano kod životinja Međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije

Fertilitet

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja fertiliteta i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 53)

47 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu izvođene studije o uticaju temsirolimusa na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata koji primaju veće doze od 175 mg intravenski leka Torisel u terapiji MCL količina etanola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 44)

48 Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene leka Torisel u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) hiperglikemijanetolerancija na glukozu infekcije intersticijalna bolest pluća (pneumonitis) hiperlipemija intracerebralno krvarenje renalna insuficijencija perforacija creva komplikacije pri zarastanju rana trombocitopenija neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) plućna embolija

Neželjene reakcije (svi gradusi) koje su se u kliničkoj studiji za registraciju leka javile kod najmanje 20 pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfomom mantl ćelija uključuju anemiju mučninu osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip sa pustulama) smanjenje apetita edem asteniju umor trombocitopeniju dijareju pireksiju epistaksu inflamaciju mukoze stomatitis povraćanje hiperglikemiju hiperholesterolemiju poremećaj čula ukusa svrab kašalj infekcije pneumoniju dispneju

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

5 od 26

43 Kontraindikacije

Preosetljivost na temsirolimus i njegove metabolite (uključujući sirolimus) polisorbat 80 ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Torisel navedenih u odeljku 61

Ne preporučuje se primena temsirolimusa kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija sa umerenim ili ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 44)

44 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Učestalost i ozbiljnost neželjenih događaja su dozno zavisne Pacijente koji primaju početnu dozu od 175 mg nedeljno za lečenje MCL treba pažljivo pratiti kako bi se donela odluka o smanjenjuodlaganju doze

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena temsirolimisa kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke 42 48 i 51)

Populacija starijih pacijenata

Na osnovu rezultata faze 3 studije karcinoma renalnih ćelija kod starijih pacijenata (ge 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija uključujući edem dijareju i pneumoniju Na osnovu rezultata faze 3 studije limfoma mantl ćelija kod starijih pacijenata (ge 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija uključujući pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak ukusa vrtoglavicu infekcije gornjeg respiratornog trakta mukozitis i rinitis

Pacijenti sa poremećajima bubrega

Temsirolimus se izlučuje putem bubrega u neznatnim količinama studije kod pacijenata sa različitim poremećajima funkcije bubrega nisu izvođene (videti odeljke 42 i 52) Primena leka Torisel kod pacijenata na hemodijalizi nije proučavana

Insuficijencija bubrega

Insuficijencija bubrega (uključujući i onu sa smrtnim ishodom) je zabeležena kod pacijenata koji su primali Toriselza lečenje uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija iili kod onih koji su ranije imali bubrežnu insuficijenciju(videti odeljak 48)

Pacijenti sa poremećajima funkcije jetre

Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa poremećajima funkcije jetreTemsirolimus se eliminiše prvenstveno putem jetre Na osnovu rezultata otvorene studije faze I sa povećanjem doza kod 110 pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre koncentracije temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa bile su povećane kod pacijenata sa povišenim nivoima AST ili bilirubina Preporučuje se procena nivoa AST i bilirubina pre započinjanja terapije temsirolimusom i periodično nakon togaPovećan broj fatalnih događaja je primećen kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre Fatalni događaji uključivali su one koji su posledica progresije bolesti međutim ne može se isključiti uzročno-

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

6 od 26

posledična veza

Na osnovu studije faze I ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge100x109L sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (RCC) i blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin do 3 puta veći od gornje normalne granice (upper limit of normal[ULN] bez poremećaja AST ili definisano kao klasa A ili B Child-Pugh) Kod pacijenata sa RCC i ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin gt3 puta ULN bez poremećaja AST ili definisano kao klasa C Child-Pugh) preporučena doza za pacijente koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge 100 x 109L iznosi 10 mg iv jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 42)

Intracerebralno krvarenje

Pacijenti sa tumorima centralnog nervnog sistema (CNS) (primarni tumori CNS-a ili metastaze) iili primaju antikoagulantnu terapiju mogu imati povećan rizik nastanka intracerebralnog krvarenja (uključujući i ona sa smrtnim ishodom) tokom terapije temsirolimusom

Trombocitopenija i neutropenija

Trombocitopenija iili neutropenija 3 i 4 stepena su primećene u kliničkim studijama MCL (videti odeljak 48) Kod pacijenata koji primaju temsirolimus i kod kojih se razvije trombocitopenija može biti povećan rizik od krvarenja uključujući epistaksu (videti odeljak 48) Pacijenti sa bazalnom neutropenijom koji primaju temsirolimus mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja febrilne neutropenije

Infekcije

Kod pacijenata koji primaju Torisel može doći do pojave imunosupresije i treba ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija uključujući oportunističke infekcije Među pacijentima koji su primali doze od 175 mg jednom nedeljno za lečenje MCL infekcije (uključujući infekcije 3 i 4 stepena) su bile značajno povećane u poređenju sa nižim dozama i konvencionalnom hemioterapijom

Katarakta

Pojava katarakte je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju lekova temsirolimus i interferon-

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) koje uključuju ali nisu ograničene samo na crvenilo bol u grudima dispneju hipotenziju apneju gubitak svesti preosetljivost i anafilaksu povezane su sa intravenskom primenomtemsirolimusa (videti deo 48) Mogu se javiti veoma rano kod prve infuzije ali se takođe mogu javiti kod narednih infuzija Pacijente treba pratiti što ranije tokom infuzije a odgovarajuće suportivne mere treba da budu na raspolaganju Infuziju temsirolimusa treba prekinuti kod svih pacijenata sa ozbiljnim infuzionim reakcijama i primeniti odgovarajuću terapiju Treba uraditi procenu koristi i rizika pre nastavka terapije temsirolimusom kod pacijenta sa ozbiljnim reakcijama i reakcijama koje su opasne po život

Ako se kod pacijenta javi reakcija preosetljivosti tokom infuzije leka Torisel uprkos premedikaciji treba prekinuti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

7 od 26

infuziju i posmatrati pacijenta najmanje 30 do 60 minuta (u zavisnosti od ozbiljnosti reakcije) Ako lekar tako odluči terapija se može nastaviti nakon primene antagonista H1-receptora (difenhidramin ili slični antihistaminik) i antagonista H2-receptora (20 mg famotidina intravenski ili 50 mg ranitidina intravenski) oko 30 minuta pre ponovnog davanja Torisel infuzije Može se razmotriti primena kortikosteroida ipak efikasnost kortikosteroidne terapije u ovim okolnostima nije utvrđena Infuziju onda treba dati sporije (do 60 minuta) međutim infuzija treba da bude primenjena najkasnije 6 sati od kada je Torisel dodat u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL(09)

S obzirom da se primena H1 antihistaminika preporučuje pre početka primene intravenske infuzije temsirolimusa treba biti posebno oprezan kod pacijenata koji su preosetljivi na antihistaminike ili kod pacijenata koji iz nekih drugih medicinskih razloga ne mogu da prime antihistaminike

Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičkeanafilaktoidne reakcije angioedem eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis su udruženi sa oralnom primenom sirolimusa

Hiperglikemijanetolerancija na glukozudijabetes melitus

Pacijente treba upozoriti da tokom terapije lekom Torisel može doći do povećanja nivoa glukoze u krvi kod dijabetičara kao i kod pacijenata koji nemaju dijabetes U kliničkim ispitivanjima RCC u fazi 3 kliničkih studija karcinoma renalnih ćelija 26 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju U kliničkim ispitivanjima MCL u fazi 3 kliničkih studija limfoma mantl ćelija 11 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju To može dovesti do potrebe za povećanjem doze insulina ili za započinjanje terapije insulinom ili nekim hipoglikemikom Treba savetovati pacijente da prijave prekomernu žeđ ili često ili pojačano mokrenje

Intersticijalna bolest pluća

Postoje slučajevi nespecifičnog intersticijalnog pneumonitisa uključujući i one sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primali Torisel intravenski jednom nedeljno Neki pacijenti nisu imali ili su imali minimalne simptome pa je pneumonitis otkriven kompjuterskom tomografijom ili radiografijom grudnog koša Ostali pacijenti su imali simptome kao što su dispneja kašalj i groznica Kod nekih pacijenata je bilo potrebno prekinuti terapiju lekom Torisel ili započeti terapiju kortikosteroidima iili antibioticima dok su neki pacijenti nastavili lečenje bez dodatnih intervencija Preporučuje se izvođenje osnovne radiografske procene pacijenta pomoću kompjuterske tomografije pluća ili radiografije grudnog koša pre započinjanja terapije lekom Torisel Mogu se razmotriti naredne periodične procene Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata zbog pojave kliničkih respiratornih simptoma i savetovanje pacijenata da odmah prijave svaki novi simptom ili pogoršanje respiratornihsimptoma Ukoliko se razviju klinički značajni respiratorni simptomi treba razmotriti prekid terapije lekom Torisel sve do oporavka i poboljšanja radiografskih nalaza u vezi sa pneumonitisom Može se razmotriti empirijski terapija kortikosteroidima iili antibioticima

Hiperlipemija

Primena leka Torisel je udružena sa povećanim nivoima triglicerida i holesterola u serumu U kliničkom ispitivanju RCC faze 1 hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 27 pacijenata U kliničkom ispitivanju MCL hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 93 pacijenata To može da dovede dozapočinjanja ili povećanja doze lekova za sniženje nivoa lipida Koncentracije holesterola i triglicerida u serumu treba obavezno ispitivati pre i tokom terapije lekom Torisel

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

8 od 26

Komplikacije pri zarastanju rana

Primena leka Torisel je udružena sa poremećajem zarastanja rana pa stoga treba oprezno primenjivati lek Torisel upre- i postoperativnom periodu

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 45)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 45)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su karbamazepin fenobarbital fenitoin rifampicin i kantarion su jaki induktori CYP3A45 i mogu smanjiti koncentraciju aktivnih supstanci temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Stoga kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija treba izbegavati kontinuiranu primenu dužu od 5-7 dana lekova koji mogu da indukuju CYP3A45 Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija treba izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A45 usled visokih doza temsirolimusa (videti odeljak 45)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su inhibitori proteaze (nelfinavir ritonavir) antimikotici (npr itrakonazol ketokonazol vorikonazol) i nefazodon su jaki inhibitori CYP3A4 i mogu da povećaju koncentracije aktivnih supstanci u krvi temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji snažno inhibiraju CYP3A4 Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr aprepitant eritromicin flukonazol verapamil sok od grejpfruta) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg (videti odeljak 45) Treba razmotriti alternativnu terapiju lekovima koji ne inhibiraju CYP3A4 (videti odeljak 45)

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju Za vreme terapije lekom Torisel vakcinacija može biti manje efikasna Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije lekom Torisel Primeri živih vakcina su protiv morbila (malih boginja) zauški rubeole oralna vakcina protiv poliomielitisa BCG žute groznice varičele i TY21 tifoidne vakcine

Pomoćne supstance

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

9 od 26

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL izvučenog rastvarača rastvor koncentrata i rastvarača sadrži 35 zapremine etanola (alkohol) tj do 0693 g po dozi od 25 mg leka Torisel što jeekvivalentno 176 mL piva ili 73 mL vina po dozi Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg leka Torisel za početnu terapiju MCL mogu primiti do 485 g etanola (ekvivalentno 123 mL piva 51 mL vina po dozi)

Lek je štetan za osobe koje pate od alkoholizma

Ovo treba uzeti u obzir kod trudnica i dojilja dece i rizičnih grupa kao što su pacijenti sa poremećajima jetre iliepilepsijom Količina alkohola u ovom leku može da izmeni efekte drugih lekova Količina alkohola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 47)

45 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Studije koje ispituju interakcije su izvođene samo na odraslima

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 44)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Istovremena primena temsirolimusa sa rifampicinom jakim induktorom CYP3A45 nije značajno uticala na maksimalnu koncentraciju (Cmax) temsirolimusa i PIK (površinu ispod krive) posle intravenske primene ali je smanjila Cmax za 65 i PIK za 56 sirolimusa u poređenju sa primenom samog temsirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji indukuju CYP3A45 (karbamazepin fenobarbiton fenitoin rifampicin i kantarion) (videti odeljak 44)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Istovremena primena 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom jakim inhibitorom CYP3A4 nije značajno uticala na Cmax i PIK temsirolimusa međutim vrednost PIK-a sirolimusa je uvećana 31 put a vrednost PIK-a (temsirolimus+ sirolimus) je uvećana 23 puta u odnosu na vrednost kada je primenjen samo temsirolimus Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrđen ali se očekuje da je veći od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja za eritrocite Uticaj može biti izraženiji pri dozi od 25 mg Stoga supstance koje su jaki inhibitori CYP3A4 (npr nelfinavir ritonavir itrakonazol ketokonazol vorikonazol nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi Treba izbegavati istovremenu primenu leka Torisel sa

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

10 od 26

ovim lekovima (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr diltiazem verapamil klaritromicin eritromicin aprepitant amjodaron) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP 3A4

Kod 23 zdrave osobe koncentracija desipramina CYP2D6 supstrata je ostala nepromenjena kada je primenjenistovremeno sa 25 mg temsirolimusa Ne očekuju se klinički značajne promene prilikom istovremene primenetemsirolimusa sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP2D6 ili 3A4 Ipak na osnovu in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre koncentracije u plazmi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do inhibicije CYP3A45 i CYP2D6 (videti odeljak 52) Stoga potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP3A45 ili CYP2D6 i koji imaju mali terapijski indeks

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2microM In vivo u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova efekat inhibicije P-gp nije proučavan mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije koja je ispitivala interakcije prilikom istovremene primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja Stoga kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr digoksin vinkristin kolhicin dabigatran lenalidomid i paklitaksel) potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja u vezi sa istovremeno primenjenim lekovima

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je udružen sa fosfolipidozom kod pacova Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus niti je zabeležena kod ljudi lečenih ovim lekom Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze istovremena primena temsirolimusa i drugih amfifilnihlekova kao što je amiodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti

46 Primena u periodu fertiliteta trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduKontracepcija kod muškaraca i ženaUsled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti leku tokom rane trudnoće žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 53)

Trudnoća

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

11 od 26

Ne postoje adekvatni podaci o primeni temsirolimusa u trudnoći Rezultati studija kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost U reproduktivnim studijama kod životinja temsirolimus je izazvao embriofetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja težine fetusa (sa udruženim odlaganjem skeletne osifikacije) kod pacova i zečeva Teratogeni efekti (omfalokela) su primećeni kod zečeva (videti odeljak 53)

Potencijalni rizici upotrebe leka kod ljudi nisu poznati Torisel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije proučavano kod životinja Međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije

Fertilitet

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja fertiliteta i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 53)

47 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu izvođene studije o uticaju temsirolimusa na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata koji primaju veće doze od 175 mg intravenski leka Torisel u terapiji MCL količina etanola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 44)

48 Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene leka Torisel u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) hiperglikemijanetolerancija na glukozu infekcije intersticijalna bolest pluća (pneumonitis) hiperlipemija intracerebralno krvarenje renalna insuficijencija perforacija creva komplikacije pri zarastanju rana trombocitopenija neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) plućna embolija

Neželjene reakcije (svi gradusi) koje su se u kliničkoj studiji za registraciju leka javile kod najmanje 20 pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfomom mantl ćelija uključuju anemiju mučninu osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip sa pustulama) smanjenje apetita edem asteniju umor trombocitopeniju dijareju pireksiju epistaksu inflamaciju mukoze stomatitis povraćanje hiperglikemiju hiperholesterolemiju poremećaj čula ukusa svrab kašalj infekcije pneumoniju dispneju

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

6 od 26

posledična veza

Na osnovu studije faze I ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge100x109L sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (RCC) i blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin do 3 puta veći od gornje normalne granice (upper limit of normal[ULN] bez poremećaja AST ili definisano kao klasa A ili B Child-Pugh) Kod pacijenata sa RCC i ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ukupni bilirubin gt3 puta ULN bez poremećaja AST ili definisano kao klasa C Child-Pugh) preporučena doza za pacijente koji imaju osnovne vrednosti trombocita ge 100 x 109L iznosi 10 mg iv jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 42)

Intracerebralno krvarenje

Pacijenti sa tumorima centralnog nervnog sistema (CNS) (primarni tumori CNS-a ili metastaze) iili primaju antikoagulantnu terapiju mogu imati povećan rizik nastanka intracerebralnog krvarenja (uključujući i ona sa smrtnim ishodom) tokom terapije temsirolimusom

Trombocitopenija i neutropenija

Trombocitopenija iili neutropenija 3 i 4 stepena su primećene u kliničkim studijama MCL (videti odeljak 48) Kod pacijenata koji primaju temsirolimus i kod kojih se razvije trombocitopenija može biti povećan rizik od krvarenja uključujući epistaksu (videti odeljak 48) Pacijenti sa bazalnom neutropenijom koji primaju temsirolimus mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja febrilne neutropenije

Infekcije

Kod pacijenata koji primaju Torisel može doći do pojave imunosupresije i treba ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija uključujući oportunističke infekcije Među pacijentima koji su primali doze od 175 mg jednom nedeljno za lečenje MCL infekcije (uključujući infekcije 3 i 4 stepena) su bile značajno povećane u poređenju sa nižim dozama i konvencionalnom hemioterapijom

Katarakta

Pojava katarakte je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju lekova temsirolimus i interferon-

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije

Reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) koje uključuju ali nisu ograničene samo na crvenilo bol u grudima dispneju hipotenziju apneju gubitak svesti preosetljivost i anafilaksu povezane su sa intravenskom primenomtemsirolimusa (videti deo 48) Mogu se javiti veoma rano kod prve infuzije ali se takođe mogu javiti kod narednih infuzija Pacijente treba pratiti što ranije tokom infuzije a odgovarajuće suportivne mere treba da budu na raspolaganju Infuziju temsirolimusa treba prekinuti kod svih pacijenata sa ozbiljnim infuzionim reakcijama i primeniti odgovarajuću terapiju Treba uraditi procenu koristi i rizika pre nastavka terapije temsirolimusom kod pacijenta sa ozbiljnim reakcijama i reakcijama koje su opasne po život

Ako se kod pacijenta javi reakcija preosetljivosti tokom infuzije leka Torisel uprkos premedikaciji treba prekinuti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

7 od 26

infuziju i posmatrati pacijenta najmanje 30 do 60 minuta (u zavisnosti od ozbiljnosti reakcije) Ako lekar tako odluči terapija se može nastaviti nakon primene antagonista H1-receptora (difenhidramin ili slični antihistaminik) i antagonista H2-receptora (20 mg famotidina intravenski ili 50 mg ranitidina intravenski) oko 30 minuta pre ponovnog davanja Torisel infuzije Može se razmotriti primena kortikosteroida ipak efikasnost kortikosteroidne terapije u ovim okolnostima nije utvrđena Infuziju onda treba dati sporije (do 60 minuta) međutim infuzija treba da bude primenjena najkasnije 6 sati od kada je Torisel dodat u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL(09)

S obzirom da se primena H1 antihistaminika preporučuje pre početka primene intravenske infuzije temsirolimusa treba biti posebno oprezan kod pacijenata koji su preosetljivi na antihistaminike ili kod pacijenata koji iz nekih drugih medicinskih razloga ne mogu da prime antihistaminike

Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičkeanafilaktoidne reakcije angioedem eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis su udruženi sa oralnom primenom sirolimusa

Hiperglikemijanetolerancija na glukozudijabetes melitus

Pacijente treba upozoriti da tokom terapije lekom Torisel može doći do povećanja nivoa glukoze u krvi kod dijabetičara kao i kod pacijenata koji nemaju dijabetes U kliničkim ispitivanjima RCC u fazi 3 kliničkih studija karcinoma renalnih ćelija 26 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju U kliničkim ispitivanjima MCL u fazi 3 kliničkih studija limfoma mantl ćelija 11 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju To može dovesti do potrebe za povećanjem doze insulina ili za započinjanje terapije insulinom ili nekim hipoglikemikom Treba savetovati pacijente da prijave prekomernu žeđ ili često ili pojačano mokrenje

Intersticijalna bolest pluća

Postoje slučajevi nespecifičnog intersticijalnog pneumonitisa uključujući i one sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primali Torisel intravenski jednom nedeljno Neki pacijenti nisu imali ili su imali minimalne simptome pa je pneumonitis otkriven kompjuterskom tomografijom ili radiografijom grudnog koša Ostali pacijenti su imali simptome kao što su dispneja kašalj i groznica Kod nekih pacijenata je bilo potrebno prekinuti terapiju lekom Torisel ili započeti terapiju kortikosteroidima iili antibioticima dok su neki pacijenti nastavili lečenje bez dodatnih intervencija Preporučuje se izvođenje osnovne radiografske procene pacijenta pomoću kompjuterske tomografije pluća ili radiografije grudnog koša pre započinjanja terapije lekom Torisel Mogu se razmotriti naredne periodične procene Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata zbog pojave kliničkih respiratornih simptoma i savetovanje pacijenata da odmah prijave svaki novi simptom ili pogoršanje respiratornihsimptoma Ukoliko se razviju klinički značajni respiratorni simptomi treba razmotriti prekid terapije lekom Torisel sve do oporavka i poboljšanja radiografskih nalaza u vezi sa pneumonitisom Može se razmotriti empirijski terapija kortikosteroidima iili antibioticima

Hiperlipemija

Primena leka Torisel je udružena sa povećanim nivoima triglicerida i holesterola u serumu U kliničkom ispitivanju RCC faze 1 hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 27 pacijenata U kliničkom ispitivanju MCL hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 93 pacijenata To može da dovede dozapočinjanja ili povećanja doze lekova za sniženje nivoa lipida Koncentracije holesterola i triglicerida u serumu treba obavezno ispitivati pre i tokom terapije lekom Torisel

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

8 od 26

Komplikacije pri zarastanju rana

Primena leka Torisel je udružena sa poremećajem zarastanja rana pa stoga treba oprezno primenjivati lek Torisel upre- i postoperativnom periodu

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 45)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 45)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su karbamazepin fenobarbital fenitoin rifampicin i kantarion su jaki induktori CYP3A45 i mogu smanjiti koncentraciju aktivnih supstanci temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Stoga kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija treba izbegavati kontinuiranu primenu dužu od 5-7 dana lekova koji mogu da indukuju CYP3A45 Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija treba izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A45 usled visokih doza temsirolimusa (videti odeljak 45)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su inhibitori proteaze (nelfinavir ritonavir) antimikotici (npr itrakonazol ketokonazol vorikonazol) i nefazodon su jaki inhibitori CYP3A4 i mogu da povećaju koncentracije aktivnih supstanci u krvi temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji snažno inhibiraju CYP3A4 Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr aprepitant eritromicin flukonazol verapamil sok od grejpfruta) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg (videti odeljak 45) Treba razmotriti alternativnu terapiju lekovima koji ne inhibiraju CYP3A4 (videti odeljak 45)

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju Za vreme terapije lekom Torisel vakcinacija može biti manje efikasna Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije lekom Torisel Primeri živih vakcina su protiv morbila (malih boginja) zauški rubeole oralna vakcina protiv poliomielitisa BCG žute groznice varičele i TY21 tifoidne vakcine

Pomoćne supstance

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

9 od 26

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL izvučenog rastvarača rastvor koncentrata i rastvarača sadrži 35 zapremine etanola (alkohol) tj do 0693 g po dozi od 25 mg leka Torisel što jeekvivalentno 176 mL piva ili 73 mL vina po dozi Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg leka Torisel za početnu terapiju MCL mogu primiti do 485 g etanola (ekvivalentno 123 mL piva 51 mL vina po dozi)

Lek je štetan za osobe koje pate od alkoholizma

Ovo treba uzeti u obzir kod trudnica i dojilja dece i rizičnih grupa kao što su pacijenti sa poremećajima jetre iliepilepsijom Količina alkohola u ovom leku može da izmeni efekte drugih lekova Količina alkohola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 47)

45 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Studije koje ispituju interakcije su izvođene samo na odraslima

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 44)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Istovremena primena temsirolimusa sa rifampicinom jakim induktorom CYP3A45 nije značajno uticala na maksimalnu koncentraciju (Cmax) temsirolimusa i PIK (površinu ispod krive) posle intravenske primene ali je smanjila Cmax za 65 i PIK za 56 sirolimusa u poređenju sa primenom samog temsirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji indukuju CYP3A45 (karbamazepin fenobarbiton fenitoin rifampicin i kantarion) (videti odeljak 44)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Istovremena primena 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom jakim inhibitorom CYP3A4 nije značajno uticala na Cmax i PIK temsirolimusa međutim vrednost PIK-a sirolimusa je uvećana 31 put a vrednost PIK-a (temsirolimus+ sirolimus) je uvećana 23 puta u odnosu na vrednost kada je primenjen samo temsirolimus Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrđen ali se očekuje da je veći od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja za eritrocite Uticaj može biti izraženiji pri dozi od 25 mg Stoga supstance koje su jaki inhibitori CYP3A4 (npr nelfinavir ritonavir itrakonazol ketokonazol vorikonazol nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi Treba izbegavati istovremenu primenu leka Torisel sa

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

10 od 26

ovim lekovima (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr diltiazem verapamil klaritromicin eritromicin aprepitant amjodaron) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP 3A4

Kod 23 zdrave osobe koncentracija desipramina CYP2D6 supstrata je ostala nepromenjena kada je primenjenistovremeno sa 25 mg temsirolimusa Ne očekuju se klinički značajne promene prilikom istovremene primenetemsirolimusa sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP2D6 ili 3A4 Ipak na osnovu in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre koncentracije u plazmi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do inhibicije CYP3A45 i CYP2D6 (videti odeljak 52) Stoga potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP3A45 ili CYP2D6 i koji imaju mali terapijski indeks

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2microM In vivo u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova efekat inhibicije P-gp nije proučavan mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije koja je ispitivala interakcije prilikom istovremene primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja Stoga kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr digoksin vinkristin kolhicin dabigatran lenalidomid i paklitaksel) potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja u vezi sa istovremeno primenjenim lekovima

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je udružen sa fosfolipidozom kod pacova Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus niti je zabeležena kod ljudi lečenih ovim lekom Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze istovremena primena temsirolimusa i drugih amfifilnihlekova kao što je amiodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti

46 Primena u periodu fertiliteta trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduKontracepcija kod muškaraca i ženaUsled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti leku tokom rane trudnoće žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 53)

Trudnoća

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

11 od 26

Ne postoje adekvatni podaci o primeni temsirolimusa u trudnoći Rezultati studija kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost U reproduktivnim studijama kod životinja temsirolimus je izazvao embriofetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja težine fetusa (sa udruženim odlaganjem skeletne osifikacije) kod pacova i zečeva Teratogeni efekti (omfalokela) su primećeni kod zečeva (videti odeljak 53)

Potencijalni rizici upotrebe leka kod ljudi nisu poznati Torisel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije proučavano kod životinja Međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije

Fertilitet

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja fertiliteta i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 53)

47 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu izvođene studije o uticaju temsirolimusa na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata koji primaju veće doze od 175 mg intravenski leka Torisel u terapiji MCL količina etanola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 44)

48 Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene leka Torisel u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) hiperglikemijanetolerancija na glukozu infekcije intersticijalna bolest pluća (pneumonitis) hiperlipemija intracerebralno krvarenje renalna insuficijencija perforacija creva komplikacije pri zarastanju rana trombocitopenija neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) plućna embolija

Neželjene reakcije (svi gradusi) koje su se u kliničkoj studiji za registraciju leka javile kod najmanje 20 pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfomom mantl ćelija uključuju anemiju mučninu osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip sa pustulama) smanjenje apetita edem asteniju umor trombocitopeniju dijareju pireksiju epistaksu inflamaciju mukoze stomatitis povraćanje hiperglikemiju hiperholesterolemiju poremećaj čula ukusa svrab kašalj infekcije pneumoniju dispneju

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

7 od 26

infuziju i posmatrati pacijenta najmanje 30 do 60 minuta (u zavisnosti od ozbiljnosti reakcije) Ako lekar tako odluči terapija se može nastaviti nakon primene antagonista H1-receptora (difenhidramin ili slični antihistaminik) i antagonista H2-receptora (20 mg famotidina intravenski ili 50 mg ranitidina intravenski) oko 30 minuta pre ponovnog davanja Torisel infuzije Može se razmotriti primena kortikosteroida ipak efikasnost kortikosteroidne terapije u ovim okolnostima nije utvrđena Infuziju onda treba dati sporije (do 60 minuta) međutim infuzija treba da bude primenjena najkasnije 6 sati od kada je Torisel dodat u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL(09)

S obzirom da se primena H1 antihistaminika preporučuje pre početka primene intravenske infuzije temsirolimusa treba biti posebno oprezan kod pacijenata koji su preosetljivi na antihistaminike ili kod pacijenata koji iz nekih drugih medicinskih razloga ne mogu da prime antihistaminike

Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičkeanafilaktoidne reakcije angioedem eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis su udruženi sa oralnom primenom sirolimusa

Hiperglikemijanetolerancija na glukozudijabetes melitus

Pacijente treba upozoriti da tokom terapije lekom Torisel može doći do povećanja nivoa glukoze u krvi kod dijabetičara kao i kod pacijenata koji nemaju dijabetes U kliničkim ispitivanjima RCC u fazi 3 kliničkih studija karcinoma renalnih ćelija 26 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju U kliničkim ispitivanjima MCL u fazi 3 kliničkih studija limfoma mantl ćelija 11 pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjenu reakciju To može dovesti do potrebe za povećanjem doze insulina ili za započinjanje terapije insulinom ili nekim hipoglikemikom Treba savetovati pacijente da prijave prekomernu žeđ ili često ili pojačano mokrenje

Intersticijalna bolest pluća

Postoje slučajevi nespecifičnog intersticijalnog pneumonitisa uključujući i one sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primali Torisel intravenski jednom nedeljno Neki pacijenti nisu imali ili su imali minimalne simptome pa je pneumonitis otkriven kompjuterskom tomografijom ili radiografijom grudnog koša Ostali pacijenti su imali simptome kao što su dispneja kašalj i groznica Kod nekih pacijenata je bilo potrebno prekinuti terapiju lekom Torisel ili započeti terapiju kortikosteroidima iili antibioticima dok su neki pacijenti nastavili lečenje bez dodatnih intervencija Preporučuje se izvođenje osnovne radiografske procene pacijenta pomoću kompjuterske tomografije pluća ili radiografije grudnog koša pre započinjanja terapije lekom Torisel Mogu se razmotriti naredne periodične procene Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata zbog pojave kliničkih respiratornih simptoma i savetovanje pacijenata da odmah prijave svaki novi simptom ili pogoršanje respiratornihsimptoma Ukoliko se razviju klinički značajni respiratorni simptomi treba razmotriti prekid terapije lekom Torisel sve do oporavka i poboljšanja radiografskih nalaza u vezi sa pneumonitisom Može se razmotriti empirijski terapija kortikosteroidima iili antibioticima

Hiperlipemija

Primena leka Torisel je udružena sa povećanim nivoima triglicerida i holesterola u serumu U kliničkom ispitivanju RCC faze 1 hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 27 pacijenata U kliničkom ispitivanju MCL hiperlipemija je prijavljena kao neželjena reakcija kod 93 pacijenata To može da dovede dozapočinjanja ili povećanja doze lekova za sniženje nivoa lipida Koncentracije holesterola i triglicerida u serumu treba obavezno ispitivati pre i tokom terapije lekom Torisel

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

8 od 26

Komplikacije pri zarastanju rana

Primena leka Torisel je udružena sa poremećajem zarastanja rana pa stoga treba oprezno primenjivati lek Torisel upre- i postoperativnom periodu

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 45)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 45)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su karbamazepin fenobarbital fenitoin rifampicin i kantarion su jaki induktori CYP3A45 i mogu smanjiti koncentraciju aktivnih supstanci temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Stoga kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija treba izbegavati kontinuiranu primenu dužu od 5-7 dana lekova koji mogu da indukuju CYP3A45 Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija treba izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A45 usled visokih doza temsirolimusa (videti odeljak 45)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su inhibitori proteaze (nelfinavir ritonavir) antimikotici (npr itrakonazol ketokonazol vorikonazol) i nefazodon su jaki inhibitori CYP3A4 i mogu da povećaju koncentracije aktivnih supstanci u krvi temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji snažno inhibiraju CYP3A4 Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr aprepitant eritromicin flukonazol verapamil sok od grejpfruta) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg (videti odeljak 45) Treba razmotriti alternativnu terapiju lekovima koji ne inhibiraju CYP3A4 (videti odeljak 45)

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju Za vreme terapije lekom Torisel vakcinacija može biti manje efikasna Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije lekom Torisel Primeri živih vakcina su protiv morbila (malih boginja) zauški rubeole oralna vakcina protiv poliomielitisa BCG žute groznice varičele i TY21 tifoidne vakcine

Pomoćne supstance

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

9 od 26

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL izvučenog rastvarača rastvor koncentrata i rastvarača sadrži 35 zapremine etanola (alkohol) tj do 0693 g po dozi od 25 mg leka Torisel što jeekvivalentno 176 mL piva ili 73 mL vina po dozi Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg leka Torisel za početnu terapiju MCL mogu primiti do 485 g etanola (ekvivalentno 123 mL piva 51 mL vina po dozi)

Lek je štetan za osobe koje pate od alkoholizma

Ovo treba uzeti u obzir kod trudnica i dojilja dece i rizičnih grupa kao što su pacijenti sa poremećajima jetre iliepilepsijom Količina alkohola u ovom leku može da izmeni efekte drugih lekova Količina alkohola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 47)

45 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Studije koje ispituju interakcije su izvođene samo na odraslima

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 44)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Istovremena primena temsirolimusa sa rifampicinom jakim induktorom CYP3A45 nije značajno uticala na maksimalnu koncentraciju (Cmax) temsirolimusa i PIK (površinu ispod krive) posle intravenske primene ali je smanjila Cmax za 65 i PIK za 56 sirolimusa u poređenju sa primenom samog temsirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji indukuju CYP3A45 (karbamazepin fenobarbiton fenitoin rifampicin i kantarion) (videti odeljak 44)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Istovremena primena 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom jakim inhibitorom CYP3A4 nije značajno uticala na Cmax i PIK temsirolimusa međutim vrednost PIK-a sirolimusa je uvećana 31 put a vrednost PIK-a (temsirolimus+ sirolimus) je uvećana 23 puta u odnosu na vrednost kada je primenjen samo temsirolimus Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrđen ali se očekuje da je veći od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja za eritrocite Uticaj može biti izraženiji pri dozi od 25 mg Stoga supstance koje su jaki inhibitori CYP3A4 (npr nelfinavir ritonavir itrakonazol ketokonazol vorikonazol nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi Treba izbegavati istovremenu primenu leka Torisel sa

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

10 od 26

ovim lekovima (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr diltiazem verapamil klaritromicin eritromicin aprepitant amjodaron) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP 3A4

Kod 23 zdrave osobe koncentracija desipramina CYP2D6 supstrata je ostala nepromenjena kada je primenjenistovremeno sa 25 mg temsirolimusa Ne očekuju se klinički značajne promene prilikom istovremene primenetemsirolimusa sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP2D6 ili 3A4 Ipak na osnovu in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre koncentracije u plazmi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do inhibicije CYP3A45 i CYP2D6 (videti odeljak 52) Stoga potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP3A45 ili CYP2D6 i koji imaju mali terapijski indeks

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2microM In vivo u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova efekat inhibicije P-gp nije proučavan mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije koja je ispitivala interakcije prilikom istovremene primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja Stoga kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr digoksin vinkristin kolhicin dabigatran lenalidomid i paklitaksel) potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja u vezi sa istovremeno primenjenim lekovima

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je udružen sa fosfolipidozom kod pacova Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus niti je zabeležena kod ljudi lečenih ovim lekom Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze istovremena primena temsirolimusa i drugih amfifilnihlekova kao što je amiodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti

46 Primena u periodu fertiliteta trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduKontracepcija kod muškaraca i ženaUsled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti leku tokom rane trudnoće žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 53)

Trudnoća

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

11 od 26

Ne postoje adekvatni podaci o primeni temsirolimusa u trudnoći Rezultati studija kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost U reproduktivnim studijama kod životinja temsirolimus je izazvao embriofetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja težine fetusa (sa udruženim odlaganjem skeletne osifikacije) kod pacova i zečeva Teratogeni efekti (omfalokela) su primećeni kod zečeva (videti odeljak 53)

Potencijalni rizici upotrebe leka kod ljudi nisu poznati Torisel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije proučavano kod životinja Međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije

Fertilitet

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja fertiliteta i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 53)

47 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu izvođene studije o uticaju temsirolimusa na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata koji primaju veće doze od 175 mg intravenski leka Torisel u terapiji MCL količina etanola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 44)

48 Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene leka Torisel u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) hiperglikemijanetolerancija na glukozu infekcije intersticijalna bolest pluća (pneumonitis) hiperlipemija intracerebralno krvarenje renalna insuficijencija perforacija creva komplikacije pri zarastanju rana trombocitopenija neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) plućna embolija

Neželjene reakcije (svi gradusi) koje su se u kliničkoj studiji za registraciju leka javile kod najmanje 20 pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfomom mantl ćelija uključuju anemiju mučninu osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip sa pustulama) smanjenje apetita edem asteniju umor trombocitopeniju dijareju pireksiju epistaksu inflamaciju mukoze stomatitis povraćanje hiperglikemiju hiperholesterolemiju poremećaj čula ukusa svrab kašalj infekcije pneumoniju dispneju

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

8 od 26

Komplikacije pri zarastanju rana

Primena leka Torisel je udružena sa poremećajem zarastanja rana pa stoga treba oprezno primenjivati lek Torisel upre- i postoperativnom periodu

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 45)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 45)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su karbamazepin fenobarbital fenitoin rifampicin i kantarion su jaki induktori CYP3A45 i mogu smanjiti koncentraciju aktivnih supstanci temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Stoga kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija treba izbegavati kontinuiranu primenu dužu od 5-7 dana lekova koji mogu da indukuju CYP3A45 Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija treba izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A45 usled visokih doza temsirolimusa (videti odeljak 45)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su inhibitori proteaze (nelfinavir ritonavir) antimikotici (npr itrakonazol ketokonazol vorikonazol) i nefazodon su jaki inhibitori CYP3A4 i mogu da povećaju koncentracije aktivnih supstanci u krvi temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji snažno inhibiraju CYP3A4 Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr aprepitant eritromicin flukonazol verapamil sok od grejpfruta) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg (videti odeljak 45) Treba razmotriti alternativnu terapiju lekovima koji ne inhibiraju CYP3A4 (videti odeljak 45)

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju Za vreme terapije lekom Torisel vakcinacija može biti manje efikasna Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije lekom Torisel Primeri živih vakcina su protiv morbila (malih boginja) zauški rubeole oralna vakcina protiv poliomielitisa BCG žute groznice varičele i TY21 tifoidne vakcine

Pomoćne supstance

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

9 od 26

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL izvučenog rastvarača rastvor koncentrata i rastvarača sadrži 35 zapremine etanola (alkohol) tj do 0693 g po dozi od 25 mg leka Torisel što jeekvivalentno 176 mL piva ili 73 mL vina po dozi Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg leka Torisel za početnu terapiju MCL mogu primiti do 485 g etanola (ekvivalentno 123 mL piva 51 mL vina po dozi)

Lek je štetan za osobe koje pate od alkoholizma

Ovo treba uzeti u obzir kod trudnica i dojilja dece i rizičnih grupa kao što su pacijenti sa poremećajima jetre iliepilepsijom Količina alkohola u ovom leku može da izmeni efekte drugih lekova Količina alkohola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 47)

45 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Studije koje ispituju interakcije su izvođene samo na odraslima

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 44)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Istovremena primena temsirolimusa sa rifampicinom jakim induktorom CYP3A45 nije značajno uticala na maksimalnu koncentraciju (Cmax) temsirolimusa i PIK (površinu ispod krive) posle intravenske primene ali je smanjila Cmax za 65 i PIK za 56 sirolimusa u poređenju sa primenom samog temsirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji indukuju CYP3A45 (karbamazepin fenobarbiton fenitoin rifampicin i kantarion) (videti odeljak 44)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Istovremena primena 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom jakim inhibitorom CYP3A4 nije značajno uticala na Cmax i PIK temsirolimusa međutim vrednost PIK-a sirolimusa je uvećana 31 put a vrednost PIK-a (temsirolimus+ sirolimus) je uvećana 23 puta u odnosu na vrednost kada je primenjen samo temsirolimus Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrđen ali se očekuje da je veći od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja za eritrocite Uticaj može biti izraženiji pri dozi od 25 mg Stoga supstance koje su jaki inhibitori CYP3A4 (npr nelfinavir ritonavir itrakonazol ketokonazol vorikonazol nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi Treba izbegavati istovremenu primenu leka Torisel sa

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

10 od 26

ovim lekovima (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr diltiazem verapamil klaritromicin eritromicin aprepitant amjodaron) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP 3A4

Kod 23 zdrave osobe koncentracija desipramina CYP2D6 supstrata je ostala nepromenjena kada je primenjenistovremeno sa 25 mg temsirolimusa Ne očekuju se klinički značajne promene prilikom istovremene primenetemsirolimusa sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP2D6 ili 3A4 Ipak na osnovu in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre koncentracije u plazmi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do inhibicije CYP3A45 i CYP2D6 (videti odeljak 52) Stoga potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP3A45 ili CYP2D6 i koji imaju mali terapijski indeks

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2microM In vivo u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova efekat inhibicije P-gp nije proučavan mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije koja je ispitivala interakcije prilikom istovremene primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja Stoga kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr digoksin vinkristin kolhicin dabigatran lenalidomid i paklitaksel) potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja u vezi sa istovremeno primenjenim lekovima

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je udružen sa fosfolipidozom kod pacova Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus niti je zabeležena kod ljudi lečenih ovim lekom Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze istovremena primena temsirolimusa i drugih amfifilnihlekova kao što je amiodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti

46 Primena u periodu fertiliteta trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduKontracepcija kod muškaraca i ženaUsled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti leku tokom rane trudnoće žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 53)

Trudnoća

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

11 od 26

Ne postoje adekvatni podaci o primeni temsirolimusa u trudnoći Rezultati studija kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost U reproduktivnim studijama kod životinja temsirolimus je izazvao embriofetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja težine fetusa (sa udruženim odlaganjem skeletne osifikacije) kod pacova i zečeva Teratogeni efekti (omfalokela) su primećeni kod zečeva (videti odeljak 53)

Potencijalni rizici upotrebe leka kod ljudi nisu poznati Torisel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije proučavano kod životinja Međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije

Fertilitet

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja fertiliteta i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 53)

47 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu izvođene studije o uticaju temsirolimusa na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata koji primaju veće doze od 175 mg intravenski leka Torisel u terapiji MCL količina etanola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 44)

48 Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene leka Torisel u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) hiperglikemijanetolerancija na glukozu infekcije intersticijalna bolest pluća (pneumonitis) hiperlipemija intracerebralno krvarenje renalna insuficijencija perforacija creva komplikacije pri zarastanju rana trombocitopenija neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) plućna embolija

Neželjene reakcije (svi gradusi) koje su se u kliničkoj studiji za registraciju leka javile kod najmanje 20 pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfomom mantl ćelija uključuju anemiju mučninu osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip sa pustulama) smanjenje apetita edem asteniju umor trombocitopeniju dijareju pireksiju epistaksu inflamaciju mukoze stomatitis povraćanje hiperglikemiju hiperholesterolemiju poremećaj čula ukusa svrab kašalj infekcije pneumoniju dispneju

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

9 od 26

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL izvučenog rastvarača rastvor koncentrata i rastvarača sadrži 35 zapremine etanola (alkohol) tj do 0693 g po dozi od 25 mg leka Torisel što jeekvivalentno 176 mL piva ili 73 mL vina po dozi Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg leka Torisel za početnu terapiju MCL mogu primiti do 485 g etanola (ekvivalentno 123 mL piva 51 mL vina po dozi)

Lek je štetan za osobe koje pate od alkoholizma

Ovo treba uzeti u obzir kod trudnica i dojilja dece i rizičnih grupa kao što su pacijenti sa poremećajima jetre iliepilepsijom Količina alkohola u ovom leku može da izmeni efekte drugih lekova Količina alkohola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 47)

45 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Studije koje ispituju interakcije su izvođene samo na odraslima

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 34 gihtcelulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1 do 28 dana a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujićeg enzima (ACE)

Reakcije karakteristične za angioneurotski edem (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore (videti odeljak 44)

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Istovremena primena temsirolimusa sa rifampicinom jakim induktorom CYP3A45 nije značajno uticala na maksimalnu koncentraciju (Cmax) temsirolimusa i PIK (površinu ispod krive) posle intravenske primene ali je smanjila Cmax za 65 i PIK za 56 sirolimusa u poređenju sa primenom samog temsirolimusa Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji indukuju CYP3A45 (karbamazepin fenobarbiton fenitoin rifampicin i kantarion) (videti odeljak 44)

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Istovremena primena 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom jakim inhibitorom CYP3A4 nije značajno uticala na Cmax i PIK temsirolimusa međutim vrednost PIK-a sirolimusa je uvećana 31 put a vrednost PIK-a (temsirolimus+ sirolimus) je uvećana 23 puta u odnosu na vrednost kada je primenjen samo temsirolimus Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrđen ali se očekuje da je veći od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja za eritrocite Uticaj može biti izraženiji pri dozi od 25 mg Stoga supstance koje su jaki inhibitori CYP3A4 (npr nelfinavir ritonavir itrakonazol ketokonazol vorikonazol nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi Treba izbegavati istovremenu primenu leka Torisel sa

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

10 od 26

ovim lekovima (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr diltiazem verapamil klaritromicin eritromicin aprepitant amjodaron) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP 3A4

Kod 23 zdrave osobe koncentracija desipramina CYP2D6 supstrata je ostala nepromenjena kada je primenjenistovremeno sa 25 mg temsirolimusa Ne očekuju se klinički značajne promene prilikom istovremene primenetemsirolimusa sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP2D6 ili 3A4 Ipak na osnovu in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre koncentracije u plazmi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do inhibicije CYP3A45 i CYP2D6 (videti odeljak 52) Stoga potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP3A45 ili CYP2D6 i koji imaju mali terapijski indeks

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2microM In vivo u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova efekat inhibicije P-gp nije proučavan mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije koja je ispitivala interakcije prilikom istovremene primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja Stoga kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr digoksin vinkristin kolhicin dabigatran lenalidomid i paklitaksel) potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja u vezi sa istovremeno primenjenim lekovima

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je udružen sa fosfolipidozom kod pacova Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus niti je zabeležena kod ljudi lečenih ovim lekom Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze istovremena primena temsirolimusa i drugih amfifilnihlekova kao što je amiodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti

46 Primena u periodu fertiliteta trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduKontracepcija kod muškaraca i ženaUsled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti leku tokom rane trudnoće žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 53)

Trudnoća

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

11 od 26

Ne postoje adekvatni podaci o primeni temsirolimusa u trudnoći Rezultati studija kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost U reproduktivnim studijama kod životinja temsirolimus je izazvao embriofetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja težine fetusa (sa udruženim odlaganjem skeletne osifikacije) kod pacova i zečeva Teratogeni efekti (omfalokela) su primećeni kod zečeva (videti odeljak 53)

Potencijalni rizici upotrebe leka kod ljudi nisu poznati Torisel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije proučavano kod životinja Međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije

Fertilitet

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja fertiliteta i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 53)

47 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu izvođene studije o uticaju temsirolimusa na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata koji primaju veće doze od 175 mg intravenski leka Torisel u terapiji MCL količina etanola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 44)

48 Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene leka Torisel u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) hiperglikemijanetolerancija na glukozu infekcije intersticijalna bolest pluća (pneumonitis) hiperlipemija intracerebralno krvarenje renalna insuficijencija perforacija creva komplikacije pri zarastanju rana trombocitopenija neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) plućna embolija

Neželjene reakcije (svi gradusi) koje su se u kliničkoj studiji za registraciju leka javile kod najmanje 20 pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfomom mantl ćelija uključuju anemiju mučninu osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip sa pustulama) smanjenje apetita edem asteniju umor trombocitopeniju dijareju pireksiju epistaksu inflamaciju mukoze stomatitis povraćanje hiperglikemiju hiperholesterolemiju poremećaj čula ukusa svrab kašalj infekcije pneumoniju dispneju

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

10 od 26

ovim lekovima (videti odeljak 44)

Istovremena primena sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr diltiazem verapamil klaritromicin eritromicin aprepitant amjodaron) treba da se izvodi sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP 3A4

Kod 23 zdrave osobe koncentracija desipramina CYP2D6 supstrata je ostala nepromenjena kada je primenjenistovremeno sa 25 mg temsirolimusa Ne očekuju se klinički značajne promene prilikom istovremene primenetemsirolimusa sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija Kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP2D6 ili 3A4 Ipak na osnovu in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre koncentracije u plazmi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do inhibicije CYP3A45 i CYP2D6 (videti odeljak 52) Stoga potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP3A45 ili CYP2D6 i koji imaju mali terapijski indeks

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2microM In vivo u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova efekat inhibicije P-gp nije proučavan mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije koja je ispitivala interakcije prilikom istovremene primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja Stoga kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr digoksin vinkristin kolhicin dabigatran lenalidomid i paklitaksel) potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja u vezi sa istovremeno primenjenim lekovima

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je udružen sa fosfolipidozom kod pacova Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus niti je zabeležena kod ljudi lečenih ovim lekom Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze istovremena primena temsirolimusa i drugih amfifilnihlekova kao što je amiodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti

46 Primena u periodu fertiliteta trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduKontracepcija kod muškaraca i ženaUsled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti leku tokom rane trudnoće žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 53)

Trudnoća

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

11 od 26

Ne postoje adekvatni podaci o primeni temsirolimusa u trudnoći Rezultati studija kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost U reproduktivnim studijama kod životinja temsirolimus je izazvao embriofetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja težine fetusa (sa udruženim odlaganjem skeletne osifikacije) kod pacova i zečeva Teratogeni efekti (omfalokela) su primećeni kod zečeva (videti odeljak 53)

Potencijalni rizici upotrebe leka kod ljudi nisu poznati Torisel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije proučavano kod životinja Međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije

Fertilitet

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja fertiliteta i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 53)

47 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu izvođene studije o uticaju temsirolimusa na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata koji primaju veće doze od 175 mg intravenski leka Torisel u terapiji MCL količina etanola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 44)

48 Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene leka Torisel u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) hiperglikemijanetolerancija na glukozu infekcije intersticijalna bolest pluća (pneumonitis) hiperlipemija intracerebralno krvarenje renalna insuficijencija perforacija creva komplikacije pri zarastanju rana trombocitopenija neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) plućna embolija

Neželjene reakcije (svi gradusi) koje su se u kliničkoj studiji za registraciju leka javile kod najmanje 20 pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfomom mantl ćelija uključuju anemiju mučninu osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip sa pustulama) smanjenje apetita edem asteniju umor trombocitopeniju dijareju pireksiju epistaksu inflamaciju mukoze stomatitis povraćanje hiperglikemiju hiperholesterolemiju poremećaj čula ukusa svrab kašalj infekcije pneumoniju dispneju

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

11 od 26

Ne postoje adekvatni podaci o primeni temsirolimusa u trudnoći Rezultati studija kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost U reproduktivnim studijama kod životinja temsirolimus je izazvao embriofetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja težine fetusa (sa udruženim odlaganjem skeletne osifikacije) kod pacova i zečeva Teratogeni efekti (omfalokela) su primećeni kod zečeva (videti odeljak 53)

Potencijalni rizici upotrebe leka kod ljudi nisu poznati Torisel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije proučavano kod životinja Međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije

Fertilitet

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja fertiliteta i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 53)

47 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu izvođene studije o uticaju temsirolimusa na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata koji primaju veće doze od 175 mg intravenski leka Torisel u terapiji MCL količina etanola u ovom leku može da umanji sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama (videti odeljak 44)

48 Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene leka Torisel u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivostireakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod) hiperglikemijanetolerancija na glukozu infekcije intersticijalna bolest pluća (pneumonitis) hiperlipemija intracerebralno krvarenje renalna insuficijencija perforacija creva komplikacije pri zarastanju rana trombocitopenija neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) plućna embolija

Neželjene reakcije (svi gradusi) koje su se u kliničkoj studiji za registraciju leka javile kod najmanje 20 pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfomom mantl ćelija uključuju anemiju mučninu osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip sa pustulama) smanjenje apetita edem asteniju umor trombocitopeniju dijareju pireksiju epistaksu inflamaciju mukoze stomatitis povraćanje hiperglikemiju hiperholesterolemiju poremećaj čula ukusa svrab kašalj infekcije pneumoniju dispneju

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

12 od 26

Na osnovu rezultata ove studije faze 3 stariji pacijenti su skloniji određenim neželjenim reakcijama uključujući edem lica pneumoniju pleuralnu efuziju anksioznost depresiju nesanicu dispneju leukopeniju limfopeniju mijalgiju artralgiju gubitak čula ukusa vrtoglavicu infekciju gornjih respiratornih puteva mukozitis i rinitis

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija uključuju anafilaksu poremećaj kod zarastanja rana insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju

Ozbiljne neželjene reakcije koje su primećene u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija ali ne i u kliničkoj studiji primene temsirolimusa kod uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija uključuju trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju)

Videti odeljak 44 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave

Neželjene reakcije nakon doze od 175 mg leka Torisel nedeljno kod MCL na primer infekcije 3 i 4 stepena ili trombocitopenija javljaju se sa većom učestalošću od onih koje su primećene kod primene doze od 75 mg leka Torisel nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija i limfoma mantl ćelija u fazi 3 kliničke studije prikazane su ispod (Tabela 1) u odnosu na sistem organa učestalost i stepen ozbiljnosti (NCI-CTCAE) U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti

Neželjene reakcije su podeljene u sledeće kategorijeVeoma česte (110)Česte (1100 do lt110)Povremene (11000 do lt1100)

Tabela 1Neželjene reakcije u kliničkom ispitivanju RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

Klasa sistema organa

Učestalost Neželjene reakcijeSvi

stepenin ()

Stepeni3 i 4

n ()Infekcije i infestacije

Veoma česte Bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju virusnu infekciju celulitis herpes zoster oralni herpes grip herpes simplex herpes zoster ophtalmic herpes virus infekcija bakterijska infekcija bronhitis apsces infekcija rana postoperativna infekcija rana)

91 (283) 18 (56)

Pneumonija (uključujući intersticijalnu pneumoniju)

35 (109) 16 (50)

Česte Sepsa (uključujući septički šok) 5 (15) 5 (15)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

13 od 26

Kandidijaza (uključujući oralnu i analnu kandidijazu) i gljivične infekcijegljivične infekcije kože

16 (50) 0 (0)

Infekcije urinarnog trakta (uključujući cistitis)

29 (90) 6 (19)

Infekcije gornjih respiratornih puteva 26 (81) 0 (0)Faringitis 6 (19) 0 (0)Sinuzitis 10 (31) 0 (0)Rinitis 7 (22) 0 (0)Folikulitis 4 (12) 0 (0)

Povremene Laringitis 1 (03) 0 (0)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česte Neutropenija 46 (143) 30 (93)Trombocitopenija 97 (302) 56 (174)Anemija 132 (411) 48 (15)

Česte Leukopenija 29 (90) 10 (31)Limfopenija 25 (78) 16 (50)

Poremećaji imunog sistema

Česte Alergijske reakcije reakcije preosetljivosti na lek

24 (75) 1 (03)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česte Hiperglikemija 63 (196) 31 (97)Hiperholesterolemija 60 (1879) 1 (03)Hipertrigliceridemija 56 (174) 8 (25)Smanjen apetit 107 (333) 9 (28)Hipokalijemija 44 (137) 13 (40)

Česte Dijabetes melitus 10 (31) 2 (06)Dehidracija 17 (53) 8 (25)Hipokalcijemija 21 (65) 5 (16)Hipofosfatemija 26 (81) 14 (44)Hiperlipemija 4 (12) 0 (0)

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte Nesanica 45 (14) 1 (03)Česte Depresija 16 (50) 0 (0)

Anksioznost 28 (87) 0 (0)Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte Poremećaj čula ukusa 55 (171) 0 (0)Glavobolja 55 (171) 2 (06)

Česte Vrtoglavica 30 (93) 1 (03)Parestezija 21 (65) 1 (03)Gubitak čula ukusa 6 (19) 0 (0)

Povremene Intracerebralno krvarenje 1 (03) 1 (03)Somnolencija 8 (25) 1 (03)

Poremećaji na nivou oka

Česte Konjunktivitis (uključujući konjunktivitis poremećaje lakrimacije)

16 (60) 1 (03)

Povremene Hemoragija oka 3 (09) 0 (0)Kardiološki poremećaji

Povremene Perikardijalna efuzija 3 (09) 1 (03)

Vaskularni poremećaji

Česte Venska tromboembolija (uključujući trombozu dubokih vena trombozu vena)

7 (22) 4 (12)

Tromboflebitis 4 (12) 0 (0)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

14 od 26

Hipertenzija 20 (62) 3 (09)Respiratorni torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma česte Dispneja 79 (246) 27 (84)Epistaksa 69 (215) 1 (03)Kašalj 93 (29) 3 (09)

Česte Pneumonitisa 7 (22) 2 (06)Intersticijelna bolest pluća 6 (19) 3 (09)Pleuralna efuzija 19 (59) 9 (28)

Povremene Plućna embolijab 2 (06) 1 (03)Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte Mučnina 109 (340) 5 (16)Dijareja 109 (340) 16 (50)Stomatitis 67 (209) 3 (09)Povraćanje 57 (178) 4 (12)Konstipacija 56 (174) 0 (0)Abdominalni bol 56 (174) 10 (31)

Česte Gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno rektalno hemoroidalno krvarenje krvarenje usana usta desni)

16 (50) 4 (12)

Gastritis 7 (21) 2 (06)Disfagija 13 (40) 0 (0)Abdominalna distenzija 14 (44) 1 (03)Aftozni stomatitis 15 (47) 1 (03)Bol u ustima 9 (28) 1 (03)Gingivitis 6 (19) 0 (0)

Povremene Perforacije crevadvanaestopalačnog creva

2(06) 1(03)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česte Osip (uključujući osip osip sa svrabom osip sa makulopapulama osip celog tela makularni osip osip sa pustulama)

138 (430) 16 (50)

Pruritus (uključujući pruritus celog tela) 69 (215) 4 (12)Suva koža 32 (100) 1 (03)

Česte Dermatitis 6 (19) 0 (0)Eksfolijativni osip 5 (16) 0 (0)Akne 15 (47) 0 (0)Poremećaji noktiju 24 (81) 0 (0)Ekhimoze 5 (16) 0 (0)Petehije 4 (12) 0 (0)

Poremećaji mišićno-skeletnog vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česte Artralgija 50 (156) 2 (06)Bol u leđima 53 (165) 8 (25)

Česte Mijalgija 19 (59) 0 (0)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Česte Renalna insuficijencijac 5 (16) 0 (0)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Veoma česte Umor 133 (414) 31 (97)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

15 od 26

primene Edem (uključujući edem celog tela edem lica periferni edem skrotalni edem genitalni edem)

122 (380) 11 (34)

Astenija 67 (209) 16 (50)

Mukozitis 66 (206) 7 (22)

Pireksija 91 (283) 5 (16)

Bol 36 (112) 7 (22)Jeza 32 (100) 1 (03)Bolovi u grudima 32 (100) 1 (03)

Povremene Otežano zarastanje rana 2 (06) 0 (0)Laboratorijska ispitivanja

Veoma česte Povećan nivo kreatinina u krvi 35 (109) 4 (12)Česte Povećan nivo aspartat aminotransferaze 27 (84) 5 (16)Česte Povećan nivo alanin aminotransferaze 17 (53) 2 (06)

a b c uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom Po NCI-CTC većina reakcija 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Po NCI-CTC sve reakcije 3 stepena kao i reakcije iznad primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl

ćelija Većina reakcija po NCI-CTC svih stepena primećena u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija Sve reakcije po NCI-CTC 1 i 2 stepena primećene u kliničkoj studiji temsirolimusa kod limfoma mantl ćelija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2) u odnosu na klasu sistema organa i učestalost

Tabela 2 neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenjuKlasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcijePoremećaji imunog sistema Nepoznate Reakcije tipa angioneurotskog

edemaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznate Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnogvezivnog i koštanog tkiva

Nepoznate Rabdomioliza

Ne može se izračunati na osnovu raspoloživih podataka

Postmarketinško iskustvoReakcije tipa angioneurotskog edema kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore

Pedijatrijska populacijaU ispitivanju faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 (videti odeljak 51)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

16 od 26

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija leukopenija neutropenija i trombocitopenija) metabolička (hiperholesterolemija hiperlipemija hiperglikemija povišenevrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis stomatitis mučnina i povraćanje) neželjena dejstva

49 Predoziranje

Ne postoji poseban način lečenja predoziranja usled intravenske primene leka Torisel Iako se Torisel bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza temsirolimusa od 220 mgm2 kod MCL primena dve doze od 330 mg leka Torisel nedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3 stepena i dijareje 2 stepena

5 FARMAKOLOŠKI PODACI

51 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici inhibitori protein kinaze

ATC kod L01XE09

Temsirolimus je selektivni inhibitor aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12) i kompleks proteintemsirolimus se vezuje i inhibira aktivaciju mTOR koji kontroliše deobu ćelija In vitro pri visokim koncentracijama (10 ndash 20 microM) temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12 Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija Visoke doze su dovele do potpune inhibicije rasta ćelija in vitro dok je inhibicija posredovana FKBP-12temsirolimus kompleksom dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50 Inhibicija aktivacije mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazićelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina kao što su ciklini tipa D c-mic i ornitin dekarboksilaza Kada je aktivnost mTOR inhibirana dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilizacije a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinazaAKT putu) koji kontroliše deobu ćelija

Uz to regulacijom ćelijskog ciklusa proteina mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju HIF-1 i HIF-2 alfa Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) Antitumorski efekat temsirolimusa stoga može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji nivo HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora i na taj način spreči razvoj krvnih sudova

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Torisel u lečenju uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija je proučavana u sledeće dve randomizovane kliničke studije

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

17 od 26

Klinička studija 1 RCCKlinička studija 1 RCC je bila faza 3 multicentrična trostruka randomizovana otvorena studija koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija koji prethodno nisu lečeni koji imaju 3 ili više od odabranih 6 prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze karcinoma bubrega do randomizacije Karnofski indeks od 60 ili 70 nivo hemoglobina niži od donje granice normale korigovani kalcijum viši od 10 mgdl laktat dehidrogenaza gt 15 puta od gornje granice normale više od jednog mesta metastaze) Cilj primarnog preseka studije bila je provera ukupnog preživljavanja Sekundarni preseci su uključivali preživljavanje bez napredovanja bolesti stopu objektivnog odgovora stopu kliničke koristi vreme do neuspeha terapije merenje kvaliteta života nakon terapije Pacijenti su podeljeni po statusu nefrektomije u okviru tri geografske regije i nasumice su određeni (111) da primaju samo IFN-α (n=207) samo temsirolimus(25 mg nedeljno n=209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210)

U kliničkoj studiji 1 RCC temsirolimus od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na prvom preseku studije ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj međuanalizi (n=446 slučajeva p=00078) Temsirolimus grupa je pokazala povećanje u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja za 49 u odnosu na IFN-α grupu Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α na sekundarnom preseku u pogledu preživljavanja bez napredovanja bolesti vremena do neuspeha tretmana i stope kliničke koristiKombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog porasta u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u međuanalizama (srednja vrednost 84 prema 73 meseca odnos rizika =096 p=06965) niti u finalnoj analizi (srednja vrednost 84 prema 73 meseca stopa rizičnih slučajeva =093 p=04902) Lečenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovelo je do statistički značajnog porasta incidence neželjenih reakcija određenog stepena 3-4 (gubitak na težini anemija neutropenija trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim reakcijama primećenim pri primeni IFN-α ili temsirolimusa

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimus kliničkoj studiji 1 RCC

ParametarTemsirolimus

n = 209IFN-n = 207 P-vrednosta

Odnos rizika (95 CI)b

Prethodno definisana međuanaliza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00078 073 (058 - 092)

Finalna analiza

Srednja vrednost ukupnog preživljavanja Meseci (95 CI)

109 (86 - 127) 73 (61 - 88) 00252 078 (063 - 097)

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu nezavisne proceneMeseci (95 CI)

56 (39 - 72) 32 (22 - 40) 00042 074 (060 - 091)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

18 od 26

Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja bolesti na osnovu procene ispitivačaMeseci (95 CI)

38 (36 - 52) 19 (19 - 22) 00028 074 (060 - 090)

Ukupna stopa objektivnog odgovora na osnovu nezavisne procene (95 CI)

91 (52 - 130) 53 (23 - 84) 01361c NA

CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivoa Na osnovu ldquolog rankrdquo testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regionab Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95 CI samo opisno)c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa podeljenog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U kliničkoj studiji 1 RCC 31 pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji Kod pacijenata mlađih od 65 godina srednja vrednost ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95 CI 99 - 142) sa odnosom rizika od 067 (95 CI 052 - 087) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α Kod pacijenata koji su imali 65 ili su bili stariji srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 86 meseci (95 CI 64 - 115) sa odnosom rizika od 115 (95 CI 078 - 168) u poređenju sa pacijentima lečenim IFN-α

Klinička studija 2 RCCKlinička studija 2 RCC je bila randomizovana duplo-slepa multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena sa ciljem da se proceni efikasnost bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata koji pate od uznapredovalog karcinoma renalnih ćelija Primarni presek je bio u vezi sa stopom objektivnog odgovora a procenjeno je i ukupno preživljavanje Sto jedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno 111 da primaju 25 mg 75 mg i 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno U grupi koja je primala 25 mg (n=36) svi pacijenti su imali metastazu 4 pacijenta (11) nije prethodno primalo niti hemoterapiju niti imunoterapiju 17 pacijenta (47) su prethodno primali jednu terapiju a 15 pacijenta (42) su primali 2 ili više prethodnih terapija za karcinom renalnih ćelija Ukupno 27 pacijenta (2775) je imalo nefrektomiju 24 pacijenta (2467) je imalo ECOG (Istočna kooperativna onkološka grupa) indeks PS=1 i 12 (33) su imali ECOG PS=0

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 138 meseci (95 CI 90 - 187 meseci) a objektivna stopa odgovora 56 (95 CI 07 - 187)

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u lečenju relapsirajućeg iili refraktornog limfoma mantl ćelija je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3

Klinička studija MCLKlinička studija MCL je bila kontrolisana randomizovana otvorena multicentrična studija sa ambulantnim pacijentima sprovedena u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

19 od 26

istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Pacijenti sa limfomom mantl ćelija (koji je potvrđen histološki imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilujuća sredstva i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće iili refraktorno su bili pogodni za uključivanje u studiju Pacijenti su nasumice podeljeni u tri jednake grupe i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) zatim 75 mg nedeljno (n = 54) ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) potom 25 mg nedeljno (n = 54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu n = 54) Terapija izbora od strane istraživača uključivala je gemcitabin (iv 22 [415 ]) fludarabin (iv 12 [226 ] ili oralno 2 [38 ]) hlorambucil (oralno 3 [57 ]) kladribin (iv 3 [57 ]) etopozid (iv 3 [57 ]) ciklofosfamid (oralno 2 [38 ]) talidomid (oralno 2 [38 ]) vinblastin (iv 2 [38 ]) alemtuzumab (iv 1 [19 ]) i lenalidomid (oralno 1 [19 ]) Primarni parametar efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (progression-free survival PFS) procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa Sekundarni parametri efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (overall survival ndash OS) i objektivnu stopu odgovora (objective response rate ndash ORR)

Rezultati kliničke studije MCL su prikazani u sledećoj tabeli Temsirolimus 17575 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (odnos rizika = 044 p = 00009) poboljšanja PFS u poređenju sa izborom istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim iili refraktornim limfomom mantl ćelija Srednje vrednosti PFS u grupi koja je primala temsirolimus 17575 mg (48 meseci) su bile veće za 29 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (19 meseci) Ukupno preživljavanje je bilo slično

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na izbor istraživača u pogledu sekundarnog parametra ukupne stope odgovora (ORR) Procene PFS ili ORR su bile zasnovane na zaslepljenim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa uz upotrebu Kriterijuma Međunarodne Radne grupe

Zbirni rezultati efikasnosti u temsirolimusa kliničkoj studiji MCL

Parametar

TemsirolimusKoncentrat za

injekcije17575 mg

n =54

Izbor istraživača

n = 54P-vrednost

Odnos rizika (975 CI)a

Srednja vrednost preživljavanja bez progresije bolestib

Meseci (975 CI)

48 (31 - 81) 19 (16 - 25) 00009c 044 (025 - 078)

Objektivna stopa odgovorab (95 CI)

222 (111 - 333) 19 (00 - 54) 00019d NA

Ukupno preživljavanjeMeseci (95 CI)

128 (86 - 223) 103 (58 - 158) 02970c 078 (049 - 124)

Jednogodišnja stopa preživljavanja (975 CI)

047 (031 - 061) 046 (030 - 060)

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

20 od 26

a U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizikab Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologac U poređenju sa izborom istraživača na osnovu ldquolog-rankrdquo testad U poređenju sa izborom istraživača na osnovu Fisher-ovog testa

Skraćenice CI = interval pouzdanosti NA= nije primenljivo

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze) a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja PFS u poređenju sa izborom istraživača (srednja vrednost 34 prema 19 meseci odnos rizika = 065 CI = 039 110 p = 00618)

U kliničkoj studiji MCL nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost pol rasu pacijenata geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 12 71 pacijent (59 pacijenata starosti od 1 do 17 godina i 12 pacijenata starosti 18 do 21 godine) dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne iv infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima U delu 1 14 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnimrefraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mgm2 do 150 mgm2 U delu 2 45 pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa rekurentnimrecidivirajućim rabdomiosarkomom neuroblastomom ili visokomalignim gliomom primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mgm2 Neželjena dejstva su bila slična onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 48)

Pokazano je da je temsirolimus neefikasan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom rabdomiosarkomom i visokomalignim gliomom (n=52) Za ispitanike sa neuroblastomom stopa objektivnog odgovora iznosila je 53 (95 interval pouzdanosti 01 260) Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili visokomalignim gliomom nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije Ni jedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simonovog dizajna u 2 fazeEvropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata kliničkih studija MCL za sve podgrupepedijatrijske populacije koji su lečeni lekom Torisel (videti odeljak 42)

52 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 ngmL (koeficijent varijacije CV=14) a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627ngmiddothmL (CV=26) Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje a zatim 75 mg nedeljno procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 ngmL tokom prve nedelje i 2574 ngmL tokom treće nedelje

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi i distribucija se pripisuje većem

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

21 od 26

afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama Srednja vrednost (standardna devijacija SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 51 (30) ngmL što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50 mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (procentualno 1090) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 14 mg (047 do 25 mg) Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra

Metabolizam

Sirolimis podjednako aktivan metabolit kao temsirolimis je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene Za vreme in vitro sudija metabolizma temsirolimusa sirolimus seco-temsirolimus i seco-sirolimus su opaženi dodatni metabolički putevi su hidroksilacija redukcija i demetilacija Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom vrednost PIK sirolimusa je bila 27 puta veća od vrednosti PIK-a temsirolimusa prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa srednja vrednost SD sistemskog klirensa temsirolumisa u krvi je 114 24 lh Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 177 h i 733 h Nakon primene [14C] temsirolimusa izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78) sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 46 date doze Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa ukazujući na to da sulfatacija i glukuronizacija nisu glavni putevi uključeni u ekskreciju temsirolimusa Stoga inhibicija ovih metaboličkih puteva ne bi trebalo da utiče na eliminaciju temsirolimusa

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje a zatim 75 mg tokom 3 nedelje ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 12 ngmL i 107 ngmL redom

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro

Farmakokinetičkefarmakodinamske interakcije

Inhibicija izoenzima CYPU in vitro studijama na mikrozomima humane jetre temsirolimus je inhibirao CYP3A45 CYP2D6 CYP2C9 i CYP2C8 katalitičkom aktivnošću sa vrednostima Ki 31 15 14 i 27 microM redom Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 microM redom Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u krvi od 26 microM kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati CYP3A45 i CYP2D6 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 45) Ipak nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u krvi nakon iv primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 ili CYP2E1

Posebne populacije

Poremećaj funkcije jetreTemsirolimus treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

22 od 26

Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetreFarmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i normalnom ili poremećenom funkcijom jetre Kod 7 pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa D) koji su primali 10 mg temsirolimusa srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 17 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre (ODWG grupa B) Kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedili nivoi temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednji PIKukupno aproksimativno 6510 nghmL n=7)slični onima koji se postižu primenom doze od 25 mg (srednji PIKukupno aproksimativno 6580 nghmL n=6) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 42 i 44)PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 9770 ngmiddothmL n=13 umereno oštećenje srednji PIKukupno aproksimativno 12380 ngmiddothmL n=6 normlno stanje srednji PIKukupno aproksimativno 10580 ngmiddothmL n=4)

Pol telesna masa rasa uzrastNa farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta Nisu primećene bitne razlike prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi povećana telesna masa (između 386 i 1589 kg) je bila udružena sa dvostruko većim maksimalnim koncentracijama sirolimusa u krvi

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa

Pedijatrijska populacijaKlirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je niži a izloženost (PIK) viša nego kod odraslih Nasuprot tome izloženost sirolimusu je srazmerno niža kod pedijatrijskih pacijenata tako da je neto izloženost izmerena kao zbir PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno) uporediva sa onom kod odraslih

53 Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama ali su se javile kod životinja kojima je dattemsirolimus u istim ili čak nižim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu su sledeće stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova) degeneracija tubula testisa (kod miševa pacova i majmuna) limfoidna atrofija (kod miševa pacova i majmuna)zapaljenje mešovitih ćelija kolonaslepog creva (kod majmuna) i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova)

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i udružena je sa inflamatornim odgovorom a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore

Opšti inflamatorni odgovori na koje ukazuju povećan broj fibrinogena i neutrofila iili promene serumskihproteina su primećeni kod miševa pacova i majmuna iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva kao što je već navedeno Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

23 od 26

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro (bakterijska revezna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša)

Studije karcinogenosti nisu izvođene sa temsirolimusom međutim sirolimus glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi je karcinogen kod miševa i pacova Sledeći slučajevi su prijavljeni kod miševa iili pacova u studijama karcinogenosti granulocitna leukemija limfom hepatocelularni adenom i karcinom i adenom testisa

Smanjenje težine testisa iili histološke lezije (npr tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa pacova i majmuna Kod pacova ove promene su praćene smanjenjem težine pomoćnih polnih organa(epididimis prostata semene vezikule) U studijama reproduktivne toksičnosti kod životinja prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa

6 FARMACEUTSKI PODACI

61 Lista ekscipijenasa

KoncentratEtanol bezvodni dl-alfa-tokoferol (E307)propilenglikol limunska kiselina bezvodna (E 330)

RastvaračPolisorbat 80 (E 443) makrogol 400 etanol bezvodni

62 Inkompatibilnost

Ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima navedenim u odeljku 66

Torisel 30 mg koncentrat se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore Direktno dodavanje Torisel 30 mg koncentrata vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka

Torisel 30 mg koncentrat treba razblažiti samo sa 18 mL rastvarača za Torisel pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru Rastvor koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC) Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 42 i 66

PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80 jer ta supstanca utiče na dietilheksilftalat (DEHP) iz PVC-a

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

24 od 26

63 Rok upotrebe

Neotvorene bočiceTri (3) godine

Nakon prvog razblaženja Torisel 30 mg koncentrata sa 18 mL rastvarača izvučenog iz bočice za Torisel

Lek se može čuvati 24 sata na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

Nakon daljeg razblaženja rastvora koncentrata i rastvarača sa 9 mgmL (09) rastvorom natrijum-hlorida za infuzijuRastvor se može čuvati 6 sati na temperaturi do 25 C i zaštićen od svetlosti

64 Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 C - 8 C) (koncentrat i rastvarač)

Ne zamrzavati

Čuvati u originalnoj ambalaži radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 63

65 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Torisel 30 mg koncentratStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračemkoja sadrži 12 mL koncentrata

RastvaračStaklena bočica (tip I) zatvorena butilovanim gumenim zatvaračem Al pertlom i plastičnim flip-top zatvaračem koja sadrži 22 mL rastvarača

Pakovanje sadrži 1 bočicu koncentrata i 1 bočicu rastvarača za Torisel

66 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Tokom rukovanja i pripreme rastvora Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Nakon razblaženja sa rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC)

Zbog toga PVC kese i medicinska sredstva se ne smeju koristiti za pripremu čuvanje i primenu Torisel rastvora za infuziju

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

25 od 26

Kesekontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Torisel moraju biti od stakla poliolefina ili polietilena

Torisel koncentrat i rastvarač treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost pre primene leka Koncentrat i rastvarač ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju U tom slučaju uzeti novu bočicu

Razblaživanje

Torisel 30 mg koncentrat se mora razblažiti sa rastvaračem za Torisel pre dodavanja u infuzioni rastvor natrijum-hlorida

Napomena Za lečenje limfoma mantl ćelija može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg Svaka bočica leka Torisel se mora razblažiti prema sledećim uputstvima Potrebna količina mešavine koncentrat-rastvarač iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mgmL (09 ) (videti odeljak 42)

Dobijeni rastvor treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor ne treba koristiti ukoliko ima mehaničkih onečišćenja ili ako je promenio boju

Pri pripremi rastvora mora se slediti sledeći proces u dva koraka i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima prema lokalnim propisima o rukovanju citotoksičnimcitostatskim lekovima

PRVI KORAK RAZBLAŽIVANJE TORISEL 30 MG KONCENTRATA SA RASTVARAČEM ZA TORISEL

Izvući 18 mL rastvarača za Torisel iz bočice Ubrizgati 18 mL rastvarača u bočicu Torisel 30 mg koncentrata Dobro promešati rastvarač i koncentrat okretanjem bočice Treba sačekati da nestanu mehurići Rastvor

treba da bude bistar ili slabo zamućen bezbojan do svetlo-žut ili žut rastvor i bez vidljivih onečišćenja

Jedna bočica Torisel koncentrata sadrži 30 mg temsirolimusa kada se 12 mL koncentrata pomeša sa 18 mLizvučenog rastvarača za Torisel dobije se ukupna zapremina od 30 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mgmL Rastvor koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C

DRUGI KORAK DODAVANJE RASTVORA KONCENTRATA I RASTVARAČA U INFUZIONI RASTVOR NATRIJUM-HLORIDA

Izvući potrebnu količinu rastvora koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mgmL temsirolimusa) iz bočice npr 25 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg

Ubrizgati izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) da bi se dobio adekvatan rastvor za infuziju

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce ali ne jako da se ne bi stvorila pena

Dobijeni rastvor u infuzionoj kesi ili u boci treba pregledati vizuelno da se proveri da li ima mehaničkih onečišćenja i da se proveri obojenost rastvora pre primene leka Rastvor leka Torisel sa rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09) treba zaštiti od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013

Broj rešenja 515-01-9306-12-001 od 19072013 za lek Toriselreg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju 1x (30mg)12mL +1x18mL rastvarača

26 od 26

Primena

Pripremljen rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se Torisel doda u rastvor za infuziju natrijum-hlorida 9 mgmL (09)

Torisel se daje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno Primena infuzione pumpe je poželjan način primene zato što obezbeđuje preciznu primenu leka

Odgovarajući materijal za primenu mora biti od stakla poliolefina ili polietilena da bi se izbegao prekomerni gubitak leka kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona infuzijom Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 02 mikrona do 5 mikrona Upotreba oba filtera ulaznog i izlaznog se ne preporučuje

Nakon razblaženja rastvaračem Torisel sadrži polisorbat 80 koji povećava ekstrakciju DEHP iz PVC-a Ovu inkompatibilnost treba uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 42 Sažetka karakteristika leka

Mere uništavanja leka

Neupotrebljeni lek i ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima

7 NOSILAC DOZVOLE

Pfizer HCP Corporation - Predstavništvo Trešnjinog cveta 1VI 11070 Novi Beograd Srbija

8 BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

2007200812Broj poslednje obnove dozvole 515-01-9306-12-001

9 DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

10062008Datum posledne obnove dozvole 19072013

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2013