1. UVOD

1.1 HISTORIJAT

Sarkoidoza je bolest koja ima dugačku i potvrđenu medicinsku historiju. Sreće se na svim

kontinentima u proteklih 150 godina. Od 1950-tih godina postignut je brz napredak u

razumjevanju kliničkih, radioloških, psihosocijalnih, biohemijskih i imunoloških aspekata

granulomskih procesa.

Sarkoidoza je dospjela u medicinske rasprave unutar prve polovine 19. stoljeća kao bolest iz

domena dermatologije. Nazvana je Mortimerovom boljkom kod pacijenata sa Hačinsonovim

sindromom.

Kasnije, Besnier opisuje lupus pernio u vidu plavičaste otekline nosa, centralnog dijela lica i ušiju.

Böeck, norveški dermatolog, prvi uvodi termin „sarkoidoza“ za granulomatoznu leziju kože, jer je

smatrao da se promjena nalazi u sklopu kliničke slike sarkoma.

Prvi pisani dokument, a koji je opisivao leziju na respiratornom sistemu, bio je Böeckeov rad iz

1905. godine, u kojem opisuje pacijente sa sarkomatoznom promjenom na nazalnoj mukozi, uz

stalno perzistentan kašalj.

Godine 1915. Kuznitski i Bittorf publicirali su slučaj dvadesetsedmogodišnjeg muškarca sa

sarkoidoznim lezijama na koži i plućima, otkrivenih rentgenogramom.

Schalmann, po nekima, je vrlo jasno demonstrirao sistemsku prirodu ove bolesti pokazavši lezije

ne samo na koži, plućima već i na moždini, kostima, jetri, limfonodima, slezeni i tonzilama.

Sve do 1930. godine, niko nije mogao utvrditi redoslijed pojave promjena na hilarnim

limfonodima i pulmonalnom parenhimu.

Ustvedt je prvi ustvrdio da bilateralna obuhvaćenost hilarnih limfonoda predstavlja ujedno i prvu

promjenu.

Magnusson je ukazao da se intratorakalne promjene, u poređenju sa manifestacijama na drugim

organima, najčešće javljaju.

Godine 1914. King je zabilježio, da promjene koje se javljaju kod erythema nodusom, a

predstavljene rentgenogramom, su iste one koje se javljaju kod „sarkoidne bolesti“.

Ultimativno, Löfgrenov sindrom, demonstrirao je bilateralnu hilarnu adenopatiju kao prvu

rentgenografsku potvrdu sarkoidoze, a koja se često udružuje sa erythema nodosum.

Löfgren je opservirao pacijente sa hilarnom adenopatijom i došao do zaključka da je takva forma

najpoželjnija jer ima prognozu spontane remisije. Osim toga, primjetio je da se u malom postotku

javljaju i pacijenti čija bolest ima tendencu infiltriranja plućnog parenhima uz slabiju mogućnost

spontane remisije.

Scadding je također prepoznao hilarnu adenopatiju kao rani stadij, ali je kasnije i klasificirao

parenhimalne promjene, opisujući ih kao finu retikulaciju, odnosno fibrozu.

1.2 DEFINICIJA SARKOIDOZE

Sarkoidoza je bolest u čijoj osnovi leži patohistološki supstrat nekazeozne granulomatozne lezije,

a kao odraz imunih procesa u organizmu u stanju aktiviteta bolesti.

Govorimo o multisistemskom oboljenju, nepoznate etiologije sa više imunoloških anomalija.

Definicija sarkoidoze usvojena je 1969.godine na II Internacionalnoj konferenciji o sarkoidozi u

Vašingtonu i nosi naziv :

DESKRIPTIVNI PARAGRAF, a koji u sebi sadrži 4 glavne karakteristike ove bolesti:

1.Granulomatozne lezije

2.Nepoznat uzročnik

3.Multisistemski karakter

4.Komplementarne dijagnostičke metode kojima se dolazi do dijagnoze.

1.3 ETIOLOGIJA SARKOIDOZE

Sarkoidoza je multisistemska granulomska bolest nepoznatog uzroka koju karakteriše najčešća

zahvaćenost pluća. Bolest se javlja u cijelom svijetu i pogađa oba spola, sve vrste i sve starosne

skupine.

Sarkoidoza je benigna bolest i prognoza joj je povoljna. Kod velikog procenta oboljelih

pojedinaca nikada se ne moraju javljati kliničke manifestacije bolesti, a do 30 % pojedinaca ima

spontanu remisiju. Hronični tok javlja se kod 10-30% pacijenata u vrijeme kada nastaje

signifikantan poremećaj funkcije pluća. Objavljene stope mortaliteta su 1-6%.

2

Njena kameleonska multisistemska manifestacija može obuhvatiti bilo koji organ u tijelu. Zbog

različite manifestacije bolesti, prelazi vještačke granice medicinskih specijalnosti i sreće se u

ordinacijama i klinikama liječnika različitih disciplina.

Već 150 godina stara historija sarkoidoze obiluje brojnim teorijama o njenoj etiologiji, npr.

Sarkoidoza kao poseban oblik TBC, sarkoidoza kao alergijska bolest uzrokovana polenom bora,

sarkoidoza uzrokovana infektivninm agensima, virusima, gljivicama, sarkoidoza uzrokovana

hemijskim agensima poput berilijuma, cirkonija ili fenikl butazonom.

Savremene pretpostavke se pozivaju, na antigen koji za sobo povlači retikulo endotelnu reakciju

uz posljedično stvaranje granuloma.

Brojni podaci sugeriraju na to, da je sarkoidoza zapravo, stereotipni odgovor u vidu granuloma, a

koji se javlja kod osjetljivog domaćina na različite antigene u plućnom tkivu.

Kompletno dešavanje je po tipu IV imunološke reakcije.

1.4 PATOGENEZA SARKOIDOZE

Glavni protagonisti reakcije su alveolarni makrofagi, limfociti, te njiihovi produkti citokini,

limfokini.

Granulomi, sami po sebi, nisu visoko specifični, jer ih možemo naći i kod tuberkuloze, lepre,

fungoidnih lezija.

Građeni su iz centralno položenih makrofaga, epiteloidnih ćelija, gigantoidnih multinuklearnih

ćelija, a oko kojih se nalazi prsten limfocita, monocita i fibroblasta. Iako je vrlo jak lokalni imuni

odgovor, sistematski posmatrano, u organizmu vlada imuna anergija. Ovaj mehanizam anergije u

sarkoidozi nije razjašnjen.

Neki autori se pozivaju na perifernu CD4 limfopeniju, a koja je posljedica nagomilavanja CD4

limfocita na mjestu lokalnog imunog odgovora, tj. na mjestu granuloma; zatim na produkciju

inhibitora imunog odgovora, ili na oslobađanje solubilne forme receptora za IL2.

Epiteloidne ćelije imaju mogućnost sekrecije angiotenzin – konvertaza enzima, lizozima, Beta –

glukuronidaze, kolagenaze, elastaze, te 1-25-dihidroholekalciferola (aktivna forma vitamina D).

U histiogenezi sarkoidoze, razlikujemo pregranulomatozni i granulomatozni stadij. U prvom se

ističe nekarakteristično bujanje stanica, između stanica sarkoidozom obuhvaćenog organa.

3

Formirani čvorić, može ostati stacioniran, da konfluira uz pojavu centralne nekroze ili da se

hijalinizacijom pretvori u ožiljak.

U najboljem mogućem slučaju, može nastati i njegova potpuna resorpcija.

Najgori ishod, predstavlja pojava intersticijalne fibroze u vidu sklerotičnih traka bez vidljivih

nodula. Granulomi su potencijalno reverzibilni, dok fibroza to nije.

Odsustvo kaverni kazeuma, može se smatrati patoanatomskom karakteristikom sarkoidoze.

I granulom, i fibroza vode u smanjenje respiratorne površine pluća, a samim tim i u hipoksemiju.

Neke studije govore i o tome, da aktivirane alveoralne makrofage izlučuju vitamin D, što vodi do

pojave hiperkalcemije, hiperkalciurije i nefrokalcinoze.

Ta dešavanja, su izraz smanjene tubularne resorpcije kalcijuma i povećane resorpcije kalcijuma

digestivno.

Utvrđeno je da postoje 2 tipa modulacije imunog odgovora u sarkoidozi :

1. Nakupljanje i prisustvo regulatornih limfocita T, limfocita (Tly) oko granuloma,

predominantno tip T4, dok u kasnijem periodu preovladava tip T8.

Zapažena je modulacija Alfa-Beta-T-cell receptora na ćelijskoj membrani T limfocita, a

koja ima za posljedicu porast TCR-Beta lanca transkriptivne RNA, što uslovljava sintezu

ali i ekskreciju određenih citokina (IL2, IFN Gama, monocitni hemotaktični faktor).

Zapaženo je da monocitna linija secernira IL2 kao odgovor na stimuluse poput citokina

IFN Gama, a koje luče T limfociti. Dakle, ove ćelije se međusobno indukuju na

proizvodnju citokina.

Primjećen je i mehanizam inhibicije, po principu povratne sprege. Aktivirani limfociti

proizvode i ogranak celularnog IL2R. On je sposoban da se veže za IL2, pri čemu se stvara

kompleks koji svodi u smanjenje gustine ćelijskih receptora ispod kritičnog nivoa. Na taj

način, IL2R je u mogućnosti da ograniči efekte IL2, ali samo na lokalnom nivou.

2. Drugi mehanizam izmjenjenog imunog odgovora, je oslobađanje PGE2 iz alveolarnih

makrofaga. Ovaj prostaglandin, inhibira stvaranje granuloma što potvrđuju i radovi

Woltera i saradnika. Produkti nekih makrofaga (PGE2, koleganaza tip IV) mogu se dovesti

4

u korelaciju sa fibrogenizacijom jer dovode do digestije matriksa fibronektina,

prokoagulativne aktivnosti, aktivacije enzima fibrinoze.

Makrofagno – limfocitni alveolitis je pojava, koja prethodi stvaranju granuloma, gdje fenotip i

funkcija alveolarnih makrofaga i limfocita, je faktor pokretač cijelog procesa. Ovakav alveolitis

karakteriziran je izmjenjenom subpopulacijom T limfocita.

Bronhoalveolarna lavaža (BAL) obiluje CD4 limfocitima, sa indeksom CD4 / CD8 u rangu od 6

do 10.

Neke studije pokazuju porast subtipova T ćelija, a koje imaju Gama-Sigma-T-cell receptor.

Imunološke abnormalnosti u sarkoidozi

Abnormalnosti imunog odgovora u sarkoidozi znače promjene, kako u celularnom tako i u

humoralnom imunitetu.

Promjene u celularnom imunitetu podrazumjevaju :

- potpuna i djelimična anergija na kožne testove,

- deprimiran proliferativni odgovor na antigene in vitro,

- limfocitopenija, smanjen broj cirkulirajućih T-ćelija, index CD4/CD8 normalan ili smanjen,

- antitijela na T-ćelije, povećan broj „aktiviranih“ T ćelija u krvi i na mjestima bolesti.

Promjene u humoralnom imunitetu podrazumjevaju :

- poliklonalna elevacija serumskih imunoglobina,

- zakašnjeli humoralni odgovor na neke antigene,

- povećana frekvencija autoantitijela, reumatoidnog faktora, antinuklearnih antitijela, anti T cell

– antitijela,

- cirkulirajući imuni kompleksi,

- smanjen broj cirkulirajućih B-ćelija.

5

Limfociti, alveolarne makrofage, njihovi površinski markeri i citokini koje luče

Limfociti IL - 2R Sekrecija MCF

HLA – DR IL2

Kasno aktivirajući antigen IFN – gama

CD – 29 sIL – 2R

CD4 5 RO

Makrofage IL – 2R Sekrecija kolageneza tip IV

HLA – DR IL1

Intercelularna adhezivna molekula PGE2

CD11a sIL – 2R

CD 11b tumor nekroza faktor alfa

CD18 angiotenzin konvertaza enzim

RDF1

RDF7

Transsferin receptor

1.5 KLASIFIKACIJA SARKOIDOZE

I Torakalna i ekstra torakalna forma

II Asimptomatska, akutna i hronična

III Prema radiološkom snimku pluća

IV Stabilna, progredirajuća, regredirajuća

Procentualna učestalost po organima na 3.676 bolesnika (James i saradnici) :

- intratorakalne promjene u 87% slučajeva,

- retikuloendotelne promjene 28%

- oči 15%

- koža 9%

6

- erythema nodosum 17%

- parotide 4%

- nervni sistem 4%

- kosti 1%

- srce 1%

Jedna u klinici, često korištenih klasifikacija, je ona prema radiološkom snimku pluća. Te

klasifikacije su brojne.

Nitter predlaže gradaciju rimskim slovima.

Stadij I

Bilateralna hilarna limfadenopatija, sa ili bez paratrahealne limfadenopatije, ali bez parenhimalne

invazije.

Stadij II

Bilaetralna hilarna limfadenopatija sa invazijom parahilarno, sa ili bez paratrahealne adenopatije.

Stadij III

Difuzni pulmonalni noduli sa parenhimalnim promjenama u dijametru od 3-5 mm, uz hilarnu

adenopatiju.

Stadij IV

Diseminirane milijarne lezije aproksimativno od 1 mm, slično milijarnoj TBC.

Stadij V

Fibrozne promjene plućnog parenhima.

Nitter je zabilježio i to, da se kod pacijenti sa lezijama od 3-5 mm,bolest kasnije razvijaje u

fibrozu, dok je to rijedak slučaj kod onih sa milijarnim lezijama.

Važna je i činjenica, da ova bolest ima u potpunosti podmukao tok, zbog čega bolest često nije

prepoznata na vrijeme pa se javljaju slučajevi ireverzibilne pulmonalne fibroze.

7

Wurm, Reindell i Heilmeyer su napravili gradaciju u korelaciji sa prognozom bolesti, u smislu

spontane regresije na 125 ispitanika u intervalu od 2 godine :

I – hilarna limfodenopatija bez invazije parenhima (regresija u 71% slučajeva)

II – bilateralna hilarna limfodenopatija sa invazijom parenhima (regresija u 50% slučajeva)

III – ireverzibilna fibroza ili konglomerati, pa čak i pojava linearne forme (regresija u 50%

slučajeva).

Ovim podacima dodajemo i podatke opservacija svjetskih razmjera, uređenih na 11 kliničkih

centara širom svijeta, a koje su na 3.676 pacijenata zabilježili :

Stadij I

Regresija bolesti u 65% slučajeva

Stadij II

Regresija bolesti u 49% slučajeva

Stadij III

Regresija bolesti u 20% slučajeva

James i Thompson klasifikacija arapskim brojevima, ima najveću primjenu u engleskoj literaturi:

1. bilateralna hilarna limfodenopatija

2. bilateralna hilarna limfodenopatija uz parenhimalne infiltrate

3. parenhimalni infiltrati, bez uključenih limfonoda

Chretien – klasifikacija podrazumjeva :

I bilateralna hilarna limfodenopatija

II a. bilateralna hilarna limfodenopatija sa pulmonalnim nodulima

b. pulmonalni noduli bez hilarne limfadenopatije

III fibroza

8

Pomoću plućnog rentgenograma moguće je utvrditi samo 3 jasna subjekta :

- uvećanje hilarnih limfonoda,

- noduli sa zahvaćenim parenhimom,

- zahvaćeni parenhim bez afekcije hilarnih limfonoda.

Prethodno pomenuto, ujedno bi i predstavljalo stadij 1., 2. i 3., dok stadij 0 bi bili pacijenti bez

signifikantnih rentgenografskih nalaza.

Očigledno je, da gradacija ima svoje granice, s obzirom na preciznu informaciju o tome koji

stepen odgovara potencijalno reverzibilnoj, odnosno ireverzibilnj fibrozi. Uvođenjem

bronhoalveolarne lavaže s ciljem procjene celularne frakcije, zatim primjenom scintigrafije pluća

kao i odrešivanjem angiotenzin serum konvertaze, moguće je procijeniti upalni proces.

Ipak, ne može se naći veza između rentgenografskih nalaza i parametara upalne aktivnosti, pa je

preuranjeno odbaciti koncept rentgenografske gradacije, na osnovu grudnog rentgenografa, u

pogledu kursa i prognoze bolesti.

Klasifikacija pulmonalne sarkoidoze baziran na :

Rentgenogramu pluća

Pulmonalnoj funkciji

Parametrima upalne reakcije

Stadij 1a : N B (10%) Rtg negativan S (40/57)

1b : R (50%) D (50%) B (30%) Rtg pozitivan S (80/57)

1c : R (40%) O (40%) B (5%) Rtg negativan S (32/57)

Legenda : N – pulmonalna funkcija normalna

R – restriktivni poremećaj izražen u vidu procenta u odnosu na normalni plućni

kapacitet – totalni plućni kapacitet

D – difuzijski kapacitet, izražen u vidu procenta u odnosu na normalni

O – opstruktivni poremećaj, izražen u vidu porcenata u odnosu na predviđenu,

normalnu vrijednost FEV1

9

B – bronhoalveolarna lavaža izražena kao procenat nađenih limfocita

S - serum angiotenzin konvertaza, izražena kao broj jedinica na mml, a iznad

normalnog nivoa, s obzirom na primjenjenu metodu (normalno 57 jedinica na ml

kod radiohemijske metode).

Pulmonalna funkcija s obzirom na stadije bolesti (Winterbauer, Hutchinson)

Stadij I

80% normalan vitalni kapacitet

70% normalni difuzioni kapacitet

Stadij II

35% normalan vitalni kapacitet

34% normalni difuzioni kapacitet

De Remee i Anderson radili su sa 107 pacijenata.

Stadij I 21 pacijent

17 pacijenata je imalo normalne vrijednosti

4 pacijenta imalo je blago smanjenu vrijednost difuzijskog kapaciteta, ali bez

subjektivnih tegoba dispnee.

Stadij II i III 51 pacijent

18 pacijenata je imalo normalnu pulmonalnu funkciju

8 pacijenata imalo je smanjen difuzijski kapacitet

5 pacijenata imalo je čisto restriktivni poremećaj ventilacije, dok

20 pacijenata imalo je smanjenu vrijednost FEV uz restriktivnih poremećaj.

Zapravo, klinička manifestacija dispnee, nađena je u korelaciji sa smanjenim FEV. Kod pacijanta

sa utvrđenom smanjenom vrijednošću FEV i dispneeom ne ostoji signifikantna remisija nakon

aplikacije glukokortikoidne terapije.

10

1.6 KLINIČKA SLIKA

Asiptomatski oblik

Registriraju se samo oni slučajevi koji se otkriju slučajno. Na plućima se može naći i

poodmakli stadij fibroze. Procenat otkrivenih slučajeva je varijabilan, npr. 19% na 150

sarkoidnih slučajeva je asimptomatično.

Akutni oblik – Löfgrenov sindrom

Označava akutni početak kliničke mainfestacije sarkoidoze.

Pored uvećanih bilateralnih hilarnih limfonoda (sindrom BHL) prisutne su i promjene na

plućima. Kliničku sliku karakterizira dugo prezistirajuća povišena tamperatura tijela, umor,

smanjen apetit, probadanje u grudima, mialgija, glavobolja, jak i uporan a neproduktivan

kašalj. Kašalj je jak, u vidu paroksizmi i kod bolesnika izaziva povraćanje.

Za ovaj sindrom karakteristične su prvenstveno, erythema nodosum i artralgije.

U pitanju je alergijska hiperreaktivnost nespecifičnog karaktera. Upravo iz tog razloga, gotovo

u polovine pacijenata sa početnom sarkoidozom, djagnoza glasi „polyarthritis rheumatica“.

Stepen zahvaćenosti kardio-respiratorne funkcije ovisi o ekstenzivnosti promjena na plućima.

Hronični oblik

Može se razviti iz akutnog oblika ili samog početka ima larnirani tok. Ovaj oblik nema akutnih

simptoma, već blaže perzistirajuće simptome, opšte intra i ekstratorakalne.

Tako se pojavljuje simpotomatologija hroničnog bronhitisa, pneumonije sa apscesom,

aspergiloze pluća, simptomi ciroze jetre, kalkuloze bubrega, pareze ili paralize perifernih

nerava, hronični keratokonjuktivitis.

11

Intratorakalna sarkoidoza

Klinička slika

Simptomi i znaci

Opšti simptomi javljaju se u toku akutnih napada:

Malaksalost, povišena temperatura, pojačano znojenje, muka, povraćanje, gastrične tegobe,

glavobolja, mišićni bolovi, gubitak na težini.

Temperatura može trajati i do nekoliko sedmica, najduže 2-3 mjeseca.

Među respiratorne tegobe ubrajamo: kašalj, dispneu, torakalnu bol centralne lokalizacije.

Erythema nodosum na donjim ekstremitetima, može biti udružen sa sarkoidozom. To su okrugle,

tranzitorno uzdignute erupcije od 1-6 cm, smještene u masnom potkožnom tkivu. U početku su

crvene, lividne, glatke i bolne. Kasnije se boja mijenja u smeđu, žutu, a traju 1-6 sedmica.

Najčešće lokalizacije su skočni zglobovi, dorzumi stopala, potkoljenica, donje partije trupa. Na

rukama je njihov raspored najčešće asimetričan.

Njihovo izbijanje praćeno je povišenom temperaturom, malaksalošću, bolovima u zglobovima.

Često nailazimo na erupcije u razaličitim fazama svoje evolucije.

Erythema nodosum može biti udružena i sa tuberkulozom, streptokoknom infekcijom, pa i sa

neinfektivnim bolestima sistemskog karaktera.

Kod muškaraca je najčešći hronični oblik sarkoidoze, u vidu kliničke slike erytheme nodosum i

artralgije uz otok koljena i gležnjava.

Batičasti prsti javljaju se tek u uznapredovalom stadiju fibroze, na bronhietatično izmjenjenom

plućnom paranhimu ili kod kavitacija sekundarno inficiranih bakterijama.

Oštećenja plućnih funkcija kod sarkoidoze javljaju se kod :

o opstrukcije bronha, a koja može biti posljedica kompresije bronha uvećanim limfnim

čvorovima.

o Usljed postojanja granuloma u bronhijalnoj sluznici, koji sužavaju lumen

o Usljed aktivacije komponenti sistema komplemenata klasičnim putem, uz oštećenje

mastocita i bronhokonstrikciju

o Opstrukcije bronha kao posljedice njegove deformacije u fazi fibroze

12

o Usljed angitisa krvnih žila pluća, pri čemu se remeti ventilacijsko-perfuzioni odnos.

Spirometrijska mjerenja najčešće izgledaju ovako :

o smanjenje statičkih plućnih volumena i kapaciteta

o povećanje rezidualnih volumena u stadiju fibroze

o poremećena mehanika pluća sa smanjenjem compliance-a

o opstruktvini tip ventilacionog poremećaja

o poremećaj transfera gasova.

U prvoj fazi bolesti, dolazi do smanjenja dinamičke komplijanse te restriktivnog tipa

ventilacijskog poremećaja, uz smanjenje transfer faktora alveolarno kapilarne membrane. Kasnije

se pridružuje opstrukcija bronha uz pojavu kombinovanog tipa poremećaja plućne ventilacije.

Pleuralne promjene koje, ukoliko se jave, najčešće su u vidu srednje velikih limfocitnih pleuralnih

izljeva. Oni su posljedica progresije sarkoidnog procesa, duž subpleuralnih limfnnih puteva.

U stadiju fibroze moguća je i pojava priraslica, s tim da frenikokostalni sinusi ostaju intraktni.

Teške posljedice ostavlja postsarkoidozna fibroza, u vidu emfizetamoznih bula i bronhiektazija, a

koje mogu mijenjati veličinu, tzv.tenzicijske ciste i preći čak u pseudokaverne.

Ove šupljine postaju sekundarno inficirane, u najvećem broju slučajeva gljivicama (aspergillus

fumigatus, te nastaju tzv.seminularne šupljine sekundarnog aspergiloma).

Zahvaćenost bronhalne sluznice je sve češća idući od prvog do trećeg stadija.

Endoskopski, sarkoidoza se prezentira kao :

o retinizacija mukoze (pojačanin vaskularni strež uz hipermiju i sluz),

o cirkumskriptne proliferacije blijedožućkaste boje,

o plakovi blijedoljubičaste boje koji prominiraju iznad sluzokože,

o stenozirajuće deformacije bronha.

Sve prethodno pomenuto, uzrok je suhog nadražajnog kašlja uz moguću pojavu atelektaze i

pneumonitisa.

13

Ekstratorakalna sarkoidoza

Klinička slika

Njena klinička slika nije jedinstvena i može biti u sklopu simptomatologije različitih bolesti.

Sarkoidoza očiju :

Akutni i hronični iridociklitis, horioretinitis, edem papile, keratokunjiktivitis sicca sličan

Sjögren sindromu, anteriorni uveitis uz zahvaćenost paratidne žlijezde i paralizu facijalnog

živca, što nazivamo febris uveoparetidea (Heerfordtov sindrom).

Sarkoidoza kože :

Nodozni eritem, makropapulozne promjene, mikropapulozne promjene, plaque i lupus pernio.

Sarkoidoza žlijezda :

Žlijezde su bolne, pokretljive, mehke i nikada ne supuriraju.

Sarkoidoza miokarda :

Granulomi su smješteni u interventikularnom septumu i u zidu lijeve komore, što dovodi do

sinusne tahikardije ili AV-bloka.

Sarkoidoza jetre :

Jetra je rijetko kada uvećana, uz povišene vrijednosti transaminaze i alkalne fosfataze.

Sarkoidoza bubrega :

Bubrezi su oštećeni granulomima i nefrokalcinozom, što je mnogo češće ; urin je s povišenim

vrijednostima kreatinina i uree.

Neurosarkoidoza :

Dijeli se na centralnnu i perifernu, pri čemu klinička slika ovisi od lokalizacije granuloma

(parestezije, paralize, promjene senzibiliteta, psihičke smetnje)

Sarkoidoza kostiju :

To su cistične promjene na kostima tzv. ostitis multiplex cystica i znak su hronične

ireverzibilne sarkoidoze. Predilekciona mjesta su falange ruku i nogu uz edem, crvenilo i

artropatiju.

14

Ostale organske lokalizacije sarkoidoze :

Na svim endokrinim žlijezdama osim suprarenalne, na ileumu, sluzokoži želuca,

poprečnoprugastoj muskulaturi (polimiozitis, miozitis).

Multisistemski karakter sarkoidoze iziskuje potrebu za multidisciplinarnim pristupom, jer ova

bolest se očituje kroz brojne kliničke znakove i simptome :

PNEUMOLOG : disnea, BHA, fibroza pluća, cor pulmonale

DERMATOLOG : erythema nodosum, lupus pernio, plaque, micosis fungoides, ožiljci, keloidi

OFTALMOLOG : iridocyclitis, ceratoconjuctivitis sicca, Sjögren – sindrom, chorioretinitis,

glaukom, katarakta

NEUROLOG : pareza kranijalnih živaca, myopathia, meningitis

GASTROENTEROLOG : hepatićni granulomi, splenomegalija, sličnost sa Chronovom bolesti

KARDIOLOG : aritmija, smetnje u provođenju, myocardiopathia, AV-blok

REUMATOLOG : polyarthralgija, koštane ciste, dactylitis

LJEKAR OPŠTE PRAKSE : akutni reumatizam, lymphadenopathia, uvećanje parotidne žlijezde,

uvečanje perifernih žlijezda

LABORATORIJ : hiperkalciuria, nefrokalcinoza, uremija.

15

1.7 DIJAGNOZA SARKOIDOZE

Podrazumjeva niz podataka, koji se mogu podijeliti na one čiji su rezultati nepobitni, te na one

koji sa većom ili manjom vjerovatnoćom ukazuju na sarkoidozu.

Nepobitni rezultati su rezultati biopsije :

Koža daje pozitivan rezultat u 88% slučajeva

Biopsija limfnih čvorova

Medijastinoskopija

Torakotomija

Transkutana iglena biopsija pluća

Transbronhijalna forceps – biopsija

Biopsija bronhalne mukoze

Kweim-ov test

TEST:

1. DG – testovi male značajnosti

2. DG – testovi veće značajnosti

3. DG – testovi za procjenu aktivnosti sarkoidnog procesa

DG – testovi male značajnosti

Sedimentacija – normalna do malo uvećana

Krvna slika – u nekih bolesnika može biti prisutna anemija sa hemolizom; lomfopenija;

eozinofilija; trombocitopenija.

Serumski proteini – Gama hiperglobulinemija ili Alfa2 – globulinemija; poliklonski porast

IgG; porast nivoa serumskih imunih kompleksa; porast pojedinih frakcija komplementa u

serumu.

Nivo kalcijuma u serumu i u urinu – govorimo o preosjetljivosti sarkoidnih bolesnika na

male doze vitamina D3 oslobođenog iz markrofaga stimuliranih Gama – interferonom.

Hiperkalciurija je odraz veće urinarne ekskrecije nego njegove intestinalne apsorpcije.

16

Kalcij se luči i u slučaju normokalcemije i znak je prisustva granuloma ili defekata u

tubularnoj resorpciji.

Simptomi hiperkalcemije : anoreksija, nauzeja, povraćanje, depresija, poliurija.

Simptomatologija se povlači ba terapiju kortikosteroidima, ali u slučaju značajnog

oštećenja bubrega terapija ostaje bez efekta.

Kalcinoza može biti prisutna i u mekim tkivima, očima, hrskavici uha, itd. Diferencijalno

dijagnostički, ova hiperkalcemija se razlikuje od hiperparatireoidizma, u tome što je u

prvom slučaju alkalna fosfataza u granicama referentnih vrijednosti. Osim toga, u slučaju

hiperparatireoidizma, terapija kortikosteroidima ostaje u potpunosti bez efekta, dok je nivo

parathormona u hiperkalcemiji nizak.

Testovi plućnih funkcija

Stadij I - 21% smanjen vitalni kapacitet,

30% smanjen difuzibilni kapacitet.

Stadij II - abnormalna izmjena gasova, restriktivni pormećaj ali i opstruktivni, udružen sa

granulomima u bronhalnoj mukozi, uvećani hilarnim nodulima.

Dinamički complience je u padu već na samom početku bolesti, uz očuvana elastična

svojstva pluća, te normalan ili lako povećan otpor u malim disajnim putevima. Sve je to

posljedica smanjenja difuzibilne površine, usljed izmjenjene alveolarno-kapilarne

membrane.

Tek u poodmaklim stadijima boleti, dolazi do smanjenja totalnog plućnog kapaciteta,

povećanja rezidualnog volumena i funkcionalnog rezervnog kapaciteta. PO2 je u

normalnim granicama izuzev u toku opterećenja kada ima tendencu padanja.

Radiološki snimci kostiju – povećan alveolarno – arterijalni gradijent

EKG

Urinarni hidroksiprolin – u porastu

Thermolysin like test - povišen u 60% oboljelih.

17

DG – testovi veće značajnosti

Standardni testovi :

Grudni rentgenogram

CT torakalnih organa – snimanje u transferzalnoj projekciji bez superpozicije

anatomskih struktura. Fibroza alveolarnog intersticija zahvata najčešće

peribronhovaskularne strukture i ima tendencu zahvatanja aksijalnog intersticija.

Bronhoskopija – bronholočke biopsijske metode sa patohistoločkim pregledom,

transbronhalna biopsija limfnih žlijezda, biopsija sluznice bronha na više mjesta.

Fakultativni testovi :

Tomografija hilarnih regija pod uglom od 55 stepeni omogućava najbolju ezoluciju

hilarnih limfnih žlijezda

Limfografija

Hirurške biopsijske metode

Medijastinoskopija sa 100% pozitivnim patohistološkim rezultatom

Biopsija po Carlensu

Lateralna medijastinoskopija sa biopsijom

Hiloskopija sa biopsijom

Daniels-ova preskalenska biopsija

Biopsija palpabilnih limfnih žlijezda

Otvorena plućna biopsija

Transtorakalna plućna biopsija

UV, izotopski, UZ pregledi jetre

Oftalmološki pregledi

ORL pregledi uz biopsiju nosne sluznice

UZ pregled paratiroidne i drugih endokrinih žlijezda

CT kranijuma i orbita

Hormonalni status hipofize i drugih endokrinih žlijezda

Biopsija kožnih promjena

Nivo interferona IL1; IL2; NK ćelija u BAL-u

Nivo HLADR + ćelija (makrofaga) u plućima

18

DG – testovi za procjenu aktivnosti sarkoidnog procesa

Tri kriterija aktivnosti sarkoidnog procesa :

Klinički kriterij

Biohemijski kriterij, i to :

a. Vezani za makrofage i efekat ćelijske aktivnosti

b. Vezani za aktivnost granuloma

c. Vezani za limfocitnu aktivnost

d. Vezani za metabolizam kolagene aktivnosti

e. Radioizotopski markeri galium 67-citrat scan

f. Celularni markeri vazani za T i B limfocite i njihove subpopulacije

Histologija biopsionog materijala.

Kvalitativni testovi

- Tuberkulinsko testiranje PPD

Postoje brojne kontraverze koje govore u prilog, ali i protiv specifičnosti PPD testa na

sarkoidozu. Jedno je sigurno, a to je činjenica da je kod sarkoidoze ublažena ili izostala

celularna reakcija uz očuvanu humoralnu reakciju.

Pozitvna tuberkulinska reakcija ne znači odsustvo sarkoidoze, dok negativna reakcija govori

njoj u prilog.

- Kweim-ov test

Dugo vremena smatran je za relevantan dokaz prisutnosti sarkoidoze u organizmu. Govorimo

o testu, gdje se supkutanim unošenjem emulzije sarkoidnog tkiva želi izazvati granulomatozna

reakcija.

Pozitivan test znači, pojava čvorića koji se bioptira nakon 28 dana. U inaktivnoj fazi bolesti

učestalost pozitivne reakcije se smanjuje. Kweim-ov test je pozitivan i u slučaju Chronove

bolesti. Diferencjalno dijagnostički, ovaj test isključuje tuberkulozu, beriliozu, lokalnu

sarkoidnu reakciju.

19

Semikvantitativni testovi

- Perfuziona scintigrafija sa galiumom GA 67

Aktivirane makrofage vežu GA 67 citrat, što je i vidljivo snimanjem Gama kamerom i

predstavalja stepen makrofagno – monocitnog metabolizma.

Crystal i saradnici razvijaju skalu aktivnosti bolesti već prema ovoj limfocitnoj i makrofagnoj

komponenti alveolitisa :

Ly 28% + GA 67 scan = visoko – jako intenzivan alveolitis

Ly + negativan ili slabo pozitivan GA 67 scan = split alveolitis

Kvantitativni testovi

- Serumski angiotenzin - konvertirajući enzim (SACE)

Indikativni nalaz je porast nivoa CASE kao i njegove promjene kod netretiranih pacijenata.

Vrijednost CASE reflektuje masu sarkoidnih epiteloidnnih ćalija. Međutim, porast SACE

javlja se i kod nekih drugih nesarkoidnnih oboljenja, npr.lepra, TBC, berlioza, hrnoične

opstruktivne bolesti pluća, diabetes mellitus, hipertireoza te myeloma multiplex.

- Imunološka obrada bronhoalveolarne lavaže (BAL)

Međusobna aktivnost alveolarnih makrofaga i T-helper (Th) CD4 stanica vodi do Th1-kosog

profila citokina koji pokreće granulomatozni proces. Plućne T-stanice kod pacijenata sa

sarkoidozom spontano oslobađaju Th1 citokine, kao što je interferon (IFN)-γ i IL-2.

Kliničke manifestacije sarkoidoze pluća zavise od intenziteta alveolarne inflamacije. U nekim

slučajevima, alveolitis ostaje sub-klinički, dok je kod ostalih prisutan kašalj, dispneja ili bol u

grudnom košu. Alveolitis kod sarkoidoze reflektuje lokalnu izraženost diseminirane

imunološke reakcije. Interesantno je da se u nekim slučajevima ekstratorakalne sarkoidoze

gdje klinički nedostaju plućni simptomi, mogu naći karakteristike alveolitisa sumnjivog na

sarkoidozu, tako da analiza BAL-ne tečnosti može imati dodatnu dijagnostičku vrijednost.

Tipično, BALF kod sarkoidoze pluća otkriva limfocitozu, niske ili normalne granulocite i

povećan CD4/CD8 odnos u korist CD4. Ove karakteristike nisu specifične obzirom da postoji

20

preklapanje između drugih intersticijalnih plućnih bolesti. Međutim,stanični profili BALF

mogu suziti diferencijalnu dijagnozu. BALF daje neprocjenjiv uvid u patogenezu sarkoidoze.

Nedavno je pokazano da je broj polimorfo-nuklearnih neutrofila u BALF koristan da se

napravi razlika između pacijenata koji imaju povoljniji ishod, od pacijenata koji imaju težak

tok bolesti. Pored ovoga, veći broj mast stanica u BALF povezan je s lošijom prognozom

u nekim istraživanjima. Većina istraživanja su pronašla da nema signifikantnih korelacija

između početnih BAL CD4/CD8 odnosa i kasnijeg ishoda ili odgovora na terapiju. U stvari,

intenzivni alveolitis je karakteristika Lofgrenovog sindroma, koji ima spontanu remisiju

kod >85% pacijenata. Pod uvjetom da se imaju na umu njegova ograničenja i da se razmotre u

kontekstu informacija dobivenih konvencionalnim pomoćnim dijagnostičkim testovima,

zajedno sa iscrpnom kliničkom evaluacijom, BAL je potrebna za dijagnosticiranje plućne

inflamacije, uključujući i sarkoidozu, za evaluaciju kortikosteroidne terapije, kao i u aktivnosti

procesa.

BALF se smatra tečnom biopsijom.

Instilisana tečnost doprema se u laboratorij u silikoniziranoj posudi na ledu i odmah obrađuje.

Lavat se procijedi kroz četvoroslojnu sterilnu gazu, izmjeri količina lavata (80-100 ml) i

izbroji broj ćelija u Neubauerovoj komori. Triptan plavom bojom odredi se broj mrtvih ćelija.

Ukupna količina se rasporedi u niz epruveeta i centrifugira 15 minuta (1500 O/min.). Od

dobivenog sedimenta pravi se razmaz po May Grünwald Gimz-i. Tako se broje alveolarne

makrofage, limfociti, polimorfonuklearni leukociti, eozinofilni, bazofilni granulociti.

Pomoću Ortho-mune OKT 11¸ OKT 4, OKT 8 monoklonalnih antitijela konjugovanih sa

Fitcom, vršena je identifikacija T limfocita i njihovih subklasa : inducer / helper T 4 i supresor

citotoksičnih T 8 limfocita.

Postoje kontraindikacije za izvođenje bronhoalveolarne lavaže :

FEV 1, manji od 1 litra

Parcijalni pritisak O2 u arterijskoj krvi manji od 9,3 kPa

Parcijalni pritisak CO2 u arterijskoj krvi veći od 6 kPa

Koagulopatije, kardiovaskularne promjene težeg stepena

Pacijenti stariji od 65 godina.

Normalne vrijednosti citološke analize ispirka zdravih ljudi :

21

Instilisano 100-300 ml

Aspirirano 40-80%

Ćelije ispirka 5-10 x 106

Alveolarni makrofagi 93%

Limfociti 7%

Granulociti ispod 1%

Viabilnost 80-90 %

T limfociti e – rozete 65 – 80 %

B limfociti yc – rizet 4 – 12 %

T 4 Ly 35 – 45 %

T 8 Ly 20 – 30 %

Klinički kriteriji :

a. Uobičajeni : poliarrtitis, nodozni eritem, itd.

b. Prognodtički : - lokalni (uveitis posterior, ren, CNS, cor)

- sistemski (kosti. Limfne žlijezde, kožne lezije)

Biohemijski kriteriji :

Vezani za makrofage i efekat ćelijske aktivacije :

Serumski angiotenzin – konvertirajući enzim (SACE)

Serum lizozin

Karboksipeptidaza

Termolizin – metalopeptidaza

Vezani za limfocitnu aktivnost :

B2 mikroglobulin

Adenozin – deaminaza

Transkobalamin II

Vezani za aktivnost granuloma :

22

Neopterin

Kalcitron

Vezani za metabolizam kolagene aktivnosti :

Kolagenaza

Prokolagen tip III

N-terminal peptid

Hialuronska kiselina

Fibronektin

Radioizotopski markeri

Galium citrat scan

Celurarni markeri

Ly manje od 30%

Tly veće od 28%

Porast T helper / supresor odnosa

Porast aktivnosti T ćelija

Procentualni porast T helper ćelija

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

23

INTRATORAKALNE SARKOIDOZE PO STADIJU BOLESTI

I STADIJ :

Limfom, Bronhogeni karcinom, Limfonodalne metastaze, TBC,

Micosis fungoides, Histoplazmoza, Kokcidoidomikoza, Bruceloza,

Droge kao što su Methotrexat, Phenytoin.

II STADIJ :

Limfom, Limfogena karcionomatoza, TBC, Micosis fungoides, Silikoza, Berilioza.

III STADIJA :

TBC, Micosis fungoides, Kolagene bolesti sa involviranim plućima, Hipersenzitivni pneumonitis,

Eozinofilna granulomatoza, Pneumokonioza, Fibrozni alveolitis.

IV STADIJ :

Fibrozni alveolitis, Bulozni emfizem, hrnoična TBC, Pneumokonioze, Bronhiektazije.

Postoji paket sindroma koji su zajednički za sarkoidozu i neke druge bolesti, gdje zbog vrlo slične

simptomatologije i laboratorijskih podataka dolazi do preklapanja sarkoidoze sa tim bolestima, a

što dovodi do teškog dijanostičkog promašaja.

Takve bolesti su : Primarna bilijarna sarkoidoza (Kweim-test negativan),

Chronova bolest,

Parotitis,

Celijačna bolest,

Amiloidoza,

Reumatoidni artritis,

Neoplazme (Limphoma Hodkin).

1.8 TERAPIJA SARKOIDOZE

24

Kako je sarkoidoza multiorganska bolest, pacijenti će se obratiti različitim specijalistima u

zavisnosti od simptoma. Može ih pregledati pulmolog, oftalmolog, dermatolog, reumatolog ili bilo

koji drugi specijalista, koji će uraditi odgovarajuće preglede specifičnih organa. Ako se sumnja na

sarkoidozu ili ako je dijagnoza potvrđena, pacijenta treba uputiti specijalisti pulmologu, koji će

preuzeti vođenje pacijenta zato što su intratorakalne manifestacije najčešće. Ukoliko je potrebna

konsultacija s drugim specijalistom vezano za drugi organ tokom perioda praćenja, pulmolog će

poslati pacijenta, ali će i dalje voditi pacijenta za vrijeme toka bolesti. Zato vođenje pacijenata sa

sarkoidozom zahtijeva multidisciplinarni pristup.

S obzirom na nepoznatu etiologiju, terapija sarkoidoze može biti samo simptomatska. To i danas

podrazumjeva upotrebu adrenokortikosteroida i kortikotropina. Njihova upotreba mora biti

usaglašena već prema slučaju.

To se prvenstveno odnosi na indikacija za njihovu primjenu, na maksmalno efikasnu dozu, na

dužinu trajanja terapije, te na efekat koji se postiže u slučaju potencijalno reverzibilne

granulomatozne lezije.

Glavni cilj je spriječiti nastanak fibroze, spriječiti evoluciju upalnog procesa u fibrozu.

- U prvom stadiju bolesti, ne postoje indikacije za glukokortikoidnu terapiju. Ovi pacijenti se

opserviraju svakih 6 mjeseci rentgenogramom, a gdje se bolest povlači, u roku od 1-2 godine.

- Svi bolesnici u II i III stadiju su potencijalni kandidati za terapiju, zapravo ako se njihova bolest

spontano ne povuče u roku od 3 – 6 mjeseci nakon postavljene dijagnoze.

Ovdje je upotreba glukokortikoida opravdana i uvodi se s ciljem supresije inflamantornog procesa,

a time i smanjenja mogućnosti nastanka fibroze.

Većina pacijenta liječi se ambulantno, dok samo komplikovani slučajevi su hospitalizirani.

To su slučajevi sa kavitacijama naseljenim gljivicama, gdje postoji mogućnost nastanka

hemoragije.

U tom smislu, obično se vrši embolizacija ogranka bronhalne arterije, a koji opskrbljuje afektirani

dio pluća.

Glukokortikoidi :

25

- ublažavaju ili otklanjaju simptome bolesti,

- suprimiraju granulomske formacije, Kweim-ov kožni test,

- normaliziraju nivo SACE

- smanjuju intratorakalno vezivanje GA 67.

Upravo ovi parametri mogu poslužiti i za utvrđivanje uspjeha, uz naravno, evaluaciju

rentgenoloških i kliničkih parametara.

Obično se koriste prednizon i prednizolon :

Za odrasle : 40 – 60 mg dnevno, podijeljeno u 4 doze.

Za djecu : 1 mg na kg tjelesne težine, podijeljeno u 4 doze dnevno.

Doza održavanja : 5 mg na dan.

S obzirom na to da je poluživot glukokortikoida 12 do 36 sati, ovaj parametar se mora uzeti u

obzir, kako ne bi došlo do supresije osovine hipofiza – kora nadbubrega.

Ovo se posebno donosi na kortikosteroide sa ekstremno dugim poluživotom, i do 72 sata, npr.

Paramethason, Dexamethason, Betamethason.

Danas se sve više primjenjuje tzv.“alternirajuća terapija“ gdje se prednizolon daje svaki drugi dan.

Najkraće trajanje terapije je oko 6 mjeseci, ali zbog straha od recidiva obično traje oko godinu

dana.

-Kod pacijenata sa intolerancijom na glukokortikoide, daju sa imunosupresivna sredstva kao što su

alkilirajući agensi, chloroquin, oxyphenobutason, indomethacin, azathioprin.

Nus – efekti koji se javljaju su obično dijabetes mellitus, hipertenzija, katarakta, osteoporoza,

proksimalna miopatija, itd.

26