7

BAB IPENDAHULUAN

Tuberkulosis (TB) saat ini masih menjadi masalah utama kesehatan masyarakat. Survei kesehatan Rumah Tangga 2004 menunjukkan TB merupakan penyebab kematian nomor tiga setelah penyakit jantung dan saluran napas dan nomor satu diantara penyakit infeksi. Menurut WHO setiap tahun di dunia diperkirakan terdapat 8,7 juta kasus baru TB dan 1,7 juta kematian karena TB.1Seiring dengan meningkatnya kasus TB maka angka resistensi terhadap obat antituberkulosis (OAT) juga meningkat baik resistensi primer maupun sekunder. Multi drug resisten tuberculosis (MDR-TB) merupakan masalah terbesar pemberantasan TB di dunia. WHO memperkirakan sekitar 425.000 kasus MDR-TB per tahun.1,2Pada tahun 2006 , CDC, WHO, dan IUATLD melaporkan hasil survey MDR-TB dari 25 laboratorium, bahwa terdapat 20% MDR-TB dan 2% resisten pada obat lini kedua. Hal ini ditemui di setiap bagian dunia, termasuk United State, dimana 4 % dengan MDR-TB juga resisten terhadap obat lini kedua. MDR-TB disertai dengan resistensi dengan obat lini kedua di kenal dengan Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB). XDR-TB meerupakan strain Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap INH dan Rifampisin juga terhadap minimal satu jenis fluorokuinolon dan satu diantara OAT injeksi (kanamisin, kapreomisin atau amikasin).1,3,4,5,7World Health Organization (WHO) dan United States Centers for Desease Control and prevention (CDC) pada Maret 2006 menyatakan XDR-TB sebagai masalah serius dam memerlukan tindakan penanggulangan segera karena berdampak besar terhadap kesehatan masyarakat dan control Tb dunia.1

BAB IIISIII.1 DefinisiExtensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) merupakan strain Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap INH dan Rifampisin juga terhadap minimal satu jenis fluorokuinolon dan satu diantara OAT injeksi (kanamisin, kapreomisin atau amikasin)1,3,4,5,7II. 2 Epidemiologi Laporan Anti-Tuberculosis Drug Resistance in the World, didasarkan pada informasi yang dikumpulkan antara tahun 2002-2006 pada 90.000 pasien TB di 81 negara. Laporan tersebut juga menemukan bahwa extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB), salah satu yang hampir tidak dapat diobati dari penyakit saluran pernapasan, telah tercatat di 45 negara.10

II.3 Resistensi Mycobacterium TuberkulosisResistensi sel mikroba adalah sifat tidak terganggunya kehidupan sel mikroba oleh antimikroba. Sifat ini merupakan mekanisme alamiah untuk bertahan hidup. Resistensi adalah keadaan kuman yang tidak peka lagi terhadap suatu obat meskipun dalam kadar tinggi.kuman resisten terjadi akibat perubahan genetik pada kuman secara spontan (mutasi), makin banyak jumlah kuman makin besar kemungkinan timbulnya mutasi. Resistensi juga terjadi melalui proses adaptasi progresif kuman sensitive, contohnya pasien kaviti pada gambaran rradiologisnya. Obat anti tuberculosis akan sulit menembus dinding kaviti karena vaskularisasi kurang sehingga konsentrasi obat dalam kaviti rendah. Hal ini menyebabkan basil secara bertahap akan beradaptasi dan resisten.1Resistensi TB secara klinis dibagi atas dua jenis yaitu primer dan sekunder. Resistensi primer terjadi pada penderita yang belum pernah menggunakan OAT. Resistensi sekunder adalah resistensi yang terjadi pada penderita yang menggunakan yang menggunakan OAT minimal 4 minggu atau lebih.1Laporan dari Afrika Selatan menyebutkan bahwa lebih dari 50% pasien XDR-TB tidak pernah diterapi OAT. Hal ini menunjukkan bahwa sebagian besar pasien XDR-TB tidak diakibatkan pengobatan yang gagal atau tidak efektif namun disebabkan strain XDR atau terjadi resistensi primer. Data hasil pemeriksaan genotip menyebutkan 85% sampel XDR-TB berasal dari strain TB KZN family yang pertama kali ditemukan tahun 1943.1Resistensi sudah dikenal sejak streptomisin ditemukan sebagai OAT tahun 1943. Streptomisin yang diberikan tanpa kombinasi dengan obat lain menyebabkan keluhan penderita akan menurun namun beberapa basil akan tumbuh lagi dan keadaan pasien cepat memburuk. Hal ini disebabkan dalam populasi kuman telah ada sebagian yang resisten terhadap satu jenis obat dan bila populasi itu hanya diberi satu jenis obat saja maka jumlah kuman yang sensitif akan turun jumlahnya sedangkan kuman resisten akan meningkat jumlahnya seingga dalam beberapa waktu populasi kuman akan berubah menjadi hanya kuman resisten. Keadaan ini disebut fall and rise phenomena dan menjadi dasar pemberian OAT lebih dari satu macam. Selain itu dikenal juga fenomena addition syndrome yaitu suatu obat yang ditambahkan kedalam satu rejimen yang tidak berhasil. Bila kegagalan itu disebabkan kuman TB telah resisten terhadap rejimen pertama maka penambahan obat akan menambah panjang daftar obat resisten.1Faktor faktor yang menyebabkan resistensi OAT terhadap kuman TB antara lain:1. Faktor mikrobiologika. Resistensi yang naturalb. Resistensi yang didapatc. Amplifier effectd. Virulensi kumane. Tertular galur kuman MDR2. Faktor klinika. Penyelenggara kesehatan Keterlambatan diagnosis Pengobatan tidak mengikuti pedoman Penggunaan panduan OAT yang tidak adekuat yaitu karena jenis obatnya yang kurang atau karena lingkungan tersebut telah terdapat resistensi yang tinggi terhadap OAT yang digunakan misal rifampisin atau INH. Tidak ada guideline / pedoman Tidak ada / kurangnya pelatihan TB Tidak ada pemantauan pengobatan Fenomena addition syndrome yaitu suatu obat yang ditambahkan pada satu paduan yang telah gagal. Bila kegagalan ini terjadi karena kuman TB telah resisten pada paduan yang pertama maka penambahan 1 jenis obat tersebut akan menambah panjang daftar yang resisten. Organisasi program nasional TB yang kurang baik.b. Obat Pengobatan TB jangka waktunya lama, lebih dari 6 bulan sehingga membosankan pasien Obat toksik menyebabkan menyebabkan efek samping sehingga pengobatan gagal sampai selesai / komplit Obat tidak dapat diserap dengan baik misal rifampisin diminum setelah makan, atau ada diare Kualitas obat kurang baik misal penggunaan obat kombinasi tetap yang mana bioavailabilitas rifampisin berkurang Regimen / dosis obat yang tidak tepat Harga obat yang tidak terjangkau Pengadaan obat yang terputusc. Pasien PMO tidak ada / kurang baik Kurangnya informasi atau penyuluhan Kurang dana untuk obat, pemeriksaan penunjang Efek samping obat Sarana dan prasarana transportasi sulit / tidak ada Masalah social Gangguan penyerapan obat3. Faktor programa. Tidak ada fasilitas untuk biakan dan uji kepekaan b. Amplifier effectc. Tidak ada program DOTS-PLUSd. Program DOTS belum berjalan dengan baike. Memerlukan biaya yang besar4. Faktor HIV/AIDSa. Kemungkinan terjadi TB-MDR lebih besarb. Gangguan penyerapan c. Kemungkinan terjadi efek samping lebih besar5. Faktor kumanKuman M.tuberculosis super strains Sangat virulen Daya tahan hidup lebih tinggi Berhubungan dengan TB-MDRII.4 Mekanisme Resistensi Obat AntituberkulosisAntimikroba membutuhkan suasana optimal saat bakteri bereplikasi sehingga pada keadaan inaktif terdapat resistensi. Organisme dalam keadaan resisten ini tidak dapat dibasmi dengan antimikroba namun jika berkembang biak menjadi peka. Penyebab resistensi obat secara umum bias dibedakan secara genetik dan non genetik. Secara genetik resistensi dibagi menjadi resistensi kromosomal dan ekstrakromosomal. Resistensi ekstrakromosomal berhubungan dengan plasmid. Gen plasmid dapat mengontrol pembentukan enzim yang mampu merusak antimikroba. Mekanisme sebagai berikut:Rifampin Rifampisin memiliki efek bakterisid kuat baik saat bakteri aktif membelah maupun saat tidak aktif. Rifampin bekerja secara spesifik mengikat subunit enzim RNA polymerase menyebabkan hambatan pada proses transkripsi. Mekanisme resistensi terhadap rifampin didasari terjadinya mutasi spesifik gen rpo (penyandi unit enzim RNA polimerase) sehingga terjadi perubahan konformasi protein sub uint menurunkan afiniti ikatan rifampisin terhadap enzim polymerase. Resistensi ini terjadi pada 1 dalam 107-108 populasi dan saat ini ditemukan pada lebih 90% isolate klinis TB. PirazinamidPirazinamid aktif hanya terhadap M.Tb dan M.africanum, mekanisme kerja pirazinamid belum sepenuhnya dimengerti. Pirazinamid memasuki M.Tb dengan cara difusi pasif, diubah menjadi pyrazinoic acid oleh enzim pyrazinamidase kemudian dieksresi dengan efek pump lemah. Protonated pyrazinoic acid kemudian diabsorbsi ke dalam basil dalam kondisi asam dan terjadi akumulasi karena eskresi tidak efisien menyebabkan kerusakan sel basil. Resisten terhadap pirazinamid berhubungan dengan mutasi gen pncA (penyandi enzim piramidase yang menghidrolisis pirazinamid menjadi bentuk aktif)Etambutol Obat ini menghambat biosintesis arabinogalaktan, polisakarida penting dinding sel mikobakterium. Mutasi paling sering terjadi pada kodon 306 dari Emb (penyandi arabinoyltransferase) meskipun hal ini juga terjadi pada residu asam amino Asp328, Gly 496 dan Glu 49.penelitian di Rusia menunjukkan bahwa mutasi Emb 306 tidak hanya terdeteksi pada 48,3% strain resisten namun juga pada 31,2 % strain sensitive. Meskipun telah banyak yang ditemukan banyak gen baru yang berhubungan dengan resistensi terhadap etambutol namun 24% diantaranya tidak didapatkan mutasi. Diperlukan penelitian genetik dan biokimia lebih lanjut untuk konfirmasi berbagai gen lain yang mungkin terlibatStreptomisin Obat injeksi utama OAT adalah streptomisin dan pilihan selanjutnya adalah kanamisin dan amikasin. Mekanisme kerja ketiganya adalah dengan menggangu proses translasi sehingga terjadi gangguan sintesis protein yng berakhir dengan kematian organism. Streptomisin berkaitan dengan proses pembentukan protein tetapi juga berefek pada kerusakan membrane sel, ihibisi pada proses respirasi sel serta merangsang pembentukan RNA. Streptomisin dapat menimbulkan misscoding kode genetic. Tempat kerja streptomisin DNA pada ribosom subunit S12 terutama protein ribosom 125 dan 165 rRNA.FluorokuinolonFluorokuinolon generasi akhir yaitu gatifloksasin dan moksifloksasin mempunyai aktiviti invitro dan invivo yang terbaik terhadap M.Tb. Aktivitas awalnya tidak berbeda bermakna dengan INH dan secara keseluhan aktiviti dapat menyamai rifampisin. Target kerja fluorokuinolon pada enzim yang berperan untuk masih topologi DNA yaitu DNA topoisomerase terutama gyrase. Resistensi sering terjadi akibat mutasi pada gen Gyr A, Gyr B yaitu penyandi DNA gyrase subunit A dan B serta ifr A.II.5 Faktor Risiko XDR-TBPasien yang rentan menderita MDR-TB adalah:8 Minum obat TB yang tidak teratur Minum obat TB yang tidak sesuai dengan anjuran dokter Menderita TB lagi setelah minum obat TB sebelumnya Berasal dari daerah yang bnayk kasus TB resisten Kontak dengan pasien yang diketahui menderita drug resisten TB Penderita HIV Penderita Silikosis Penderita DM Pasien dengan penyakit ginjal kronik yang menjalani hemodialisis gastrektomy dengan penurunan berat badan dan malabsorbsi, jejunoileal bypass, transplantasi ginjal dan jantung, karsinoma pada kepala atau leher dan neoplasma lainnya (kanker paru, limfoma, dan leukemia).II.6 Penatalaksanaan Prinsip umum WHO12 Penggunaan paling tidak 4 obat-obatan sangat mungkin akan efektif. Jangan menggunakan obat yang mempunyai resistensi silang (cross-resistance). Singkirkan obat yg tidak aman untuk pasien. Gunakan obat dari grup 1-5 dgn urutan yang berdasarkan kekuatannya. Harus siap mencegah, memantau dan menanggulangi efek samping obat yg dipilih.

Alternative method of grouping antituberculosis agents12GroupNama obat

Group 1 First-line oral agents

isoniazid (H); rifampicin (R); ethambutol (E);pyrazinamide (Z); rifabutin (Rfb)*

Group 2 Injectable agents kanamycin (Km); amikacin (Am);capreomycin (Cm); streptomycin (S)

Group 3 Fluoroquinolonesmoxifloxacin (Mfx); levofloxacin (Lfx);Fluoroquinolones ofloxacin (Ofx)

Group 4 Oral bacteriostatic second-line agents

ethionamide (Eto); protionamide (Pto);cycloserine (Cs); terizidone (Trd); p-aminosalicylicacid (PAS)

Group 5 Agents with unclear efficacy not recom mended by WHO for routine use in MDR-TB patients

clofazimine (Cfz); linezolid (Lzd); amoxicillin/(clavulanate (Amx/Clv); thioacetazone (Thz);imipenem/cilastatin (Ipm/Cln); high-doseisoniazid (high-dose H)**;b clarithromycin (Clr)

*Rifabutin is not on the WHO List of Essential Medicines. It has been added here as it is used routinelyin patients on protease inhibitors in many settings.**b High-dose H is defined as 1620 mg/kg per day.

Dosis obat XDR-TB11ObatDosis

1. First line oral agents EthambutolA PyrazinamideA1200 mg (15 mg/kg)1500 mg (20-30 mg/kg)

2. First line injectable agents StreptomycinB 0.75-1 g IM (15 mg/kg)

3. Second line injectable agents AmikacinB CapreomycinB KanamycinB Fluroquinolones

0.75-1 g IM (15 mg/kg)0.75-1 g IM (15 mg/kg)0.75-1 g IM (15 mg/kg)

4. First generation fl uroquinolonesC Ciprofl oxacin Ofl oxacin

1.5 g (750 mg BD)800 mg (400 mg BD)

5. Later generation fl uroquinolones Levofl oxacin Sparfl oxacin Moxifl oxacin*

500 mg OD200 mg BD400 mg OD

6. Other second line oral agents CycloserineA EthionamideA Paraaminosalicylic acid (PAS)D

250-500 mg BD500-750 mg OD (10-15 mg/kg)5 g BD (300 mg/kg)

7. Other agents Amoxycillin-clavulanateA ClarithromycinB ClofazimineD RifabutinD TerizidoneA LinezolidB

100-300 mg300-450 mg600-900 mg600 mg BD

8. ATP synthase inhibitors Diarylquinolones (TMC207)*

*Since in patients with MDR-TB a successful outcome is independently associated with absence of previous treatment with fl uroquinolones. Regimen for the treatment of XDR-TB shouldinclude fl uroquinolones [1]. A recent report of double blind randomized controlled phase II trial is that Moxifl oxacin substituted for Ethambutol signifi cantly improves 8 week culture statusand cures patients in 3-4 months rather than 6 months. This prompts us to include Moxifl oxacin in management of XDR-TB [17].**http://dev.tbsouthafrica.org (USAID Tuberculosis Project South Africa)A: Inhibit mycobacterial cell wall synthesis.B: Inhibit protein synthesis.C: Inhibits DNA gyrase.D: Inhibits nucleic acid synthesis.

Guidelines penatalaksanaan pasien XDR-TB101. Gunakan obat group 1 yang masih efektif2. Gunakan obat injeksi yang masih efektif dan pertimbangkan untuk merpenpanjang durasi penggunaannya (12 bulan). Jika resisten dengan semua obat-obat injeksi , direkomendasikan obat yang sebelumnya belum pernah digunakan3. Gunakan generasi terakhir fluoroquinolone seperti moxifloxacin4. Gunakan obat grup 4 yang sebelumnya belum pernah digunakan atau yang masih efektif5. Gunakan dua atau lebih obat grup 56. Pertimbangkan penggunaan isoniazid dosis tinggi, jika dosis rendah terbukti resistaen7. Pertimbangkan operasi adjuvant jika ada penyakit yang terlokalisir8. Pastikan infeksi terkontrol9. Atasi HIV10. Monitoring yang komprehensif dan dukungan penuhII.6 PencegahanTheWHO Global Task Force on XDR-TB di Jenewa 9-10 oktober 2006 merumuskan tujuh butir rekomendasi pencegahan dan kontrol XDR-TB sebagai berikut:11. Pencegahan XDR-TB dengan memperkuat kontrol dasar tehadap TB dan HIV. Strategi baru dan perencanaan global stop TB sangat penting sebagai pedoman intervensi utama ini.2. Peningkatan penatalaksanaan terhadap pasien suspek XDR-TB dengan memperbnayak fasiliti laboratorium yang memadai, termasuk uji sensitivity OAT yang cepat untuk mendeteksi strain MDR-TB baik di area prevalens HIV tinggi maupun rendah3. Memperkuat penatalaksanaan XDR-TB dan rancangan pengobatan HIV positif dan negatif. Intervensi ini akan didasarkan ataspenerapan protokol baaru WHO untuk kasus TB resisten dengan OAT lini kedua yang adekuat dan pendekatan dan pengawasan individual4. Standarisasi definisi XDR-TB dan diharapkan penggunaan definisi baru secara global akan meningkatkan validasi data dan perbandingannya.5. Peningkatan kontrol dan proteksi terhadap infeksi HIV. Intervensi ini dicapai melalui pencegahan penularan MDR-TB terutama pada daerah prevalensi HIV tinggi.6. Pelaksanaan surveillance XDR-TB segera sehingga dibutuhkan laboratorium rujukan nasional dan internasional untuk mencapai terselenggaranya survey global secepatnya mulai awal 2007.7. Inisiasi aktiviti advokasi komunikasi dan mobilisasi social karena hal yang sangat penting adalah meningkatkan informasi dan kewaspadaan terhadap TB khususnya XDR-TB

BAB IIIKESIMPULAN1. Tuberkulosis masih merupakan masalah global seiring dengan angka morbiditi dan mortaliti yang makin meningkat setiap tahun seiring dengan meningkatnya masalah TB resisten terutama XDR-TB2. Berbagai faktor berperan dalam timbulnya XDR-TB yang berhubungan dengan pasien, kuman M.Tb maupun pemberian OAT3. Belum terdapat pedoman atau rejimen standar pada kasus XDR-TB4. Diperlukan peran serta berbagai pihak terkait dalam menanggulangi masalah XDR-TB

DAFTAR PUSTAKA

1. Viska, Oke. 2007. Extensively Drug Resistant Tuberculosis (XDR-TB). FKUI. Rumah Sakit Persahabatan Jakarta. Available from: http://www.google.co.id/url?sa=t&rct=j&q=viska+oke%2C+XDR-TB&source=web&cd=1&ved=0CCEQFjAA&url=http%3A%2F%2Fisjd.pdii.lipi.go.id%2Fadmin%2Fjurnal%2F5okt081923.pdf&ei=mBJ7T6H-AYSrrAeM0_iHAg&usg=AFQjCNEQ0tfVqmVnDzo6pIK6m3y1fZ596g&cad=rja. [Accesed 03 April 2012]2. Aditama, Tjandra Yoga. XDR-TB. Dep Pulmonologi & Kedokteran Respirasi FKUI / RSP Pimpinan Redaksi Jurnal Tuberkulosis Indonesia. Jurnal Tuberkulosis Indonesia. 3:20-22. Available from: http://www.google.co.id/url?sa=t&rct=j&q=jurnal+TB+3+PPTI&source=web&cd=1&ved=0CB8QFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.tbindonesia.or.id%2Fpdf%2FJurnal_TB_Vol_3_No_2_PPTI.pdf&ei=BQR7T5PHGMnSrQfKu82DAg&usg=AFQjCNGsUsYps292rT8D-YbEeUmb_zpnWw&cad=rja. [Accesed 03 April 2012]3. CDC. 2009. Extensively Drug-Resistant Tuberculosis (XDR TB). TB Elimination. Available from: http://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/drtb/xdrtb.htm. [Accesed 03 April 2012]4. Shah, N.S, Wright, Abigail, et al. 2007. Worldwide Emergence of Extensively Drug-resistant Tuberculosis. CDC. 13: 380-387. Available from: http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/13/3/06-1400_article.htm. [Accesed 03 April 2012]5. Lobue, Philip, Sizemore, Christine, et al. 2009. Plan to Combat Extensively Drug-Resistant TuberculosisRecommendations of the Federal Tuberculosis Task Force. MMWR. CDC. 58: 1-43. Available from: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5803a1.htm.[Accesed 03 April 2012]6. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. 2011. Tuberkulosis Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia. 32-337. Mandep, Jassal, Bishai, W,R. 2009. Extensively Drug Resisten Tuberculosis. Lancet Jounal. 9: 19-30. Available from: http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099%2808%2970260-3. [Accesed 03 April 2012]8. Marwar, Anaga, Shakker, I, A, et al. 2011. Extensively Drug Resisten Tuberculosis A Potential Threat. Journal of Basic and Clinical Pharmacy. 002: 27-32. Available from: http://www.google.co.id/url?sa=t&rct=j&q=Extensively+drug+resistant+tuberculosis+%28XDR-TB%29:+A+potential+threat&source=web&cd=1&ved=0CCcQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.jbclinpharm.com%2FVolume2Issue1Articles%2FPDF%2FJBCP_V2_I1_40.pdf&ei=cwh7T-WtM4fVrQe1k6SYAg&usg=AFQjCNEC0luEYY8idZr4nmcWQ-ftKwQ4XA&cad=rja. [Accesed 03 April 2012]9. RNTCP Briefing and Response to Dual Challenges of MDR and XDR TB. 2010. 1-5. Available from: tbcindia.nic.in/Pdfs/RNTCP%20response%20to%20MDR%20XDR.pdf. [Accesed 03 April 2012]10. WHO. 2008. Guidelines for the Programmatic Management of Drug-Resistant Tuberculosis Emergency Update 2008. 54-69. Available from: http://www.who.int/tb/challenges/mdr/en/. [Accesed 03 April 2012]