1/22

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Durogesic 12 microgram/uur pleisters voor transdermaal gebruik Durogesic 25 microgram/uur pleisters voor transdermaal gebruik Durogesic 50 microgram/uur pleisters voor transdermaal gebruik Durogesic 75 microgram/uur pleisters voor transdermaal gebruik Durogesic 100 microgram/uur pleisters voor transdermaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

dosis (µg/h) oppervlakte (cm2) fentanyl inhoud van de pleister (mg)

Durogesic 12 microgram/uur (µg/h) pleisters voor transdermaal gebruik

12,5 5,25 2,1

Durogesic 25 microgram/uur (µg/h) pleisters voor transdermaal gebruik

25 10,5 4,2

Durogesic 50 microgram/uur (µg/h) pleisters voor transdermaal gebruik

50 21,0 8,4

Durogesic 75 microgram/uur (µg/h) pleisters voor transdermaal gebruik

75 31,5 12,6

Durogesic 100 microgram/uur (µg/h) pleisters voor transdermaal gebruik

100 42,0 16,8

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Durogesic bestaat uit pleisters voor transdermaal gebruik met een beschermlaag en 2 functionele lagen, die gedurende 72 uur ononderbroken fentanyl (een krachtig opioïd analgeticum) in de systemische circulatie vrijstellen. De pleisters zijn doorschijnend, rechthoekig met afgeronde hoeken en zijn bedrukt met de productnaam, de dosering en een rand in gekleurde inkt.

beschermlaag laag met geneesmiddel steunlaag

2/22

4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar: Durogesic is aangewezen voor de behandeling van chronische pijn ten gevolge van kanker en van hardnekkige pijn die een behandeling met opioïd analgetica vereist.

Kinderen en adolescenten van 2 tot 16 jaar: Durogesic is aangewezen voor de langdurige behandeling van ernstige chronische pijn bij kinderen en adolescenten die reeds met opioïd analgetica behandeld worden. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Durogesic wordt individueel gedoseerd, rekening houdend met de toestand van de patiënt. De behandeling moet op regelmatige tijdstippen na de toediening opnieuw worden geëvalueerd. De pleisters zijn zodanig ontworpen dat ze bij benadering 12,5 µg/h; 25 µg/h; 50 µg/h; 75 µg/h en 100 µg/h fentanyl in de systemische circulatie afgeven, wat overeenkomt met ongeveer 0,3 mg; 0,6 mg; 1,2 mg; 1,8 mg en 2,4 mg per dag (zie rubriek 2). Dosering - VOLWASSENEN 1) Selectie van de initiële dosis De initiële transdermale (TD) fentanyl-dosis moet worden bepaald op basis van het huidige opioïd-gebruik van de patiënt. Hierbij wordt aangeraden dat Durogesic bij voorkeur gebruikt wordt bij opioïd-tolerante patiënten. Daarnaast wordt eveneens rekening gehouden met de algemene conditie en medische toestand van de patiënt. Opioïd-tolerante patiënten Bij opioïd-tolerante patiënten wordt voor de omschakeling van orale of parenterale opioïd analgetica naar Durogesic verwezen naar tabel 1 Equi-analgetische potentie-omzetting en tabel 2 Aanbevolen startdosis TD fentanyl (Durogesic) voor volwassenen gebaseerd op de dagelijkse orale morfinedosis. De dosering kan vervolgens hoger of lager getitreerd worden met een incrementele dosis van 12,5 of 25 µg/h om de laagst mogelijke optimale dosering van Durogesic te verkrijgen afhankelijk van de klinische respons en de bijkomende analgetische behoefte. Opioïd-naïeve patiënten Bij opioïd-naïeve patiënten met chronische pijn, ligt de initiële dosering van transdermaal fentanyl normaal gezien lager dan 25 microgram/uur. De dosering kan vervolgens hoger of lager getitreerd worden met een incrementele dosis van 12,5 of 25 µg/h om de laagst mogelijke optimale dosering van Durogesic te verkrijgen afhankelijk van de klinische respons en de bijkomende analgetische behoefte (zie tabellen 1 en 2 hieronder). Equi-analgetische potentie-omzetting

1. Bereken de analgetische behoefte van de voorgaande 24 uur. 2. Zet deze hoeveelheid om naar de equi-analgetische dosis oraal morfine aan de hand van

tabel 1. Alle I.M. en orale doseringen in deze tabel worden als equivalent beschouwd met het analgetisch effect van 10 mg morfine I.M.

3. Tabel 2 geeft het bereik van de orale morfinedoseringen per 24 uur dat aanbevolen wordt voor omzetting van volwassen patiënten naar elke TD fentanyl-dosis (Durogesic). Gebruik deze tabel om van de berekende morfinedosis per 24 uur de overeenkomstige TD fentanyl-dosis (Durogesic) af te leiden.

Tabel 1: Equi-analgetische potentie-omzetting

3/22

Naam geneesmiddel Equi-analgetische dosis (mg) I.M.* oraal Morfine 10 30 (bij herhaalde toediening)** Hydromorfon 1,5 7,5 Methadon 10 20 Oxycodone 15 30 Oxymorfone 1 10 (rectaal) Diamorfine 5 60 Pethidine 75 -- Codeïne 130 200 Buprenorfine 0,4 0,8 (sublingual)

* Gebaseerd op enkelvoudige dosisstudies waarin een I.M. dosis van elk hierboven vermeld geneesmiddel vergeleken werd met morfine om de relatieve potentie vast te stellen. De orale doseringen zijn deze die worden aanbevolen wanneer van een parenterale naar een orale toedieningsweg wordt omgeschakeld. ** De potentieverhouding oraal/I.M. voor morfine steunt op klinische ervaring bij patiënten met chronische pijn. Referentie: Aangepast volgens Foley KM: The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95

Tabel 2: Aanbevolen startdosis transdermaal fentanyl (Durogesic) voor volwassenen, gebaseerd op de dagelijkse orale morfinedosis(1)

(1) In klinische studies werd dit dosisbereik van dagelijkse orale morfine gebruikt als basis voor de omschakeling naar Durogesic Hierbij dient in acht te worden genomen dat deze aanbeveling enkel geldt voor de omschakeling van oraal toegediende opioïd analgetica (berekend als morfine-equivalent) op Durogesic transdermale pleisters. Bij de omschakeling van Durogesic transdermale pleisters naar andere analgetica kan deze berekening leiden tot overdosering. De aanbeveling mag hiervoor bijgevolg niet gebruikt worden. Het maximaal analgetisch effect van Durogesic kan initieel niet worden geëvalueerd voordat de pleister 24 uur werd gedragen. Deze vertraging is te verklaren door de graduele stijgingen in de fentanyl-serumconcentratie tijdens de eerste 24 uur na het aanbrengen van de pleister. Voorafgaande behandeling met analgetica dient daarom geleidelijk aan afgebouwd te worden in de tijdspanne tussen het moment dat de eerste pleister wordt aangebracht en het moment dat het analgetisch effect van Durogesic wordt bereikt. (Bijvoorbeeld: binnen de eerste 12 uur na de omschakeling op Durogesic krijgt de patiënt nog zijn gebruikelijke dosis analgeticum toegediend en in de 12 uur die hierop volgen naargelang behoefte.) 2) Dosistitratie en onderhoudstherapie Een dosering van 12,5 microgram/uur transdermaal fentanyl is beschikbaar voor dosistitratie.

Oraal morfine (mg/24 uur)

TD fentanyl dosis (µg/h)

<135 (volw.) 12,5 of 25 135-224 50 225-314 75 315-404 100 405-494 125 495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300

4/22

Om de 72 uur moet de Durogesic-pleister worden vervangen. De dosis moet individueel getitreerd worden tot een balans tussen voldoende analgetisch effect en tolerantie is bereikt. Als de analgesie onvoldoende is na de initiële toediening, kan de dosis na 3 dagen worden verhoogd. Bijkomende dosisaanpassingen kunnen vervolgens om de 3 dagen gebeuren. Bij het begin van de behandeling is het mogelijk dat sommige patiënten bij dit dosisinterval op de derde dag niet de geschikte pijnstilling bereiken. Hierdoor kan het nodig zijn de Durogesic pleister reeds na 48 uur in plaats van na 72 uur aan te brengen. Als de gebruiksduur van de pleister wordt verminderd door deze vóór 72 uur te vervangen, kan dit leiden tot hogere serumconcentraties van fentanyl (zie rubriek 5.2). De dosistitratie wordt normaal uitgevoerd met een incrementele dosis van 12,5 microgram/uur of 25 microgram/uur transdermaal fentanyl, hoewel rekening moet worden gehouden met de supplementaire analgetische behoeften (oraal morfine 45-90 mg/dag ≈ Durogesic 12-25 microgram/uur) en de pijntoestand van de patiënt. Meer dan één Durogesic pleister kan tegelijk gebruikt worden om een TD fentanyl-dosis van hoger dan 100 microgram/uur te bekomen. Op klinische gronden kunnen patiënten soms ook periodiek een supplementaire dosis van een kortwerkend analgeticum nodig hebben om doorbraakpijn te bestrijden. Sommige patiënten kunnen behoefte hebben aan bijkomende of alternatieve methoden van opioïdtoediening, wanneer de TD fentanyl-dosis 300 microgram/uur overschrijdt. Speciale populaties Ouderen De gegevens van studies met intraveneus fentanyl suggereren dat oudere patiënten een gereduceerde klaring en een verlengde halfwaardetijd kunnen vertonen. Zij kunnen bijgevolg gevoeliger zijn voor het geneesmiddel dan jongere patiënten. Oudere patiënten dienen zorgvuldig opgevolgd te worden voor tekenen van fentanyltoxiciteit en de Durogesic-dosis moet worden verlaagd indien nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Leverinsufficiëntie Omdat fentanyl tot inactieve metabolieten wordt omgezet in de lever, kan leverinsufficiëntie de eliminatie van fentanyl vertragen. Patiënten met een verminderde leverfunctie dienen zorgvuldig opgevolgd te worden voor tekenen van fentanyltoxiciteit en de Durogesic-dosis moet worden verlaagd indien nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Nierinsufficiëntie Minder dan 10% van fentanyl wordt onveranderd uitgescheiden langs de nieren en in tegenstelling tot morfine zijn er geen bekende actieve metabolieten die door de nieren worden geëlimineerd. Patiënten met een verminderde nierfunctie dienen zorgvuldig te worden opgevolgd voor tekenen van fentanyltoxiciteit en de Durogesic-dosis moet worden verlaagd indien nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Patiënten die gelijktijdig Durogesic en CYP3A4-inhibitoren of –inductoren gebruiken Bij patiënten die gelijktijdig Durogesic en CYP3A4-inhibitoren of –inductoren gebruiken, kan een dosisaanpassing van Durogesic nodig zijn. Vooral patiënten die CYP3A4-inhibitoren gebruiken of die een gelijktijdige behandeling met een CYP3A4-inductor stopzetten, dienen zorgvuldig te worden opgevolgd voor tekenen van respiratoire depressie en de dosis moet worden aangepast indien nodig (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Dosering - PEDIATRISCHE PATIENTEN 1) Selectie van de initiële dosis De initiële transdermale (TD) fentanyl-dosis moet worden bepaald op basis van het huidige opioïd-gebruik van de patiënt. Hierbij wordt aangeraden dat Durogesic bij voorkeur gebruikt wordt bij opioïd-tolerante patiënten. Durogesic is gecontraïndiceerd bij opioïd-naïeve kinderen jonger dan 16 jaar. Daarnaast wordt eveneens rekening gehouden met de algemene conditie en medische toestand van de patiënt.

Kinderen van 16 jaar en ouder: volg de dosering voor volwassenen

5/22

Kinderen van 2 tot 16 jaar: Durogesic dient alleen bij opioïd-tolerante pediatrische patiënten (leeftijd 2 tot 16 jaar) toegepast te worden als zij reeds het equivalent van minstens 30 mg oraal morfine per dag toegediend krijgen. Bij opioïd-tolerante pediatrische patiënten wordt voor de omschakeling van orale of parenterale opioïd analgetica naar Durogesic verwezen naar tabel 1 Equi-analgetische potentie-omzetting en tabel 3 Aanbevolen TD fentanyl-dosis (Durogesic) voor kinderen gebaseerd op de dagelijkse orale morfinedosis. Tabel 3: Aanbevolen transdermale fentanyl-dosis (Durogesic) voor kinderen, gebaseerd op de dagelijkse orale morfinedosis(1)

Oraal morfine (mg/24 uur)

TD fentanyl dosis (µg/h)(2)

30-44 (kind) 12,5 45-134 (kind) 25

(1) In klinische studies werd dit dosisbereik van dagelijkse orale morfine gebruikt als basis voor de omschakeling naar Durogesic (2) De omschakeling naar Durogesic aan een dosering hoger dan 25 µg/h is hetzelfde voor pediatrische patiënten als voor volwassen patiënten (zie tabel 2) Voor kinderen dient bij de omschakeling van een oraal of parenteraal toegediend opioïd analgeticum naar Durogesic de begindosis te worden bepaald overeenkomstig de huidige opioïdbehoefte en de pijn:

• Bij kinderen die tot het equivalent van 44 mg oraal morfine per dag kregen toegediend, dient men de behandeling te starten met een dosis van Durogesic 12,5 µg/h.

• Bij kinderen die het equivalent van 45 tot 90 mg oraal morfine per dag kregen

toegediend, dient men de behandeling te starten met een dosis van Durogesic 25 µg/h.

• Bij kinderen die een hogere dosis dan het equivalent van 90 mg oraal morfine per

dag krijgen toegediend, zijn de gegevens uit de klinische studies met Durogesic voorlopig beperkt. Bij kinderen met een hogere opioïdbehoefte werd voor elk equivalent van 45 mg oraal morfine per dag de dosis Durogesic met 12,5 µg/h verhoogd.

Hierbij dient in acht te worden genomen dat deze aanbeveling enkel geldt voor de omschakeling van oraal toegediende opioïd analgetica (berekend als morfine-equivalent) op Durogesic transdermale pleisters. Bij de omschakeling van Durogesic transdermale pleisters naar andere analgetica kan deze berekening leiden tot overdosering. De aanbeveling mag hiervoor bijgevolg niet gebruikt worden. Binnen de eerste 12 uur na de omschakeling op Durogesic krijgt de patiënt nog zijn gebruikelijke dosis analgeticum toegediend en in de 12 uur die hierop volgen naargelang behoefte. Bij de omschakeling van andere analgetica op Durogesic kan het maximale analgetische effect pas na ongeveer 24 uur worden geëvalueerd aangezien de fentanyl plasmaspiegel slechts geleidelijk aan stijgt. 2) Dosistitratie en onderhoudstherapie Kinderen van 16 jaar en ouder: volg de dosering voor volwassenen Kinderen van 2 tot 16 jaar: Een morfine-oplossing of een ander kortwerkend opioïd analgeticum dient te worden toegevoegd bij onvoldoende analgesie bij kinderen die behandeld worden met Durogesic transdermale pleisters. Rekening houdend met de supplementair toegediende opioïd analgetica en de pijn van het kind kan overwogen worden om de dosis te verhogen. Deze dosisaanpassing dient te gebeuren in stappen van 12,5 µg fentanyl per uur wat overeenkomt met 1 Durogesic 12 µg/h transdermale pleister. Een dosisaanpassing mag enkel om de 72 uur om accumulatie van fentanyl te vermijden.

6/22

De vereiste dosis moet individueel voor het kind worden bepaald en moet op regelmatige tijdstippen opgevolgd worden. Stopzetten van Durogesic Als de stopzetting van Durogesic noodzakelijk is, moet de vervanging door andere opioïden gradueel zijn, beginnend met een lage dosis, die langzaam wordt verhoogd. De fentanylspiegels zakken immers gradueel nadat Durogesic werd verwijderd. Na het verwijderen van de pleister, duurt het 17 uur of langer vooraleer de fentanyl serumconcentraties met 50% verminderd zijn. In het algemeen moet een behandeling met opioïd analgetica stapsgewijs worden stopgezet om ontwenningsverschijnselen te voorkomen. Ontwenningsverschijnselen na gebruik van opioïd analgetica (zie rubriek 4.8) kunnen voorkomen bij sommige patiënten na omschakeling of dosisaanpassing.Tabel 2 en Tabel 3 mogen niet worden gebruikt om van Durogesic naar een andere therapie over te stappen teneinde te vermijden dat de nieuwe analgetische dosis wordt overschat en mogelijks overdosering kan veroorzaken. Wijze van toediening Durogesic wordt aangebracht op niet-geïrriteerde en niet-bestraalde huid op een vlakke plaats ter hoogte van de thorax of de bovenarm. Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel Op de plaats van toediening wordt het haar (indien geen onbehaarde plaats kan worden gevonden) geknipt (niet geschoren), vooraleer de pleister aan te brengen. Als de plaats van toediening moet worden gereinigd vooraleer Durogesic aangebracht wordt, gebeurt dit het best met zuiver water. Zeep, olie, lotion of elk ander product dat de huid kan irriteren of de eigenschappen ervan kan wijzigen, moet worden vermeden. De huid moet volledig droog zijn vooraleer de pleister kan worden aangebracht. De pleisters dienen voor gebruik gecontroleerd te worden. Pleisters die op een of andere manier versneden, verdeeld of beschadigd zijn mogen niet gebruikt worden. Durogesic moet onmiddellijk na verwijdering uit het zakje worden aangebracht. De transdermale pleister moet ongeveer 30 seconden stevig tegen de huid worden gedrukt met de handpalm, zodat een volledig contact verzekerd is, vooral aan de randen. Durogesic mag gedurende 72 uur worden gedragen. Een nieuwe pleister mag pas worden aangebracht na het verwijderen van de voorgaande pleister, steeds op een andere plaats op de huid. Pas na enkele dagen mag op dezelfde huidoppervlakte een nieuwe pleister worden aangebracht.

Openen van het zakje 1. Plooi net vóór het gebruik het zakje ter hoogte van de inkeping (aangeduid met een pijl). 2. Scheur nadien het zakje open. Indien het zakje met een schaar wordt opengeknipt kan men best zo dicht mogelijk tegen de gesloten rand knippen om de pleister binnenin niet te beschadigen. Neem de pleister uit het zakje. Aanbrengen van de pleister 3. De pleister kleeft op een grotere beschermfolie die uit twee S-vormige delen bestaat. 4. Houd de pleister vast tussen duim en wijsvinger, met de S-vormige beschermfolie naar u toe gericht. Plooi de pleister lichtjes zodat u één helft van de beschermfolie kan verwijderen. 5. Houd de pleister vast aan de helft waar de beschermfolie nog op zit en breng de eerste helft van de pleister aan op de gekozen plek op de huid. Daarna verwijdert u de tweede helft van de beschermfolie

7/22

en kleeft u de volledige pleister op de huid. Druk de pleister gedurende een halve minuut met vlakke hand tegen uw huid aan, zodat hij goed kleeft. 6. Was uw handen daarna zorgvuldig. De pleister kan nu 3 dagen (72 uur) lang ononderbroken worden gedragen. U kunt kort baden, douchen en zwemmen met een opgekleefde pleister. Noteer op het doosje de datum waarop u de pleister(s) aanbrengt. Zo kan u gemakkelijker onthouden wanneer de pleister dient vervangen te worden. Het verwijderen van de pleister Verwijder na 3 dagen de pleister door hem voorzichtig van de huid te trekken. Plooi de gebruikte pleister dubbel met de klevende zijde naar binnen. Gooi de pleister daarna op een veilige manier weg. Houd de pleisters buiten het zicht en bereik van kinderen. Het aanbrengen van de nieuwe pleister Breng onmiddellijk na het verwijderen van de gebruikte pleister, een nieuwe pleister aan. De pleister mag niet 2 keer na elkaar op dezelfde plaats worden gekleefd. De nieuwe pleister moet op een andere plaats op de huid worden aangebracht. Pas na het verstrijken van verschillende dagen kan een nieuwe pleister terug op dezelfde plaats worden aangebracht. Volg opnieuw de gebruiksaanwijzing zoals hierboven beschreven. Pediatrische patiënten De pleister mag bij kinderen enkel aangebracht en verwijderd worden door een arts, verplegend personeel of een volwassen begeleider en niet door het kind zelf. Om accidenteel inslikken bij kinderen te vermijden, dient de nodige zorg te worden besteed aan de toedieningsplaats voor Durogesic en dient regelmatig te worden gecontroleerd of de pleister nog goed kleeft (zie rubrieken 4.4 en 6.6). Bij kleine kinderen wordt de pleister best op de rug aangebracht om het risico tot een minimum te beperken dat zij de pleister zelf zouden verwijderen of zouden inslikken. Men dient regelmatig te controleren of de pleister goed kleeft. 4.3 Contra-indicaties

- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen - Opioïd-naïeve kinderen jonger dan 16 jaar (zie rubriek 4.4) - Acute of post-operatieve pijn, aangezien dosistitratie niet mogelijk is bij kortdurend gebruik en

aangezien ernstige of levensbedreigende hypoventilatie het gevolg kan zijn - Ernstige ademhalingsdepressie

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Durogesic valt onder de bepalingen van de wet op de verdovende middelen. PATIENTEN DIE ERNSTIGE ONGEWENSTE VOORVALLEN ONDERVONDEN, MOETEN TEN MINSTE 24 UUR NA HET VERWIJDEREN VAN DUROGESIC WORDEN OPGEVOLGD, OF LANGER WANNEER KLINISCHE SYMPTOMEN DIT VEREISEN. DE FENTANYL-SERUMCONCENTRATIES DALEN IMMERS GRADUEEL EN VERMINDEREN MET ONGEVEER 50% 17 UUR LATER (BEREIK VAN 13-22 UUR). Durogesic moet buiten het bereik van kinderen worden bewaard, vóór en na gebruik. De pleister mag nooit doorgeknipt worden omdat hierover geen gegevens beschikbaar zijn. Een pleister die op één of andere manier verdeeld, versneden of beschadigd is, mag niet gebruikt worden. Opioïd-naïeve en niet opioïd-tolerante status Zoals met alle krachtige opioïd analgetica dient Durogesic transdermale pleisters met de nodige voorzichtigheid gebruikt te worden bij opioïd-naïeve patiënten.

8/22

Respiratoire depressie Zoals met alle krachtige opioïd analgetica kunnen sommige patiënten een significante ademhalingsdepressie met eventueel fatale gevolgen ondervinden bij het gebruik van Durogesic; deze effecten dienen te worden opgevolgd bij de patiënt. Daarom wordt aanbevolen om Durogesic bij voorkeur te gebruiken bij patiënten waarbij opioïd tolerantie werd aangetoond (zie rubriek 4.2). De onderdrukking van de ademhaling kan aanhouden nadat de Durogesic pleister werd verwijderd. De incidentie en ernst van respiratoire depressie neemt toe met de dosis van Durogesic (zie rubriek 4.9 betreffende respiratoire depressie). Geneesmiddelen met een activiteit ter hoogte van het centraal zenuwstelsel kunnen de respiratoire depressie versterken (zie rubriek 4.5). Chronische longaandoeningen Het gebruik van Durogesic bij patiënten met chronische obstructieve of andere longaandoeningen kan gepaard gaan met het optreden van meer ernstige ongewenste voorvallen. Bij deze patiënten kunnen opioïd analgetica de ademhalingsreflex verminderen en de weerstand van de luchtwegen verhogen. Geneesmiddelenafhankelijkheid en risico op misbruik Tolerantie, fysieke afhankelijkheid en psychologische afhankelijkheid kunnen ontstaan na herhaalde toediening van opioïd analgetica. Iatrogene verslaving na toediening van opioïd analgetica treedt zelden op. Patiënten met een voorgeschiedenis van afhankelijkheid en/of misbruik van drugs en alcohol lopen bij behandeling met opioïden meer risico op afhankelijkheid en misbruik. Patiënten met een verhoogd risico op opioïd misbruik, kunnen toch nog adequaat met opioïden met gereguleerde afgifte worden behandeld. Deze patiënten moeten echter gecontroleerd worden op tekenen van verkeerd gebruik, misbruik of verslaving. Naar analogie met de overige opioïd analgetica kan fentanyl aanleiding geven tot misbruik. Misbruik of opzettelijk verkeerd gebruik van Durogesic kan resulteren in een overdosis met/zonder dodelijke gevolgen. Ontwenningsverschijnselen Ontwenningsverschijnselen (zoals hoofdpijn, zweten, misselijkheid, braken, diarree, angst en rillen) kunnen voorkomen bij sommige patiënten na overschakeling van hun vorig opioïd analgeticum naar Durogesic of na dosisaanpassing. Verhoogde intracraniale druk Durogesic dient met de nodige voorzorg te worden gebruikt bij patiënten die bijzonder gevoelig zijn aan de intracraniale effecten van CO2-retentie zoals bij een toestand waarbij verhoogde intracraniale druk werd aangetoond, verstoord bewustzijn of coma. Durogesic dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een hersentumor. Andere aandoeningen Voorzichtigheid is ook vereist in geval van hypothyroïdie, bijnierinsufficiëntie, prostaathypertrofie, bestaande respiratoire depressie, acuut alcoholisme, schedel- en hersentrauma, alsook in geval van abdominaal pijnsyndroom van ongekende etiologie. Cardiale aandoeningen Fentanyl kan bradycardie en asystolie veroorzaken en moet daarom met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met brady-aritmieën. Opioïden kunnen hypotensie veroorzaken, in het bijzonder bij patiënten met acute hypovolemie. Onderliggende symptomatische hypotensie en/of hypovolemie dienen te worden gecorrigeerd voordat een behandeling met fentanyl transdermale pleisters wordt gestart. Leverinsufficiëntie Indien Durogesic wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie, dienen zij zorgvuldig opgevolgd te worden voor tekenen van fentanyltoxiciteit. De Durogesic-dosis moet worden verlaagd indien nodig (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

9/22

Nierinsufficiëntie Indien Durogesic wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, dienen zij zorgvuldig te worden opgevolgd voor eventuele symptomen van fentanyltoxiciteit en moet de dosis worden verlaagd indien nodig (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Koorts en externe warmtebronnen Een farmacokinetisch model suggereert dat de serumconcentraties van fentanyl met ongeveer 1/3 kunnen stijgen wanneer de temperatuur van de huid stijgt tot 40°C. Daarom dienen patiënten met koorts te worden gevolgd voor het optreden van opioïde bijwerkingen en dient de dosis van Durogesic te worden aangepast indien nodig. Mogelijk kan een temperatuur-gerelateerde toename van de afgifte van fentanyl door de pleister voorkomen, wat kan leiden tot overdosering en overlijden. Een klinisch farmacologisch onderzoek bij gezonde volwassen patiënten heeft aangetoond dat bij opwarming van de Durogesic pleister de gemiddelde AUC voor fentanyl toenam met 120% en de gemiddelde Cmax met 61%. Aan alle patiënten moet worden aanbevolen de toedieningsplaats van Durogesic niet direct bloot te stellen aan externe warmtebronnen zoals verwarmingskussens, elektrische dekens, een warmwaterbed, verwarmingslampen of snelbruinlampen, intensief zonnebaden, warmwaterkruiken, langdurig hete baden, sauna’s en hete bubbelbaden. Allergische reacties Bij het gebruik van fentanyl dient rekening gehouden te worden met het risico op anafylactische reacties. Serotoninesyndroom: Voorzichtigheid wordt geadviseerd als Durogesic gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die de serotonerge neurotransmittersystemen beïnvloeden. Er kan zich een mogelijk levensbedreigend serotoninesyndroom ontwikkelen bij gelijktijdig gebruik van serotonerge geneesmiddelen zoals selectieve serotonineheropname-inhibitoren (SSRI’s) en serotonine-noradrenalineheropname-inhibitoren (SNRI’s) en met geneesmiddelen die de afbraak van serotonine belemmeren (waaronder monoamine-oxidase-inhibitoren [MAO-inhibitoren]). Dit kan binnen de aanbevolen dosis optreden. Een serotoninesyndroom kan veranderingen in de psychische toestand (bv. agitatie, hallucinaties, coma), autonome instabiliteit (bv. tachycardie, veranderlijke bloeddruk, hyperthermie), neuromusculaire afwijkingen (bv. hyperreflexie, slechte coördinatie, rigiditeit) en/of gastro-intestinale symptomen (bv. misselijkheid, braken, diarree) inhouden. Bij vermoeden van een serotoninesyndroom dient behandeling met Durogesic te worden beëindigd. Interacties met andere geneesmiddelen Interacties met CYP3A4-inhibitoren: Het gelijktijdig gebruik van Durogesic met cytochroom P450-3A4 (CYP3A4)-inhibitoren kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van fentanyl, die zowel het therapeutisch effect als de ongewenste voorvallen kunnen versterken of verlengen en kan mogelijk ernstige respiratoire depressie veroorzaken. Patiënten die Durogesic en gelijktijdig CYP3A4-inhibitoren gebruiken, dienen te worden opgevolgd voor het optreden van tekenen van respiratoire depressie en de dosis moet worden aangepast indien nodig (zie rubriek 4.5). Accidentele blootstelling door overdracht van een pleister Accidentele overdracht van een fentanylpleister op de huid van een persoon die geen pleisters draagt (in het bijzonder een kind), dit door bv. hetzelfde bed te delen of dicht fysiek contact met een pleisterdrager, kan resulteren in een opioïd overdosis bij de persoon die geen pleisters draagt. Patiënten moeten geadviseerd worden dat, als accidentele pleisteroverdracht plaatsvindt, de overgedragen pleister onmiddellijk moet worden verwijderd van de huid van de persoon die geen pleisterdrager is (zie rubriek 4.9). Gebruik bij oudere patiënten

10/22

Oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor fentanyl dan jongere patiënten. Indien Durogesic wordt gebruikt bij oudere patiënten, dienen zij zorgvuldig opgevolgd te worden voor tekenen van fentanyltoxiciteit en moet de dosis worden verlaagd indien nodig (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Maagdarmstelsel Opioïden verhogen de tonus en verminderen de propulsieve contracties van de gladde spier van het maagdarmstelsel. De resulterende verlenging van de gastrointestinale transittijd kan verantwoordelijk zijn voor het constiperende effect van fentanyl. Patiënten moeten geadviseerd worden om maatregelen te nemen teneinde constipatie te voorkomen en profylactisch gebruik van laxativa kan worden overwogen in bepaalde situaties. Extra voorzichtigheid is geboden bij patiënten met chronische constipatie. Indien paralytische ileus aanwezig is of wordt vermoed, dient de behandeling met Durogesic te worden stopgezet. Pediatrische patiënten Durogesic mag niet worden gebruikt bij opioïd-naïeve kinderen jonger dan 16 jaar (zie rubriek 4.3). De kans op ernstige of levensbedreigende hypoventilatie is aanwezig, onafhankelijk van de toegediende dosis Durogesic. Durogesic werd niet onderzocht bij kinderen jonger dan 2 jaar. Durogesic mag enkel worden toegediend aan opioïd-tolerante kinderen vanaf 2 jaar (zie rubriek 4.2). Durogesic mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 2 jaar. Om accidenteel inslikken bij kinderen te vermijden, dient de nodige zorg te worden besteed aan de toedieningsplaats voor Durogesic (zie rubrieken 4.2 en 6.6) en dient regelmatig te worden gecontroleerd of de pleister nog goed kleeft. Patiënten met myasthenia gravis Niet-epileptische (myo)clonische reacties kunnen optreden. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met myasthenia gravis. Omschakeling tussen verschillende fentanyl pleisters Het is niet mogelijk om de juiste omschakeling tussen verschillende fentanyl pleisters voor transdermaal gebruik bij een individuele patiënt te garanderen. Daarom dient benadrukt te worden dat dit enkel zou gebeuren na specifiek advies van de arts (zoals bij de start van de behandeling). Dit wordt aangeraden om een adequate pijnverlichting bij elke patiënt te verzekeren. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel onderdrukken zoals opioïd analgetica, sedativa, hypnotica, algemene anaesthetica, fenothiazines, tranquillizers, spierrelaxantia, sederende antihistaminica en alcoholhoudende dranken, kan een bijkomend deprimerend effect veroorzaken; hypoventilatie, hypotensie en uitgesproken sedatie, coma of overlijden kunnen optreden. Daarom vereist de gelijktijdige toediening van Durogesic met één van deze stoffen een bijzondere observatie en begeleiding van de patiënt. CYP3A4-inhibitoren Fentanyl heeft een hoge klaring en wordt snel en in hoge mate gemetaboliseerd, voornamelijk via CYP3A4. Het gelijktijdig gebruik van transdermaal fentanyl met cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-inhibitoren (bv. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomycine, clarithromycine, nelfinavir, nefazodone, verapamil, diltiazem en amiodaron) kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van fentanyl, die zowel het therapeutisch effect als de ongewenste voorvallen kunnen versterken of verlengen en kan mogelijk ernstige respiratoire depressie veroorzaken. In deze situatie is een bijzondere observatie en begeleiding van de patiënt nodig. Daarom wordt het gelijktijdig gebruik van transdermaal fentanyl en CYP3A4-inhibitoren niet aangeraden tenzij de patiënt van nabij wordt opgevolgd (zie ook rubriek 4.4). CYP3A4-inductoren

11/22

Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) kan resulteren in een vermindering van de fentanyl plasmaconcentraties en een verminderd therapeutisch effect. Hierdoor kan een dosisaanpassing van transdermaal fentanyl vereist zijn. Nadat de behandeling met de CYP3A4-inductor is gestopt, verminderen de effecten van de inductor geleidelijk, wat kan resulteren in een stijging van de fentanyl plasmaconcentratie en verhoogde of verlengde therapeutische en ongewenste effecten kan veroorzaken, wat op zijn beurt een ernstige respiratoire depressie tot gevolg kan hebben. In deze situatie is zo nodig een zorgvuldige controle en dosisaanpassing vereist. Mono-amine oxidase inhibitoren Het gebruik van Durogesic wordt niet aanbevolen bij patiënten waarbij gelijktijdig MAO-inhibitoren worden toegediend. Ernstige en onvoorspelbare interacties met MAO-inhibitoren werden gerapporteerd, onder meer een versterking van opioïde effecten of serotoninerge effecten. Daarom mag Durogesic niet gebruikt worden binnen de 14 dagen na beëindiging van de behandeling met MAO-inhibitoren. Serotonerge geneesmiddelen Gelijktijdige toediening van fentanyl met een serotonerg middel, zoals een selectieve serotonineheropname-inhibitor (SSRI) of een serotonine-noradrenalineheropname-inhibitor (SNRI), of een monoamine-oxidase-inhibitor (MAO-inhibitor) kan het risico op een serotoninesyndroom, een mogelijk levensbedreigende toestand, verhogen. Gelijktijdig gebruik van gemengde agonisten/antagonisten Gelijktijdig gebruik van buprenorfine, nalbufine of pentazocine wordt niet aanbevolen. Deze stoffen hebben een hoge affiniteit voor opioïdreceptoren met een relatief lage intrinsieke activiteit, waardoor ze het analgetisch effect van fentanyl gedeeltelijk antagoneren en bij opioïdafhankelijke patiënten ontwenningsverschijnselen kunnen induceren (zie ook rubriek 4.4). 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van Durogesic bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is enige reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentieel risico bij de mens is ongekend, hoewel men heeft vastgesteld dat fentanyl als I.V. anestheticum de placenta passeert in een vroeg stadium van de zwangerschap bij de mens. Neonataal geneesmiddelontwenningssyndroom werd gerapporteerd bij pasgeborenen waarbij Durogesic chronisch werd gebruikt door de moeder tijdens de zwangerschap. Durogesic mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk en dan slechts gedurende een zo kort mogelijke periode. Het gebruik van Durogesic tijdens de bevalling wordt afgeraden omdat het niet gebruikt mag worden voor de behandeling van acute of postoperatieve pijn (zie rubriek 4.3). Aangezien fentanyl bovendien de placenta passeert, kan het gebruik van Durogesic tijdens de bevalling aanleiding geven tot ademhalingsdepressie bij de pasgeborene. Borstvoeding: Fentanyl wordt uitgescheiden in de moedermelk en kan sedatie/ademhalingsdepressie/gewenning veroorzaken bij de zuigeling. Het geven van borstvoeding moet daarom gestopt worden tijdens de behandeling met Durogesic tot minimaal 72 uur na het verwijderen van de pleister. Vruchtbaarheid: Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van fentanyl op de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen. In dieronderzoek toonden sommige testen bij ratten een verminderde vruchtbaarheid bij de vrouwelijke dieren bij toxische dosissen voor het moederdier (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

12/22

Durogesic kan de mentale en/of fysieke alertheid verminderen die vereist is voor potentieel gevaarlijke activiteiten zoals het besturen van voertuigen of bedienen van machines. 4.8 Bijwerkingen Tabel van de bijwerkingen per systeem/orgaanklasse (MedDRA) De veiligheid van Durogesic werd geëvalueerd bij 1.854 volwassenen en pediatrische patiënten die deelnamen aan 11 klinische onderzoeken (Durogesic dubbelblind [placebo of werkzame referentie] en/of Durogesic open [geen placebo of werkzame referentie]), gebruikt voor de behandeling van chronische pijn van maligne of niet-maligne oorsprong. Deze patiënten gebruikten ten minste 1 dosis Durogesic en leverden veiligheidsgegevens aan. Op basis van de samengevoegde veiligheidsgegevens uit deze klinische onderzoeken waren de vaakst gerapporteerde bijwerkingen (d.w.z. met een incidentie van ≥ 10%): misselijkheid (35,7%), braken (23,2%), constipatie (23,1%), slaperigheid (15,0%), duizeligheid (13,1%) en hoofdpijn (11,8%). Tabel A geeft de bijwerkingen weer die zijn gemeld bij het gebruik van Durogesic in klinisch onderzoek of na het in de handel brengen, met inbegrip van de hogergenoemde bijwerkingen. Bij het toekennen van de frequentiecategorieën is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

13/22

Tabel A: Bijwerkingen bij volwassenen en pediatrische patiënten

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen Categorie van de frequentie

Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10)

Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100)

Zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) Niet bekend

Immuunsysteem-aandoeningen Overgevoeligheid

Anafylactische shock, anafylactische

reactie, anafylactoïde reactie

Voedings- en stofwisselings-stoornissen

Anorexia

Psychische stoornissen

Slapeloosheid, depressie, angst, verwardheid,

hallucinatie

Agitatie, desoriëntatie, euforische stemming

Zenuwstelselaan-doeningen

Slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn Tremor, paresthesie

Hypo-esthesie, stuipen (met inbegrip van clonische

convulsies en tonisch-clonische convulsies), amnesie, verminderd

bewustzijn, bewustzijnsverlies

Oogaandoeningen Gezichtsvermogen wazig Miose

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vertigo

Hartaandoeningen Hartkloppingen, tachycardie Bradycardie, cyanose

Bloedvataan-doeningen Hypertensie Hypotensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaan-doeningen

Dyspnoe Onderdrukking van de ademhaling, ademnood

Apnoe, hypoventilatie Bradypnoe

14/22

Tabel A: Bijwerkingen bij volwassenen en pediatrische patiënten

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen Categorie van de frequentie

Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10)

Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100)

Zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) Niet bekend

Maag-darmstelselaan-doeningen

Misselijkheid, braken, constipatie

Diarree, droge mond, buikpijn, pijn in de

bovenbuik, dyspepsie Ileus Subileus

Huid- en onderhuidaan-doeningen

Hyperhidrose, pruritus, huiduitslag, erytheem

Eczeem, allergische dermatitis, huidaandoening,

dermatitis, contactdermatitis

Skeletspierstelsel- en bindweefselaan-doeningen

Spierspasmen Spiertrekkingen

Nier- en urinewegaan-doeningen

Urineretentie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Erectiestoornissen,

seksuele disfunctie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen

Vermoeidheid, perifeer

oedeem, asthenie, malaise, het koud hebben

Reactie op de toedieningsplaats,

influenza-achtige ziekte, gevoel dat de

lichaamstemperatuur verandert,

overgevoeligheid op de toedieningsplaats,

geneesmiddelontwennings-syndroom, koorts

Dermatitis op de toedieningsplaats, eczeem

op de toedieningsplaats

15/22

Evenals met andere opioïde analgetica kunnen tolerantie, fysieke afhankelijkheid en psychologische afhankelijkheid zich ontwikkelen bij herhaald gebruik van Durogesic (zie rubriek 4.4). Opioïde ontwenningsverschijnselen (zoals misselijkheid, braken, diarree, angst en beven) kunnen voorkomen bij sommige patiënten na omschakeling van hun voorafgaande behandeling met een opioïd analgeticum naar Durogesic, of indien de therapie plotseling wordt stopgezet (zie rubriek 4.2). Zeer zelden werden er gevallen gerapporteerd van pasgeborenen met neonatale ontwenningsverschijnselen wanneer hun moeders chronisch Durogesic gebruikten tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.6). Pediatrische patiënten Het profiel van ongewenste voorvallen bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met Durogesic, was vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Er werd geen ander risico vastgesteld in de pediatrische populatie naast dat wat verwacht kan worden bij het gebruik van opioïden voor pijnverlichting bij ernstige ziekte. Ook lijkt er geen specifiek pediatrisch risico te zijn in samenhang met het gebruik van Durogesic bij kinderen van 2 jaar als het volgens voorschrift gebruikt wordt. Zeer vaak gemelde ongewenste voorvallen in klinisch onderzoek met pediatrische patiënten waren koorts, braken en misselijkheid. De veiligheid van Durogesic werd geëvalueerd bij 289 pediatrische patiënten (< 18 jaar), die deelnamen aan 3 klinische onderzoeken naar de behandeling van chronische of continue pijn van maligne of niet-maligne oorsprong. Deze patiënten gebruikten ten minste 1 dosis Durogesic en leverden veiligheidsgegevens aan. Hoewel conform de opnamecriteria voor de pediatrische onderzoeken alleen patiënten mochten deelnemen die minimaal 2 jaar oud waren, kregen 2 patiënten in deze onderzoeken hun eerste dosis Durogesic op een leeftijd van 23 maanden. Op basis van de samengevoegde veiligheidsgegevens uit deze 3 klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten bleken de vaakst gemelde bijwerkingen (d.w.z. met een incidentie ≥ 10%): braken (33,9%), misselijkheid (23,5%), hoofdpijn (16,3%), constipatie (13,5%), diarree (12,8%) en pruritus (12,8%) te zijn. Tabel B geeft alle gemelde bijwerkingen weer bij pediatrische patiënten die werden behandeld met Durogesic in de hiervoor genoemde klinische onderzoeken. Aan de bijwerkingen van de pediatrische patiënten weergegeven in Tabel B werden frequentiecategorieën toegekend op basis van dezelfde conventie als voor Tabel A.

16/22

Tabel B: Bijwerkingen bij pediatrische patiënten

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen Categorie van de frequentie

Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10)

Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100)

Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen Anorexia

Psychische stoornissen Slapeloosheid, angst, depressie, hallucinatie Verwardheid

Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Slaperigheid, duizeligheid, tremor, hypo-esthesie Paresthesie

Oogaandoeningen Miose

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vertigo

Hartaandoeningen Cyanose

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Onderdrukking van de

ademhaling

Maag-darmstelselaandoeningen Braken, misselijkheid, constipatie, diarree

Buikpijn, pijn in de bovenbuik, droge mond

Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus Huiduitslag, hyperhidrose, erytheem

Contactdermatitis, huidaandoening, allergische dermatitis, eczeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Spierspasmen

17/22

Tabel B: Bijwerkingen bij pediatrische patiënten

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen Categorie van de frequentie

Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10)

Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100)

Nier- en urinewegaandoeningen Urineretentie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Perifeer oedeem, vermoeidheid, reactie op de toedieningsplaats, asthenie

Geneesmiddelontwenningssyndroom, influenza-achtige ziekte

18/22

Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsprodukten (www.fagg.be). 4.9 Overdosering Symptomen De symptomen die optreden bij de overdosering van fentanyl komen voort uit de farmacologische activiteit van dit geneesmiddel. Het meest ernstige effect is respiratoire depressie. Behandeling Directe tegenmaatregelen voor de behandeling van respiratoire depressie zijn het verwijderen van de Durogesic pleister en fysieke en verbale stimulering van de patiënt. Deze maatregelen kunnen worden gevolgd door de toediening van een specifieke opioïd-antagonist zoals naloxon (naloxon 0,4 mg om de 2 à 3 minuten bij volwassenen, indien nodig). De duur van de respiratoire depressie volgend op een overdosis kan de werkingsduur van de opioïd-antagonist overschrijden. Het interval tussen de doses van de I.V. antagonist moet nauwgezet worden gekozen, wegens de mogelijkheid van renarcotisatie, nadat de pleister verwijderd werd. Herhaalde toediening of een continu infuus van naloxon kan noodzakelijk zijn. Omkering van het narcotisch effect kan resulteren in acute pijnopstoten en vrijmaking van catecholaminen. Als de klinische situatie verslechtert, moeten de luchtwegen vrijgemaakt worden en onderhouden worden, mogelijk met een orofaryngeale luchtweg of endotracheale tube. Indien nodig wordt zuurstof toegediend, en de ademhaling ondersteund of gecontroleerd. De lichaamstemperatuur en vloeistofinname moeten worden onderhouden. Als ernstige of persisterende hypotensie voorkomt, moet rekening worden gehouden met hypovolemie. Deze toestand moet worden behandeld met een aangepaste parenterale vochttherapie. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: opioïd analgetica, fenylpiperidine afgeleiden ATC-code: N02AB03 Fentanyl is een opioïd of centraal analgeticum, dat behoort tot de 4-anilinopiperidines. De zeer krachtige analgetische werking (parenteraal toegediend komt 1 mg morfine overeen met 0,008 mg fentanyl) berust voornamelijk op een interactie met de µ-opiaatreceptoren. De minimale effectieve analgetische serumconcentraties van fentanyl bij opioïd–naïeve patiënten liggen tussen 0,3 en 1,5 nanogram (ng)/ml. Bijwerkingen nemen in frequentie toe bij serumspiegels boven 2 ng/ml. De plasmaconcentratie waarbij bijwerkingen t.g.v. het opioïd analgeticum optreden, verhoogt met de blootstelling aan het geneesmiddel. Deze tolerantie varieert van individu tot individu. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Durogesic maakt 72 uur lang ononderbroken fentanyl vrij in de systemische circulatie. Fentanyl wordt aan een vrij constante snelheid afgegeven. De concentratiegradiënt tussen het systeem en de lagere concentratie in de huid stuurt de afgifte van het geneesmiddel. Na het initieel aanbrengen van Durogesic stijgen de fentanyl-serumconcentraties gradueel, om na ongeveer 12 tot 24 uur te stabiliseren en vrijwel constant te blijven voor de rest van de 72 uur durende toediening. De bekomen fentanyl-serumconcentraties zijn proportioneel met de afmeting van de Durogesic-pleister. Aan het einde van de 2de 72 uur applicatie, wordt een steady-state serumconcentratie bereikt

19/22

die behouden blijft tijdens opeenvolgende toedieningen van een pleister van dezelfde afmetingen en dosis. Een farmacokinetisch model wijst erop dat serum fentanylconcentraties met 14% verhoogd kunnen zijn (bereik: 0-26%) als een nieuwe pleister na 24 uur wordt aangebracht in plaats van na de aanbevolen 72 uur. Distributie De plasma-proteïne binding van fentanyl bedraagt ongeveer 84%. Biotransformatie Fentanyl wordt snel en extensief gemetaboliseerd ter hoogte van de lever voornamelijk via CYP3A4 enzymen. De voornaamste metaboliet, norfentanyl, is inactief. De huid lijkt het transdermaal afgegeven fentanyl niet te metaboliseren. Dit werd vastgesteld bij een onderzoek met menselijke keratinocyten en in klinische studies waarin 92% van de dosis die door de pleister werd afgegeven, werd teruggevonden als onveranderd fentanyl dat in de systemische circulatie verscheen. Eliminatie Wanneer Durogesic wordt verwijderd volgend op een applicatie van 24 uur, dalen de fentanylconcentraties gradueel, om terug te vallen tot ongeveer 50% in ongeveer 17 (bereik: 13-22) uur. Volgend op een applicatie van 72 uur varieert de gemiddelde halfwaardetijd van 20-27 uur. De voortgezette resorptie van fentanyl vanuit de huidweefsels verklaart waarom het geneesmiddel langzamer verdwijnt uit het serum dan na een I.V. infuus, waar de schijnbare halfwaardetijd ongeveer 7 uur bedraagt (bereik: 3-12 uur). Binnen 72 uur na de I.V. toediening van fentanyl, wordt ongeveer 75% van de toegediende fentanyldosis uitgescheiden in de urine hoofdzakelijk als metabolieten. Minder dan 10% wordt als onveranderd fentanyl teruggevonden. Ongeveer 9% van de dosis wordt teruggevonden in de faeces, hoofdzakelijk als metabolieten. Speciale populaties: Pediatrische patiënten Het gebruik van Durogesic werd niet bestudeerd bij kinderen jonger dan 2 jaar. Onderzoek bij oudere kinderen wees uit dat bij een aanpassing naar lichaamsgewicht bij pediatrische patiënten de klaring ongeveer 20% hoger was dan die bij volwassenen. Met deze gegevens werd rekening gehouden bij het bepalen van de doseringsrichtlijnen voor pediatrische patiënten. Durogesic mag alleen worden toegediend aan opioïd-tolerante kinderen van 2 jaar of ouder (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Oudere patiënten Studies met intraveneus toegediend fentanyl wijzen erop dat de klaring bij oudere patiënten verminderd kan zijn, de halfwaardetijd verlengd, en dat ze gevoeliger kunnen zijn voor het geneesmiddel dan jongere patiënten. In een studie met Durogesic vertoonden gezonde oudere proefpersonen een farmacokinetiek voor fentanyl die niet significant verschilde van die bij gezonde jonge proefpersonen, hoewel er een trend waargenomen werd van lagere piekserumconcentraties en langere gemiddelde halfwaardetijden tot ongeveer 34 uur. Oudere patiënten dienen onder zorgvuldig toezicht gehouden te worden voor tekenen van fentanyltoxiciteit en de dosis moet zo nodig verlaagd worden (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Leverinsufficiëntie In een onderzoek met patiënten met levercirrose werd de farmacokinetiek van een eenmalige toediening van 50 µg/uur Durogesic geëvalueerd. Hoewel de tmax en t1/2 onveranderd bleven, namen de gemiddelde Cmax en AUC in het plasma toe met respectievelijk ongeveer 35% en 73% bij deze patiënten. Patiënten met leverinsufficiëntie moeten onder zorgvuldig toezicht gehouden worden voor tekenen van fentanyltoxiciteit en de dosis van Durogesic moet zo nodig verlaagd worden (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Nierinsufficiëntie

20/22

Gegevens uit een onderzoek naar I.V. toediening van fentanyl bij patiënten die een niertransplantatie ondergaan, wijzen erop dat de klaring van fentanyl bij deze patiëntenpopulatie gereduceerd kan zijn. Patiënten met nierinsufficiëntie die Durogesic gebruiken, moeten onder zorgvuldig toezicht gehouden worden voor tekenen van fentanyltoxiciteit en de dosis moet zo nodig verlaagd worden (zie rubrieken 4.2 en 4.4). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Net zoals bij andere opioïd analgetica, toonden in vitro studies met fentanyl mutagene effecten aan in zoogdiercellen, maar enkel bij cytotoxische concentraties en in geval van metabole activatie. Fentanyl gaf geen blijk van mutagene eigenschappen bij in vivo testen op knaagdieren en bacteriële testen. In een twee jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten, werd fentanyl niet geassocieerd met een hogere incidentie van tumoren bij onderhuidse dosissen tot 33 µg/kg/dag bij mannetjes of 100 µg/kg/dag bij wijfjes (0,16 en 0,39 keer de dagelijkse blootstelling voor mensen verkregen via de pleister van 100 µg/h op basis van vergelijking van de AUC0-24uur). Enkele testen op ratten toonden een verminderde vruchtbaarheid aan bij vrouwelijke dieren, alsook sterfte van het embryo. Deze bevindingen werden in verband gebracht met de toxiciteit in het moederdier en zijn niet direct te wijten aan het effect van het geneesmiddel op het ontwikkelend embryo. Er was geen bewijs van teratogene effecten. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Durogesic 12 microgram/uur (µg/h): steunlaag: polyethyleen tereftalaat (PET) / ethyleen vinyl acetaat (EVA) copolymeer laag met geneesmiddel: polyacrylaat Duro-Tak 87-4287 beschermlaag: gesiliconiseerd polyethyleen tereftalaat (PET) oranje inkt Durogesic 25 microgram/uur (µg/h): steunlaag: polyethyleen tereftalaat (PET) / ethyleen vinyl acetaat (EVA) copolymeer laag met geneesmiddel: polyacrylaat Duro-Tak 87-4287 beschermlaag: gesiliconiseerd polyethyleen tereftalaat (PET) rode inkt Durogesic 50 microgram/uur (µg/h): steunlaag: polyethyleen tereftalaat (PET) / ethyleen vinyl acetaat (EVA) copolymeer laag met geneesmiddel: polyacrylaat Duro-Tak 87-4287 beschermlaag: gesiliconiseerd polyethyleen tereftalaat (PET) groene inkt Durogesic 75 microgram/uur (µg/h): steunlaag: polyethyleen tereftalaat (PET) / ethyleen vinyl acetaat (EVA) copolymeer laag met geneesmiddel: polyacrylaat Duro-Tak 87-4287 beschermlaag: gesiliconiseerd polyethyleen tereftalaat (PET) blauwe inkt Durogesic 100 microgram/uur (µg/h): steunlaag: polyethyleen tereftalaat (PET) /ethyleen vinyl acetaat (EVA) copolymeer laag met geneesmiddel: polyacrylaat Duro-Tak 87-4287 beschermlaag: gesiliconiseerd polyethyleen tereftalaat (PET) grijze inkt 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

21/22

Om interferentie met de klevende eigenschappen van Durogesic te voorkomen, mag geen crème, olie, lotion of poeder gebruikt worden op de huid waar de Durogesic transdermale pleister wordt aangebracht. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Durogesic is verkrijgbaar in 5 verschillende doseringen: Durogesic 12 microgram/uur (µg/h): Verpakking met 5 of 10 met oranje inkt bedrukte pleisters voor transdermaal gebruik. Durogesic 25 microgram/uur (µg/h): Verpakking met 5 of 10 met rode inkt bedrukte pleisters voor transdermaal gebruik. Durogesic 50 microgram/uur (µg/h): Verpakking met 5of 10 met groene inkt bedrukte pleisters voor transdermaal gebruik. Durogesic 75 microgram/uur (µg/h): Verpakking met 5 of 10 met blauwe inkt bedrukte pleisters voor transdermaal gebruik. Durogesic100 microgram/uur (µg/h): Verpakking met 5of 10 met grijze inkt bedrukte pleisters voor transdermaal gebruik. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Elke pleister is afzonderlijk verpakt in een zakje gemaakt uit acrylonitraat film, polyethyleen tereftalaat (PET), low density polyethyleen/aluminium film en kleefstof (‘child-resistant pouch PET/LDPE/Alu/ Adhesive/Barex heat seal layer’). 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Gebruik: zie rubriek 4.2 Verwerking/verwijdering: gebruikte pleisters moeten worden dichtgeplooid met de klevende zijde van het systeem naar binnen. Daarna moeten ze op een veilige manier worden weggegooid. Ongebruikte pleisters dienen naar de (ziekenhuis)apotheek te worden teruggebracht. Handen wassen met water na het aanbrengen of verwijderen van de pleister. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse 8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Durogesic 12 µg/h pleisters voor transdermaal gebruik: BE274181 Durogesic 25 µg/h pleisters voor transdermaal gebruik: BE177904 Durogesic 50 µg/h pleisters voor transdermaal gebruik: BE177886 Durogesic 75 µg/h pleisters voor transdermaal gebruik: BE177895

22/22

Durogesic 100 µg/h pleisters voor transdermaal gebruik: BE177834 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 10/09/1996 (25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h, 100 µg/h) ; 27/06/2005 (12 µg/h) Datum van laatste hernieuwing: 22/02/2008 10. DATUM VAN HERZIENING/GOEDKEURING VAN DE TEKST Datum van herziening van de tekst: 20/10/2015 Datum van goedkeuring van de tekst: 09/06/2016