S A L U D CARDIOVASCULAR

L Í P I D O S Y R I E S G O C A R D I O V A S C U L A R

Coordinación científica: Miguel Camafort Babkowski

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n ACTUALIZACIÓN, Recomendaciones de tratamiento hipolipemiante 2 n en las últimas guías de práctica clínica, por Miguel Camafort Babkowski

Entre los factores de riesgo cardiovascular, la dislipemia sigue siendo uno de los más relevantes; de hecho las diferentes guías de práctica clínica enfatizan la importancia de la reducción de los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) para reducir dicho riesgo en adultos. Aunque en los últimos años ha habido una discusión sobre si se deben establecer niveles objetivos de cLDL, hasta el momento actual no se ha definido ningún nivel de cLDL por debajo del cual cese el beneficio o se produzcan daños. Por ello, se considera relevante revisar las recomendaciones de los últimos años en las guías de práctica clínica sobre el tratamiento con estatinas en diferentes situaciones clínicas

n PUESTA AL DÍA 8 n Esta sección incluye breves comentarios de una selección de artículos de interés para el lector que revisan

diferentes aspectos relacionados con los lípidos y el riesgo cardiovascular: impacto clínico de las estatinas a largo plazo en pacientes con disfunción de la microvasculatura coronaria, análisis de la lipidómica de lípidos bioactivos en el síndrome coronario agudo, uso de estatinas en prevención primaria y, por último, el papel del tratamiento preoperatorio con estatinas sobre el daño renal agudo tras bypass coronario sin circulación extracorpórea.

n EN EL PUNTO DE MIRA 13 n Análisis infográfico de: Żebrowska A, Mikołajczyk R , Waśkiewicz Z, et al. Left Ventricular Systolic Function

Assessed by Speckle Tracking Echocardiography in Athletes with and without Left Ventricle Hypertrophy. J Clin Med. 2019;8(5). Pii: E687.

n ENTREVISTA, Dr. Ricardo Gómez Huelgas 16 n El coordinador del anterior número de Salud Cardiovasular nos da su experta opinión sobre algunos temas de

interés relacionados con los lípidos y el riesgo cardiovascular.

COMITÉ CIENTÍFICOMiguel Camafort Babkowski

Consultor, Servicio de Medicina Interna, Institut Clínic de Medicina i Dermatologia (ICMiD), Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona.

Profesor asociado, Departamento de Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona.

SUMARIO

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RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE EN LAS ÚLTIMAS GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA Miguel Camafort-Babkowski Consultor, Servicio de Medicina Interna, Institut Clínic de Medicina i Dermatologia (ICMiD), Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona. Profesor Asociado, Departamento de Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona

n IntroducciónEntre los factores de riesgo cardiovascular (RCV) la dislipe-mia sigue siendo uno de los más relevantes, tal como reco-nocen las diferentes guías de práctica clínica que enfatizan la importancia de la reducción de los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) para reducir el RCV en adultos1.

Aunque en los últimos años ha habido una discusión sobre si se deben establecer niveles objetivos de cLDL, se han llevado a cabo revisiones sistemáticas que confirman una reducción (dependiente de la dosis) de las enferme-dades cardiovasculares (ECV) relacionada con los niveles de disminución de cLDL de forma que cuanto más se reduzca el cLDL, mayor será la reducción del RCV2-3. Hasta el momento actual no se ha definido ningún nivel de cLDL por debajo del cual cese el beneficio o se produz-can daños.

Por ello, se considera relevante revisar lo que se ha recomendado en los últimos dos años en las guías de prác-tica clínica publicadas sobre el tratamiento con estatinas en diferentes situaciones clínicas, como la hipertensión arterial (HTA)4, la enfermedad arterial periférica (EAP)5 o el infarto agudo de miocardio (IAM) con elevación del seg-mento ST (IAMCEST)6.

Asimismo, en los últimos años se ha dado mucha rele-vancia a los efectos adversos de las estatinas; por lo que es importante revisar el posicionamiento de la American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) sobre los efectos adversos de las estatinas7.

n Medicamentos hipolipemiantes en las guías de hipertensión arterial

En pacientes con HTA (y más aún si además presentan dia-betes mellitus tipo 2 o síndrome metabólico) se producen con frecuencia alteraciones de los lípidos que aumentan el RCV. La situación más frecuente es la presencia de dis-lipemia aterogénica caracterizada por niveles elevados de triglicéridos y cLDL y bajas concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad8.

En pacientes hipertensos con dislipemia se ha demos-trado el beneficio de añadir estatinas al tratamiento anti-hipertensivo en diferentes ensayos realizados en distintas situaciones de RCV.

Actualización

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Por ejemplo, en el estudio ASCOT-LLA9 se incluyó a 19.342 pacientes hipertensos con alto riesgo de ECV pero en ausencia de esta. En este estudio, la adición de atorvas-tatina al tratamiento antihipertensivo resultó en una reduc-ción, estadísticamente significativa, de IAM (fatal y no fatal) en un 36%. Además, en los pacientes tratados con estatinas se observo una reducción, estadísticamente significativa, de ictus (fatal y no fatal) del 27%.

En otras situaciones de menor RCV también se ha observado un efecto beneficioso al administrar estatinas. En el estudio JUPITER10 se aleatorizó a pacientes sin com-plicaciones CV previas y con niveles de cLDL < 130 mg/dL a recibir tratamiento con rosuvastatina frente a placebo, constatándose en aquellos en tratamiento con rosuvasta-tina una reducción de eventos CV en un 44%. Asimismo, el estudio HOPE-311 mostró que la reducción de las con-centraciones de cLDL de los pacientes con cifras basales < 3,4 mmol/L (130 mg/dL) redujo la incidencia de compli-caciones CV en un 24%.

Por lo tanto, en pacientes hipertensos con RCV mode-rado o alto deben utilizarse estatinas a fin de reducir las complicaciones CV.

En cuanto a los pacientes que presentan complicacio-nes CV y RCV muy alto, las guías de HTA4 recomiendan la administración de estatinas para alcanzar niveles de cLDL < 70 mg/dL o una reducción ≥ 50% si el nivel de cLDL está entre 70 y 135 mg/dL. En pacientes con alto RCV, se reco-mienda un objetivo de cLDL < 100 mg/dL o una reducción ≥ 50% si el nivel basal de cLDL está entre 100 y 200 mg/dL. Para pacientes con RCV muy alto se recomienda el trata-miento con estatinas para alcanzar concentraciones de cLDL < 70 mg/dL o una reducción ≥ 50% si la concentra-ción basal de cLDL está entre 70 y 135 mg/dL (recomen-dación clase I, nivel de evidencia B). Para pacientes con RCV alto se recomienda el tratamiento con estatinas para alcan-zar concentraciones de cLDL < 100 mg/dL o una reducción ≥ 50% si la concentración basal de cLDL está entre 100 y 200 mg/dL (recomendación clase I, nivel de evidencia B).

En los pacientes con RCV bajo-moderado debe conside-rarse la administración de estatinas para lograr cifras de cLDL < 115 mg/dL (recomendación clase IIa, nivel de evi-dencia C) (TABLA 1).

En resumen, la evidencia disponible sugiere por tanto que los pacientes con hipertensión se beneficiarán del tra-tamiento con estatinas.

n Medicamentos hipolipemiantes en enfermedad arterial periférica

Las guías de la AHA/ACC12 recomiendan tratar con estati-nas a todos los pacientes con EAP, aunque no recomiendan cifras de cLDL objetivo. Según las guías europeas publica-das en 2017, en todos los pacientes con EAP hay que redu-cir los niveles de cLDL a valores inferiores a 70 mg/dL o al menos disminuir en una proporción ≥ 50% los niveles si el valor inicial de cLDL está entre 70 y 135 mg/dL13.

Estas recomendaciones (incluidas en las guías de diagnóstico y tratamiento de la EAP5) están basadas en diferentes estudios observacionales y ensayos clínicos alea-torizados (ECA) limitados en pacientes con EAP de extre-midades inferiores (desde casos asintomáticos hasta casos graves). Estos estudios han demostrado que el tratamiento con estatinas produce reducciones en la mortalidad por cualquier causa y en los eventos CV14-16. En el registro REACH17, entre los pacientes con EAP de extremidades infe-riores, se asoció el uso de estatinas con una disminución del 17% en las tasas de eventos adversos CV.

Asimismo, el tratamiento con estatinas se asocia con una reducción de eventos CV y de mortalidad por cual-quier causa entre los participantes sin ECV pero con una EAP asintomática definida como un índice tobillo-brazo ≤ 0,9, independientemente de su bajo RCV18. En pacientes

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Tabla 1. Recomendaciones de tratamiento hipolipemiante en las guías de hipertensión de la ESH/ESC4

CondiciónNiveles de cLDL Grado de

recomendaciónNivel de

evidenciaObjetivo primario Objetivo secundario

ECV y RCV muy alto < 70 mg/dL Reducción ≥ 50% I B

RCV alto < 100 mg/dL Reducción ≥ 50% I B

RCV bajo-moderado < 115 mg/dL IIa C

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; ECV: enfermedad cardiovascular; ESC/ESH: European Society of Cardiology/European Society of Hypertension; RCV: riesgo cardiovascular.

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con claudicación intermitente19 también se ha observado que las estatinas aumentan la distancia que pueden cami-nar sin dolor y la actividad física. Incluso en las etapas más avanzadas de la enfermedad, el tratamiento con estatinas se asocia con menores tasas de mortalidad a 1 año y de eventos adversos CV mayores20. Asimismo, se ha demos-trado que el tratamiento preoperatorio con estatinas se asocia con una mejoría en la recuperación de la extremidad al año de la revascularización de la extremidad inferior21. El tratamiento combinado con ezetimiba en pacientes selec-cionados también es beneficioso22.

n Terapia hipolipemiante en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST

En las guías de la Sociedad Europea de Cardiología6 se destaca que los beneficios de las estatinas se han demos-trado de manera inequívoca23 en la prevención secundaria del IAMCEST, habiéndose demostrado los beneficios de la terapia temprana e intensiva con estatinas24.

En cuanto a si el tratamiento debe ser con estatinas más potentes para obtener una mayor reducción de las concentraciones de cLDL, se ha publicado un metanálisis de ensayos que compara una reducción de cLDL más o menos intensa25 en el que se observa que un tratamiento con estatinas dirigido a una reducción más intensiva de los valores de cLDL produce una mayor reducción del riesgo de muerte CV, infarto de miocardio no fatal, ictus isqué-mico y revascularización coronaria26.

Por lo tanto, independientemente de los niveles de colesterol, se recomienda tratar con estatinas a cualquier paciente con IAM. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible y con estatinas de alta intensidad, ya que se asocia con beneficios clínicos tempranos y sostenidos. Asimismo, en pacientes que en el momento del IAM están en trata-miento con estatinas de intensidad baja o moderada debe aumentarse la dosis o cambiar a estatinas de alto poder de reducción de cLDL, a fin de conseguir un objetivo de cLDL < 70 mg/dL o una reducción de al menos el 50% de los niveles de cLDL.

El uso de estatinas de menor intensidad se recomienda únicamente a los pacientes con mayor riesgo de efectos secundarios provocados por las estatinas (p. ej., ancianos, pacientes con insuficiencia hepática o renal, que presentan efectos secundarios previos o un potencial de interacción con la terapia concomitante esencial).

Se debe considerar la posibilidad de agregar un tra-tamiento con ezetimiba o inhibidores de PCSK9 a los pacientes con alto RCV que no alcanzan los objetivos de tratamiento después de un IAMCEST a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de estatinas.

n Efectos adversos de las estatinas

En los últimos años hay una sensación (mas basada en aspectos periodísticos que en evidencias científicas) de que el tratamiento con estatinas se asocia a una carga importante de efectos adversos. Por ello es importante resumir los datos disponibles al respecto y que se detallan en un interesante documento de consenso de la AHA/ACC7. En esta revisión se describen los efectos adversos más frecuentemente asociados y los datos que muestra la evidencia científica.

n MiopatíaOcasionalmente, las estatinas pueden causar miopatía dependiente de la dosis. Esta se define como dolor o debi-lidad muscular inexplicable, acompañada de elevaciones de la creatincinasa de más de 10 veces el límite superior de los valores normales.

El riesgo de miopatía está relacionado con las concen-traciones de fármaco activo circulante, por lo que es mayor en presencia de fármacos que interfieren con el metabo-lismo de las estatinas.

En ECA doble ciego se ha demostrado muy poca o ninguna diferencia (como máximo del 1%) en la incidencia de síntomas musculares entre la estatina y el placebo. Ade-más, la diferencia en las tasas de interrupción relacionadas con la miopatía entre los pacientes asignados a estatina y los asignados a placebo es insignificante (0,1%) y no sig-nificativa. Más aún, cuando se aleatoriza a pacientes con antecedentes de intolerancia miopática a múltiples estati-nas, en condiciones de doble ciego, la intolerancia general-mente no es reproducible27-29.

Por ello existe una impresión, cada vez mayor, de que en la causa de los síntomas musculares en pacientes tra-tados con estatinas desempeñan un papel importante las expectativas de daño del paciente, generadas por adver-tencias médicas (apropiadas) sobre el riesgo de rabdomió-lisis (relativamente pequeño) y por la información negativa difundida en los medios de comunicación.

Aunque es muy poco probable que los síntomas mus-culares sean causados por la estatina, intentarlo de nuevo

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con la misma estatina en una dosis más baja o una esta-tina diferente es útil como primer paso para restaurar el tratamiento con estatinas. La recuperación del tratamiento podría iniciarse con el mismo nivel de intensidad del ante-rior o cercano a este.

n DiabetesEl tratamiento con estatinas, aunque de forma muy modesta, aumenta el riesgo de desarrollar diabetes melli-tus a través de mecanismos no bien comprendidos.

La razón de riesgo es de aproximadamente 1,1 para dosis moderadas y 1,2 para tratamiento intensivo con esta-tinas durante 5 años. El riesgo se limita en gran medida a pacientes que ya presentan múltiples factores de riesgo para la diabetes mellitus30,31.

Por otra parte, en pacientes con diabetes mellitus, el aumento medio de hemoglobina glucosilada tras iniciar estatinas es de importancia clínica limitada por su baja entidad. Sin embargo, lo más importante es que está bien establecido que el tratamiento con estatinas previene varios eventos CV por cada nuevo diagnóstico de diabe-tes mellitus. Además, el aumento en la diabetes mellitus (recién diagnosticada) es mucho menos amenazante que la aparición de IAM, ictus o muerte CV.

Por tanto, un mayor riesgo de diabetes mellitus no debe impedir el uso de estatinas en pacientes considera-dos con riesgo de ECV suficientemente alto para justificar el tratamiento con estatinas, aunque es prudente aumen-tar los esfuerzos en la prevención de la diabetes mellitus y detectar el desarrollo de dicha enfermedad en pacientes con riesgo elevado de presentarla, especialmente en aque-llos en tratamiento intensivo con estatinas.

n HepatotoxicidadEn aproximadamente el 1% de los pacientes, las estatinas causan elevaciones asintomáticas y dependientes de la dosis > 3 veces los valores normales en las transaminasas, pero esto solo no indica lesión hepática. El monitoreo de las transaminasas no es útil para prevenir una hepatotoxi-

cidad de la estatina clínicamente aparente, que es extre-madamente rara y ocurre en alrededor del 0,001% de los pacientes32.

Actualmente no es posible predecir de antemano qué pacientes desarrollarán hepatotoxicidad grave, por lo que se debe estar atento a los síntomas y signos de esta rara complicación; especialmente en pacientes con enferme-dad hepática preexistente.

n OtrosA nivel neurológico, la evidencia no muestra mayor riesgo de hemorragia cerebral en pacientes que utilizan estatinas como prevención primaria de ictus; aunque es posible un muy discreto aumento del riesgo absoluto en pacientes en prevención secundaria de ictus, pero este riesgo es claramente inferior al beneficio obtenido al reducir ictus subsecuentes y otros eventos vasculares33. Además, no existe evidencia de que las estatinas aumenten el riesgo de presentar otros trastornos del sistema nervioso central. A nivel nervioso periférico, algunos estudios observacionales sugieren una posible asociación entre estatinas y neuropa-tía periférica. No obstante, los resultados de estos estudios son inconsistentes y no hay evidencia concluyente para establecer una relación causa/efecto en los ECA34.

A nivel hormonal, las estatinas tienen efectos mínimos o nulos en la esteroidogénesis y ninguno es clínicamente relevante. Podrían reducir levemente la testosterona plas-mática, pero no causan hipogonadismo y su efecto sobre la función eréctil no es adverso y podría resultar beneficioso35.

Otros efectos adversos descritos —como cataratas, tendinitis o ruptura tendinosa, proteinuria a largo plazo (en ausencia de rabdomiólisis y cirugía cardíaca)— carecen de evidencia que fundamente la relación causa-efecto.

Por último, en la medida en que la pregunta pueda res-ponderse —y dada la restricción de que los ECA de más de 5 a 7 años no son factibles— las estatinas no causan cán-cer. La cantidad y la calidad de los datos de incidencia de cáncer disponibles para las estatinas que se incluyen en los ECA probablemente no coincidan con ninguna otra clase de medicamentos36.

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n Bibliografía referenciada

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¿EL TRATAMIENTO CON ESTATINAS TIENE UN IMPACTO CLÍNICO POSITIVO A LARGO PLAZO EN PACIENTES CON DISFUNCIÓN DE LA MICROVASCULATURA CORONARIA?

Wen-hao Luo, Yang Guo, Jie-wu Huang, Pei-dong Zhang. Do Statins Have a Positive Impact on Patients with Coronary Microvascular Dysfunction on Long-Term Clinical Outcome? A Large Retrospective Cohort Study. BioMed Res Int. 2019;2019:4069097. https://doi.org/ 10.1155/2019/4069097

Se considera que aproximadamente el 40% de los pacien-tes que son sometidos a una angiografía coronaria diagnós-tica por presentar dolor torácico sufren de disfunción de la microvasculatura coronaria (DMVC). Esta microvascula-tura consistente en arteriolas, capilares y vénulas ejerce un papel fundamental en la perfusión coronaria. Existe cada vez mayor evidencia de que esta disfunción puede dar origen a isquemia miocárdica y causar eventos cardiovasculares mayores. Factores como la hipertensión, el tabaquismo, la diabetes o niveles elevados de proteína C reactiva se asocian a una disminución de flujo sanguíneo coronario. El trata-miento recomendado para la DMVC en las guías de 2013 de la European Society of Cardiology son los betabloqueantes, y si estos fallan o no se toleran, los antagonistas del calcio. Además, recomiendan medicación secundaria preventiva, como es el tratamiento con estatinas, para evitar eventos cardiovasculares mayores en pacientes con DMVC.

El estudio se plantea como objetivo primario evaluar si el tratamiento con estatinas reduce la frecuencia de eventos cardiovasculares mayores (muerte por fallo car-diovascular, muerte por cualquier causa, nuevo infarto de miocardio, recurrencia de angina inestable y nuevos even-tos cardiovasculares). Este estudio retrospectivo se realizó sobre pacientes (n = 925), sin enfermedad obstructiva coro-naria diagnosticada, y que se sometieron a coronariografía entre enero de 2007 y marzo de 2018 (edad media: 61,71 ± 11,31 años; 60,6% mujeres y 39,4% hombres). El método utilizado para la medición DMVC, con validez demostrada en numerosos ensayos clínicos, es el denominado grados de perfusión miocárdica del grupo de investigación TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction).

Hay que tener en cuenta que en el grupo no tratado con estatinas había mayor proporción de pacientes con hipertensión (n = 232; 25,1% vs. n = 34; 3,7%) y diabetes (n = 122; 13,2% vs. n = 16; 1,7%); también de fumadores o exfumadores (n = 419; 45,3% vs. n = 62; 6,7%) que en el grupo tratado y lo mismo ocurría con el historial de inter-vención coronaria percutánea (ICP), mayor en el grupo no tratado (n = 436; 47,1%) comparado con el grupo de pacientes tratados con estatinas (n = 87; 9,4%, p < 0,001).

En el análisis se constató una mejora en los resultados de los pacientes con DMVC que fueron tratados con esta-tinas, ya que en este grupo de pacientes se produjo una reducción de eventos cardiovasculares mayores a largo plazo (10 años) comparado con el grupo de pacientes no tratado (HR: 0,33, IC95%: 0,19-0,60, p < 0,001). En el análisis por subgrupos, el tratamiento con estatinas disminuyó los eventos cardiovasculares mayores en pacientes con histo-rial de tabaquismo (HR: 0,64; IC95%: 0,43-0,93; p = 0,014), diabetes (HR: 0,27; IC95%: 0,12-0,61; p = 0,002), hiperten-sión (HR: 0,10; IC95%: 0,03-0,36; p = 0,001) e hipertensión y diabetes (HR: 0,09; IC95%: 0,014-0,53; p = 0,008). Además, utilizando un análisis de ajuste univariable para varios fac-tores de riesgo como diabetes, tabaquismo, hipertensión, enfermedad renal crónica, dislipemia, historial de PCI, el tratamiento con estatinas se asoció de manera indepen-diente con una disminución de morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados con DMVC.

Se desconocen los mecanismos por los cuales las esta-tinas disminuyen la frecuencia de eventos cardiovascula-res mayores, pero los autores hipotetizan que, además de reducir los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), pueden ejercer un papel significa-tivo a través de la combinación de múltiples mecanismos que incluyen la disminución de la inflamación, la mejora de la función celular endotelial y la reducción del estrés oxidativo.

En conclusión, el tratamiento con estatinas se asocia con una reducción de eventos cardiovasculares mayores a largo plazo (más de 10 años) en pacientes con DMVC. Son necesarios más estudios en esta línea, que demues-tren los beneficios del tratamiento de estos fármacos a largo plazo.

Puesta al día

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MENSAJES CLAVE§Se considera que aproximadamente el 40% de los

pacientes que son sometidos a una angiografía coronaria diagnóstica por presentar dolor torá-cico sufren de DMVC.

§El estudio se plantea como objetivo primario evaluar si el tratamiento con estatinas reduce la frecuencia de eventos cardiovasculares mayo-res (muerte por fallo cardiovascular, muerte por cualquier causa, nuevo infarto de miocardio, recurrencia de angina inestable y nuevos eventos cardiovasculares).

§En el análisis se constató una mejora en los resul-tados de los pacientes con DMVC que fueron tratados con estatinas.

§En este grupo de pacientes se produjo una reduc-ción de eventos cardiovasculares mayores a largo plazo (10 años) comparado con el grupo de pacientes no tratado.

LIPIDÓMICA DE LÍPIDOS BIOACTIVOS EN EL SÍNDROME CORONARIO AGUDO

Solati Z, Ravandi A. Lipidomics of Bioactive Lipids in Acute Coronary Syndromes. Int J Mol Sci. 2019;20:1051.doi: 10.3390/ijms20051051.

El síndrome coronario agudo (SCA) hace referencia al pro-ceso isquémico que se produce como consecuencia de la ruptura de la placa aterosclerótica y la formación de un trombo. Representa la mayor causa de morbilidad y mor-talidad en el mundo, siendo la responsable de 7 millones de muertes y de la pérdida de 129 millones de años de vida ajustados por discapacidad. Se ha demostrado que la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) podría ser la responsable de la desestabilización de la placa de ateroma y provocar su liberación. Tras la infiltración de LDL en el endotelio dañado, estos lípidos modificados aumen-tan la expresión de moléculas de adhesión celular como la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión a células vasculares 1 (VCAM-1), resultando en el reclutamiento y migración de monocitos y linfoci-tos T a la íntima. Estos liberan citocinas que promueven la inflamación y la generación de radicales libres de oxígeno (ROS) que favorecen la infiltración de macrófagos dentro de la placa (formación de células espumosas) y aumentan

la expresión de la metaloproteinasa matrix (MMP) condu-ciendo finalmente por distintos procesos a la ruptura de la placa (Curr Atheroscler Rep. 2017;19:42).

Por otro lado, existe en la literatura evidencia de que estas moléculas lipídicas oxidadas podrían tener valor pronóstico en el SCA. Por ejemplo, altos niveles de oxili-pinas como el ácido dihidroxieicosatrienoico (DiHETrE) y 16-hidroxieicosatetraenoico (HETE) están relacionados significativamente con eventos cardiovasculares y cere-brovasculares respectivamente. Así, se ha demostrado que por cada incremento de 1 nmol/L de 8,9-DiHETrE se incre-menta la probabilidad de SCA en 454 veces (Can J Physiol Pharmacol. 2017;69:147-58).

El objetivo de este artículo es realizar una revisión exhaus-tiva de la lipidómica de lípidos bioactivos en pacientes con SCA ya que pueden aportar otra nueva forma de evaluar el perfil lipídico de estos pacientes y llevar eventualmente al descubrimiento de nuevos biomarcadores y/o nuevas opciones de tratamiento. El artículo se centra en tres gru-pos de moléculas que han demostrado estar significati-vamente elevadas en pacientes con infarto de miocardio comparados con pacientes con angina estable o controles ajustados por edad: a) 4-hydroxynonenal (4-HNE) y malon-dialdehído (MDA); b) fosfolípidos oxidados, y c) oxilipinas.

La complejidad de la lipidómica se pone en evidencia por la gran cantidad de moléculas que han sido identifi-cadas en la superficie de las LDL: aproximadamente unos 700 tipos de fosfolípidos, siendo los más importantes la fosfatidilcolina y la esfingomielina. Todos ellos son suscep-tibles de sufrir distintos procesos de oxidación por ROS, produciéndose así una gran cantidad de moléculas lipídi-cas oxidadas muy heterogéneas.

Los autores concluyen que existe cada vez mayor evi-dencia de que los lípidos bioactivos ejercen un papel muy importante en la enfermedad isquémica cardiovascular y que es necesario estandarizar los métodos de espectrome-tría de masas para su cuantificación y análisis. De este modo, se podría realizar el análisis de grandes grupos de pacientes y producirse un gran avance en la comprensión de cuál es la contribución específica de cada molécula lipídica en la fisiopatología de la enfermedad.

MENSAJES CLAVE§El SCA hace referencia al proceso isquémico que

se produce como consecuencia de la ruptura de la placa aterosclerótica y la formación de un trombo.

PUESTA AL DÍA

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MENSAJES CLAVE§Representa la mayor causa de morbilidad y mortali-

dad en el mundo, siendo la responsable de 7 millo-nes de muertes y de la pérdida de 129 millones de años de vida ajustados por discapacidad.

§El objetivo del artículo es realizar una revisión exhaustiva de la lipidómica de lípidos bioactivos en pacientes con SCA, ya que pueden aportar otra nueva forma de evaluar el perfil lipídico de estos pacientes.

§Los autores concluyen que existe cada vez mayor evidencia de que los lípidos bioactivos ejercen un papel muy importante en la enfermedad isquémica cardiovascular y que es necesario estandarizar los métodos de espectrometría de masas para su cuantificación y análisis.

USO DE ESTATINAS EN PREVENCIÓN PRIMARIA

Khunti K, Jung H, Dans AL, et al. Statin Use in Primary Prevention; a Simple Trial Based Approach Com-pared to Guideline Recommended Risk Algorithms for Selection of Eligible Patients. CJC. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2019.03.002

En la actualidad, las herramientas que evalúan el riesgo cardiovascular (RCV) resultan muy útiles para la identifica-ción de aquellos individuos que pueden beneficiarse de las terapias preventivas disponibles. Sin embargo, la mayor parte de los estudios provienen de países desarrollados y muy pocos de países de renta media/baja. En estos países conviven grupos étnicos diferentes a la población blanca para los que no existen en la actualidad herramientas que midan con precisión el RCV. Además, es posible que los beneficios de las estatinas puedan variar dependiendo del RCV de la población de estudio y esta cuestión puede influir en los resultados de los estudios que incluyan participantes de países de renta alta y baja. Por otro lado, aunque existen cada vez más algoritmos de predicción de riesgo online, no es del todo seguro que puedan estar al alcance del perso-nal sanitario en países en desarrollo al igual que los equipos técnicos para obtener los parámetros bioquímicos necesa-rios para el cálculo del RCV.

De todas las escalas de estimación de RCV, la escala Fra-mingham es la más utilizada globalmente así como la New

Pooled Cohort ASCVD Risk Equations de la American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) que estima el RCV absoluto a 10 años.

La mayor parte de las guías categorizan el riesgo en bajo (< 10%), intermedio (10-20%) y alto (≥ 20%). Sin embargo, estas estimaciones son arbitrarias y basadas más bien en una elección por consenso y no tanto en la eviden-cia científica. Por esta razón, existen algunos autores que defienden un enfoque más práctico y simple que aportaría una mayor simplicidad a la hora de evaluar la elegibilidad para la terapia con estatinas.

El presente estudio comparó los resultados obtenidos utilizando las dos guías de cálculo de RCV más utilizadas, el algoritmo de la AHA/ACC y la escala Framingham, con los del estudio The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 3. Brevemente, el estudio HOPE-3 fue un estudio aleatorizado a doble ciego que evaluó los efectos del tra-tamiento de 10 mg de rosuvastatina (sin ajuste de dosis ni valores lipídicos objetivo) en hombres (≥ 55 años) y mujeres (≥ 65 años) de 21 países (América, Europa, Asia y Australia) y de distintas etnias (n = 12.705) que no padecían enfermedad cardiovascular y con un riesgo estimado intermedio (definido como riesgo a un año de sufrir eventos cardiovasculares mayores de aproximada-mente un 1%). Los participantes fueron seleccionados basándose en la edad y en la presencia de al menos un factor de RCV: índice cintura-cadera elevado, bajos nive-les de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, tabaquismo actual o pasado, disglucemia, historia familiar de enfermedad coronaria prematura o disfunción renal moderada. También se incluyeron mujeres ≥ 60 años que tuvieran al menos dos de los factores anteriores. Por tanto, este estudio HOPE-3 reclutó una población étnica-mente diversa utilizando una herramienta mucho más pragmática y simple: edad y presencia de al menos un factor de RCV.

De los 12.705 participantes, 12.317 tenían disponi-bles los datos requeridos para el cálculo de riesgo con las escalas ACC/AHA y Framingham. La media ± desviación estándar de riesgo utilizando la escala ACC/AHA fue de 14,9% ± 7,6 y con la Framingham 19,9% ± 7,9. Teniendo en cuenta el umbral de ≥ 7,5% utilizado por la escala ACC/AHA, 10.117 (82,1%) participantes habría sido elegidos para terapia con estatinas. A su vez, teniendo en cuenta el umbral ≥ 10% considerado por la escala Framingham, 10.792 (87,6%) habrían sido elegibles para el tratamiento con estatinas. En cuanto a la reducción de riesgo de eventos primario (combinado de muerte por evento car-diovascular, ictus o infarto de miocardio no fatales), los resultados demuestran que los beneficios de la terapia con estatinas en prevención primaria de ECV reportados

PUESTA AL DÍA

11

PUESTA AL DÍA

por el estudio HOPE-3 [0,74 (IC95%: 0,61-0,88)] es similar al obtenido con herramientas más complejas como la ACC/AHA [0,82 (IC95%: 0,53-1,28; 0,72 (IC95%: 0,53-0,96); 0,72 (IC95%: 0,55-0,93)] y la escala Framingham [0,69 (IC95%: 0,36-1,35; 0,73 (IC95%: 0,52-1,01); 0,75 (IC95%: 0,60-0,94)] para las tres categorías de riesgo analizadas (< 10%, 10-20% y ≥ 20%) . Además, los beneficios en la reducción de riesgo fueron consistentes a lo largo de todos los grupos étnicos analizados, blancos, hispa-nos y asiáticos, en todas las categorías de riesgo: < 10% (p = 0,22), 10-20% (p = 0,99) y ≥ 20% (p = 0,81).

Los autores concluyen que la estrategia simple y emi-nentemente práctica del ensayo HOPE-3 sirvió para iden-tificar, en una población étnicamente diversa, a aquellos individuos con RCV intermedio que pudieron benefi-ciarse del tratamiento con estatinas usando característi-cas clínicas simples sin necesidad de utilizar las actuales herramientas algorítmicas complejas. Este abordaje sen-cillo de selección de pacientes puede resultar particular-mente atractivo para países de renta media-baja donde los medios técnicos no permitan obtener parámetros bio-químicos complejos.

MENSAJES CLAVE§La mayor parte de estudios para evaluar el riesgo

cardiovascular provienen de países desarrolla-dos y muy pocos de países de renta media/baja.

§Este estudio comparó los resultados obteni-dos utilizando las dos guías de cálculo de RCV más utilizadas, el algoritmo de la AHA/ACC y la escala Framingham, con los del HOPE-3.

§El HOPE-3 fue un estudio aleatorizado a doble ciego que evaluó los efectos del tratamiento de 10 mg de rosuvastatina (sin ajuste de dosis ni valores lipídicos objetivo) en varones y mujeres de 21 países (América, Europa, Asia y Australia) y de distintas etnias que no padecían enferme-dad cardiovascular y con un riesgo estimado intermedio.

§Los autores concluyen que la estrategia simple y eminentemente práctica del ensayo HOPE-3 sirvió para identificar, en una población étnica-mente diversa, a aquellos individuos con RCV intermedio que pudieron beneficiarse del trata-miento con estatinas usando características clíni-cas simples sin necesidad de utilizar las actuales herramientas algorítmicas complejas.

PAPEL DEL TRATAMIENTO PREOPERATORIO CON ESTATINAS SOBRE EL DAÑO RENAL AGUDO TRAS BYPASS CORONARIO SIN CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA

Park J, Lee JH, Kim KA, et al. Effects of Preoperative Sta-tin on Acute Kidney Injury After Off-Pump Coronary Artery Bypass Grafting. J Am Heart Assoc. 2019;8:e010892. doi: 10.1161/JAHA.118.010892.

Actualmente, las guías recomiendan el uso de estatinas en adultos con riesgo cardiovascular (RCV) aumentado. Por esta razón, muchos pacientes con enfermedad arte-rial coronaria están en tratamiento con estatinas antes de someterse a una intervención coronaria percutánea o a bypass coronario sin circulación extracorpórea (CEC). Recientemente se han publicado estudios que sugieren que la administración preoperatoria de estatinas podría tener un efecto perjudicial en cuanto a que incrementa-ría la incidencia de daño renal agudo tras cirugía cardíaca. Teniendo en cuenta que el daño renal agudo es una com-plicación postoperatoria muy grave y que incrementa la mortalidad y morbilidad de los pacientes que son some-tidos a cirugía cardíaca, es de vital importancia dilucidar la posible implicación de las estatinas en este aspecto. Por otro lado, numerosos estudios han evaluado el potencial efecto renoprotector de las estatinas en cirugía cardíaca por su efecto antioxidante, antiinflamatorio y pleiotrópico estabilizador de la pared endotelial. Sin embargo, los resul-tados hasta el momento no han sido consistentes.

El presente estudio retrospectivo tiene como objetivo evaluar los efectos del tratamiento con estatinas, y a distin-tas dosis, en la incidencia del daño renal agudo en pacien-tes sometidos a bypass coronario sin CEC. Como objetivos secundarios se analizaron los eventos cardiovasculares mayores intrahospitalarios, la fibrilación atrial de nueva aparición, la duración de los cuidados intensivos y la dura-ción de la estancia hospitalaria.

Se recogieron datos de un total de 1.783 pacientes que fueron sometidos a bypass coronario sin CEC desde 2010 a 2015 previa exclusión de los pacientes que requi-rieron bypass cardiopulmonar intraoperatorio. De ellos, 947 (54,2%) habían sido tratados con estatinas antes de la ciru-gía y 816 (45,8%) no. Los valores medios de EuroSCORE II fueron 4,0 ± 1,7% en el grupo de estatinas y 4,1 ± 2,0% en el grupo que no recibió estatinas (p = 0,16). Posteriormente se realizó un emparejamiento 1:1 de manera que la dife-rencia en la puntuación de propensión entre ambos fuera menor del 10%, generándose 643 parejas (1.286 pacien-tes), sin que se encontraran diferencias significativas entre

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PUESTA AL DÍA

los diferentes grupos. En el grupo tratado con estatinas se hizo una distinción entre dosis media/baja y alta. Entre los 643 pacientes emparejados que recibieron estatinas, 344 (53,5%) recibieron dosis moderadas/altas y 299 (46,5%) dosis bajas.

Tras el análisis de resultados se constató una incidencia global de daño renal agudo del 14,6% (188/1.286). La inci-dencia de daño renal agudo en el grupo no tratado fue del 15,7% (101/643) y del 13,5% (87/643) en el grupo tratado con estatinas. El tratamiento preoperatorio con estatinas no aumentó la incidencia de daño renal agudo (OR: 0,84; IC95%: 0,61-1,15; p = 0,27), y no se constató diferencia sig-nificativa entre los pacientes que recibieron dosis modera-das/altas o dosis bajas (OR: 0,84; IC95%: 0,5-1,41; p = 0,51). Tampoco se observó una asociación significativa entre el tratamiento preoperatorio con estatinas y el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares mayores (OR: 0,77; IC95%: 0,34-1,75; p = 0,53), la aparición de fibrilación atrial (OR: 0,90; IC95%: 0,67-1,22; p = 0,49) y tampoco con la duración de los cuidados intensivos en horas (tratados con estatinas: 48,6 ± 68,9 vs. los no tratados con estatinas: 45,8 ± 55,4; p = 0,43) y de la estancia hospitalaria en días (tratados con estatinas: 8,4 ± 10,7 vs. los no tratados con estatinas: 8,9 ± 12,9; p = 0,47).

En el análisis de regresión multivariable para identi-ficar predictores de daño renal agudo postoperatorio, el uso de dosis moderadas/altas de estatinas no se asoció a un mayor riesgo (OR: 0,78; IC95%: 0,55-1,12; p = 0,18). Sin embargo, sí lo incrementaron de forma independiente: la edad del paciente (OR: 1,03; IC95%: 1,01-1,05; p = 0,002), la presencia de hipertensión preoperatoria (OR: 2,02; IC95%: 1,40-2,92; p < 0,001) o enfermedad renal crónica (OR: 4,72; IC95%: 2,75-8,10; p < 0,001), baja fracción de eyección ven-tricular (OR: 0,97; IC95%: 0,96-0,98; p < 0,001), bajo nivel de hemoglobina (OR: 0,77; IC95%: 0,70-0,85; p < 0,001), dura-ción de la cirugía (OR: 1,26; IC95%: 1,12-1,43; p < 0,001), no seguir tratamiento con betabloqueantes (OR: 0,48; IC95%: 0,33-0,69; p < 0,001) y el requerimiento de inotrópicos al finalizar la cirugía (OR: 1,54; IC95%: 1,07-2,23; p = 0,02).

En conclusión, el tratamiento preoperatorio con esta-tinas no incrementó, a ninguna dosis analizada, la inci-dencia de daño agudo renal tras bypass coronario sin CEC. Teniendo en cuenta los beneficios ampliamente demos-trados de las estatinas en la protección cardiovascular, el uso de estos fármacos de acuerdo con la recomendación de las guías actuales no representa ningún riesgo para los pacientes que van a someterse a bypass coronario sin CEC.

MENSAJES CLAVE§Actualmente, las guías recomiendan el uso de

estatinas en adultos con RCV aumentado. Por esta razón, muchos pacientes con enfermedad arterial coronaria están en tratamiento con esta-tinas antes de someterse a una intervención coronaria percutánea o a bypass coronario sin CEC.

§Recientemente se han publicado estudios que sugieren que la administración preoperatoria de estatinas podría tener un efecto perjudicial en cuanto a que incrementaría la incidencia de daño renal agudo tras cirugía cardíaca.

§El presente estudio retrospectivo tiene como objetivo evaluar los efectos del tratamiento con estatinas, y a distintas dosis, en la incidencia del daño renal agudo en pacientes sometidos a bypass coronario sin CEC.

§En conclusión, el tratamiento preoperatorio con estatinas no incrementó, a ninguna dosis ana-lizada, la incidencia de daño agudo renal tras bypass coronario sin CEC.

§Teniendo en cuenta los beneficios ampliamente demostrados de las estatinas en la protección car-diovascular, el uso de estos fármacos de acuerdo con la recomendación de las guías actuales no representa ningún riesgo para los pacientes que van a someterse a bypass coronario sin CEC.

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EN EL PUNTO DE MIRA

Evaluación de la función sistólica del ventrículo izquierdo mediante ecocardiografía por rastreo de marcas (Speckle Tracking Echocardiography) en deportistas con y sin hipertrofia ventricular izquierda

Żebrowska A, Mikołajczyk R, Waśkiewicz Z, Gąsior Z, Mizia-Stec K, Kawecki D, Rosemann T, Nikolaidis PT, Knechtle B

J Clin Med. 2019; 8(5). pii: E687.

Evaluar determinados parámetros de la deformación del VI en individuos deportistas masculinos con hipertrofia cardíaca fisiológica y compararlo con otros individuos deportistas y no deportistas sin hipertrofia.

Introducción

Objetivos

El ejercicio de resistencia afecta a los cambios adaptativos en el corazón provocando hipertrofia. Está demostrado que existen diferencias en la deformación del ventrículo izquierdo (VI) y la mecánica de torsión entre deportistas de resistencia de élite e individuos sin entrenamiento, principalmente, en la magnitud de la deformación radial (RS) y basal circunferencial (BCS) del VI frente a individuos sanos con un estilo de vida sedentario.

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en el PUNTO DE MIRA

ECOCARDIOGRAFÍA EJERCICIO INCREMENTAL ECOCARDIOGRAFÍA

1Ecocardiograma2 transtorácico y STE2 de referencia

realizados a todos los participantes después de una noche de descanso reparadora y antes de realizar la prueba de esfuerzo (pre-Ex).

2Prueba de esfuerzo incremental3. Los participantes comenzaron

pedaleando durante 3 min (60-70 rpm) y luego se incrementó la carga (40 W) cada 3 min hasta alcanzar la marca máxima personal.

3Ecocardiograma transtorácico y STE realizados a a todos los

participantes después de la prueba de esfuerzo (post-Ex).

DISE

ÑO D

EL

ESTU

DIO

HVI: hipertrofia del ventrículo izquierdo, STE: ecocardiografía de rastreo de marcas (Speckle Tracking Echocardiography). 1 Los deportistas fueron reclutados de asociaciones deportivas de ciclistas de Polonia. 2 Para evaluar la deformación y rotación del VI, se utilizó un dispositivo Vivid E9. Para analizar la rotación cardíaca se calcularon los siguientes parámetros: índice de rotación basal (BR), índice de deformación basal circunferencial (BCS) y la deformación global longitudinal (GLS) del VI. A partir de las imágenes digitales proporcionadas por el equipo, una vez seleccionada el área correspondiente al VI, esta es dividida en 17 segmentos que permiten el trazado de las curvas de deformación y rotación del órgano. Las curvas generadas a partir de segmentos de imágenes con insuficiente calidad fueron excluidas (10%).3 Inicialmente se determinó la potencia máxima (Pmáx) y el consumo máximo de oxigeno (VO

2máx) de cada participante. La frecuencia cardíaca (HR), el consumo de

oxígeno (VO2), la producción de dióxido de carbono (VCO

2) y el volumen respiratorio por minuto (VE) fueron monitorizados continuamente antes y durante el ejercicio.

Durante las 24 h previas al experimento, los participantes

no debían realizar ejercicios vigorosos y no se permitió el

consumo de cafeína, alcohol o suplementos con

antioxidantes.

Deportistas1 de sexo masculino con similar nivel de entrenamiento y capacidad aeróbica.

Grupo control (GC): individuos sanos (no deportistas) con edades equivalentes y un estilo de vida activo.

POBL

ACI

ÓN

Métodos

sin HVI (n=14)

con HVI (n=14)

sin HVI (n=14)

con HVI (n=14)

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Resultados

en el PUNTO DE MIRA

RESULTADOS

• La HVI en el entrenamiento de resistencia tuvo un efecto significativo en lareducción del rango de la BR del VI en reposo y durante el esfuerzo físico.

• En el grupo con HVI, el BR, el BCS y el GLS mostraron menos diferencias antes ydespués del esfuerzo físico que el resto de grupos analizados.

• Los resultados obtenidos sugieren la existencia de una reducción de lacapacidad adaptativa del miocardio en lo que respecta a la deformación yrotación del corazón en deportistas que presentan una hipertrofiasignificativa.

• La evaluación de la rotación del VI mediante ecocardiografía por rastreo de marcas (STE) puede ser muyútil en la predicción de los trastornos cardíacos causados por el esfuerzo físico en individuos conhipertrofia cardíaca fisiológica y patológica.

CONCLUSIONES

DEPORTISTASGRUPO CONTROL

BR (°)

BCS (%)

BLC (%)

-7,09

-5,63

= 1,47

-19,75

-13,21

= 6,55

post-Ex

-19,54

-20,42

= -0,88

pre-Ex

-6,84

-6,09

= 0,76

-15,91

-15,24

= 0,67

post-Ex

-19,45

-17,82

= 1,64

pre-Ex

-2,11

-2,02*#

= 0,69

-15,47

-15,93*

= -0,46

post-Ex

-14,97

-14,54

= 0,43

pre-Ex

Valores absolutos de BR, cambios relativos de BCS y BLC y dinámica de cambios() antes y después del esfuerzo físico en deportistas con y sin HVI y en el grupocontrol.

Los cambios considerados para la evaluación de la rotación basal (BR) fueron absolutos y los considerados para la deformaciónlongitudinal (BLC) y circunferencial (BCS) fueron cambios relativos. *p 0,05 (con-HVI vs GC); #p 0,05 (con-HVI vs sin-HVI)

Conclusiones

»La HVI en el entrenamiento de resistencia tuvo un efecto significativo en la reducción del rango de la BR del VI en reposo y durante el esfuerzo físico.

»En el grupo con HVI, la BR, la BCS y la GLS mostraron menos diferencias antes y después del esfuerzo físico que el resto de grupos analizados.

»Los resultados obtenidos sugieren la existencia de una reducción de la capacidad adaptativa del miocardio en lo que respecta a la deformación y rotación del corazón en deportistas que presentan una hipertrofia significativa.

»La evaluación de la rotación del VI mediante ecocardiografía por rastreo de marcas (STE) puede ser muy útil en la predicción de los trastornos cardíacos causados por el esfuerzo físico en individuos con hipertrofia cardíaca fisiológica y patológica.

GRUPO CONTROL DEPORTISTAS

Valores absolutos de BR, cambios relativos de BCS y BLC y dinámica de cambios (D) antes y después del esfuerzo físico en deportistas con y sin HVI y en el grupo control.

Los cambios considerados para la evaluación de la rotación basal (BR) fueron absolutos y los considerados para la deformación longitudinal (BLC) y circunferencial (BCS) fueron cambios relativos. *p < 0,05 (con-HVI frente a GC); #p < 0,05 (con-HVI frente a sin-HVI)

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entrevista

“Parece existir una relación lineal, sin umbral, entre los niveles plasmáticos de colesterol LDL y el riesgo de sufrir un

evento cardiovascular”

¿Cree que las herramientas recomen-dadas por las guías para medir el riesgo vascular son aplicables en la práctica clínica del mundo real?➤ Las escalas de riesgo basan sus ecuaciones en parámetros de uso clínico habitual y su empleo no con-sume mucho tiempo, por lo que son fácilmente aplicables en la práctica clínica.

Hay que considerar que las esca-las de riesgo pretenden mejorar la eficiencia de la práctica clínica, defi-niendo poblaciones de alto riesgo que puedan beneficiarse del tratamiento farmacológico intensivo para la pre-vención de la enfermedad cardiovas-cular. Un error frecuente es pensar que las escalas de riesgo predicen el riesgo individual, cuando realmente estrati-fican el riesgo poblacional. Su verda-dera utilidad es seleccionar grupos de pacientes de alto riesgo absoluto para proponerles estrategias intensivas de prevención primaria.

Las actuales escalas tienen algu-nas limitaciones prácticas: tienen una escasa precisión temporal, son poco específicas para grupos de edad extre-mos (jóvenes, ancianos), sobreesti-man el riesgo en poblaciones con baja incidencia de enfermedad cardiovas-cular, y lo infraestiman en sujetos con ateromatosis subclínica, con lesión en órganos diana o con diabetes.

En definitiva, las escalas de riesgo son un instrumento que ayuda a la toma de decisiones, pero nunca pueden sustituir al juicio clínico individualizado.

Sigue habiendo discusión sobre hasta dónde es seguro bajar los nive-les de cLDL en pacientes con alto riesgo cardiovascular. ¿En qué situa-ciones cree que está justificada una reducción por debajo de 70 mg/dl?➤ Muchos estudios, epidemiológi-cos y de intervención, sugieren que existe una relación lineal, sin umbral, entre los niveles plasmáticos de cLDL y el riesgo de sufrir un evento cardio-vascular. Actualmente, se recomienda que los pacientes de muy alto riesgo (sujetos en prevención secundaria, con

enfermedad renal crónica [filtración glomerular < 30 mL/min], diabetes o SCORE > 10%) mantengan unos nive-les de cLDL por debajo de 70 mg/dL. A la vista de las últimas evidencias dis-ponibles, es probable que las próximas guías recomienden niveles de cLDL incluso más bajos, por debajo de 50 mg/dL, cifras que con los nuevos fár-macos hipolipemiantes pueden alcan-zarse con facilidad y de forma segura.

¿En qué perfil de pacientes, a pesar de tener un alto riesgo cardiovas-cular, cree que se deberían adoptar objetivos menos estrictos de los propuestos por las guías?

➤ En los pacientes muy ancianos, por encima de los 80-85 años, existen muy pocas evidencias del beneficio del tra-tamiento con estatinas o con antiagre-gantes. En estos casos, es imprescindible realizar una valoración individualizada, sopesando la relación riesgo-beneficio del tratamiento farmacológico.

En los pacientes con poca expec-tativa de vida, en situación paliativa, debemos simplificar al máximo los esquemas terapéuticos, priorizando las medidas de confort.

Cuando se habla de reducir el riesgo cardiovascular siempre se centra la atención en el cLDL. ¿Cree que se olvida demasiado el papel que puede desem-peñar el cHDL en ciertas situaciones?➤ Muchos estudios epidemiológi-cos señalan que existe una relación inversa entre niveles de cHDL y el riesgo

Dr. Ricardo Gómez HuelgasPresidente de la Sociedad Española

de Medicina Interna. Unidad de Gestión Clínica

de Medicina Interna, Hospital Regional Universitario, Málaga.

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vascular. Sin embargo, los estudios realizados hasta la fecha con fárma-cos que incrementan el cHDL han sido desalentadores, porque no han demostrado un claro beneficio clínico, incluso se ha observado un incre-mento paradójico de eventos. En la actualidad se están desarrollando nuevos fármacos cuya diana terapéu-tica es el cHDL, por lo que en breve dispondremos de nuevos datos.

Tanto las guías americanas como las europeas recomiendan tratar con estatinas a pacientes con enfer-medad arterial periférica. ¿Cuáles deberían ser, a su juicio, los niveles objetivo?➤ Los pacientes con enfermedad arte-rial periférica presentan un elevado riesgo cardiovascular. Como en el resto de pacientes en prevención secundaria, se recomienda mantener unos niveles de cLDL por debajo de 70 mg/dL.

¿Considera justificado el trata-miento con estatinas en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio pero tienen niveles normales de cLDL?

➤ Deberíamos abandonar el con-cepto de niveles “normales” de coles-terol, sería preferible hablar de niveles “recomendables”. En este sentido, tam-bién en los pacientes con infarto de miocardio deberíamos perseguir un objetivo de cLDL inferior a 70 mg/dL.

En los últimos años, se han oído algunas voces sobre posibles efectos adversos de las estatinas. ¿Cree que están justificadas?

➤ Las estatinas son fármacos de amplio uso, muy seguros y muy bien tolerados. La alteración de la bioquí-mica hepática es frecuente, pero sin relevancia clínica; solo deberíamos plantearnos su retirada cuando la ele-vación de transaminasas sea superior a 3 veces los niveles normales. En el caso de que el motivo de la elevación de las transaminasas sea una estea-tosis hepática, podría mantenerse el tratamiento con estatinas incluso con valores superiores. Las alteracio-nes musculares (mialgias, calambres) son generalmente leves y transitorias, aunque excepcionalmente los pacien-tes pueden presentar miositis y rabdo-

miólisis. Algunos estudios apuntan a que un elevado porcentaje de casos de supuestos efectos adversos muscu-lares por estatinas son atribuibles a un efecto nocebo del fármaco. Respecto al aumento del riesgo de desarrollo de diabetes, la disminución de los even-tos cardiovasculares demostrado por las estatinas hace que el beneficio que aportan supere con creces dicho riesgo. Finalmente, no existe ninguna evidencia sobre la asociación del uso de estatinas con el desarrollo de cán-cer o de deterioro cognitivo.

Los beneficios de las estatinas en prevención cardiovascular secundaria están demostrados, pero ¿cree que deberían utilizarse también en algunos pacientes en prevención primaria?➤ Por supuesto, las estatinas están fuertemente recomendadas en pacien-tes en prevención primaria que pre-senten alto riesgo vascular según las escalas de riesgo, así como en aquellos que presentan diabetes tipo 2, hiperco-lesterolemia familiar, enfermedad arte-riosclerótica subclínica o enfermedad renal crónica.

ENTREVISTA

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Crestor 5 mg comprimidos recubiertos con película. Crestor 10 mg comprimidos recubiertos con película. Crestor 20 mg comprimidos recubiertos con película. Crestor 40 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSI-CIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. 5 mg: Cada comprimido contiene 5 mg de rosuvastatina (como rosuvastatina de calcio). Cada comprimido contiene 94,88 mg de lactosa monohidrato. 10 mg: Cada comprimido contiene 10 mg de rosuvastatina (como rosuvas-tatina de calcio). Cada comprimido contiene 91,3 mg de lactosa monohidrato. 20 mg: Cada comprimido contiene 20 mg de rosuvastatina (como rosuvastatina de calcio). Cada comprimido contiene 182,6 mg de lactosa monohidrato. 40 mg: Cada comprimido contiene 40 mg de rosuvastatina (como rosuvastatina de calcio). Cada comprimido contiene 168,32 mg de lactosa monohidrato. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. 5 mg: Comprimido recubierto con película. Comprimidos redondos, amarillos, con el grabado “ZD4522” y “5” en una cara y lisos por la cara inversa. 10 mg: Comprimido recubierto con película. Comprimidos redondos, rosas, con el grabado “ZD4522” y “10” en una cara y lisos por la cara inversa. 20 mg: Comprimido recubierto con película. Comprimidos redondos, rosas, con el grabado “ZD4522” y “20” en una cara y lisos por la cara inversa. 40 mg: Comprimido recubierto con película. Comprimidos ovalados, rosas, con el grabado “ZD4522” en una cara y “40” en la cara inversa. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la hipercolesterolemia Adultos, adolescentes y niños de edad igual o mayor de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica) o dislipidemia mixta (tipo IIb) como medida complementaria a la dieta cuando la respuesta obtenida con la dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio, pérdida de peso) no ha sido adecuada. Adultos, adolescentes y niños de edad igual o mayor de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigótica en tratamiento combinado con dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de las LDL) o si dichos tratamientos no son apropiados. Prevención de Eventos Cardiovasculares. Prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo. 4.2. Posología y forma de administración. Antes de iniciar el tratamiento, el paciente debe someterse a una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol que continuará durante el tratamiento. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente empleando las guías de tratamiento actuales. Crestor puede administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos. Tratamiento de la hipercolesterolemia. La dosis inicial recomendada es 5 ó 10 mg vía oral, una vez al día tanto en pacientes que no hayan recibido estatinas como en pacientes que hayan sido tratados previamente con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En la elección de la dosis de inicio deberá tenerse en cuenta el nivel de colesterol del paciente y el posible riesgo cardiovascular, así como el riesgo potencial de reacciones adversas (ver a continuación). Si fuera necesario, tras 4 semanas puede aumentarse la dosis hasta el siguiente nivel de dosis, (ver sección 5.1). Debido al aumento de notificaciones de reacciones adversas con la dosis de 40 mg en comparación con las dosis menores (ver sección 4.8), solamente se considerará un ajuste final a la dosis máxima de 40 mg en pacientes con hipercolesterolemia severa con alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar) que no alcancen sus objetivos de tratamiento con 20 mg, y en los que se llevará a cabo un seguimiento rutinario (ver sección 4.4). Se recomienda iniciar la dosis de 40 mg bajo la supervisión de un especialista. Prevención de Eventos Cardiovasculares. En el estudio sobre reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, la dosis utilizada fue de 20 mg al día (ver sección 5.1). Pobla-ción pediátrica. Su uso en población pediátrica se debe llevar a cabo por especialistas. Uso en niños y adolescentes de 6 a 17 años de edad, (en el estadío <II-V de Tanner). Hipercolesterolemia familiar heterocigótica. La dosis de inicio recomendada para niños y adoles-centes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, es de 5 mg diarios. - En niños de 6 a 9 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, el rango de dosis habitual es de 5-10 mg vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 10 mg en esta población. En niños de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, el rango de dosis habitual es de 5-20 mg vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 20 mg en esta población. Las dosis se deben individualizar y ajustar de acuerdo con la respuesta y la tolerabilidad de los pacientes pediátricos, como figura en las recomendaciones para tratamiento pediátrico (ver sección 4.4). Los niños y adolescentes se deben someter a una dieta estándar específica para reducir el colesterol antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina; esta dieta se debe mantener durante todo el tratamiento. Hipercolesterolemia familiar homocigótica. En niños de 6 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar homoci-gótica, la dosis máxima recomendada es de 20 mg una vez al día. Se recomienda una dosis inicial de 5 a 10 mg una vez al día dependiendo de la edad, peso y tratamiento previo con estatinas. La titulación hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día se debe llevar a cabo dependiendo de la respuesta individual y la tolerabilidad de los pacientes pediátricos, tal y como se aconseja en las recomendaciones de tratamiento pediátrico (ver sección 4.4). Los niños y adolescentes deben comenzar con una dieta estándar para la reducción del co-lesterol antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina; se debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con rosuvastatina. Existe experiencia limitada con dosis distintas a 20 mg en esta población. Los comprimidos de 40 mg no son adecuados para el uso en población pediátrica. Niños menores de 6 años de edad: No se ha estudiado la seguridad y eficacia en el uso en niños menores de 6 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda administrar Crestor en niños menores de 6 años de edad. Uso en ancianos. En pacientes mayores de 70 años, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg (ver sección 4.4). No es necesario ningún otro ajuste de la dosis en relación a la edad. Uso en pacientes con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave el uso de Crestor está contraindicado a cualquier dosis (ver las secciones 4.3 y 5.2). Uso en pacientes con insuficiencia hepática. No hubo aumento de la exposición sistémica a la rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, sí se ha observado un aumento de la exposición sistémica en pacientes con puntuación de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh (ver sección 5.2). En estos pacientes debe considerarse la realización de una evaluación de la función renal (ver sección 4.4). No existe experiencia en sujetos con valores de Child-Pugh superiores a 9. Crestor está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Raza. Se ha observado una exposición sistémica aumentada en pacientes de origen asiático (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2). En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes. Polimorfismos genéticos. Se sabe que tipos específicos de polimorfismos genéticos pueden provocar una exposición aumentada a la rosuvastatina (ver sección 5.2). En los pacientes que se sabe que presentan estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria menor de Crestor. Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía. En pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg (ver sección 4.4). La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (ver sección 4.3). Tratamiento concomitante. La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluida rabdomiólisis) es mayor cuando Crestor se administra de forma concomitante con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interac-ciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, como combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver las secciones 4.4 y 4.5). Siempre que sea posible, deben considerarse una medicación alternativa, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con Crestor. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con Crestor, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes posológicos de Crestor (ver sección 4.5). 4.3. Contraindicaciones. Crestor está contraindicado: - en pacientes con hipersensibilidad a la rosuvastatina o a alguno de los excipientes (incluidos en la sección 6.1). - en pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN). - en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). - en pacientes con miopatía. - en pacientes con tratamiento concomitante con ciclosporina. - durante el embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a la miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen: - insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) - hipotiroidismo. - historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias. - historial previo de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato. - alcoholismo. - situaciones en las que puedan darse aumentos de los niveles plasmáticos. - pacientes de origen asiático. - uso concomitante de fibratos. (Ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.2) 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Efectos renales. Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis altas de Crestor, en particular 40 mg, en los que fue transitoria o intermitente en la mayoría de los casos. No se ha demostrado que la proteinuria sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección 4.8). La frecuencia de notificación de acontecimientos renales graves en el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. Debe considerarse realizar una evaluación de la función renal durante el seguimiento rutinario de pacientes que estén siendo tratados con dosis de 40 mg. Efectos musculoesqueléticos. En pacientes tratados con Crestor se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía y, raramente, rabdomiólisis con todas las dosis, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Se han registrado casos muy raros de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede descartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5) y se debe tener cuidado con el uso concomitante. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis asociada a Crestor du-rante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. Medida de la Creatina cinasa No deben medirse los niveles de creatina cinasa (CK) después de la realización de ejercicio intenso o en presencia de una posible causa alternativa del aumento de CK que pueda influir en la interpretación de los resultados. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (>5xLSN) se deberá realizar de nuevo el ensayo al cabo de 5-7 días para confirmar los resultados. Si el nuevo ensayo confirma los valores iniciales de CK >5xLSN, no se deberá iniciar el tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Crestor debe prescribirse con precaución a pacientes con factores de predisposición a rabdomiólisis, tales como: - insuficiencia renal. - hipotiroidismo. - historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias. - historial de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato. - alcoholismo. - edad > 70 años - situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles plasmá-ticos (ver las secciones 4.2, 4.5 y 5.2). - uso concomitante de fibratos. En dichos pacientes el riesgo del tratamiento debe considerarse en relación al posible beneficio del tratamiento y se recomienda la realización de una monitorización clínica. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (>5xLSN) no se deberá iniciar el tratamiento. Durante el tratamiento. Debe pedirse a los pacientes que comuniquen inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres injustificados, en particular si están asociados a malestar o fiebre. Deben medirse los niveles de CK en estos pacientes. En el caso de que los niveles de CK sean notablemente elevados (>5xLSN) o si los síntomas musculares son graves y provocan malestar diario (incluso si los niveles de CK son ≤ 5xLSN), debe interrumpirse el tratamiento. Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a la normalidad, entonces puede considerarse el re-establecimiento del tratamiento con Crestor o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa alternativo a la dosis mínima y bajo una estrecha monitorización. La monitorización rutinaria de los niveles de CK en pacientes asintomáticos no está justificada. Se han notificado casos muy raros de una miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluida la rosuvastatina. La MNIM se caracteriza clínicamente por una debilidad muscular proximal y unos niveles elevados de creatina cinasa sérica que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas. En los ensayos clínicos no hubo evidencia de un aumento de los efectos musculoesquelé-ticos en el reducido número de pacientes tratados con Crestor y tratamiento concomitante. Sin embargo, se ha observado un aumento de la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico incluido gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos tipo azol, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra de forma concomitante con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de Crestor y gemfibrozilo. El beneficio de alteraciones adicionales en los niveles lipídicos por el uso concomitante de Crestor con fibratos o niacina se debe sopesar cuidadosamente frente a los riesgos potenciales de tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de un fibrato (ver las secciones 4.5 y 4.8). Crestor no se puede administrar de forma concomitante con formulaciones de ácido fusídico o en los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considere esencial, el tratamiento con estatinas se debe interrumpir mientras dure el tratamiento con ácido fusídico. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección 4.5). Se recomienda a los pacientes que busquen consejo médico inmediatamente si experimentan cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reintroducirse siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, en las que sea necesario el uso de ácido fusídico sistémico, por ej. para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de una administración de forma concomitante de Crestor y ácido fusídico solo se debe considerar caso por caso y bajo estrecha supervisión médica. No debe emplearse Crestor en pacientes con trastornos agudos graves sugerentes de miopatía o que predispongan al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (p.ej. sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves o convulsiones no controladas). Efectos hepáticos. Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Crestor debe usarse con precaución en pacientes que ingieran cantidades excesivas de alcohol y/o presenten un historial de enfermedad hepática. Se recomienda la realización de pruebas hepáticas antes del inicio del tratamiento y 3 meses después de iniciado el tratamiento con Crestor. Si el nivel de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior normal se deberá interrumpir el tratamiento con Crestor o reducirse la dosis. La frecuencia de notificaciones de acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en un aumento de las transaminasas séricas) durante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes con hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, la enfermedad subyacente debe ser tratada antes de iniciar el tratamiento con Crestor. Raza. Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de la exposición en pacientes de origen asiático en comparación con los pacientes caucásicos (ver las secciones 4.2, 4.3 y 5.2). Inhibidores de la Proteasa. Se ha observado mayor expo-sición sistémica a rosuvastatina en pacientes tratados concomitantemente con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tener en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso Crestor en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y aumentar la dosis de Crestor en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algu-nos inhibidores de la proteasa a no ser que se ajuste la dosis de Crestor (ver las secciones 4.2 y 4.5). Intolerancia a Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Enfermedad Pulmonar Intersticial. Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo (ver sección 4.8). Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el trata-miento con estatinas. Diabetes Mellitus. Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en un futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia para el cual un cuidado convencio-nal de la diabetes es apropiado. Este riesgo, sin embargo, está compensado con la reducción del riesgo vascular con las estatinas y por tanto no debería ser una razón para abandonar el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser controlados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales. En el estudio JUPITER, la frecuencia global notificada de la diabetes mellitus fue un 2,8% en rosuvastatina y un 2,3% en placebo, principalmente en pacientes con un nivel de glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l. Población Pediátrica. El estudio del crecimiento lineal (altura), peso, IMC (índice de masa corporal) y las características secundarias de la madurez sexual, según los estadios de Tanner en población pediátrica de 10 a 17 años de edad tratados con rosuvastatina está limitado a un periodo de dos años. En un estudio de 2 años de duración, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni madurez sexual (ver sección 5.1). En un ensayo clínico de niños y adolescentes a los que se les administró rosuvastatina durante 52 semanas, se observó un incremento de CK >10x LSN y aumento de los síntomas musculares tras el ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos obser-vados en los ensayos clínicos realizados en adultos (ver sección 4.8). 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efectos de los medicamentos administrados conjuntamente con la rosuvastatina. Inhibidores de proteínas transpor-tadoras: la rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de Crestor con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla 1). Ciclosporina: durante el tratamiento concomitante con Crestor y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos (ver Tabla 1). Crestor está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina (ver sección 4.3). La administración concomitante de Crestor y ciclosporina no afectó a las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. Inhibidores de la proteasa: aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (ver Tabla 1). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente tres y siete veces, respectivamente, en el AUC y la Cmax. Se puede considerar el uso concomitante de Crestor y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de Crestor basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla 1). Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: la administración concomitante de Crestor y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvasta-tina (ver sección 4.4). De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con el fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante con fibratos (ver las secciones 4.3 y 4.4). Estos pacientes deberán iniciar también el tratamiento con una dosis de 5 mg. Ezetimiba: el uso concomitante de Crestor 10 mg con 10 mg de ezetimiba provocó un aumento de 1,2 veces en el AUC de rosuvastatina en sujetos hipercolesterolémicos (Tabla 1). Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de reacciones adversas, entre Crestor y ezetimiba (ver sección 4.4). Antiácidos: la administración concomitante de Crestor con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de Crestor. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. Eritromicina: el uso concomitante de Crestor y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina. Enzimas del citocromo P450: los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (ver también Tabla 1): Cuando sea necesario administrar Crestor conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis de Crestor. Empezar con una dosis de 5 mg de Crestor una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más. La dosis máxima diaria de Crestor se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de Crestor tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de Crestor con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de Crestor en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces). Efectos de rosuvastatina sobre los medicamentos administrados conjun-tamente. Antagonistas de la vitamina K: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con Crestor en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anti-coagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Índice Normalizado Internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de Crestor pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración conjunta de Crestor y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben te-nerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de Crestor y THS, por lo tanto, no se puede descartar un efecto si-milar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. Otros medicamentos: Digoxina: De acuerdo con los resultados de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones importan-tes con la digoxina. Ácido fusídico: No se han realizado estudios de interacción con rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, se puede ver aumentada por la administración de forma concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún se desconoce. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el tratamiento con Crestor se debe interrumpir durante el tratamiento con ácido fusídico. Población pediátrica: solo se han realizado estudios de interacción en adultos. Se desconoce la magnitud de la interacción en la población pediá-trica. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia. Crestor está contraindicado durante el embarazo y la lactancia Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas. Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente. La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos respecto a la excreción en la leche humana (ver sección 4.3). 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de Crestor sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, de acuerdo con sus propiedades farmacodinámicas, no es probable que Crestor afecte esta capacidad. Cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareos durante el tratamiento. 4.8. Reacciones adversas Las reacciones adversas observadas con Crestor son generalmen-

te de carácter leve y transitorio. En ensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con Crestor abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas. Lista tabulada de reacciones adversas. Basándose en los datos de los estudios clínicos y en la amplia experiencia tras la comercialización, la tabla siguiente presenta el perfil de reacciones adversas de la rosuvastatina. Las reacciones adversas enumeradas a continuación están clasificadas según su frecuencia y por órganos o sistemas (SOC). Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia según la convención: Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raros (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy raros (<1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dosis-dependiente. Efectos renales: se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes trata-dos con Crestor. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un pequeño incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento, y no se ha demostrado que sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva. Se ha observado hematuria en pacientes tratados con Crestor y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja. Efectos sobre el músculo esquelético: se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de Crestor y especialmente con dosis superiores a 20 mg. Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (>5xLSN), se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4). Efectos hepáticos: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios. Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas: Disfunción sexual. Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.4). La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáti-cos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg. Población pediátrica: En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremen-to en los niveles de creatina cinasa >10xLSN y aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos de seguridad observados en los ensayos clínicos en adultos (ver sección 4.4). En otros aspec-tos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos.Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9. Sobredosis No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Deben monitorizarse la función hepática y los niveles de CK. No es probable que la hemodiálisis proporcione algún beneficio. 6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Núcleo del comprimido. Lactosa monohidrato. Celulosa microcristalina. Fosfato de calcio. Crospovido-na. Estearato de magnesio. Recubrimiento. Lactosa monohidrato. Hipromelosa. Triacetato de glicerol. Dióxido de titanio (E171). Óxido de hierro, amarillo (E172) (comprimidos de 5 mg). Óxido de hierro, rojo (E172) (comprimidos de 10 mg, 20 mg y 40 mg). 6.2. Incompatibilidades. No procede. 6.3. Periodo de validez. 3 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación. Blister: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Frasco de HDPE: No conservar a temperatura superior a 30°C. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. 6.5. Naturaleza y contenido del envase. 5 mg, 10 mg, 20 mg y 40 mg: Blister de aluminio/aluminio de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 y 100 comprimidos Frascos de HDPE: 30 y 100 comprimidos. Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envases. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. C/ Serrano Galvache, 56 – Edificio Álamo. 28033 Madrid. España. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Crestor 5 mg comprimidos recubiertos con película: 70.334 Crestor 10 mg comprimidos recubiertos con película: 70.243 Crestor 20 mg comprimidos recubiertos con película: 70.244 Crestor 40 mg comprimidos recubiertos con película: 70.335. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Crestor 10 mg y 20 mg: Noviembre 2008. Crestor 5 mg y 40 mg: Enero 2009. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Diciembre 2018. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios www.aemps.gob.es. 11. PRESENTACIONES Y PRECIOS. Crestor 5 mg comprimidos recubiertos con película: envase de 28 comprimidos, P.V.P. iva: 5,25 €. Crestor 10 mg comprimidos recubiertos con película: envase de 28 comprimidos, P.V.P. iva: 10,51 €. Crestor 20 mg comprimidos recubiertos con película: envase de 28 com-primidos, P.V.P. iva: 21,01 €. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios www.aemps.gob.es. 12. FECHA DE ELABORACIÓN DEL MATERIAL: Agosto de 2019.

Referencias1. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 2. Nomenclátor. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/nomenclator.do. Último acceso: 20/06/2019.

Tabla 2. Reacciones adversas basadas en la información obtenida de estudios clínicos y la experiencia poscomercialización

Órgano o sistema Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras Frecuencia no conocida

Trastornos de la sangre y el sistema linfático     Trombocitopenia    

Trastornos del sistema inmunológico     Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema    

Trastornos endocrinos Diabetes mellitus1        

Trastornos psiquiátricos         Depresión

Trastornos del sistema nervioso CefaleaMareos     Polineuropatía

Pérdida de memoria

Neuropatía periféricaAlteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos         Tos, Disnea

Trastornos gastrointestinales Estreñimiento, Náuseas, Dolor abdominal   Pancreatitis   Diarrea

Trastornos hepatobiliares     Aumento de las transaminasas hepáticas Ictericia, Hepatitis  

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo   Prurito, Exantema, Urticaria     Síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Mialgia   Miopatía (incluida miositis)

Rabdomiólisis Artralgia

Alteraciones en los tendones, a veces agravadas por roturaMiopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario

Trastornos renales y urinarios       Hematuria  

Trastornos del aparato reproductor y de la mama       Ginecomastia  

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Astenia       Edema

1 La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión).

Tabla 1. Efecto de los medicamentos administrados de forma conjunta sobre la exposición a la rosuvastatina (AUC; con objeto de disminuir la magnitud) en  los ensayos clínicos publicados

Posología del medicamento con el que interacciona Posología de la rosuvastatina Variación del AUC de rosuvastatina*Ciclosporina, de 75 mg a 200 mg 2 veces al día, 6 meses 10 mg 1 vez al día, 10 días 7,1 vecesRegorafenib 160 mg, 1 vez al día, 14 días 5 mg, dosis única 3,8-veces Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día, 8 días 10 mg, dosis única 3,1 vecesVelpatasvir 100 mg, 1 vez al día 10 mg, dosis única 2,7-veces Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día/dasabuvir 400 mg 2 veces al día, 14 días 5 mg, dosis única 2,6-veces Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg una vez al día, 11 días 10 mg, dosis única 2,3-veces Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días 5 mg una vez al día, 7 días 2,2-veces Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día, 17 días 20 mg 1 vez al día, 7 días 2,1 vecesClopidogrel 300 mg de carga, seguidos de 75 mg a las 24 horas 20 mg, dosis única 2 vecesGemfibrozilo 600 mg 2 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única 1,9 vecesEltrombopag 75 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única 1,6 vecesDarunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día, 7 días 10 mg 1 vez al día, 7 días 1,5 vecesTipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2 veces al día, 11 días 10 mg, dosis única 1,4 vecesDronedarona 400 mg 2 veces al día No disponible 1,4 vecesItraconazol 200 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única 1,4 veces**Ezetimiba 10 mg 1 vez al día, 14 días 10 mg, 1 vez al día, 14 días 1,2 veces**Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día, 8 días 10 mg, dosis únicaAleglitazar 0,3 mg, 7 días 40 mg, 7 díasSilimarina 140 mg tres veces al día, 5 días 10 mg, dosis únicaFenofibrato 67 mg 3 veces al día, 7 días 10 mg, 7 díasRifampicina 450 mg 1 vez al día, 7 días 20 mg, dosis únicaKetoconazol 200 mg 2 veces al día, 7 días 80 mg, dosis únicaFluconazol 200 mg 1 vez al día, 11 días 80 mg, dosis únicaEritromicina 500 mg 4 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única 20%Baicalina 50 mg 3 veces al día, 14 días 20 mg, dosis única 47%*Los datos que se presentan como una variación de x veces representan una relación simple entre la administración conjunta y la rosuvastatina en monoterapia. Los datos que se presentan como % de variación representan el % de diferencia respecto a la rosuvastatina en monoterapia.El aumento se indica como “ ”, sin cambios como “ ”, disminución como “ ”.

**Se han realizado varios estudios de interacción con diferentes posologías de Provisacor, la tabla muestra la relación más significativa

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