Antikoagülasyonda Sitrat mı? Heparin mi?

Doç. Dr. Ramazan CoşkunErciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları AD Yoğun Bakım Bilim Dalı

SRRT- Antikoagulasyonantikoagülasyon

Kanama SRRT Pıhtılaşma

Etkin diyaliz yapılamamakta

Transfüzyon gereksinimi

Hemşire iş yükünü artırır.

Maliyet artar

Mortalite artar

SRRT- Antikoagülasyon Antikoagulansız

(predilüsyon) Unfraksiyone Heparin LMW Heparin Sitrat (bölgesel) Direkt Thrombin

İnhibitörleri r-Hirudin Argatroban

Prostasiklin

UFH43%

No anticoagulant33%

Citrate10%

LMWH4%

Nafamostat6%

Others4%

Intensive Care Med. 2007;33(9):1563-70

5

CRRT’de Kullanılan Antikoagülanlar

KLASİK HEPARİN• SRRT’de en yaygın kullanılan yöntemdir• Kanama veya HİT gibi bir KE olmayan çoğu hasta için klasik

heparin en çok tercih edilen ajandır

KLASİK HEPARİN VE DMAH ETKİ MEKANİZMASI

• Heparin pentasakkarid dizi bölgesi ile antitrombine bağlanır. AT’nin yapısını değiştirir ve bu değişim inaktivasyon yolağını 1000-4000 kat artırır.

• AT özellikle Xa olmak üzere birkaç pıhtılaşma faktörünü (IXa, XIIa, XIa) inaktive eder

• Heparin aynı zamanda trombine de bağlanır (AT ile eşzamanlı bir şekilde) ve trombini inaktive eder

• DMAH de faktör Xa’yı inaktive etme özelliğine sahiptir ama trombin üzerine etkisi çok azdır. Çünkü eşzamanlı olarak AT ve trombine bağlanma yeteneği kısıtlıdır.

Klasik heparin

Pentasakkarid dizi

Pentasakkarid dizi

Antitrombin

Antitrombin

Trombin

Faktör Xa

Faktör Xa

DMAH

(a)

(b)

KLASİK HEPARİN• Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ) ile etkinliği

takip edilir• Optimal aPTZ hedefi? (büyük ve RCT yok)• Hemorajik komplikasyonların çoğu aPTZ normalin 2-5

katı olduğu durumlarda gözlenir• Filtrenin pıhtılaşma sıklığı aPTZ normalin 2 katı olduğu

zaman azalmıştır• Önerilen aPTZ hedefi 45-60 saniye/normalin 1.5-2 katı• Klasik heparinin metabolitleri böbreklerden elemine

edilir, plazma yarıömrü ~ 90 dk ama böbrek yetmezliğinde bu süre 3 saate kadar uzayabilir

KLASİK HEPARİN* Ucuz* Temini ve uygulanması kolay* İzlemi basit* Protamin ile etkileri geriye döndürülebilir* Hekimlerin çoğu tarafından bilinen bir antikoagülan

Avantajları* Dozda kişisel değişikliklere neden olan öngörülemeyen ve karmaşık farmakokinetik özellikleri mevcut* HİT* Heparin direnci* Artmış kanama riski (retroperitoneal, intrakranyal, kas ve eklem içi)

Dezavantajları

KLASİK HEPARİN + PROTAMİN (REJYONAL HEPARİNİZASYON)

KLASİK HEPARİN + PROTAMİN• Teorik olarak çok iyi bir yaklaşım ama genellikle

kullanılmaz• Teknik olarak komplikedir• HİT riskini azaltmaz• Protaminin hipotansiyon, hipersensitivite, kardiyak

depresyon, lökopeni, trombositopeni gibi yan etkileri (+)• Rebaund etki mevcuttur; heparin-protamin kompleksi RES tarafından tutulur ve yıkılır → ardından serbest heparin ve protamin dolaşıma salınır → sonuç olarak protokol kullanışsızdır ve standardize etmek zordur

KLASİK HEPARİN + PROTAMİN• Filtre sonrası heparini nötralize etmek için gereken

protamin miktarını tahmin etmek zordur; başlangıç oranı heparin (ünite)/protamin (mg) 100 olmalı ve daha sonra aPTZ düzeylerine göre doz ayarlanmalıdır

• 1 mg protamin = 100 anti-heparin ünitesi• Çok az sayıda küçük çalışmada güvenli olduğu

bildirilmiş olmasına rağmen, heparin ile HİT riski devam ettiği için ve protaminin yan etkileri nedeniyle klasik heparin yerine kullanılması önerilmemektedir

DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİNLER• Yarı ömürleri çok uzun • Kanama riski açısından klasik heparine üstünlüğü yok• Maliyeti yüksek

• Zincir uzunluğu azaldığı için anti Xa aktivitesi klasik heparinden daha yüksektir

• Plazma proteinlerine daha az bağlanır ve farmakokinetiği daha öngörülebilirdir ve daha güvenilir antikoagülan yanıta sahiptir

• Daha düşük HİT insidansı ile ilişkilidir

Kullanımı önerilmiyor

DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİNLER

• Bir dizi dezavantajları mevcuttur √ Böbrek yetmezliğinde uzamış bir antikoagülan etki sözkonusudur √ Daha güçlü anti Xa etkisi nedeniyle protamin ile etkisinin geri döndürülmesi çok daha az olasıdır √ Anti Xa aktivitesini izlemek için özel yöntemler gerekir ve bu da maliyeti artırır √ SRRT’de DMAH kullanımı ile ilgili kısıtlı bilgi mevcuttur

DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİNLER

DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİNLER

DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİNLER• Etkinlik ve kanama riski açısından DMAH ile klasik heparin

arasında fark ø• Maliyet açısından ise klasik heparin daha avantajlı• DMAH’lerin farmakokinetiği hakkında böbrek yetmezliği olan

ve SRRT uygulanan hastalarda yeterli bilgi de ø• Yükleme dozu 15-25 IU/kg; idame dozu 5 IU/kg/saat

(Nadroparin: Fraxiparine®-SC/Dalteparin: Fragmin®-SC,IV/Enoksiparin: Clexane®-SC)

• Anti Xa izlemi (hedef düzey 0.25-0.35 ünite/mL) uzamış kullanımda öneriliyor

• 0.45-0.80 ünite/mL arasındaki anti Xa düzeylerinin kanama komplikasyonları ile ilişkili olduğu bildirilmiştir

HİT’Lİ HASTADA SRRT İÇİN ANTİKOAGÜLASYON• Ciddi KC yetmezliği olmayan ve HİT tedavisi için hali hazırda

sistemik argatroban (direkt trombin inhibitörü) alan hastalarda SRRT için antikoagülasyon için argatrobana devam önerilmektedir

• Hasta HİT için sistemik olarak tedavi edildiği müddetçe SRRT antikoagülasyonu için rejyonel sitrat kullanılabilir

Böyle bir hastada ülkemizde bulunan bir faktör Xa inaktivatörü olan fondaparinux (Arixtra®) HİT tedavisi için kullanılabilir• KC yetmezliği olan hastalarda bivalirudin (direkt trombin

inhibitörü) kullanılabilir• KC yetmezliği varsa antikoagülasyonsuz SRRT önerilebilir

FONDAPARİNUX

• Beş sakkaridli sentetik bir moleküldür• Heparininin geliştirilmesi ile oluşturulmuştur• Faktör Xa inhibitörüdür ve bu etkisi nativ heparinden

daha güçlüdür• Sakkarid kısmı oldukça kısa olduğu için ve eşzamanlı

olarak trombin ve Xa’ya bağlanamadığı için trombini inaktive edemez

• HİT’e neden olan antikorların oluşumuna neden olmaz

ANTİKOAGÜLASYONSUZ SRRT

• Heparin veya sitrat kullanılamayan hastalarda antikoagülasyonsuz SRRT denenebilir

• Riskleri √ Filtre kayıpları √ Azalmış tedavi etkinliği √ Artmış kan tranfüzyonu gereksinimi √ Artmış maliyet

ANTİKOAGÜLASYONSUZ SRRT

• Filtre sağkalımını artırmak için ne yapılabiliriz? √ İyi fonksiyon gören bir damara ulaşım yolu temin edilmeli √ SF ile yıkamalar ve predilüsyon replasman sıvısı ile kanın hemokonsantrasyonu azaltılmalı √ Difüzyon bazlı tedavilerin (diyaliz) kullanılması √ Hava kabarcığı tuzağında kan ile havanın temasının azaltılmalı √ Cihaz alarmlarına hızlı müdahale edilmeli

TROMBİN ANTAGONİSTLERİ

• Argatroban• Bivalirudin• Rekombinant hirudin

(lepirudin)

TROMBİN ANTAGONİSTLERİ/Argatroban

• HİT’li hastalarda kullanılan 2. kuşak direkt trombin inhibitörüdür

• Hirüdinin aksine KC’de metabolize edilir ve yarıömrü ~35 dk’dir; KC yetmezliğinde doz azaltılmalı

• Antikoagülasyon aPTZ düzeyleri ile etkin bir şekilde takip edilebilir

• 100 mcg/kg yükleme dozunun ardından aPTZ 1.5-3 kat olacak şekilde infüzyon şeklinde uygulanır

• Etkilerini geriye döndürecek bir antidotu yoktur

TROMBİN ANTAGONİSTLERİ/r-Hirudin

• HİT’li hastalarda kullanılan ilk kuşak trombin antagonistidir

• Hemen hemen tamamıyla böbrekler yoluyla elemine edilir ve yarı ömrü 1-2 saattir

• Böbrek yetmezliğinde yarı ömrü uzar (diyaliz ile tam olarak uzaklaştırılamaz)

• Bilinen bir antidotu yoktur• HİT tanısı olan ve SRRT gereken hastalarda

antikoagülasyon için kullanılabilir• HİT’i olmayan hastalarda kanama riski yaklaşık %40

TROMBİN ANTAGONİSTLERİ/r-Hirudin

• Antikoagülasyonun izlemi için aPTZ güvenli bir yöntem değildir

• Ekarin pıhtılaşma zamanı (ECT) izlemde kullanılabilir * Protrombini aktive eden enzim olan ekarin kullanılır * Daha kullanışlı bir yöntem ama yaygın bir şekilde mevcut değildir• Ya sürekli infüzyon veya (0.005-0.01 mg/kg/saat) veya bolus infüzyon (0.002 g/kg); Hedef ECT 80-100 sn

TROMBİN ANTAGONİSTLERİ/Bivalirudin

• Kısa yarı ömürlü ve hemodiyalizabl bir direkt trombin inhibitörüdür

• Trombine reversibl olarak bağlanır• Hirudin analoğudur• KC yetmezliği de tabloya eşlik ediyorsa iyi bir

alternatiftir• Lepirudin ve argatrobana kıyasla böbrek ve KC dışı

eleminasyon mekanizmalarına sahiptir

HEPARİNOİDLER• Danaproid bir sentetik glikozaminoglikurondur• Primer olarak anti-IIa’dan ziyade anti-Xa etkisine

sahiptir.• Böbrek yetmezliğinde yarı ömrü 48 saate kadar

uzayabilir ve hiçbir antidotu yoktur• SRRT’de heparinoidlerle deneyim oldukça kısıtlıdır ve

bu ajanlar deneysel olarak düşünülmelidir

PLATELET İNHİBİTÖRLERİ

• Prostasiklin (PGI2) ve sentetik derivesi olan epoprostenol trombosit adezyonu ve agregasyonunu inhibe ederler

• Ülkemizde mevcut değildir• Etkinliği ve güvenliği ile ilgili çok az sayıda veri

mevcuttur

PLATELET İNHİBİTÖRLERİ

• Hipotansiyona neden olabilir (özellikle yüksek dozlarda-20 ng/kg/dk)

• Prostasiklin dozu 2-8 ng/kg/dk• Monitorizasyon gerekli değildir• Hipotansiyon riski ve maliyetinin yüksek olması

nedeniyle SRRT’de antikoagülasyon amaçlı kullanılması önerilmemektedir

SRRT- Sitrat Antikoagulasyon

Kalsiyum dengesinin Kalsiyum dengesinin ayarlanmasıayarlanması

Kalsiyum içermeyen

CVVHD

CVVHDF

32

Total kalsiyum~ 2.2 - 2.6 mmol/L

İyonize kalsiyum (~%50)~ 1.1 - 1.3 mmol/L

Proteine bağlı kalsiyum (~%40)(albumin)

~ 0.95 - 1.2 mmol/L

Kalsiyum kompleksleri (~%10)(tuzlar, kalsiyum fosfat)

~ 0.05 mmol/L

Plazmada kalsiyum dağılımı

CVVH

CVVHD

34

Sitrat Antikoagülasyonunun klinik endikasyonları

• Artmış kanama riski:– Yakın cerrahi, travma– Aktif veya yakın mukozal kanama– İntrakranial lezyonlar– Üremik perikardit– Şiddetli diabetik retinopati– Malign HT– Şiddetli koagülopati

• Heparin induced trombositopeni ve tromboz• Hiperkalsemi

Guidelines for regional anticoagulation with citrate in continuous hemofiltration, H.M. Oudemans-van Straaten, in cooperation with the Nephrology and Intensive Care Committee of the NVIC

Sitrat Antikoagülasyonunun Avantajları

Ekstrakorporeal sistemin etkin antikoagülasyonu- Pıhtılaşma riski- Daha uzun filtre ömrü

Bölgesel antikoagulasyon - Sistemik kanama riski yok- Kanamayla ilgili komplikasyonlar - Trombositopeni riski düşük- Kan transfüzyon gereksinimi - Mortaliteyi azaltır

Sitrat Antikoagülasyonunun Dezavantajları

Antikoagülasyonun kontrolü güçSıkı monitörizasyon-Ca+2, Na+, asit-baz dengesi)

Sitrat toksisitesi İyi eğitilmiş eleman İş gücü artar Maliyet artar

Sitrat toksisitesi

38

Sitrat Antikoagülasyonunun kontrendikasyonları

• Şiddetli KC yetmezliği ve azalmış kas perfüzyonu

• Ağır siroz• Sitrat intoleransı (progresif metabolik asidoz)• Laktat yüksekliği ???

Day of CVVHD

Total calcium (2.12–2.62 mmol/L)

Free calcium (1.13–1.30 mmol/L)

Citric acid (0.07–0.14 mmol/L)

pH (7.35–7.45)

Creatinine (80–130 μmol/L)

AST (0–37 U/L)

1 1.72 0.93 - 7.31 150 8440

2 2.12 0.87 - 7.36 168 6760

3 2.84 1.02 - 7.39 133 3730

4 4.67 0.71 22.4 7.29 115 2380

5 3.67 0.79 17.2 7.27 88 5880

Clinical ChemistryFebruary 1997 vol. 43 no. 2 412-413

Sitrat- Karaciğer yetmezliğiSitrat infüzyon hızı düşük tutulupPostfiltre iyonize kalsiyum seviyesi yüksek

hedeflenirse,Rutin kalsiyum infüzyonu yapılmazsaKan sitrat düzeyi takip edilirse,High-flux filtre kullanarak Kısa süreli tedavi

Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 421

Sitrat Solüsyonları• Tri-Sodyum Sitrat• ACD-A ve ACD-B• Prismocitrate

Sitrat Dozunun AyarlanmasıBaşlangıç Sitrat Dozu 4.0 mmol/L

Kalsiyum Dozunun AyarlanmasıBaşlangıç kalsiyum Dozu 1.7 mmol/l

Sitrat Antikoagülasyon Hedefi

Post-filtre iCa 0.25 - 0.35 mmol/L

Optimal antikoagülasyon için sitrat kan akış hızına göre ayarlanmalıdır

Serum iCa 1.0 - 1.2 mmol/L45

Önerilen;

3 mmol/L ile başlamak ve hedefe göre doz ayarlamak

Sitrat Antikoagülasyon Komplikasyonları

Hipokalsemi

Hiperkalsemi

Hipernatremi

Hipomagnezemi

Metabolik alkaloz

46

(1 mmol sitrat = 3 mmol bikarbonat)

47

Sitrat Kalsiyum

Kalsiyum Sitrat

BikarbonatKalsiyum

MetabolizmUltrafiltrasyon

Hipokalsemi

Metabolik Alkaloz

Kalsiyum replasmanı

•Devamlı sitrat infüzyonu ile iCa azalır

• Hipokalsemi riski

• CaCl2 veya Ca glukonat ile replasman

• Kalsiyum mutlaka ayrı Santral Kateterden verilmeli

– Ciddi lokal doku nekrozu riski

•Sistemik iCa 0.90-1.00 mmol/L olmalı

Devredeki serum iyonize kalsiyum / 6-8 saatte

– 0.25-0.35 mmol/l olmalı

Sistemik serum iyonize kalsiyum / 6-8 saatte

– 0.90-1.0 mmol/l olmalı

Serum Total Ca, PO4 ve Mg / 12 -24 saatte

Arter kan gazı analizi 6-8 saatte

Sitrat Antikoagülasyon Monitorizasyon

Başlangıçta doz stabil olana kadar ½ st, 2 st ve 4 st bir ölçüm

Sitrat antikoagülasyonunda izlenen metabolik bozuklukların yönetimi

Bozukluk Sebep ve Bulgular Yaklaşım

Metabolik Asidoz

Metabolik asitlerin yetersiz uzaklaştırılması

CRRT dozunu (replasman/diyalizat) artır

Yetersiz tampon verilmesi Bikarbonat replasmanını artırBikarbonatlı diyalizat akışını artır Ek bikarbonat infüzyonuSitrat akışını artır (sitrat birikimine dikkat!)

Sitrat metabolizması azalır(iCa azalar totCa/iCa artar > 2.1-2.5)

Sitrat dozunu azalt veya sonlandırDiyalizat/filtrasyon akışını artırBikarbonat replasmanını artırBikarbonatlı diyalizat akışını artır

50 Johannidis M, Qudemans-van Straaten HM, Critical care 2007

Sitrat antikoagülasyonunda izlenen metabolik bozuklukların yönetimi

Bozukluk Sebep ve Bulgular

Yaklaşım

Metabolik Alkaloz

Kayıptan fazla tampon verilmesi

Bikarbonat replasmanını azaltBikarbonatlı diyalizat akışını azalt Ek bikarbonat infüzyonunu sonlandırSitrat akışını azalt(antikoagülasyona dikkat!)

51 Johannidis M, Qudemans-van Straaten HM, Critical care 2007

Sitrat antikoagülasyonunda izlenen metabolik bozuklukların yönetimi

Bozukluk Sebep ve Bulgular Yaklaşım

Hipokalsemi Kalsiyum kaybı sunumdan fazla(iCa azalar, totCa/iCa normal)

İV kalsiyum dozunu artır

Sitrat metabolizmasının azalması (metabolik asidoz, totCa/iCa artar)

İV kalsiyum dozunu artırSitrat dozunu azalt/sonlandırDiyalizat/filtrasyon akışını artırBikarbonat replasmanını artırBikarbonatlı diyalizat akışını artır

Hiperkalsemi Kalsiyum sunumu kayıptan fazla İV kalsiyum dozunu azalt

52 Johannidis M, Qudemans-van Straaten HM, Critical care 2007

HEPARİN VS. SİTRAT ANTİKOAGÜLASYON

•Bazı çalışmalarda heparin ile kıyaslandığında sitrat

antijkoagülasyonun filtrelerin sağkalım oranlarını artırdığı ve daha

düşük kanama riski ile ilişkili olduğu bildirilmiştir

•Olası yararlarına rağmen, potansiyel komplikasyonları (hipokalsemi,

hiperkalsemi, hipernatremi ve metabolik alkaloz) nedeniyle genellikle

minimal doz klasik heparinden daha düşük sıklıkta kullanılmaktadır

Critical Care Medicine:February 2009 - Volume 37 - Issue 2 - pp 545-552

5.3.2: For patients without an increased bleeding risk or impaired coagulation and not already receiving effective systemic anticoagulation, we suggest† the following:

•5.3.2.1: For anticoagulation in intermittent RRT, we recommend† using either

unfractionated or low-molecular-weight heparin, rather than other anticoagulants. (1C)†

•5.3.2.2: For anticoagulation in CRRT, we suggest† using regional citrate anticoagulation

rather than heparin in patients who do not have contraindications for citrate. (2B)

•5.3.2.3: For anticoagulation during CRRT in patients who have contraindications for

citrate, we suggest† using either unfractionated or low-molecular-weight heparin, rather

than other anticoagulants. (2C)†

KDIGO 2012

ÖZET

• Belirli durumlarda antikoagülasyonsuz uygulanabilmesine karşın, SRRT sıklıkla antikoagülasyon gerektirir

• Antikoagülasyon yönteminin seçimi primer olarak kanama veya HİT gibi heparin için diğer KE’ler ile sitrat kullanımının KE olduğu karaciğer yetmezliğinin varlığına bağlıdır

• Kanama riskinin düşük olduğu ve HİT gibi heparin kullanımı için KE durumların olmadığı hastalarda klasik heparin tercih edilir

• Heparin dozu aPTZ normalin 1.5-2 katı olacak şekilde ayarlanır

ÖZET

• Kanama riskinin yüksek olduğu ama KC yetmezliğinin olmadığı hastalarda antikoagülasyonsuz SRRT veya diğer ajanlar SRRT’den ziyade rejyonal sitrat antikoagülasyon kullanılması uygundur

• HİT’li hastalarda herhangi bir heparin formu kullanılmamalıdır * Ciddi KC yetmezliği yoksa ve hali hazırda argatroban kullanılıyorsa argatrobana devam edilmeli * KC yetmezliği varsa bivalirudin kullanılabilir

ÖZET

• Ülkemiz şartları için * HIT tromboz proflaksisi için sistemik fondaparinux (Arixtra®) * SRRT için, eğer KC yetmezliği yoksa sitrat antikoagülasyon,

KC yetmezliği varsa antikoagülasyonsuz SRRT önerilebilir• Rejyonal heparin, DMAH, heparinoidler, hirudin, platelet

inhibitörleri SRRT antikoagülasyonu için daha iyi etkinlik ve güvenilirlikle ilgili veriler elde edilene kadar şu an için önerilmemektedir