SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA...- uznapredovali karcinom ezofagusa (maligni tumor na jednjaku) -...

Broj rešenja: 515-01-3174-12-001 od 03.12.2012. za lek Cisplatin , rastvor za infuziju, 20mL (0.5mg/mL)Broj rešenja: 515-01-3177-12-001 od 03.12.2012. za lek Cisplatin , rastvor za infuziju, 100mL (0.5mg/mL)

1 od 33

UPUTSTVO ZA LEK

Cisplatin, rastvor za infuziju, 0.5 mg/mlPakovanje: ukupno 1 bočica, 1 x 20 ml

ukupno 1 bočica, 1 x 100 ml

Proizvođač: Medac Gesellschaft für klinische, Spezialpräparate mbH

Adresa: Theaterstraße 6, D-22880 Wedel, Nemačka

Podnosilac zahteva: QUATALIA d.o.o.

Adresa: Reljina 4/3, 11 000 Beograd, Srbija


2 od 33

Cisplatin, 0.5 mg/ml, rastvor za infuzijucisplatin

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.- Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.- Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta

U ovom uputstvu pročitaćete:1. Šta je lek Cisplatin i čemu je namenjen2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Cisplatin3. Kako se upotrebljava lek Cisplatin4. Moguća neželjena dejstva 5. Kako čuvati lek Cisplatin6. Dodatne informacije

1. ŠTA JE LEK Cisplatin I ČEMU JE NAMENJENCisplatin pripada grupi antineoplastika ili antitumorskih lekova. Terapija antineoplasticima ili antitumorskim lekovima se još naziva i hemoterapija.

Cisplatin može da se primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima.

Cisplatin se daje kao infuzija u venu (intravenska primena)

Terapijske indikacije

Lek Cisplatin se upotrebljava za lečenje sledećih vrsta tumora:- karcinom testisa,- uznapredovali karcinom epitela ovarijuma (maligni tumor na jajnicima), u FIGO stadijumu Iib

do IV- mikrocelularni karcinoma pluća (maligni tumor na plućima)- uznapredovali nemikrocelularni karcinoma pluća (maligni tumor na plućima)- uznapredovali karcinom ezofagusa (maligni tumor na jednjaku)- cervikalni karcinom (maligni tumor grlića materice) na mestu ponovnog javljanja (obnovljena

lokalna pojava tumora) ili udaljenih metastaza (pojava tumora na drugim telesnim organima)- karcinom endometrijuma sa metastazama i na mestu ponovnog javljanja (maligni tumor na

materici sa pojavom tumora na drugim organima ili posle obnovljene lokalne pojave tumora)- planocelularni karcinom (maligni tumor) u predelu glave i vrata

- kod pacijenata sa neoperativnim lokalno uznapredovalim karcinomom, koji prethodno nisu dobijali terapiju


3 od 33

- sa lokalnim recidivom (obnovljena lokalna pojava tumora) ili razvoj udaljenih metastaza (pojava tumora na drugim organima)

- uznapredovali karcinom mokraćne bešike (maligni tumor na mokraćnoj bešici)- osteosarkom (vrsta tumora na kostima) kao adjuvantna i neadjuvantna terapija

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK Cisplatin

Lek Cisplatin ne smete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu cisplatin ili na druga jedinjenja koja

sadrže platinu ili na neki od drugih sastojaka leka Cisplatin.- ukoliko imate teško oštećenu funkciju bubrega. U slučaju manje ozbiljnih oštećenja funkcije

bubrega moraju se strogo proceniti koristi i rizici (Vidi odeljak“ Kada uzimate lek Cisplatinposebno vodite računa“)

- ukoliko imate oštećen sluh (posebno u oblasti visokih frekvencija)- ukoliko već imate smanjenu funkciju koštane srži- ukoliko nemate adekvatan unos tečnosti u organizam ili preterano gubite tečnost iz organizma- ukoliko patite od lekom Cisplatin izazvanih oštečenja nervnog sistema (neuropatija)- ukoliko ste u akutnoj infekciji- ukoliko dojite

Kada uzimate lek Cisplatin posebno vodite računa

Lečenje CisplatinOM treba da se sprovodi u bolnici ili u saradnji sa bolnicom u skladu sa preporukama lekara specijaliste.

Veoma je važno da Vaš lekar pažljivo proceni odnos rizika i koristi tokom terapije CisplatinOM. Ova procena treba da uključi razmatranje da li se može iskoristiti neki drugi citostatik manje toksičnosti, a iste efikasnosti.

Normalno funkcionisanje urinarnog trakta i adekvatna eliminacija urina su preduslov za upotrebu CisplatinA. Kako bi se izbegla oštećenja bubrega, treba obezbediti adekvatan unos tečnosti pre i nakon terapije CisplatinOM.

Diuretike Henleove petlje ne trebate nikada koristiti za pospešivanje diureze.

Pre početka lečenja, za vreme lečenja i pre svakog ciklusa lečenja trebate kontrolisati funkciju bubrega, koncentracije jona magnezijuma, natrijuma, kalijuma, i kalcijuma, broj krvnih elemenata, sluh, uključujući audiogram, kao i hepatične i neurološke funkcije . Broj krvnih elemenata treba kontrolisati u nedeljnim intervalima.

Vaš lekar treba da započne cikluse lečenja samo ako su dole nabrojane laboratorijske i dijagnostičke vrednosti i funkcije organa normalizovane tj. kada laboratorijski parametri imaju sledeće vrednosti:

Serumski kreatinin: ≤ 130 µmol/l ili ≤1.5 mg/ 100 mlUrea: < 25 mg/ 100 mlBroj trombocita: > 100 000/ µl


4 od 33

Broj leukocita: > 4000/ µl

Potrebno je da Vam se obezbedi adekvatna terapija za prevenciju mučnine i povraćanja, preporučuje se upotreba antagonista serotoninskih receptora, sa ili bez deksametazona. Ako dođe do gubitka tečnosti usled povraćanja ili dijareje.

Za vreme terapije lekom Cisplatin, treba imati u vidu mogući gubitak elektrolita (posebno kalijumovih, magnezijumovih i kalcijumovih jona) i obezbediti njihovu adekvatnu nadoknadu.

Povećan nivo mokraćne kiseline u krvi može se javiti kod 25-30% pacijenata nakon primene leka Cisplatin, posebno nakon visokih doza leka Cisplatin. Povećane koncentracije mokraćne kiseline, koje se obično javljaju 3-5 dana nakon primene leka Cisplatin, mogu se smanjiti korišćenjem npr. leka alopurinol.

Ukoliko imate neku infekcija treba je lečiti pre početka terapije lekon Cisplatin.

Treba obezbediti da se teške infekcije i/ili epizode krvarenja leče brzo i efikasno.

Cisplatin može da izazove genetska oštećenja. Muškarcima koji su na terapiji lekom Cisplatin se preporučuje da izbegavaju planiranje potomstva za vreme, i 6 meseci nakon završetka lečenja. Cisplatin može izazvati kod muškaraca prolazni ili trajni sterilitet. Preporuka je da se pre početka lečenja informišu o konzervaciji sperme u cilju ostvarivanja očinstva.

Žene u generativnom dobu treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije.

Cisplatin sadrži aktivnu supstancu cisplatin koja može da izazove genetička oštećenja (mutagena supstanca) i kancer (karcinogena supstanca). Mere bezbednosti za rad sa potencijalno opasnim supstancama moraju se sprovoditi tokom pripreme i primene leka. Supstance treba da priprema za upotrebu isključivo obučeno osoblje, osoblje treba da nosi rukavice, zaštitnu masku za lice i zaštitno odelo. Treba se rukovoditi uputstvom O bezbednom rukovanju citostaticima, profesionalnih udruženja za zdravstvene službe i socijalnu zaštitu.

Treba preduzeti mere opreza kako bi se izbegla slučajna kontaminacija očiju, kože i sluzokože sa lekom Cisplatin! Ukoliko se to dogodi, oči treba isprati velikom količinom vode.

Cisplatin, rastvor za infuziju ne sme da sadrži talog niti da bude zamućen. U suprotnom rastvor se ne sme koristiti.

Primena drugih lekova

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i lek koji se nabavlja bez lekarskog recepta.

Povećanje toksičnosti na koštanu srž se može očekivati, kada Cisplatin primate u kombinujaciji sa drugim supstancama ili terapijskim procedurama kao što je radioterapija.

Supstance koje mogu da dovedu do oštećenja bubrega ili sluha (kao sto su antibiotici: aminoglikozidi, cefalosporini ili amfotericin B) kao i supstance koje dovode do oštećenja nerava ne smete istovremeno primenjivati sa lekom Cisplatin , jer se može očekivati povećanje oštećenja bubrega, sluha i nerava.

Ako Cisplatin koristite dok se lečite alopurinolom, kolhicinom, probenecidom ili sulfinpirazonom, može biti neophodno podešavanje doza tih lekova zbog povećanog nivoa mokraćne kiseline u serumu izazvanog cisplatinom.


5 od 33

Helatne supstance kao penicilamin (supstanca koja se koristi protiv trovanja teškim metalima) ne treba istovremeno primenjivati sa lekom Cisplatin jer mogu umanjiti efekat leka Cisplatin.

Supstance koje se najvećim delom izlučuju bubrezima (npr. citostatici bleomicin i metotreksat) treba oprezno koristiti za vreme ili nakon lečenja Cisplatin zbog mogućeg rizika od oštećenja bubrega.

Kada se Cisplatin istovremeno primenjuje sa antikonvulzivnim lekovina (protiv napada), kao što je fenitoin, lek za lečenje epilepsije, može doći do smanjenja serumskog nivoa antikonvulzivnih lekova do subterapijskih vrednosti pa podešavanje doza antikonvulziva može biti neophodno.

U kontekstu kliničkih studija uznapredovalog stadijuma karcinoma ovarijuma, na trajanje odgovora tumora negativan uticaj ima kada se piridoksin (vitamin B6) primenjuje istovremeno sa lekom Cisplatin iheksametilmelaminom (citostatski lek).

Reynaud-ov fenomen (bolan poremećaj protoka krvi npr. u prstima) se može pojaviti ako se Cisplatinistovremeno primeni sa bleomicinom ili vinblastinom (citostatskim lekovima).

Kombinacija leka Cisplatin i docetaksela izaziva dozno zavisnu senzornu neuropatiju koja je izraženija nego kada je izazvana zasebnom primenom ovih lekova u sličnoj dozi.

Česti su izveštaji (preko 70% i više) o neurotoksičnosti nakon primene leka Cisplatin i paklitaksela u kombinaciji.

Diuretici Henleove petlje povećavaju se rizik od oštećenja tubula i oštećenja sluha, stoga se na smeju koristiti za potpomaganje diureze u toku terapije lekom Cisplatin.

Cisplatin smanjuje odbrambenu moć humanog organizma. Tako da žive vakcine ne treba koristiti 3 meseca nakon završetka terapije.

Kontrastna sredstva mogu da povećaju oštećenje bubrega izazvano lekom Cisplatin. Bilo je pojedinačnih slučajeva oštečenja bubrega koje ugrožava život kod pacijenata sa kancerom pluća koji su lečeni lekom Cisplatin, ciklofosfamidom, etopozidom i kortikosteroidima, a koji su primili intravensku injekciju kontrasta zbog kompjuterske tomografije.

U pojedinačnm slučajevima, lečenje lekom Cisplatin i etopozidom rezultovalo je akutnom arterijskom okluzijom kod pacijenata sa karcinomom pluća i bolesti krvnih sudova ruku i nogu (perifernom vaskularnom bolešću).

U nekim slučajevima, primećen je smanjen nivo litijuma nakon lečenja lekom Cisplatin (u kombinaciji sa bleomicinom i etopozidom). Zato je neophodno praćenje nivoa litijuma za vreme lečenja lekom Cisplatin.

Najvažnije inkompatibilije (hemijske inkompatibilije)


6 od 33

Cisplatin reaguje sa aluminijumom i formira crni talog. Na taj način se smanjuje citostatička aktivnost leka Cisplatin. Iz ovog razloga za primenu leka Cisplatin se ne smeju upotrebljavati infuzioni sistemi, brizgalice ili kanile koje su izrađene od aluminijuma.

Cisplatin nije kompatibilan in vitro sa 2-merkaptoetan sulfonatom (mesna). Treba obratiti pažnju da ne dođe do in vitro interakcije između leka Cisplatin i mesne u režimu lečenja u kom se Cisplatin, ciklofosfamid/ ifosfamid i mesna kombinuju.

Uzimanje leka Cisplatin sa hranom ili pićimaLek Cisplatin se primenjuje intravenski tako da uzimanje hrane i pića nije u direktnoj vezi sa primanjemleka.

Primena leka Cisplatin u periodu trudnoće i dojenjaTrudnoća:

Lek Cisplatin može da izazove oštećenja tokom razvoja ploda. S toga Cisplatin treba izbegavati tokom trudnoće osim ukoliko Vaš doktor nije ovaj lek specijalno prepisao za Vas. Pre početka i tokom terapije CisplatinOMkoristite odgovarajuću kontracepciju. Ukoliko dođe do trudnoće tokom lečenja, preporučuju se genetskekonsultacije.

Dojenje:Nemojte dojiti dete ukoliko ste na terapiji lekom Cisplatin.

Uticaj leka Cisplatin na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Cisplatin može izazvati mučninu, povraćanje, alergijske reakcije i pad krvnog pritiska. To Vas može onemogućiti da u iznenadnim situacijama u vožnji i radu sa mašinama reagujete brzo i svrsishodno. Ovo je posebno izraženo u kombinaciji sa alkoholom. Iz ovih razloga nemojte voziti ili upotrebljavati električnu opremu ili mašine za vreme terapije lekom Cisplatin! Ne koristite električne alate i mašine! Nemojte raditi dok ne prođe bezbedno vreme od primene leka!

Važne informacije o nekim sastojcima leka Cisplatin

Cisplatin, rastvor za infuziju sadrži 3.5 mg (0.15 mmol) natrijuma po 1 ml. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Cisplatin

Pre i posle primene leka Cisplatin treba uzimati dovoljnu količinu tečnosti (prehidratacija i posthidratacija), takođe je neophodno primeniti forsiranu diurezu).

Prehidratacija

Treba izvršiti prehidrataciju 2-12 sati pre primene leka Cisplatin pomoću infuzije 0.5-1.5 (2.0) l izotoničnog rastvora natrijum-hlorida/ m2 TP (telesna površina) u trajanju od najmanje 2-3 sata.


7 od 33

Posthidratacija

Tokom (6-12) 24 h (zavisno od primenjene doze) od primene leka Cisplatin pacijentu treba obezbediti adekvatan unos tečnosti (2-3 l izotoničnog rastvora natrijum-hlorida po m2 TP sa 5% rastvorom glukoze u odnosu 1: 15).Eliminacija urina dok traje posthidratacija treba da bude najmanje 100-200 ml/ h. Ukoliko je izlučivanje urina neadekvatno, treba ga potpomoći npr. primenom D-manitola (diuretike Henleove petlje ne treba koristiti).

Forsirana diureza

Za potpomaganje diureze u toku terapije lekom Cisplatin se na smeju koristiti diuretici Henleove petlje!

Predpostavljajući da je primenjena doza leka Cisplatin manja od 60 mg / m2 TP, da je izvršen adekvatan unos tečnosti pre i posle primene leka Cisplatin i da je funkcija bubrega očuvana, dovoljno je pažljivo održavati balans telesnih tečnosti i pratiti telesnu težinu, a primena D-manitola (da potpomogne eliminaciju) nije neophodna. Ukoliko zadržavanje tečnosti prevazilazi 1000 ml (unos tečnosti upoređen sa eliminacijom), treba primeniti D-manitol.Intravenska primena D-manitola (8 mg/ m2 TP, ekvivalentno sa 40 ml/ m2 TP 20% rastvora D-manitola) je obavezna pre prve primene leka Cisplatin ukoliko je propisana doza veća od 60 mg/ m2 TP.Primena leka Cisplatin može započeti samo kada se postigne eliminacija urina od najmanje 250 ml tokom 30 min.Za vreme terapije lekom Cisplatin, treba imati u vidu mogući gubitak elektrolita (posebno kalijumovih, magnezijumovih i kalcijumovih jona) i obezbediti njihovu adekvatnu nadoknadu.

Doziranje leka CisplatinIspod je navedena lista ustanovljenih protokola kombinovane terapije sa lekom Cisplatin, lista nije konačna.

Karcinom testisaOdrasli: Cisplatin se primenjuje kao deo PEB ili PEI protokola (cisplatin, etopozid i bleomicin ili cisplatin, etopozid i ifosfamid) u dozi od 20 mg/m² TP u intravenskoj infuziji 30 minuta od 1 do 5 dana svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje 3-4 ciklusa.Deca (2 godine i više) Cisplatin se primenjuje kao deo PEB protokola (cisplatin, etopozid i bleomicin) ili PVB protokola (bleomicin, vinblastin i cisplatin) u dozi od 20 mg/m² TP u 6-časovnoj intravenskoj infuziji i od 4 do 8 dana svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje 3-4 ciklusa.

Uznapredovali karcinom epitela ovarijumaCisplatin se primenjuje kao deo PT protokola (cisplatin i paklitaksel) u dozi od 75 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje najviše 6 ciklusa.Mikrocelularni karcinoma plućaCisplatin se primenjuje kao deo PE protokola (cisplatin i etopozid) u dozi od 80 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje najviše 4 ciklusa.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinoma pluća

- kada se kombinuje sa pakliteakselom Cisplatin se primenjuje u jednočasovnoj intravenskoj infuziji u dozi od 80 mg/m² TP 2 dana svakog ciklusa terapije, a kada se kombinuje sa docetakselom u dozi od 75 mg/m² TP 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se oba ciklusa ponovila svake 3 nedelje.

- kada se kombinuje sa gemcitabinom, Cisplatin se primenjuje u dozi od 100 mg/m² TP u jednočasovnoj


8 od 33

intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 4 nedelje

- kada se kombinuje sa vinorelbinom, Cisplatin se primenjuje u dozi od 80 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 3 nedelje

- kada se kombinuje sa etopozidom, Cisplatin se primenjuje u dozi od 100 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 3 nedelje

- kao deo MIC protokola (mitomicin, ifosfamid, cisplatin) Cisplatin se primenjuje u dozi od 50 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 3(-4) nedelje

Za informacije o primeni leka Cisplatin kao dela kombinovane terapije sa radio-hemoterapijom treba konsultivati stručnu literaturu.

Uznapredovali karcinom ezofagusa

- kada se kombinuje sa fluorouracilom, Cisplatin se primenjuje u dozi od 100 mg/m² TP u dvočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 3(-4) nedelje. Za informacije o primeni leka Cisplatin kao dela kombinovane terapije sa radio-hemoterapijom treba konsultivati stručnu literaturu.

Cervikalni karcinom na mestu ponovnog javljanja ili udaljenih metastaza

- U palijativnoj terapiji cervikalnog karcinoma, Cisplatin se primenjuje kao monoterapija u dozi od 50 mg/m² -75 mg/m² TP u intravenskoj infuziji u trajanju od 1-2 sata 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje ukupno 6 ciklusa.

Metastazirajući i lokalni karcinom endometrijuma

- Cisplatin se može primeniti kao monoterapija u palijativnoj terapiji karcinoma endometrijuma u dozi od 60 mg/m² u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog cilkusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 4 nedelje

- Kada se kombinuje sa doksorubicinom Cisplatin se primenjuje u dozi od 50 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje najviše 8 ciklusa.

Planocelularni karcinom u predelu glave i vrata

Kod neoperabilnog uznapredovalog lokalizovanog karcinoma koji ranije nije lečen monoterapijom:

Kada se koristi kao deo kombinovane terapije sa radio-hemoterapijom (radioterapija, cisplatin, fluorouracil RT-PF ili radioterapija, cisplatin RT-P) Cisplatin se primenjuje u jednočasovnoj intravenskoj infuziji u dozi 75 mg/m² TP 1 dan svakog ciklusa terapije da bi se ponovio svake 4 nedelje (RT-PF režim) ili u dozi 100 mg/m² TP 1 dan svakog ciklusa terapije da bi se ponovio svake 3 nedelje (RT-P režim)

Na mestu ponovnog javljanja ili kod razvoja udaljenih metastaza:

U zavisnosti od opšteg zdravstvenog stanja pacijenta i bilo kojeg patogenog stanja koje može biti prisutno, Cisplatin se može primeniti kao monoterapija ili kao deo kombinovana hemoterapije (cisplatin, fluorouracil)

Monoterapija: Cisplatin 100 mg/m² TP primenjen jednom nedeljno u jednočasovnoj intravenskoj infuziji

Kombinovana terapija: Cisplatin primenjen jednočasovnoj intravenskoj infuziji u dozi od 100 mg/m² TP 1 dan svakog ciklusa terapije da bi se ponovio svake 3 nedelje. Ukoliko je potrebno mogu se primeniti dodatna hiruška intervencija ili lokalna radioterapija.

Uznapredovali karcinom mokraćne bešike Kada se kombinuje sa gemcitabinom, Cisplatin se primenjuje u dozi od 70 mg/m² TP u jednočasovnoj


9 od 33

intravenskoj infuziji 2 dana svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 4 nedelje

Adjuvantna i neadjuvantna kombinovana hemoterapija osteosarkomaKao deo COSS-86 režima, Cisplatin se primenjuje u dozi 40 mg/m² TP u intravenskoj infuziji 24 sata 3, 4 i 5 dana na 5, 8, 15 i 24 nedelje režima terapije.

Bolesnici sa oštećenom funkcijom bubrega

U slučaju kada je vrednost serumskog kreatinina > 130 μmol/l ili > 1.5 mg/100 ml cikluse lečenja treba prekinuti dok se funkcija bubrega ne vrati na normalne vrednosti (serumski kreatinin ≤ 130 µmol/l ili ≤1.5 mg/ 100 ml)

Način primeneCisplatin 0.5 mg/ml, rastvor za infuziju se primenjuje intravenski (infuzija).

Dozu leka Cisplatin koja se primenjuje treba razblažiti sa 1 – 2 litra izotoničnog rastvora natrijum-hlorida.Rastvor može da sadrži 50 g glukoze i 18.75 g manitola po litru.

Injekcione igle i infuzioni sistemi ne smeju da sadrže aluminijum (vidi odeljak 2 „Primena drugih lekova“)

Dužina terapije:

Dužinu terapije odrediće Vam ordinirajući lekar u zavisnosti od statusa bolesti, protokola terapije i zahtevima svakog pojedinačnog slučaja.

Ako ste uzeli više leka Cisplatin nego što je trebalo Simptomi trovanja:

Opisani neželjeni efekti mogu se javiti u ozbiljnijem obliku nakon predoziranja. Obično dominiraju neželjeni efekti na koštanoj srži.

Predoziranje je potencijalno smrtonosno. Mogu se javiti sledeći simptomi: oštećenje jetre, gluvoća, oštećenje na na očima (uključujući odvajanje retine), nekontrolisano povraćanje ili mučnina i/ilizapaljenje nerava.

Prolazak kroz krvno-moždanu barijeru nakon predoziranja (≥ 200 mg/ m2 TP) može da rezultuje direktnim uticajem na respiratorni centar sa poremećajima ventilacije i acido bazne ravnoteže koji ugrožavaju život.

Pacijenti treba da budu pod nadzorom sledeće 3-4 nedelje nakon predoziranja zbog mogućih odloženih toksičnih dejstava.

Terapija nakon predoziranja i neželjenih efekata

Ne postoji efikasan antidot za Cisplatin. Hitne mere koje treba preduzeti kod ozbiljne nepodnošljivosti su: prekid terapije, simptomatsko lečenje i ako je neophodno elektrošok terapija.

Sledeće protiv mere se preporučuju u slučaju:


10 od 33

Oštećenja bubregaUčestalost i ozbiljnost oštećenja bubrega može se znatno smanjiti ukoliko se adekvatna količina tečnosti primeni pre i posle primene leka Cisplatin (Vdi odeljak 3 Kako se upotrebljava lek Cisplatin). Mogu se koristiti modulatori da se smanje toksični efekti leka Cisplatin na bubrege.

Hiperurikemije (povećanje mokraćne kiseline u krvi)Povećan nivo mokraćne kiseline u serumu može se smanjiti primenom leka alopurinol.

Smanjenje elektrolita plazme (gubitak odeređenih minerala iz krvi)Supstituciona terapija može se koristiti za kompenzaciju svakog klinički značajnog gubitka elektrolita (najčešće natrijuma, magnezijuma i kalcijuma, vidi odeljak 4 Moguća neželjena dejstva).

Alergijske reakcijeSimptomatsko lečenje npr. simpatomimeticima, kortikosteroidima i antihistaminicima (lekovi koji se koriste protiv alergijskih reakcija).

Eliminacija leka Cisplatin dijalizomDva sata nakon primene, 90% doze leka Cisplatin vezano je za plazma proteine. Zbog tako brzog vezivanja za proteine, dijaliza se može primeniti samo u prva dva sata nakon primene. Moguće je eliminisati približno 8% leka Cisplatin vezanog za proteine plazme ukoliko se dijaliza sprovede odmah nakon primene leka Cisplatin.

Ako ste zaboravili da uzmete lek CisplatinVaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka dozabiti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vamdaju dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek CisplatinO prekidu primene leka odlučuje Vaš lekar. Ako imate bilo kakvih pitanja o upotrebi ovog leka pitajte Vašeglekara.

4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

Kao i svi lekovi, i lek Cisplatin može imati neželjena dejstva.

Sledeća neželjena dejstva su primećena nakon primene leka Cisplatin

Ukoliko primetite neki od ovih simptoma odmah konsultujte Vašeg lekara ili zdravstvenu ustanovu.

Za procenu neželjenih efekata korišćeni su sledeći opisi učestalosti:

Veoma česta: više nego 1 od 10 pacijenata


11 od 33

Česta: manje nego 1 od 10, ali više nego 1 od 100 pacijenataPovremena: manje nego 1 od 100, ali više nego 1 od 1 000 pacijenataRetka: manje nego 1 od 1000, ali više nego 1 od 10 000 pacijenataVeoma retka: manje nego 1 od 10 000 pacijenata

Neželjeni efekti su dozno zavisni i mogu se povećavati kod ponovljene primene, tj. ukoliko izimate više leka Cisplatin češće se mogu primetiti neželjeni efekti.

Infekcije i infestacijeRetko: infekcije izazvane oštećenjem nervnog sistema (neutropenijom)Vrlo retko: fatalne infekcije izazvane agranulocitozom (teško smanjenje specifičnih

belih krvnih zrnaca) ili aplastičnom anemijom (teško smanjenje svih krvnih zrnaca), nakon primene viših doza cisplatina (≥120 mg /m2 TP, što je ekvivalentno 4-6 mg /kg TM) ili nakon visoke kumulativne doze cisplatina

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Povremeno: akutna nelimfatička leukemijaVrlo retko: izolovani slučajevi pojave mijelodisplastičnog sindroma (formiranje

nenormalnih krvnih ćelija u koštanoj srži)

Uopšte, opisane neoplazme se javljaju nakon tretmana sa lekovima koji se koriste u kombinaciji sa lekom Cisplatin.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma često: inhibicija funkcije koštane srži se manifestuje sa smanjenjem broja leukocita(bela krvna zrnca), trombocita (krvne pločice) i eritrocita (crvena krvna zrnca), normohromna anemija u 9-40 % pacijenata, najčešće nakon produžene terapije

Često: neutropenija (smanjenje broja određenog tipa belih krvnih zrnaca), smanjen nivo hemoglobina (smanjenje crvenog pigmenta u krvi)

Povremeno: trombotična mikroangiopatija (nenormalne promene na najsitnijim krvnim sudovima) udružena sa hemolitičkim uremijskim sindromom (promene na krvnim sudovima kod oštećenih bubrega)

Retko: Combs pozitivna hemolitička anemija (anemija usled razaranja crvenih krvnih zrnaca)

Veoma retko: febrilna neutropenija (neutropenija praćena groznicom), agranulocitoza i /ili aplastična anemija nakon primene viših doza cisplatina ili nakon visoke kumulativne doze cisplatina

U načelu, Cisplatin ima mali, reverzibilan, dozno zavisni inhibitorni efekat na koštanu srž kod 25-30 % pacijenata.

Maksimalni uticaj na leukocite (broj manji od 1,5x109/l (1500 µl) kod 5% pacijenata) se javlja približno nakon 14 dana lečenja lekom Cisplatin, te se preporučuje period od 21-45 dana dok se broj leukocita ne obnovi.


12 od 33

Maksimalno dejstvo na trombocite (broj se smanjuje na 50x109/l (50000µl) kod manje od 10% pacijenata) se javlja posle 21 dan. Preporučuje se vreme oporavka od 28-45 dana. U nekim slučajevima preovladava smanjena koncentracija hemoglobina (smanjenje crvenog pigmenta u krvi).

Ozbiljna inhibicija funkcije koštane srži, uključujući smanjenu aktivnost ćelija odgovornih za odbranu organizma (agranulocitozu) i/ili aplastičnu anemiju, koja dovodi do fatalnih infekcija u nekim slučajevima, zabeležena je nakon primene viših doza leka Cisplatin (≥120 mg /m2 TP, što je ekvivalentno 4-6 mg /kg TM) ili nakon visoke kumulativne doze leka Cisplatin.

Cisplatin može da poveća osetljivost eritrocita čime ponekad prouzrokuje brzu destrukciju eritrocita Coombs pozitivnu hemolitičku anemiju (anemija usled razaranja crvenih krvnih zrnaca), efekat koji je reverzibilan nakon prekida terapije cisplatinom. Iako učestalost, ozbiljnost i značaj ovog efekta u poređenju sa drugim mogućim neželjenim dejstvima na krvni sistem nije jasna, mogućnost hemolitičke reakcije treba imati u vidu kad god se javi neobjašnjiv pad u koncentraciji hemoglobina. Hemolitičke reakcije su reverzibilne po prekidu terapije cisplatinom.

Imunološki poremećaji

Povremeno: alergijske reakcije sa osipom, osipom u vidu mrlja, koprivnjačom (urtikarijom), crvenilom kože, hipersenzitivne reakcije sa tahikardijom (ubrzano lupanje srca) pad krvnog pritiska, otežano disanje, bronhospazam (grčenje mišića bronhija), edemi (otoci); imunosupresivne reakcije(smanjena otpornost organizma na štetne materije)

Vrlo retko: anafilaktički šok

Ove reakcije mogu biti lečene davanjem simpatomimetika, kortikoida i antihistaminika (lekovi koji se koriste za lečenje alergijskih reakcija).

Endokrinološki poremećaji

Veoma retko: neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (endogeni hormon koji pored ostalog reguliše protok urina)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često: Hiperurikemija (povećanje nivoa mokraćne kiseline u krvi) za 25 – 30 %

Često: povećanje nivoa gvožđa, hiperholesterolemija (povećanje nivoa holesterola u krvi)

Povremeno: klinički značajno smanjenje nivoa natrijuma, fosfata, kalijuma, magnezijuma i kalcijuma u krvi praćeno grčrnjem mišića, promenama na EKG-u; sindrom liziranja tumorskih ćelija (rapidno uništenje tumorskih ćelija sa povećanjem u serumu nivoa mokraćne kiseline, kalijuma i fosfata); giht

Ovi poremećaji su rezultat cisplatinom izazvanog oštećenja bubrega (tubula), koje dovodi do smanjenog preuzimanja ovih katjona u tubulima.


13 od 33

Poremećaji nervnog sistema

Često: periferne neuropatije (poremećaji u fukciji nerava u rukama i nogama) sa parestezijama (peckanje osećaj utrnulosti), smanjenim refleksom tetiva, mišićnom slabošću, napadima (konvulzijama), gubitkom motorne funkcije, gubitkom osećaja za dodir i ukus, gubitak sluha, poremećaji vida kao posledica oštećenja nervnog sistema

Povremeno: Upala arterija u mozgu (cerebralne arterije), cerebralnim poremećajima u obliku konfuzije, nejasanog govora, gubitka pamćenja, paralize(nemogućnost pokreta); Lhermitt-ovim simptomima mijelopatiji (poremećaji u koštanoj srži) u spinalnoj regiji i autonomnoj neuropatiji.

Veoma retko: akutne cerebrovaskularne komplikacije (utiče na krvne sudove mozga), blokada vratne arterije koja dovodi do oštećenja mozga, encefalopatija(oštećenje mozga)

Oštećenje nervnog sistema (neuritoksičnost) je drugi po učestalosti oblik hronične toksičnosti Može se manifestovati kao periferna neurotoksičnost (oštećenje nerava ruku i nogu), gubitak sluha, poremećaji vida i napadi (konvulzije).

Ozbiljno oštečenje nervnog sistema se javljalo kod pacijenata koji su dobijali veće doze leka Cisplatin, ili češće nego što je preporučeno.

Periferne neuropatije uočeni su posebno nakon produžene upotrebe leka Cisplatin (4-7 meseci). Ipak, ovi efekti se mogu pojaviti i nakon jedne doze. Smanjenje ili gubitak osećaja u rukama i/ili stopalima koji skoro uvek prate perifernu toksičnost, klinički posmatrano, su vrlo slični onima koji karakterišu nedostatak vit. B12.

Neželjena dejstva na nervni sistem mogu da traju i nakon prekidanja terapije. Na prvi znak pojave Lhermitt-ovogsimptoma, mijelopatiji u spinalnoj regiji i autonomnoj neuropatiji terapiju treba prekinuti.

Neurotoksičnost može biti reverzibilna, mada je ireverzibilna kod 30-50 % pacijenata čak i ako se terapija prekine.Učestalost i ozbiljnost perifernog nervnog oštećenja izgleda zavisi pre svega od kumulativne doze leka Cisplatin.(ukupna doza koja je primljena nakon početka terapije)

Poremećaji na nivou oka

Povremeno: upala optičkih nerava praćena poremećajima vida ili slepilom; edempapile (zastoj u vidnom polju) sa poremećajem vida; oštećenje očnih pokreta;retrobulbarni neuritis (upala očnog nerva) sa gubitkom vida;otežano prepoznavanje boja (nesposobnosti da se razlikuju bojeposebno u plavo žutom opsegu), vezano za terapiju visokim dozama

Veoma retko: oštećenja retine sa poremećajima vida (nakon upotrebe visokih doza cisplatina); kortikalno slepilo (uništavanje vizualnih centara u


14 od 33

mozgu)

Efekti su dokazano reverzibilini u manje ozbiljnim slučajevima, ukoliko se terapija odmah prekine.U slučajevima otežanog prepoznavanja boja pri ispitivanju očnog dna (fundoskopija) primećena je nepravilna pigmentacija u nekim delovima mrežnjače.

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Vrlo često: oštećenje sluha pri frekvencijama od 250 – 2000 Hz (nivonormalnog govora), oštećenje sluha van govornog opsega

(> 2000 Hz) uz gubitak sluha u visoko-frekventnom opsegu (4000 – 8000 Hz), tinnitus (zvonjenje u ušima)

Često: gluvoća i vestibularna toksičnost (poremećaj centra za ravnotežu) sa vrtoglavicom

Oštećenje sluha pre svega uključuje gubitak sluha u oblasti visokih frekvencija (preko 2000 Hz). I u oblasti normalnih frekvencija (od 250-2000 Hz) sluh može biti oštećen – javlja se prosečno u 10-15% slučajeva. Gubitak sluha sa zvonjavom u uhu i gubitak sluha u oblasti frekvencija 4000-8000 Hz zabeležen je kod više od 30% pacijenata koji su primili pojedinačnu dozu od 50 mg leka Cisplatin /m2 TP. Gubitak sluha može biti unilateralan ili bilateralan. Povremeno, uočavaju se gluvoća i vestibularna toksičnost (oštećenje centra za ravnotežu) sa vrtoglavicom.

Učestalost i ozbiljnost neželjenih dejstava na sluh prvenstveno zavisi od ukupne kumulativne doze, ali i od veličine pojedinačnih doza i serumskih koncentracija leka Cisplatin. Mehanizam obuhvata oštećenje slušnih trepljastih ćelija na bazalnoj spirali kohlee. Oštećenje sluha uzrokovano lekom Cisplatin može biti ireverzibilno.

Oštećenje sluha je mnogo ozbiljnije kod dece i starijih osoba.

Ukoliko je vršena radiografija pre lečenja cisplatinom ili se vrši za vreme terapije to može povećati rizik od oštećenja sluha.

Audiometrijske promene su nađene kod 65-85 % pacijenata koji su primili Cisplatin kao bolus injekciju (ukupna količina je primenjena u kratkom vremenu). Ototoksičnost je manja za 27% kada se Cisplatin daje kao infuzija u trajanju od 1-2 h.

Pažljiv pregled slušnih organa (uključujući audiogram) se preporučuje pre početka lečenja i pre svakog ciklusa terapije.

Kardiološki poremećaji

Povremeno: EKG promene; angina pektoris (bol u grudima) i infarkt miokarda praćenakutnom ishemijskom reakcijom (posebno u kombinacijisa drugim citostatskim lekovima bez obzira na doziranje i dužinu terapije)

Vrlo retko: neujednačen rad srca, bradikardija (usporeni otkucaju srca), tahikardija(obrzani otkucaji srca) i oštećenje srca, izolovanislučajevi iznenadnog prestanka srčanog rada (za vreme kombinovane


15 od 33

primene leka Cisplatin sa drugim citostaticima)

Vaskularni poremećaji

Često: blokada ktvnih sudova (npr. vene ili arterije ili krvnog suda u plućima ili mozgu) zbog krvnog ugruška, kada se Cisplatin upotrebljava u kombinaciji sa drugim lekovima protiv karcinoma.

Retko: iritacije intime zalistaka krvnih sudova; Raynaudov sindrom (bolni poremećaji protoka krvi npr. u prstima); moždani udar kao posledica akutno narušene cirkulacije (posebno u kombinaciji sa drugim citostatskim lekovima bez obzira na doziranje i dužinu terapije)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Vrlo retko: oštećenja pluća (kada se Cisplatin koristi u kombinaciji sa bleomicinom) zabeležen je jedan slučaj plućne fibroze(povećanje vezivnog tkiva u pulućima) nakon lečenja CisplatinOM i fluorouracilom;

Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo često: gubitak apetita, mučnina povraćanje, abdominalni bol, gubitak tečnosti(kao posledica povraćanja i proliva)

Povremeno: štucanje, mukozitis (upala mukoznih membrana), stomatitis (upala mukoznih membrane u ustima u nekim slučajevima teška), krvarenje desnih povišene serumske amilaze

Retko: akumulacija metalnih depozita u desnimaVrlo retko: izolovani slučajevi pankreatitisa (upala gušterače)

Cisplatin spada u grupu najsnažnijih lekova koji izazivaju teška povraćanja (emetogeni citostatik). Mučnina i povraćanje obično počinju 1-4 h nakon primene leka Cisplatin i traju 1-2 dana, mada mogu i 1 nedelju. Iz ovog razloga efikasna antiemetička terapija uz preporučenu dodatnu upotrebu sedativa ili neuroleptika (lekovi koji imaju umirujuće dejstvo) je sastavni deo lečenja lekom Cisplatin. Smanjenje ovih tegoba moguće je primenom serotoninskih antagonista iz grupe ondansetrona, koji se mogu kombinovati sa deksametazonom. Ozbiljnost ovih simptoma se takođe može smanjiti ako se Cisplatin primeni kao dugotrajna infuzija. Za tečnost izgubljenu usled povraćanja i dijareje treba obezbediti adekvatnu nadoknadu.

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: Reverziblno oštećenje funkcije jetre manifestuje se povećanjem serumskih transaminaza i bilirubina.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva


16 od 33

Retko: gubitak kose, dermatitis (zapaljenje kože)Vrlo retko: jedan slučaj eksfolijativnog dermatitisa

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Retko: bol u mišićima (mijalgija)

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Vrlo često: oštećenje bubrežne funkcije, akutno smanjenje proizvodnjeurina u renalnim korpuskulama, povećanje

serumskog nivoa uree i kreatininaPovremeno: mikrohematurija (tragovi krvi u mokraći)Retko: akutno oštećenje bubrega (brzo progresivno oštećenje bubrega) se može javiti

kao nekroza tubula (razaranje bubrežnih tubula) što može dovesti do uremije(trovanje urinom) ili oligurije i anurije (prestanak izlučivanja urina)

Oštećenje bubrega je dozno ograničavajući faktor za lečenje lekom Cisplatin. Oštećenje funkcije bubrega se povećava kod ponovljenih doza.

Glavni faktori za oštećenje bubrega (faktori koji najčešće dovode do oštećenja bubrega) su hiperurikemija (povećanje mokraćne kiseline u krvi) ili hipoalbuminemija (smanjenje albumina u krvi).

Kod oštećenja bubrega izazvanog lekom Cisplatin uočava se akutna faza sa elektrolitnim disbalansom, naročitou smanjenju nivoa magnezijuma u krvi i akutnim smanjenjem proizvodnje urina u bubrežnim korpuskulama i hronična faza sa smanjenim izlučivanjem kreatinina sa ili bez povećanja serumskog kreatinina.

Oštećenje renalne funkcije moze se uočiti tokom 2-3 dana ili 2 nedelje nakon primene prve doze cisplatina.

Pri primeni viših doza ili ponavljanja doza u kratkim intervalima, akutno oštećenje bubrega se može javiti kao nekroza tubula (razaranje bubrežnih tubula), što može dovesti do trovanja urinom (uremije) i prestanka izlučivanja urina (anurije). Oštećenje bubrega može biti nepovratno.

U cilju prevencije ozbiljnih oštećenja renalne funkcije važno je obezbediti adekvatnu pre- i posthidrataciju.

Istovremena primena drugih lekova koji oštećuju bubrege, kao što su aminoglikozidi ili amfotericin B povećava rizik od bubrežnog oštećenja.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Povremeno: poremećaji spermatogeneze (sazrevanje sperme) i ovulacijeRetko: infertilnost, bolne ginekomastije (uvećanje grudi kod muškaraca)

Infertilnost izazvana cisplatinom je dozno zavisna i može biti reverzibilna i ireverzibilna.


17 od 33

Opšti poremećaju i reakcije na mestu primene

Često: bolne iritacije vena, edem (otoci), eritem (crvenilo kože), ulceracije na koži, upala vene na mestu primene, slabost, opšte loše stanje organizma

Retko: iritacija lokalnog tkiva (inflamacija, povećavanje vezivnog tkiva –fibroza, odumiranje tkiva-nekroza na slučajnom mestu ubrizgavanja pored vene (akcidentne ekstravazacije), krvarenje kao rezultat oštećenja funkcije koštane srži

Ako primetite bilo koje simptome koji bi mogli biti neželjena reakcija na lek Cisplatin, kao i one koji nisu pomenuti u ovom uputstvu, odmah obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

5. KAKO ČUVATI LEK Cisplatin

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Rok upotrebe

3 godineLek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe označenog na pakovanju.Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.Lekar ili medicinska sestra koja Vam daje ovaj lek će voditi računa da ne istekne rok upotrebe označen na etiketi.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.Ne čuvati u frižideru, niti zamrzavati.Vizuelno pregledati pre upotrebe i primeniti samo bistar rastvor bez čestica.

Sa mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor treba odmah primeniti. Ukoliko se ne primeni odmah, korisnik snosi odgovornost za uslove i vreme čuvanja i normalno ne treba da bude duže od 24 sata, osim u slučaju da je razblaženje sprovedeno u kontrolisanim i validnim aseptičnim uslovima.

Rastvor je namenjen samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor treba baciti.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Cisplatin


18 od 33

Sadržaj aktivne supstance:1 ml rastvora za infuziju sadrži 0.5mg cisplatina.

1 bočica sa 20 ml rastvora za infuziju sadrži 10 mg cisplatina.1 bočica sa 100 ml rastvora za infuziju sadrži 50 mg cisplatina.

Sadržaj pomoćnih supstanci:Natrijum-hlorid; Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH), hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH), voda za injekcije.

Kako izgleda lek Cisplatin sadržaj pakovanja

Izgled:Bistar svetložuti rastvor.

Pakovanje:

Bočica od tamnog stakla I hidrolitičke grupe, zatvorena flip-off poklopcem sa po 20 ml i 100 ml rastvora za infuziju zapakovane u kutiji. Zatvarač je od bromobutil gume i zaštitne aluminijumske kape.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:Quatalia d.o.o.,Reljina 4/3, 11 000 Beograd,Republika Srbija.

Proizvodjač:medacGesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHTheaterstr. 622880 WedelNemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar 2012

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.Broj i datum dozvole:

Cisplatin 0.5mg/ml, 20 ml, rastvor za infuziju: 515-01-3174-12-001 od 03.12.2012.Cisplatin 0.5mg/ml, 100 ml, rastvor za infuziju: 515-01-3177-12-001 od 03.12.2012


19 od 33

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim radnicima

Terapijske indikacije

- karcinom testisa,- uznapredovali karcinom epitela ovarijuma u FIGO stadijumu IIb do IV- mikrocelularni karcinoma pluća - uznapredovali nemikrocelularni karcinoma pluća - uznapredovali karcinom ezofagusa - cervikalni karcinom na mestu ponovnog javljanja ili udaljenih metastaza- metastazirajući i lokalni karcinom endometrijuma - planocelularni karcinom u predelu glave i vrata

- kod neoperabilnog uznapredovalog lokalizovanog karcinoma koji ranije nije lečen monoterapijom

- na mestu ponovnog javljanja ili kod razvoja udaljenih metastaza - uznapredovali karcinom mokraćne bešike - adjuvantna i neadjuvantna kombinovana hemoterapija osteosarkoma.

Doziranje i način primene

Pre i posle primene cisplatina treba obezbediti adekvatnu hidrataciju (takođe je neophodno primeniti forsiranu diurezu)


20 od 33

Prehidratacija

Treba izvršiti prehidrataciju 2-12 sati pre primene cisplatina pomoću infuzije 0,5-1,5 (2,0) l izotoničnog rastvora natrijum-hlorida/ m2 TP (telesna površina) u trajanju od najmanje 2-3 sata.

Posthidratacija

Tokom (6- 2) 24 h (zavisno od primenjene doze) od primene cisplatina pacijentu treba obezbediti adekvatan unos tečnosti (2-3 l izotoničnog rastvora natrijum-hlorida po m2 TP sa 5% rastvorom glukoze u odnosu 1: 15).Eliminacija urina dok traje posthidratacija treba da bude najmanje 100-200 ml/ h. Ukoliko je izlučivanje urina neadekvatno, treba ga potpomoći npr. primenom D-manitola (diuretike Henleove petlje ne treba koristiti).

Forsirana diurezaPredpostavljajući da je primenjena doza cisplatina manja od 60 mg / m2 TP, da je izvršen adekvatan unos tečnosti pre i posle primene cisplatina i da je funkcija bubrega očuvana, dovoljno je pažljivo održavati balans telesnih tečnosti i pratiti telesnu težinu, a primena D-manitola (da potpomogne eliminaciju) nije neophodna. Ukoliko zadržavanje tečnosti prevazilazi 1000 ml (unos tečnosti upoređen sa eliminacijom), treba primeniti D-manitol.Intravenska primena D-manitola (8 mg/ m2 TP, ekvivalentno sa 40 ml/ m2 TP 20% rastvora D-manitola) je obavezna pre prve primene cisplatina ukoliko je propisana doza veća od 60 mg/ m2 TP.Primena cisplatina može započeti samo kada se postigne eliminacija urina od najmanje 250ml tokom 30 min.Za vreme terapije cisplatinom, treba imati u vidu mogući gubitak elektrolita (posebno kalijumovih, magnezijumovih i kalcijumovih jona) i obezbediti njihovu adekvatnu nadoknadu.

Doziranje cisplatinaIspod je navedena lista ustanovljenih protokola kombinovane terapije sa cisplatinom, lista nije konačna

Karcinom testisaOdrasli: Cisplatin se primenjuje kao deo PEB ili PEI protokola (cisplatin, etopozid i bleomicin ili cisplatin, etopozid i ifosfamid) u dozi od 20 mg/m² TP u intravenskoj infuziji 30 minuta od 1 do 5 dana svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje 3-4 ciklusa.Deca (2 godine i više) Cisplatin se primenjuje kao deo PEB protokola (cisplatin, etopozid i bleomicin) ili PVB protokola (bleomicin, vinblastin i cisplatin) u dozi od 20 mg/m² TP u 6-časovnoj intravenskoj infuziji i od 4 do 8 dana svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje 3-4 ciklusa.

Uznapredovali karcinom epitela ovarijumaCisplatin se primenjuje kao deo PT protokola (cisplatin i paklitaksel) u dozi od 75 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje najviše 6 ciklusa.

Mikrocelularni karcinoma plućaCisplatin se primenjuje kao deo PE protokola (cisplatin i etopozid) u dozi od 80 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje najviše 4 ciklusa.


21 od 33

Uznapredovali nemikrocelularni karcinoma pluća

- kada se kombinuje sa pakliteakselom cisplatin se primenjuje u jednočasovnoj intravenskoj infuziji u dozi od 80 mg/m² TP 2 dana svakog ciklusa terapije, a kada se kombinuje sa docetakselom u dozi od 75 mg/m² TP 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se oba ciklusa ponovila svake 3 nedelje.

- kada se kombinuje sa gemcitabinom, cisplatin se primenjuje u dozi od 100 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 4 nedelje

- kada se kombinuje sa vinorelbinom, cisplatin se primenjuje u dozi od 80 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 3 nedelje

- kada se kombinuje sa etopozidom, cisplatin se primenjuje u dozi od 100 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 3 nedelje

- kao deo MIC protokola (mitomicin C, ifosfamid, cisplatin [mesna]) cisplatin se primenjuje u dozi od 50 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 3(-4) nedelje

Za informacije o primeni cisplatina kao dela kombinovane terapije sa radio-hemoterapijom treba konsultivati stručnu literaturu.

Uznapredovali karcinom ezofagusa

- kada se kombinuje sa fluorouracilom, cisplatin se primenjuje u dozi od 100 mg/m² TP u dvočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 3(-4) nedelje. Za informacije o primeni cisplatina kao dela kombinovane terapije sa radio-hemoterapijom treba konsultivati stručnu literaturu.

Cervikalni karcinom na mestu ponovnog javljanja ili udaljenih metastaza

- U palijativnoj terapiji cervikalnog karcinoma, cisplatin se primenjuje kao monoterapija u dozi od 50 mg/m² - 75 mg/m² TP u intravenskoj infuziji u trajanju od 1-2 sata 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje ukupno 6 ciklusa.

Metastazirajući i lokalni karcinom endometrijuma

- Cisplatin se može primeniti kao monoterapija u palijativnoj terapiji karcinoma endometrijuma u dozi od 60 mg/m² u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog cilkusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 4 nedelje

- Kada se kombinuje sa doksorubicinom cisplatin se primenjuje u dozi od 50 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 1 dan svakog ciklusa terapije, da bi se ponovio svake 3 nedelje najviše 8 ciklusa.

Planocelularni karcinom u predelu glave i vrata

Kod neoperabilnog uznapredovalog lokalizovanog karcinoma koji ranije nije lečen monoterapijom:

Kada se koristi kao deo kombinovane terapije sa radio-hemoterapijom (radioterapija, cisplatin, fluorouracil RT-PF ili radioterapija, cisplatin RT-P) cisplatin se primenjuje u jednočasovnoj intravenskoj infuziji u dozi 75 mg/m² TP 1 dan svakog ciklusa terapije da bi se ponovio svake 4 nedelje (RT-PF režim) ili u dozi 100 mg/m² TP 1 dan svakog ciklusa terapije da bi se ponovio svake 3 nedelje (RT-P režim)

Na mestu ponovnog javljanja ili kod razvoja udaljenih metastaza:

U zavisnosti od opšteg zdravstvenog stanja pacijenta i bilo kojeg patogenog stanja koje može biti prisutno, cisplatin se može primeniti kao monoterapija ili kao deo kombinovana hemoterapije (cisplatin, fluorouracil)


22 od 33

Monoterapija: Cisplatin 100 mg/m² TP primenjen jednom nedeljno u jednočasovnoj intravenskoj infuziji

Kombinovana terapija: Cisplatin primenjen jednočasovnoj intravenskoj infuziji u dozi od 100 mg/m² TP 1dan svakog ciklusa terapije da bi se ponovio svake 3 nedelje. Ukoliko je potrebno mogu se primeniti dodatnahiruška intervencija ili lokalna radioterapija.

Uznapredovali karcinom mokraćne bešike Kada se kombinuje sa gemcitabinom, cisplatin se primenjuje u dozi od 70 mg/m² TP u jednočasovnoj intravenskoj infuziji 2 dana svakog ciklusa terapije, da bi se ciklus ponovio svake 4 nedelje

Adjuvantna i neadjuvantna kombinovana hemoterapija osteosarkomaKao deo COSS-86 režima, cisplatin se primenjuje u dozi 40 mg/m² TP u intravenskoj infuziji 24 sata 3,4 i 5 dana na 5, 8 ,15 i 24 nedelje režima terapije.

Bolesnici sa oštećenom funkcijom bubrega

U slučaju kada je vrednost serumskog kreatinina > 130 μmol/l ili > 1.5 mg/100 ml cikluse lečenja treba prekinuti dok se funkcija bubrega ne vrati na normalne vrednosti (serumski kreatinin ≤ 130 µmol/l ili ≤1,5 mg/ 100 ml)

Način primeneCisplatin 0.5 mg/ml rastvor za infuziju se primenjuje intravenski.

Dozu cisplatina koja se primenjuje treba razblažiti sa 1 – 2 litra izotoničnog rastvora natrijum-hlorida.Rastvor može da sadrži 50 g glukoze i 18.75 g manitola po litru.

Injekcione igle i infuzioni sistemi ne smeju da sadrže aluminijum (vidi tačku Inkompatibilnost)

Ordinirajući lekar će odrediti dužinu terapije u zavisnosti od statusa bolesti, protokola terapije i zahtevima svakog pojedinačnog slučaja.

Kontraindikacije- preosetljivost na cisplatin, jedinjenja platine ili na neku od pomoćnih supstanci- teška već postojeća oštećenja funkcije bubrega. U slučaju menje ozbiljnih oštećenja funkcije bubrega moraju se strogo proceniti koristi i rizici (Vidi odeljak “ Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“)- oštećen sluh (posebno u oblasti visokih frekvencija)- smanjena funkcija koštane srži- neadekvatan unos tečnosti ili prekomeran gubitak tečnosti- neuropatije izazvane cisplatinom - akutne infekcije- laktacija

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Cisplatin treba da se daje pacijentima u bolničkim uslovima pod nadzorom lekara sa iskustvom u hemoterapiji malignih oboljenja.


23 od 33

Od važnosti je pažljiva procena odnosa rizika i koristi tokom terapije cisplatinom. Ova procena treba da uključi razmatranje da li se može iskoristiti neki drugi citostatik manje toksičnosti, a iste efikasnosti.

Normalno funkcionisanje urinarnog trakta i adekvatna eliminacija urina su preduslov za upotrebu cisplatina. U cilju da se izbegnu oštećenja bubrega, treba obezbediti adekvatan unos tečnosti pre i nakon terapije cisplatinom.Diuretike Henleove petlje ne treba nikada koristiti za pospešivanje diureze.

Pre početka lečenja, za vreme lečenja i pre svakog ciklusa lečenja treba kontrolisati renalnu funkciju, koncentracije jona magnezijuma, natrijuma, kalijuma, i kalcijuma, broj krvnih elemenata, sluh uključujući audiogram, kao i hepatične i neurološke funkcije . Broj krvnih elemenata treba kontrolisati u nedeljnim intervalima.

Cikluse lečenja treba započeti samo ako su dole nabrojane laboratorijske i dijagnostičke vrednosti i funkcije organa normalizovane tj. kada laboratorijski parametri imaju sledeće vrednosti:

Serumski kreatinin: ≤ 130 µmol/l ili ≤1.5 mg/ 100 mlUrea: < 25 mg/ 100 mlBroj trombocita: > 100 000/ µlBroj leukocita: > 4000/ µl

Treba obezbediti adekvatnu terapiju za prevenciju mučnine i povraćanja (preporučuje se upotreba antagonista serotoninskih receptora, sa ili bez deksametazona). Preporučuje se i odgovarajuća supstituciona terapija ako dođe do gubitka tečnosti usled povraćanja ili dijareje.

Za vreme terapije cisplatinom, treba imati u vidu mogući gubitak elektrolita (posebno kalijumovih, magnezijumovih i kalcijumovih jona) i obezbediti njihovu adekvatnu nadoknadu.

Povećan nivo mokraćne kiseline u krvi može se javiti kod 25-30% pacijenata nakon primene cisplatina, posebno nakon visokih doza cisplatina. Povećane koncentracije mokraćne kiseline, koje se obično javljaju 3-5 dana nakon primene cisplatina, mogu se smanjiti korišćenjem npr. alopurinola.

Postojeće infekcije treba lečiti pre početka terapije cisplatinom.

Treba obezbediti da se teške infekcije i/ili epizode krvarenja leče brzo i efikasno.

Cisplatin može da izazove genetska oštećenja. Muškarcima koji su na terapiji cisplatinom se preporučuje da izbegavaju planiranje potomstva za vreme i 6 meseci nakon završetka lečenja. Cisplatin može izazvati kod muškaraca prolazni ili trajni sterilitet. Preporuka je da se pre početka lečenja informišu o konzervaciji sperme u cilju ostvarivanja očinstva.

Žene u generativnom dobu treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije.

Cisplatin je mutagena i potencijalno karcinogena supstanca. Mere bezbednosti za rad sa potencijalno opasnim supstancama moraju se sprovoditi tokom pripreme i primene leka. Treba se rukovoditi uputstvom O bezbednom rukovanju citostaticima, profesionalnih udruženja za zdravstvene službe i socijalnu zaštitu. Supstance treba da priprema za upotrebu isključivo obučeno osoblje, osoblje treba da nosi rukavice, zaštitnu masku za lice i zaštitno odelo.

Treba preduzeti mere opreza kako bi se izbegla slučajna kontaminacija očiju, kože i sluzokože sa cisplatinom. Ukoliko se to dogodi, oči treba isprati velikom količinom vode.

Cisplatin, rastvor za infuziju mora biti bezbojan i ne sme da sadrži čestice. U suprotnom rastvor se ne sme koristiti.

Cisplatin rastvor za infuziju sadrži 3.5 mg (0.15 mmol) natrijuma po 1 ml. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.


24 od 33

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Cisplatin i mijelosupresivne supstance/radioterapijaKada se cisplatin kombinuje sa drugim mijelosupresivnim supstancama ili terapijskim procedurama kao što je radioterapija može se očekivati povećanje toksičnosti na koštanu srž.Cisplatin i nefrotoksične/ototoksične/neurotoksične supstanceNefrotoksične i ototoksične supstance (kao sto su antibiotici: aminoglikozidi, cefalosporini ili amfotericin B) kao i neurotoksične supstance ne smeju se istovremeno primenjivati sa cisplatinom, jer se može očekivati povećanje nefro-, oto- i neurotoksičnosti.Cisplatin i urikozurični lekoviAko cisplatin koriste pacijenti koji se leče alopurinolom, kolhicinom, probenecidom ili sulfinpirazonom, može biti neophodno podešavanje doza tih lekova zbog povećanog nivoa mokraćne kiseline u serumu izazvanog cisplatinom.Cisplatin i supstance koje obrazuju helate

Helatne supstance kao penicilamin ne treba istovremeno primenjivati sa cisplatinom jer mogu umanjiti efekat cisplatina.

Cisplatin i supstance koje se eliminišu bubrezimaSupstance koje se najvećim delom izlučuju bubrezima (npr. citostatici bleomicin i metotreksat) treba oprezno koristiti za vreme ili nakon lečenja cisplatinom zbog mogućeg rizika od oštećenja bubrega (smanjenja renalnog klirensa).Cisplatin i antikonvulzivni lekovi (npr. fenitoin za lečenje epilepsije) Kada se primenjuju istovremeno može doći do smanjenja serumskog nivoa antikonvulzivnih lekova do subterapijskih vrednosti (podešavanje doza antikonvulziva može biti neophodno).Cisplatin i piridoksinU kontekstu kliničkih studija uznapredovalog stadijuma karcinoma ovarijuma, na trajanje odgovora tumora negativan uticaj ima kada se piridoksin primenjuje istovremeno sa cisplatin/ heksametilmelaminom.Cisplatin i bleomicin / vinblastinReynaud-ov fenomen se može pojaviti ako se cisplatin istovremeno primeni sa bleomicinom ili vinblastinom.Cisplatin i docetakselOva kombinacija izaziva dozno zavisnu senzornu neuropatiju koja je izraženija nego kada je izazvana zasebnom primenom ovih lekova u sličnoj dozi.Cisplatin i paklitaksel

Česti su izveštaji (preko 70% i više) o neurotoksičnosti nakon primene cisplatina i paklitaksela u kombinaciji.

Cisplatin i diuretici Henleove petlje

Ni pod kojim uslovima se ne sme indukovati forsirana diureza sa diureticima Henleove petlje (zbog rizika od renalnog tubularnog oštećenja i povećane ototoksičnosti.

Cisplatin i žive vakcine


25 od 33

Cisplatin ima imunosupresivni efekat. Zbog toga, žive vakcine kao što su virusne vakcine ne treba primenjivati u toku 3 meseca od kraja terapije lekom Cisplatin.

Cisplatin i kontrastna sredstvaKontrastna sredstva mogu da povećaju nefrotoksični potencijal cisplatina. Bilo je pojedinačnih slučajeva nefrotoksičnosti koja ugrožava život kod pacijenata sa kancerom pluća koji su lečeni cisplatinom, ciklofosfamidom, etopozidom i kortikosteroidima, a koji su primili intravensku injekciju kontrasta zbog kompjuterske tomografije.

Cisplatin i etopozid

U pojedinačnm slučajevima, lečenje cisplatinom i etopozidom rezultovalo je akutnom arterijskom okluzijom kod pacijenata sa karcinomom pluća i perifernom vaskularnom bolešću.

Cisplatin i litijum

U nekim slučajevima, primećen je smanjen nivo litijuma nakon lečenja cisplatinom (u kombinaciji sa bleomicinom i etopozidom). Zato je neophodno praćenje nivoa litijuma za vreme lečenja cisplatinom.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

TrudnoćaCisplatin može imati mutageni efekat i može uticati na razvoj embriona. Cisplatin se ne sme upotrebljavatitokom trudnoće. Ukoliko je važno da se trudna pacijentkinja leči, lekar treba da sprovede konsultacije sa pacijentkinjom i upozori je na rizik od oštećenja ploda usled terapije.Ukoliko dođe do trudnoće tokom lečenja, preporučuju se genetske konsultacije.

LaktacijaTokom upotrebe cisplatina ne treba dojiti.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Terapija cisplatinom može da dovede do mučnine, povraćanja i preosetljivosti povezane sa padom krvnog pritiska, što može indirektno uticati da sposobnost za vožnju i rad sa mašinama bude smanjena. Ovo je posebno izraženo u kombinaciji sa alkoholom.


26 od 33

Neželjena dejstva

Neželjeni efekti su dozno zavisni i mogu se povećavati kod ponovljene primene.Za procenu neželjenih efekata korišćeni su sledeći opisi učestalosti:

Veoma česta (≥ 10%)Česta (≥ 1/100, < 1/10)Povremena (≥ 1/1000, < 1/100)Retka (≥ 1/10000, < 1/1000)Veoma retka (< 1/10000)Učestalost nepoznata (ne može se proceniti iz dostupnih podataka)

Infekcije i infestacijeRetko: infekcije izazvane neutropenijomVrlo retko: fatalne infekcije izazvane agranulocitozom ili aplastičnom anemijom, nakon

primene viših doza cisplatina (≥120 mg /m2 TP, što je ekvivalentno 4-6 mg /kg TM) ili nakon visoke kumulativne doze cisplatina

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Povremeno: akutna nelimfatička leukemijaVrlo retko: izolovani slučajevi pojave mijelodisplastičnog sindroma

Uopšte, opisane neoplazme se javljaju nakon tretmana sa lekovima koji se koriste u kombinaciji sa cisplatinom.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma često: inhibicija funkcije koštane srži se manifestuje sa smanjenjem broja leukocita, trombocita i eritrocita, normohromna anemija u 9-40% pacijenata, najčešće nakon produžene terapije

Često: neutropenija, smanjen nivo hemoglobina Povremeno: trombotična mikroangiopatija udružena sa hemolitičkim uremijskim

sindromomRetko: Coombs pozitivna hemolitička anemijaVeoma retko: Febrilna neutropenija, agranulocitoza i /ili aplastična anemija nakon primene

viših doza cisplatina ili nakon visoke kumulativne doze cisplatina


27 od 33

U načelu, cisplatin ima mali, reverzibilan, dozno zavisni inhibitorni efekat na koštanu srž kod 25-30% pacijenata.

Maksimalni uticaj na leukocite (broj manji od 1,5x109/l (1500 µl) kod 5% pacijenata) se javlja približno nakon 14 dana lečenja cisplatinom, te se preporučuje period od 21-45 dana dok se broj leukocita ne obnovi. Maksimalno dejstvo na trombocite (broj se smanjuje na 50x109/l (50000µl) kod manje od 10% pacijenata) se javlja posle 21 dan. Preporučuje se vreme oporavka od 28-45 dana. U nekim slučajevima preovladava smanjena koncentracija hemoglobina.

Ozbiljna inhibicija funkcije koštane srži, uključujući smanjenu aktivnost ćelija odgovornih za odbranu organizma (agranulocitozu) i/ili aplastičnu anemiju, koja dovodi do fatalnih infekcija u nekim slučajevima, zabeležena je nakon primene viših doza cisplatina (≥120 mg /m2 TP, što je ekvivalentno 4-6 mg /kg TM) ili nakon visoke kumulativne doze cisplatina.

Cisplatin može da poveća osetljivost eritrocita čime ponekad prouzrokuje brzu destrukciju eritrocita (Coombs pozitivnu hemolitičku anemiju), efekat koji je reverzibilan nakon prekida terapije cisplatinom. Iako učestalost, ozbiljnost i značaj ovog efekta u poređenju sa drugim mogućim neželjenim dejstvima na krvni sistem nije jasna, mogućnost hemolitičke reakcije treba imati u vidu kad god se javi neobjašnjiv pad u koncentraciji hemoglobina. Hemolitičke reakcije su reverzibilne po prekidu terapije cisplatinom.

Imunološki poremećaji

Povremeno: alergijske reakcije sa egzantemima, makulopapuloznim egzantemima, urtikarijom, eritemima, pruritisom, ubrzanim srčanim radom, padom krvnog pritiska, zviždanjem u plućima, dispnejom, bronhospazmom, edemima ili groznicom; imunosupresivne reakcije

Vrlo retko: anafilaktički šok

Ove reakcije mogu biti lečene davanjem simpatomimetika, kortikoida i antihistaminika.

Endokrinološki poremećaji

Veoma retko: neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često: hiperurikemija za 25 – 30 %

Često: povećanje nivoa gvožđa, hiperholesterolemija

Povremeno: klinički značajna hiponatremija, hipofosfatemija,hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemijska tetanija

i/ili EKG promene; sindrom liziranja tumorskih ćelija; giht

Ovi poremećaji su rezultat cisplatinom izazvanog oštećenja bubrega (tubula), koje dovodi do smanjenog preuzimanja ovih katjona u tubulima.


28 od 33

Poremećaji nervnog sistema

Često: periferne neuropatije sa parestezijama, smanjenim refleksom tetiva, mišićnom slabošću, napadima (konvulzijama), gubitkom motorne funkcije, gubitkom osećaja za dodir i ukus, gubitak sluha, poremećaji vida kao posledica oštećenja nervnog sistema

Povremeno: upala cerebralne arterije, cerebralnim poremećajima u obliku konfuzije, nejasanog govora, gubitka pamćenja, paralize;Lhermitt-ovim simptomima mijelopatiji u spinalnoj regiji iautonomnoj neuropatiji.

Veoma retko: akutne cerebrovaskularne komplikacije, karotidne okluzije – blokada vratne arterije i upala cerebralne arterije; encefalopatija

Neurotoksičnost je drugi po učestalosti oblik hronične toksičnosti, posle oštećenja bubrega. Može se manifestovati kao periferna neurotoksičnost, gubitak sluha, poremećaji vida i napadi (konvulzije).Ozbiljne neuropatije su se javljale kod pacijenata koji su primali veće doze ili češće nego što je preporučeno.Periferne neuropatije uočeni su posebno nakon produžene upotrebe cisplatina (4-7 meseci). Ipak, ovi efekti se mogu pojaviti i nakon jedne doze. Smanjenje ili gubitak osećaja u rukama i/ili stopalima koji skoro uvek prate perifernu toksičnost, klinički posmatrano, su vrlo slični onima koji karakterišu nedostatak vit. B12.Neželjena dejstva na nervni sistem mogu da traju i nakon prekidanja terapije. Na prvi znak o pojavi o Lhermitt-ovog simptomima, mijelopatiji u spinalnoj regiji i autonomnoj neuropatiji terapiju treba prekinuti.. Neurotoksičnost može biti reverzibilna, mada je ireverzibilna kod 30-50% pacijenata čak i ako se terapija prekine.Učestalost i ozbiljnost perifernog nervnog oštećenja izgleda zavisi pre svega od kumulativne doze cisplatina.

Poremećaji na nivou oka

Povremeno: upala optičkih nerava praćena poremećajima vida ili slepilom; edempapile sa poremećajem vida; oštećenje očnih pokreta;retrobulbarni neuritis (upala očnog nerva) sa gubitkom vida;otežano prepoznavanje boja (nesposobnosti da se razlikuju bojeposebno u plavo žutom opsegu), vezano za terapiju visokim dozama

Veoma retko: oštećenja retine sa poremećajima vida (nakon upotrebe visokih doza cisplatina); kortikalno slepilo

Blaži efekti su dokazano reverzibilini u manje ozbiljnim slučajevima, ukoliko se terapija odmah prekine.U slučajevima otežanog prepoznavanja boja pri ispitivanju očnog dna (fundoskopija) primećena je nepravilna pigmentacija u nekim delovima mrežnjače.Poremećaji uha i centra za ravnotežu

Vrlo često: oštećenje sluha pri frekvencijama od 250 – 2000 Hz (nivonormalnog govora), oštećenje sluha van govornog opsega

(> 2000 Hz) uz gubitak sluha u visoko-frekventnom opsegu (4000 – 8000 Hz). Tinitus

Često: gluvoća i vestibularna toksičnost sa sa vrtoglavicom


29 od 33

Oštećenje sluha pre svega uključuje gubitak sluha u oblasti visokih frekvencija (preko 2000 Hz). I u oblasti normalnih frekvencija (od 250-2000 Hz) sluh može biti oštećen – javlja se prosečno u 10-15% slučajeva. Gubitak sluha sa tinitusom (zvonjava u uhu) i gubitak sluha u oblasti frekvencija 4000-8000 Hz zabeležen je kod više od 30% pacijenata koji su primili pojedinačnu dozu od 50 mg cisplatna /m2 TP. Gubitak sluha može biti unilateralan ili bilateralan. Povremeno, uočavaju se gluvoća i vestibularna toksičnost (oštećenje centra za ravnotežu) sa vrtoglavicom.

Učestalost i ozbiljnost neželjenih dejstava na sluh prvenstveno zavisi od ukupne kumulativne doze, ali i od veličine pojedinačnih doza i serumskih koncentracija cisplatina. Mehanizam obuhvata oštećenje slušnih trepljastih ćelija na bazalnoj spirali kohlee. Oštećenje sluha uzrokovano cisplatinom može biti ireverzibilno.

Oštećenje sluha je mnogo ozbiljnije kod dece i starijih osoba.

Ukoliko je vršena radiografija pre lečenja cisplatinom ili se vrši za vreme terapije to može povećati rizik od oštećenja sluha.

Audiometrijske promene su nađene kod 65-85% pacijenata koji su primili cisplatin kao bolus injekciju. Ototoksičnost je manja za 27% kada se cisplatin daje kao infuzija u trajanju od 1-2 h.

Pažljiv pregled slušnih organa (uključujući audiogram) se preporučuje pre početka lečenja i pre svakog ciklusa terapije.

Kardiološki poremećaji

Povremeno: EKG promene; angina pektoris i infarkt miokarda praćenakutnom ishemijskom reakcijom (posebno u kombinacijisa drugim citostatskim lekovima bez obzira na doziranje i dužinu terapije)

Vrlo retko: aritmije, bradikardija, tahikardija i insuficijencija srca, izolovanislučajevi iznenadnog prestanka srčanog rada (za vreme kombinovane primene cisplatina sa drugim citostaticima)

Vaskularni poremećaji

Često: trombolembolijijske manifestacijeRetko: iritacije intime zalistaka krvnih sudova; Raynaudov sindrom;

moždani udar kao posledica ishemijske reakcije (posebno u kombinaciji sa drugim citostatskim lekovima bez obzira na doziranje i dužinu terapije)

Trombolembolijske manifestacije (uključujući trombozu velikih vena, arterijsku trombolemboliju, plućnu emboliju, cerebrovaskularne manifestacije) su najčešće prijavljivane kod pacijenata sa karcinomom koji su uzimali kombinovanu hemoterapiju koja je u sadržala cisplatinRespiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Vrlo retko: toksični efekti na plućima (kada se cisplatin koristi u kombinaciji sa bleomicinom) zabeležen je jedan slučaj plućne fibrozenakon lečenja cisplatinom i fluorouracilom);


30 od 33

Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo često: gubitak apetita, mučnina povraćanje, abdominalni bol, gubitak tečnosti(kao posledica povraćanja i proliva)

Povremeno: štucanje, mukozitis, stomatitis (u nekim slučajevima težak), krvarenje desnih povišene serumske amilaze

Retko: akumulacija metalnih depozita u desnimaVrlo retko: izolovani slučajevi pankreatitisa

Cisplatin spada u najsnažnije emetogene citostatike. Nauzeja i povraćanje obično počinju 1-4 h nakon primene cisplatina i traju 1-2 dana, mada mogu i 1 nedelju. Iz ovog razloga efikasna antiemetička terapija uz preporučenu dodatnu upotrebu sedativa ili neuroleptika je sastavni deo lečenja cisplatinom. Smanjenje ovih tegoba moguće je primenom serotoninskih antagonista iz grupe ondansetrona, koji se mogu kombinovati sa deksametazonom. Ozbiljnost ovih simptoma se takođe može smanjiti ako se cisplatin primeni kao dugotrajna infuzija. Za tečnost izgubljenu usled povraćanja i dijareje treba obezbediti adekvatnu nadoknadu.

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: reverziblno oštećenje funkcije jetre manifestuje se povećanjem serumskih transaminaza i bilirubina.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Retko: gubitak kose, dermatitisVrlo retko: jedan slučaj eksfolijativnog dermatitisa

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Retko: mijalgija

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Vrlo često: oštećenje bubrežne funkcije, akutno smanjenje proizvodnjeurina u renalnim korpuskulama, povećanje

serumskog nivoa uree i kreatininaPovremeno: mikrohematurijaRetko: akutno oštećenje bubrega se može javiti kao nekroza tubula

što može dovesti do uremije i anurijeNefrotoksičnost je dozno ograničavajući faktor za lečenje cisplatinom. Renalna disfunkcija je dozno zavisna i povećava se kod ponovljenih doza.

Predisponirajući faktori za ispoljavanje nefrotoksičnosti su hiperurikemija ili hipoalbuminemija.Kod nefrotoksičnosti uzrokovane cisplatinom uočava se akutna faza sa elektrolitnim disbalansom ( naročito hipomagnezijemijom) kao i i akutnim smanjenjem brzine glomerularne filtracije, i hronična faza sa smanjenim klirensom kreatinina sa ili bez povećanja serumskog kreatinina.

.


31 od 33

Istovremena primena drugih nefrotoksičnih lekova kao što su aminoglikozidi ili amfotericin B povećava rizik od nefrotoksičnosti.

Oštećenje renalne funkcije moze se uočiti tokom 2-3 dana ili 2 nedelje nakon primene prve doze cisplatina. Pri primeni viših doza ili ponavljanja doza u kratkim intervalima, akutno oštećenje bubrega se može javiti kao nekroza tubula što može dovesti do uremije i anurije. Oštećenje bubrega može biti nepovratno.

U cilju prevencije ozbiljnih oštećenja renalne funkcije važno je obezbediti adekvatnu pre- i posthidrataciju.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Povremeno: poremećaji spermatogeneze i ovulacijeRetko: infertilnost, bolne ginekomastije

Infertilnost izazvana cisplatinom je dozno zavisna i može biti reverzibilna i ireverzibilna.

Opšti poremećaju i reakcije na mestu primene

Često: bolne iritacije vena, edem, eritem, ulceracije na koži, flebitis namestu primene, slabost, opšte loše stanje organizma

Retko: iritacija lokalnog tkiva (inflamacija, nekroza, fibroza) u slučaju akcidentne ekstravazacije, krvarenje kao rezultat oštećenjafunkcije koštane srži


32 od 33

Predoziranje

Neželjeni efekti opisani iznad mogu se javiti u ozbiljnijem obliku nakon predoziranja. Obično dominiraju neželjeni efekti na koštanoj srži.

Predoziranje je potencijalno letalno. Mogu se javiti sledeći simptomi: oštećenje jetre, gluvoća, toksični efekti na očima (uključujući odvajanje retine), nekontrolisano povraćanje ili nauzeja i/ili neuritis.

Prolazak kroz krvno-moždanu barijeru nakon predoziranja (≥ 200 mg/ m2 TP) može da rezultuje direktnim uticajem na respiratorni centar sa poremećajima ventilacije i acido bazne ravnoteže koji ugrožavaju život.

Pacijenti treba da budu pod nadzorom sledeće 3-4 nedelje nakon predoziranja zbog mogućih odloženih toksičnih dejstava.

Terapija nakon predoziranja i neželjenih efekata

Ne postoji efikasan antidot za cisplatin. Hitne mere koje treba preduzeti kod ozbiljne nepodnošljivosti su: prekid terapije, simptomatsko lečenje i ako je neophodno elektrošok terapija.

Sledeće protiv mere se preporučuju u slučaju:

Oštećenja bubregaUčestalost i ozbiljnost oštećenja bubrega može se znatno smanjiti ukoliko se adekvatna količina tečnosti primeni pre i posle primene cisplatina (Vdi odeljak Doziranje i način primene). Mogu se koristiti modulatori da se smanje toksični efekti cisplatina na bubrege.

HiperurikemijePovećan nivo mokraćne kiseline u serumu može se smanjiti primenom alopurinola.

Smanjenje elektrolita plazmeSupstituciona terapija može se koristiti za kompenzaciju svakog klinički značajnog gubitka elektrolita (najčešće natrijuma, magnezijuma i kalcijuma, vidi odeljak Neželjena dejstva).

Anafilaktičke reakcijeSimptomatsko lečenje npr. simpatomimeticima, kortikosteroidima i antihistaminicima.

DijalizaDva sata nakon primene, 90% doze cisplatina vezano je za plazma proteine. Zbog tako brzog vezivanja za proteine, dijaliza se može primeniti samo u prva dva sata nakon primene. Moguće je eliminisati približno 8% cisplatina vezanog za proteine plazme ukoliko se dijaliza sprovede odmah nakon primene cisplatina.

Inkompatibilnost


33 od 33

Cisplatin reaguje sa aluminijumom tako što formira crni platinasti talog čime se smanjuje njegova antineoplastična aktivnost. Iz ovog razloga, cisplatin ne treba primenjivati infuzionim priborom, iglama ili kanilama koje sadrže aluminijumske komponente.

Cisplatin nije kompatibilan in vitro sa mesnom (natrijumova so 2-merkaptoetan sulfonata). Treba obratiti pažnju da ne dođe do in vitro interakcije između cisplatina i mesne u režimu lečenja u kom se cisplatin, ciklofosfamid/ ifosfamid i mesna kombinuju

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek i sav otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Treba sprovesti adekvatne mere za uklanjanje materijala korišćenog za pripremu citotoksičnog leka za primenu (brizgalice, igle) ili za čišćenje kontaminiranih površina (sunđeri, rukavice i sl.). Višak materijala i telesni otpad treba smestiti u dvostruko zapečaćene polietilenske vreće i spaliti na temperaturi od 1000ºC. Tečni otpad treba isprati velikim količinama vode.

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA...- uznapredovali karcinom ezofagusa (maligni tumor na jednjaku) -...

Documents

Transcript of SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA...- uznapredovali karcinom ezofagusa (maligni tumor na jednjaku) -...