SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKAU prvim nedeljama primene može se javiti pogoršanje kliničkih...

Broj rešenja: 515-01-04366-14-001 оd 20.04.2015. za lek Lupron®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1 x 1mL, (11,25 mg/mL)

1 оd 29

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Lupron®, prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 11,25 mg/1 mL

Pakovanje: napunjeni injekcioni špric 1x1 mL

Proizvođač: Abbott Laboratories S.A.

AbbVie Logistics B.V.

Аdresa: Avda. de Burgos 91, Madrid, Španija

Zuiderzeelaan 53, 817 JV Zwolle, Holandija

Podnosilac zahteva: Predstavništvo AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Beograd - Novi Beograd

Аdresa: Bulevar Mihajla Pupina 115E, Beograd, Srbija


2 оd 29

1. IME LEKA

Lupron®; 11,25 mg/1 mL; prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju u napunjenom injekcionom špricu;

INN: leuprorelin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 11,25 mg leuprorelin-acetata.

Za kompletnu listu svih pomoćnih supstanci pogledati odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Beli prašak u prednjoj komori.Bistra, bezbojna tečnost u zadnjoj komori.Rekonstituisana suspenzija: suspenzija bele boje, stajanjem suspenzije formira se beli talog koji se lako resuspenduje mućkanjem.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Тerapijske indikacije

Muškarci Terapija uznapredovalog karcinoma prostate.

Kao alternativna terapija, može se primeniti u slučajevima kada orhidektomija ili antiandrogena terapija nisu indikovane ili nisu prihvatljive za pacijenta i adjuvantna terapija lokalno-uznapredovalog karcinoma prostate uz istovremenu radikalnu radioterapiju.

Žene Lečenje endometrioze bilo kao monoterapija ili kao pomoćna terapija nakon hirurškog zahvata, u cilju

smanjenja lezija i pridruženog pelvičnog bola.

Terapija fibroida uterusa (leiomyoma uteri). Moguće terapijske primene obuhvataju preoperativnu

terapiju pre hirurškog uklanjanja mioma ili histerektomije, ali se može koristiti i za terapiju

perimenopauzalnih žena koje odbijaju hirurški zahvat.


3 оd 29

Terapija raka dojke kod pre ili perimenopauzalnih žena, ako je hormonska terapija indikovana.

4.2. Doziranje i način primene

Doziranje

Sve indikacije: Jedna injekcija (11,25 mg leuprorelin-acetata) daje se svaka tri meseca kao supkutana ili intramuskularna injekcija pod lekarskim nadzorom.

Trajanje terapije:

Palijativna terapija uznapredovalog kancera prostate i kontrola raka dojke: jedna injekcija leka Lupron od 11,25 mg daje se svaka tri meseca.

Endometrioza: terapija traje 6 meseciLejomiomatoze uterusa: terapija ne treba da traje duže od 6 meseci

Način primene

Injekcija se daje odmah po pripremi, intramuskularno ili supkutano. Mesto primene treba redovno menjati.

Ovaj lek ne sadrži prezervative, pa ako se ne iskoristi odmah, suspenziju treba baciti – bez obzira na činjenicu da ostaje stabilna 24 časa.

4.3. Кontrindikacije

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili slične nonapeptide ili bilo koje ekscipijense navedene u odeljku 6.1. • Anafilaktička reakcija zabeležena je u određenim slučajevima.• Terapija trudnica ili žena koje su zatrudnele tokom terapije. Pre početka terapije, mora se isključiti mogućnost

trudnoće. Zbog rizika od oštećenja ploda, tokom terapije treba koristiti nehormonske metode kontracepcije kako bi se sprečilo začeće (videti odeljak 4.4).

• Vaginalno krvarenje nepoznatog porekla.• Dojenje.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Svi pacijenti

Terapiju sme davati samo lekar s iskustvom u primeni hormonalne terapije uz adekvatno praćenje pacijenta. Terapija leuprorelin-acetatom dovodi do početnog povećanja koncentracije luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u krvi, što dovodi do prolaznog povišenja koncentracije polnih hormona (videti odeljak 5.1). Zbog toga može doći do pojačanja kliničkih simptoma dovodeći do privremenog pogoršanja


4 оd 29

opšteg stanja pacijenta.

Gustina kostijuBilo koja terapija koja prouzrokuje hiperestrogenemiju može rezultovati u promeni gustine kostiju kod žena, kao i kod produžene terapije karcinoma prostate. Osteoporoza može biti reverzibilna kod žena, nakon prestanka terapije leuprorelinom, dok kod muškaraca nema podataka o ovome.

KonvulzijeU okviru postmarketinških istraživanja, zabeležene su konvulzije kod pacijenata na terapiji leuprorelin-acetatom. Konvulzije su zabeležene kod žena, pacijenata sa dokumentovanim napadima, epilepsijom, cerebrovaskularnim poremećajima, anomalijama ili tumorima centralnog nervnog sistema i kod pacijenata koji su istovremeno bili na terapiji koja je povezana sa pojavom napada, tj. koji su uzimali bupropion ili selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI). Napadi su zabeleženi i kod pacijenata koji nisu imali nijedno od gorenavedenih stanja.

Postoji i povećan rizik od pojave depresije (koja može biti i teška) kod pacijenata koji su bili na terapiji GnRH agonistima, kao što je leuprorelin acetat. Ukoliko se pojave simptomi iste, pacijente treba obavestiti i adekvatno lečiti.

Muškarci

Karcinom prostate

U prvim nedeljama primene može se javiti pogoršanje kliničkih simptoma ili se mogu razviti novi znakovi i simptomi karcinoma prostate zbog privremenog povišenja koncentracije testosterona u serumu i to čak do 50%. U nekim slučajevima, može se javiti privremeni bol u kostima, koji se leči simptomatski. Kao i kod ostalih LH-RH agonista, zabeleženi su izolovani slučajevi opstrukcije urinarnog trakta i kompresije kičmene moždine, što može dovesti do paralize ili se čak može pokazati fatalnim. Pacijenti kod kojih je došlo do metastaza na kičmenoj moždini sa/bez urinarnih opstrukcija moraju se pažljivo pratiti tokom prvih nedelja terapije.

Kod muškaraca na terapiji GnRH agonisitima zabeležene su visoke koncentracije glukoze u krvi kao i povećan rizik od razvoja dijabetesa. Visoke koncentracije glukoze u krvi mogu rezultovati razvojem dijabetes melitusa ili kod pacijenata koji već boluju od dijabetesa, pogoršanja kontrole glikemije. Kod pacijenata koji su na terapiji GnRH agonistima, vrednosti koncentracije glukoze u krvi i/ili glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) se moraju redovno kontrolisati u skladu sa smernicama za terapiju dijabetesa.

Tokom terapije GnRH agonistima kod muškaraca, zabeležen je povećan rizik od nastanka infarkta miokarda, moždanog udara i iznenadne srčane smrti. Na osnovu zabeleženih odnosa verovatnoće, rizik je naizgled nizak, i potrebno ga je pažljivo razmotriti, zajedno sa faktorima kardiovaskularnog rizikaprilikom propisaivanja terapije kod pacijenata sa karcinomom prostate.

Dejstvo na QT/QTc interval

Produženje QT intervala primećeno je tokom dugoročne antiandrogene terapije. Lekari moraju razmotriti da li korist od antiandrogene terapije prevazilazi potencijalni rizik kod pacijenata s urođenim sindromom produženog QT intervala, poremećajima elektrolita ili kongestivnom srčanom insuficijencijom, kao i kod pacijenata koji


5 оd 29

uzimaju lekove protiv aritmije klase IA ili klase III (npr. hinidin, prokainamid ili amjodaron, sotalol).

Laboratorijska ispitivanja

Klinički odgovor na terapiju može se pratiti merenjem koncentracije testosterona i PSA u redovnim intervalima. Kod velikog broja pacijenata, koncentracija testosterona se povećava tokom prve nedelje, a onda opada do početnih vrednosti ili niže do kraja druge nedelje. Kastratski nivoi testosterona (0,25 ng/mL) postižu se davanjem leka u periodu od 2 do 4 nedelje, a primenom injekcija leka Lupron u odgovorajućem vremenskom periodu, ova koncentracija testosterona se održava tokom ukupnog trajanja terapije.

Žene

Endometriza/ miomi na materici Tokom početne faze terapije, klinički simptomi se mogu pogoršati zbog prolaznog povećanja koncentracijepolnih hormona, što je indukovano fiziološkim dejstvom leka. Zbog toga se klinički simptomi mogu pojačati; međutim, ovo se obično rešava bez ikakve intervencije tokom kontinuirane terapije adekvatnim dozama leka. Sdruge strane, zabeleženo je ozbiljno vaginalno krvarenje koje zahteva medicinsku ili hiruršku intervenciju tokom kontinuirane terapije mioma materice.

TrudnoćaBezbednost korišćenja leuprorelin-acetata u trudnoći nije potvrđena. Pre početka lečenja, trudnoća se mora isključiti. Kad je kontracepcija potrebna, treba razmotriti primenu drugih nehormonskih metoda kontracepcije.

4.5 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nijedna farmakokinetska studija o interakcijama leka nije sprovedena sa injekcijama leka Lupron. Interakcije nisu verovatne, jer je leuprorelin-acetat peptid koji se, prema rezultatima određenih studija, primarno metaboliše putem peptidaza, a ne putem citohom P450 sistema. Zatim, samo oko 46% leka vezuje se za proteine plazme. na osnovu gorenavedenog, ne očekuje se da će doći do bilo kakvih interakcija s drugim lekovima.

Dejstvo na rezultate laboratorijskih testova

Kod žena, primena leuprorelin-acetata potiskuje funkcionisanje hipofizno-gonadnog sistema. Fiziološke funkcije obično se vraćaju u normalu u roku od 3 meseca od prestanka lečenja leuprorelin-acetatom. Stoga, dijagnostički testovi hipofizno-gonadotropnih i gonadnih funkcija mogu da daju lažne rezultate i tokom lečenja i do tri meseca po prekidu terapije.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća:Upotreba leuprorelin-acetata je kontraindikovana kod trudnica, kao i kod pacijentkinja koje evetualno zatrudne tokom lečenja ovim lekom. Prilikom primene depo oblika leka, jednom mesečno, kod zečeva u ispitivanim dozamaod 0,00024, 0,0024, i 0,024 mg/kg (1/300 do 1/3 najviše doze za ljude) šestog dana nakon začeća, depo formulacija aktivne supstance dovela je do većeg broja pojava značajnih oštećenja ploda povezanih s datim dozama. Slične studije sprovedene na pacovima nisu ukazale na povećanje broja deformacija ploda. Češće je


6 оd 29

dolazilo do gubitka ploda, a težina ploda je bila niža tokom primene dve veće doze leuprorelin-acetata kod zečeva, kao i u slučaju primene najveće doze kod pacova. Uticaj na smrt fetusa prirodna je posledica promena u koncentraciji hormona indukovanih leuprorelin-acetatom. Stoga, ukoliko se lek uzima u trudnoći, može doći do spontanog pobačaja.

Dojenje:Nije poznato da li se metaboliti leuprorelin acetata izlučuju u mleko dojilja. Primena leka Lupron je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nema podataka koji bi ukazivali da lek Lupron ima loš uticaj na brzinu reagovanja.

4.8. Neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva povezuju se sa farmakološkim efektima leuprorelin-acetata na sintezu steroida:

Muškarci

Benigne i maligne neoplazme (uključujući. ciste i polipe): rekrudescencija tumora prostate, pogoršanje kancera prostate.

Poremećaji metabolizma i ishrane: Gubitak ili dobijanje na težini.

Psihijatrijski poremećaji: Gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida, nagle promene raspoloženja, depresija. Učestalost: dugoročna upotreba: često, kratkoročna upotreba: retko. (Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na veću verovatnoću pojave kod određenih lekova i indikacija.)

Poremećaji nervnog sistema: Glavobolja, slabost mišića.

Vaskularni poremećaji: Vazodilatacija, valunzi, pad krvnog pritiska, ortostatska hipotenzija.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: Suvoća kože, hiperhidroza, osip, urtikarija, poremećaji rasta kose, poremećaji kose, noćno znojenje, hipotrihoza, poremećaji pigmentacije, hladan znoj, hirzutizam.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki: Ginekomastija, osetljivost grudi, erektilna disfunkcija, bol u testisima, oticanje grudi, bol u grudima, bol u prostati, oticanje penisa, poremećaji penisa, atrofija testisa.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: Suvoća sluzokože.

Laboratorijska ispitivanja: Povišena koncentracija PSA, smanjenje gustine kostiju.

Dugoročna izloženost (6 do 12 meseci): Dijabetes melitus, smanjena tolerancija na glukozu, povišenakoncentracija ukupnog i LDL-holesterola, hipertrigliceridemija, pojava ili pogoršanje osteoporoze.


7 оd 29

Žene

Poremećaji metabolizma i ishrane: Dobijanje ili gubitak telesne mase.

Psihijatrijski poremećaji: Gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida, emocionalna nestabilnost, nagle promene raspoloženja, depresija. Učestalost: dugoročna upotreba: često; kratkoročna upotreba: retko. (Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na veću verovatnoću pojave kod određenih lekova i indikacija.)

Poremećaji nervnog sistema:glavobolja.

Vaskularni poremećaji: Valunzi, vazodilatacija, hipotenzija.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: Akne, seboreja, suvoća kože, urtikarija, neuobičajeni miris kože, hiperhidroza, poremećaji rasta kose, hirzutizam, poremećaji kose, ekcem, poremećaj rasta noktiju, noćno znojenje.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki: Ginekomastija, vaginalno krvarenje, dismenoreja, patološka menstruacija, uvećanje dojki, oticanje dojki, atrofija dojki, genitalni sekret, vaginalni sekret, galaktoreja, bol u dojkama, metroragija, simptomi menopauze, dispareunija, poremećaji uterusa, vaginitis, menoragija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: Osećaj vreline, iritabilnost.

Laboratorisjka ispitivanja: smanjena gustina kostiju

Dugoročna izloženost (6 do 12 meseci): Dijabetes melitus, smanjena tolerancija na glukozu, povišenakoncentracija ukupnog i LDL holesterola, hipertrigliceridemija, pojava ili pogoršnja osteoporoze.

Klinički i postmarketinški podaci o neželjenim dejstvima:U daljem tekstu predstavljena su neželjena dejstva zabeležena u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja. Događaji su grupisani po grupama pacijenata (muškarci ili žene).

Muškarci:

Karcinom prostate Kod većine pacijenata, koncentracija testosterona povećava se iznad početne vrednosti tokom prve nedelje, a onda se smanjuje do početne koncentracije ili niže do kraja druge nedelje.

Moguće pogoršanje znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedelja terapije mora se imati u vidu u slučaju spinalnih metastaza i/ili opstrukcije urinarnog trakta ili hematurije. U slučaju progresije, ovo može dovesti do neuroloških problema, uključujući prolaznu slabost mišića i/ili paresteziju donjih ekstremiteta, kao i pogoršanje urinarnih simptoma (videti odeljak 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U tabeli 1 su prikazana sva neželjena dejstva i njihova učestalost zabeležena u kliničkim studijama i tokom


8 оd 29

postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa karcinomom prostate (veoma često: ≥1/10, često: ≥1/100 do <1/10; povremeno: ≥1/1000 do <1/100; nije poznato: ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1

11,25 mg (studija EC002, n237) Postmarketinški podaci

Kategorizacija prema sistemima organa

Neželjeno dejstvo Učestalost Učestalost

Infekcije i infestacije InfekcijaBronhitisInfekcije urinarnog traktaInficirane cisteVirusne infekcijeKandidijazaSepsaFaringitisPneumonija

ČestoPovremenoPovremenoPovremenoPovremenoPovremeno

Nepoznato

NepoznatoNepoznato

Maligne i benigne neoplazme (uključujućiciste i polipe)

PseudolimfomKancer kože

Često Nepoznato

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

AnemijaEozinofilija

ČestoPovremeno

Nepoznato

Imunološki poremećaji HipersenzitivnostAnafilaktička reakcija

PovremenoNepoznato

Poremećaji i simptomi endokrinog sistema

GušavostApopleksija hipofize

NepoznatoNepoznato

Poremećaji metabolizma i ishrane

AnoreksijaDijabetes melitusPojačan apetitHiperglikemijaHipoglikemijaDehidracijaHiperfosfatemijaHipoproteinemijaNeuobičajeno povećanje telesne mase

Često

PovremenoPovremenoPovremeno

Često

NepoznatoNepoznato

NepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznato


9 оd 29

Psihijatrijski poremećaji Nagle promene raspoloženjaNervozaSmanjenje libidaPovećanje libidaInsomnijaPoremećaj snaDepresijaAnksioznostDeluzijeSuicidalne ideacijePokušaj samoubistva

Veoma često

Često

Često

NepoznatoNepoznato

NepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznato

Poremećaji nervnog sistema

VrtoglavicaGlavoboljaParestezijaLetargijaPospanostPoremećaj pamćenjaDisgeuzijaHipoestezijaNesvesticaTremorParcijalni epileptički napadiPeriferna neuropatijaCerebrovaskularni infarktGubitak svesti Tranzitorni ishemijski napadParalizaNeuromiopatijaKonvulzije

PovremenoČestoČesto

Povremeno

PovremenoPovremeno


NepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznato

NepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznato

Poremećaji na nivou oka Zamagljeni vidProblemi s očimaPoremećaj vidaAmbliopijaSuvoća oka


Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

TinitusGubitak sluha

NepoznatoNepoznato


10 оd 29

Kardiološki poremećaji Kongestivna srčana insuficijencijaAritmijaInfarkt miokardaAngina pektorisTahikardijaSrčana insuficijencijaBradikardijaAtrioventrikularni blok

Povremeno

PovremenoPovremenoPovremeno

Nepoznato


Nepoznato

Vaskularni poremećaji ValunziLimfedemHipertenzijaTromboflebitisFlebitisTrombozaAneurizmaSinkopaCrvenilo licaHematomHipotenzijaVarikoziteti

Veoma čestoČestoČestoČesto

Veoma čestoVeoma čestoVeoma čestoVeoma često

NepoznatoNepoznato

NepoznatoNepoznato

NepoznatoNepoznato

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Plućni šumPulmonarna fibrozaEpistaksaDispnejaHemoptizaKašaljAstmaHronična opstruktivna bolest plućaPleuralna efuzijaPleuralni infiltratTeškoće s disanjemZačepljenje sinusaPlućni embolizam

Često

PovremenoČestoPovremeno

NepoznatoNepoznatoNepoznato

NepoznatoNepoznato



11 оd 29

Gastrointestinalni poremećaji

KonstipacijaMučninaPovraćanjeGastrointestinalno krvarenjeNadimanje stomakaDijarejaDisfagijaSuvoća ustaČir na dvanaestopalačnom crevuGastrointestinalni problemiČir na želucuRektalni polipi

ČestoČesto

NepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznato

Hepatobilijarni poremećaji Poremećaj funkcije jetreHepatička holestazaHepatocelularne povredeŽuticaTeška insuficijencija jetre

Povremeno Povremeno

Nepoznato

NepoznatoNepoznato

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

AlopecijaEkhimozaOsipMakulopapularni osipSuvoća kožeFotosenzitivnostUrtikarijaHiperhidrozaDermatitisPoremećaj rasta kose PruritusPoremećaji pigmentacijeLezije na koži

Povremeno

Povremeno

Veoma često

Često

NepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznato


Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Bol u kostimaMijalgijaOticanje kostijuArtropatijaArtralgijaBol u leđimaSlabost mišićaBol u ekstremitetimaSpazam mišićaAnkilozirajući spondilitisTenosinovitis

Veoma često Povremeno

ČestoČestoVeoma čestoČestoPovremeno


NepoznatoNepoznato


12 оd 29

Poremećaji na nivoububrega i urinarnog sistema

Urinarna inkontinencijaDisurijaPolakiurijaPotreba za urgentnim mokrenjemHematurijaNoćno mokrenjeUrinarna retencijaProblemi s mokrenjemSpazam mokraćne bešikeProblemi s mokraćnom bešikomOpstrukcija urinarnog trakta


Veoma čestoPovremenoPovremeno

Nepoznato



Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

GinekomastijaOsetljivost grudiErektilna disfunkcijaAtrofija testisaBol u testisimaUvećanje grudiBol u grudimaAbnormalnosti testisaOticanje penisaDisfunkcija penisaBol u prostati

Često

Veoma često

Veoma često

NepoznatoNepoznato



13 оd 29

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

BolBol u grudima EdemPeriferni edemGravitacioni edemSuvoća sluzokožeAstenijaZamorGroznicaReakcija na mestu primeneZapaljenje na mestu primeneOticanje na mestu primeneBol na mestu injektiranjaInduracija na mestu primeneSterilni apsces na mestu primeneHematom na mestu primeneDrhtavicaNoduliŽeđOpšta slabostGripozno stanjePoremećaji hodaZapaljenjeFibroza karlice

ČestoPovremeno

ČestoPovremenoPovremenoČestoVeoma često

Veoma često

ČestoČesto


Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

NepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznato

NepoznatoNepoznato


14 оd 29

Laboratorijska ispitivanja Povišena nivo karbamida u krviPovišeni nivo mokraćne kiseline u krviPovišeni nivo kreatinina u krviPovećana brzina sedimentacije eritrocitaHiperkalcemijaPovišeni nivo alkalne fosfataze u krviPovišeni nivo laktat-dehidrogenaze u krviPovišeni nivo PSAPovišeni nivo alanin-aminotransferaze (ALT)Povišeni nivo aspartat-aminotransferaze (AST)Povišeni nivo gama glutamil-transferaze Abnormalni EKGZnaci ishemije miokarda na EKG Povišeni nivo testosterona u krviNeuobičajene vrednosti testova funkcija jetreTrombocitopenijaHipokalemijaLeukocitozaLeukopenijaProduženo protrombinsko vremeProduženo vreme aktivisanog parcijalnog tromboplastinaŠum na srcuPovišeni nivo LDL HipertrigliceridemijaHiperbilirubinemija

Povremeno

Često Često

Često

ČestoČesto

Često

Često

Često


Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato


NepoznatoNepoznato

NepoznatoNepoznato

Povrede i trovanja Frakture kostijuFrakture kičmenog stubaPovrede glave/padoviBlokiranje uređaja

Povremeno

Povremeno Povremeno

Nepoznato

Hirurške i medicinske procedure

Ekscizija tumoraTransuretralna resekcija mokraćne bešikeLitotripsija

PovremenoPovremeno

Povremeno


15 оd 29

Žene:

U tabeli 2 su prikazana sva neželjena dejstva i njihova učestalost zabeležena u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja kod pacijentkinja sa endometriozom, miomima uterusa ili kancerom dojke (veoma često: ≥1/10, često: ≥1/100 do <1/10); povremeno: ≥1/1000 do <1/100; nije poznato: ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Promene u gustini kostiju U kontrolisanoj studiji, pacijenti s endometriozom (šest meseci terapije) ili sa miomima uterusa (tri meseca terapije) lečeni su injekcijama leka Lupron od 3,75 mg. Kod pacijentkinja s endometriozom, gustina kičmenog stuba merena dvostrukom apcorpciometrijom X-zraka (DEXA) smanjena je u proseku za 3,9% nakon šestog meseca u poređenju sa vrednostima pre terapije. Ponovna procena 6 i 12 meseci po prekidu terapije otkrila je da se gustina kostiju vratila na vrednosti pre terapije uz toleranciju od ±2%. Kod pacijentkinja s miomima uterusa, gustina vertebralne trabekularne kosti ocenjena kvantitativnom digitalnom radiografijom (QDR) smanjena je u proseku za 2,7% u poređenju sa početnim vrednostima. Šest meseci nakon prekida terapije primećen je trend oporavka.

Tabela 2

Endometrioza(3,75, 11,25 mg:M86-031, M86-039, n=166)

Fibroidi uterusa(11,25 mg:M86-034, M86-049, M86-062, M94-411, n=167)

Kancer dojke(11,25 mg:CPH-101, B02/EC008,n=365)

Postmarketinški podaci

Kategorizacija po sistemuorgana

Neželjena dejstva Učestalost Učestalost Učestalost Učestalost

Infekcije i infestacije

InfekcijeRinitisInfekcije gornjih disajnih putevaPijelonefritisFurunkulInfekcije urinarnog traktaVulvovaginalna kandidijazaFaringitisZapaljenje plućaNazofaringitis

Povremeno

PovremenoPovremeno

Često

Često

Povremeno

Često

Često

Nepoznato

Nepoznato

NepoznatoNepoznato


16 оd 29

Benigne i maligne neoplazme(uključujućiciste i polipe)

Kancer kože Nepoznato

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

LeukopenijaAnemijaSideropenična anemija

Povremeno

ČestoNepoznato

Imunološki poremećaji

Anafilaktička reakcija Nepoznato

Endokrinološki poremećaji

GušavostApopleksija hipofize

NepoznatoNepoznato

Poremećaji metabolizma i ishrane

AnoreksijaDijabetes melitusPovećanje apetitaSmanjenje apetitaHipoglikemijaDehidracijaHiperlipidemijaHiperholesterolemijaHiperfosfatemijaHipoproteinemijaNeuobičajeno dobijanje na težiniNeuobičajeno gubljenje težine

Povremeno

Povremeno

Često

Veoma često

Često

Često

Često

Često

Povremeno

Veoma čestoČesto

Veoma često

Veoma često

NepoznatoNepoznato


NepoznatoNepoznato


17 оd 29

Psihijatrijski poremećaji

Emocionalna nestabilnostNagle promene raspoloženjaPoremećaji ličnostiNervozaSmanjenje libidaPovećanje libidaInsomnijaPoremećaj snaDepresijaTeška depresijaAnksioznostSamo-obmanaNeobične zamisliStanje konfuzijeEuforijaNeprijateljstvoApatijaNervoza/anksioznostSuicidalne idejePokušaj samoubistva

Veoma često

PovremenoVeoma čestoVeoma često

Veoma često

Veoma čestoČestoČestoPovremenoPovremenoČestoPovremenoČestoPovremenoVeoma često

Često

ČestoČesto

Često

Veoma često

ČestoVeoma često

Veoma često

Veoma čestoČestoVeoma često

Često

Nepoznato

Nepoznato


NepoznatoNepoznato

NepoznatoNepoznato


18 оd 29

Poremećaji nervnog sistema

VrtoglavicaPosturalna vrtoglavicaGlavoboljaParestezijaLetargijaPospanostPoremećaji pamćenjaAmnezijaDisgeuzijaHipestezijaNesvesticaMigrenaHipertenzijaAtaksijaTremorPeriferna neuropatijaLokalni spazmiCerebrovaskularni akcidentGubitak svestiTranzijentni ishemijski napadParalizaNeuromiopatijaNapadi

Veoma često

Veoma čestoČesto

Povremeno

Povremeno

PovremenoČestoČestoPovremeno

Veoma čestoČesto

Često

Često

Veoma čestoČestoVeoma čestoČesto

Često

Često

Često

Nepoznato


Nepoznato


Nepoznato

Nepoznato

NepoznatoNepoznato


Poremećaji na nivou oka

Zamagljeni vidProblemi s očimaPoremećaj vidaAmbliopijaBol u okuKonjuktivitisSuvoća oka

PovremenoČestoČestoPovremeno

Često

Često


Nepoznato

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

GluvoćaVertigoLokomotorno oboljenjeOticanje uvaTinitusPoremećaj sluha

Često

Često NepoznatoNepoznato


19 оd 29

Kardiološki poremećaji

Kongestivna srčana insuficijencijaAritmijaInfarkt miokardaAngina pektorisTahikardijaLupanje srcaBradikardija

PovremenoČesto Često

Nepoznato


Nepoznato

Vaskularni poremećaji

ValunziVazodilatacijaLimfedemHipertenzijaFlebitisTrombozaHipotenzijaVarikoza vena

Veoma često Veoma čestoVeoma često

NepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznatoNepoznato

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Plućni šumPulmonarna fibrozaEpistaksaDispnejaHemoptizaDisfonijaPojačano lučenje pljuvačke KašaljPleuralna efuzijaPleuralni infiltratTeškoće s disanjemBlokada sinusaOrofaringealni bolPlućni embolizam

Povremeno

Povremeno

ČestoČesto

Često

Često


Nepoznato


Nepoznato


20 оd 29

Gastrointestinalni poremećaji

KonstipacijaMučninaPovraćanjeMučnina i povraćanjeGastrointestinalno krvarenje Nadimanje stomakaDijarejaDisfagijaDispepsijaFlatulencijaGastritisKrvarenje desniSuvoća ustaBol u stomakuBol u gornjem abdomenuHipogastrični bolStomatitisEruktacijaČir na dvanaestopalačnom crevuGastrointestinalni problemiČir na želucuAbdominalna nelagodaLingvalni poremećajiRektalni polipi

ČestoVeoma često

Često

ČestoČesto

PovremenoPovremenoPovremenoPovremenoČestoČesto

ČestoČestoČestoČesto

Često

ČestoČesto

ČestoVeoma čestoČesto

Često

Često

ČestoČesto

ČestoČestoČesto

ČestoČesto



Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Hepatobilijarni poremećaji

Osetljivost jetreAbnormalna funkcija jetreHepatska steatozaŽuticaTeške povrede jetre

PovremenoNepoznato

NepoznatoNepoznato


21 оd 29

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

EritemaAlopecijaEhimozaAkneSeborejaOsipMakulopapularni osip Suvoća kože FotosenzitivnostUrtikarijaNeuobičajeni miris kožeHiperhidrozaDermatitisAbnormalni rast koseHirsutizamAbnormalnosti koseEkcemPruritusAbnormalni rast noktijuDishromijaNoćno znojenjeBulozni dermatitisPoremećaji pigmentacijeLezije na koži

ČestoČestoVeoma čestoČestoČestoPovremeno

Često

Često

Često

Povremeno

Često

Često

Često

Često

Često

Često

Često

ČestoČesto

Često

Često

Veoma često

Često

NepoznatoNepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

NepoznatoNepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Bol u kostimaMijalgijaOticanje kostijuArtropatijaArtralgijaBol u leđimaArtrozaArtritisUkočenost vrataBol u vratuSlabost u mišićimaUkočenost kosti i mišića Trzanje mišićaPeriartritisAnkilozirajući spondilitisTenosinovitis

Povremeno

ČestoČestoČesto


Povremeno

ČestoČestoČesto

Često

Veoma čestoVeoma često

ČestoČestoČesto

Često


Nepoznato

Nepoznato


22 оd 29

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Urinarna inkontinencijaDisurijaPolakiurijaUrgentno mokrenjeHematurijaNokturijaSpazam mokraćne bešikePoremećaji urinarnog traktaOpstrukcija urinarnog trakta

Povremeno

ČestoPovremeno Često

Često

Nepoznato


Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

GinekomastijaOsetljivost dojkiVaginalno krvarenje DismenorejaPoremećaji menstruacije Uvećanje grudiOticanje grudiAtrofija dojkiGenitalni secret Vaginalni secret GalaktorejaBol u grudimaBol u karliciMetroragijaSimptomi menopauzeVaginitisMenoragija

PovremenoPovremenoČestoČesto


Veoma često

Često

Često

Često

Veoma često

Često

ČestoČestoČestoČesto


Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato


23 оd 29

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

BolBol u grudimaEdemPeriferni edemArcedemGeneralizovani edemAstenijaZamorGroznicaReakcija na mestu injektiranjaZapaljenje na mestu injektiranjaOticanje na mestu injektiranjaBol na mestu injektiranjaInduracija na mestu injektiranjaPruritus na mestu injektiranjaEritema na mestu injektiranjaSterilni apsces na mestu injektiranjaKrvarenje na mestu injektiranja Hematom na mestu injektiranjaKočenjeKnedla u grluHipersenzitivnost na mestu injektiranjaŽeđOpšte opadanje fizičkog zdravlja Osećaj vrelineIritabilnostOpšta slabostPogoršanje stanjaZapaljenjeFibroza karlice

ČestoČestoČestoČestoPovremenoPovremenoČesto

Često

Povremeno

Često

Često

Često

Povremeno

Često

Često

ČestoČesto

Veoma često

Često

Često

Često

Često

ČestoČestoČesto

Veoma čestoČestoČestoČesto

Veoma često

Veoma često

Često

Često

Često

Veoma čestoVeoma čestoČestoČesto

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

NepoznatoNepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

NepoznatoNepoznato

Nepoznato

NepoznatoNepoznato


24 оd 29

Laboratorijskaispitivanja

Povišeni nivoi uree u krviPovišeni nivoi mokraćne kiseline u krviPovišeni nivokreatinina u krviPovišeni nivo kalijuma u krviHipertermijaPozitivni testovi na okultno krvarenje Abnormalni EKGZnaci ishemije miokarda na EKG-u Abnormalni rezultati testova funkcije jetre TrombocitopenijaHipokalemijaLeukocitozaLeukopenijaProduženi interval protrombinaProduženo vreme aktivisanog parcijalnog tromboplastinaAbnormalni rezultati laboratorijskih ispitivanjaŠum na srcuPovišeni nivo LDL holesterolaHipertrigliceridemijaHiperbilirubinemija

Često

Povremeno

Povremeno

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

NepoznatoNepoznato

Nepoznato


Nepoznato

Nepoznato


Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije povezane s intervencijama

Bol povezan s intervencijomFrakture kičmenog stuba

Često

Nepoznato

Prijavljivanje neželjenih reakcija


25 оd 29

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

4.9. PredoziranjeNema kliničkog iskustva sa slučajevima predoziranja suspenzijom leuprorelin-acetata. U studijama na životinjama, doze koje su približno 133 puta veće od preporučenih doza za ljude izazvale su dispneju, smanjenje aktivnosti i lokalnu iritaciju na mestu primene. U slučaju predoziranja, pacijenta treba držati pod strogim nadzorom; terapija treba da bude simptomatska i suportivna.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Hormoni i slična jedinjenja; analozi hormona koji oslobađaju gonadotropin

ATC kod: L02AE02

Leuprorelin-acetat je GnRH agonist, snažan inhibitor lučenja gonadotropina pri kontinuiranoj primeni u terapijskim dozama. Eksperimenti na životinjama i studije na pacijentima pokazali su da, nakon početne stimulacije, dugotrajna primena leuprorelin-acetata dovodi do supresije sinteze steroida u jajnicima i testisima. Ovo dejstvo je reverzibilno po prekidu terapije.

Leuprorelin-acetat je doveo do inhibicije rasta određenih hormon-zavisnih tumora (tumori prostate kod muških pacova soja Nb i Dunning i DMBA-indukovanih tumora dojke kod ženki pacova), a indukovao je atrofiju reproduktivnih organa.

Kod ljudi, primena leuprorelin-acetata dovodi do početnog povećanja koncentracije cirkulišućeg luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH), što dovodi do prolaznog povećanja koncentracijegonadnih steroida (testosterona i dihidrotestosterona kod muškaraca i estrona i estradiola kod premenopauzalnih žena).

Istovremeno, kontinuirana terapija leuprorelin-acetatom povezuje se sa smanjenjem koncentracije LH, FSH i steroidnih polnih hormona. Kod muškaraca, koncentracija testosterona opada do kastracionih ili prepubertetskih vrednosti. Kod premenopauzalnih žena, koncentracije estrogena opadaju do postmenopauzalnih vrednosti. Do ovih hormonskih promena dolazi u roku od mesec dana od početka terapije preporučenim dozama.


26 оd 29

5.2. Farmakokinetički podaci

Leuprorelin-acetat nije aktivan ako se primeni oralno. Bioraspoloživost nakon supkutane upotrebe slična je kao i nakon intramuskularne upotrebe.

Resorpcija

Nakon primene jedne doze od 11,25 mg leka Lupron, zabeležen je nagli rast koncentracije leuprorelin-acetata. Najveća vrednost koncentracije leuprorelin-acetata u plazmi zabeležena je (21,82 ±11,24 ng/mL) nakon 3 sata od primene injekcije. Stanje ravnoteže leuprorelin-acetata postiže se nakon 7-14 dana nakon primene injekcije. Nakon četvrte nedelje, srednja koncentracija leuprorelin-acetata bila je 0,26 ± 0,10 ng/mL, koja se u proseku smanjila na 0,17 ± 0,08 ng/mL do 12. nedelje.

Nakon upotrebe jedne injekcije leka Lupron od 11,25 mg kod žena, nakon 4 sata zabeležena je srednja koncentracija leuprorelin-acetata od 36,3 ng/mL. Leuprorelin se oslobađa konstantnom brzinom nakon postizanja stanja ravnoteže nakon 3 nedelje od početka terapije. Nakon toga, prosečna koncentracija se postepeno snižava približno do donjeg limita detekcije do 12. nedelje. Srednja koncentracija leuprorelina (±standardna devijacija) u periodu od 3-12. nedelje bila je 0,23±0,09 ng/mL. Međutim, nepromenjeni leuprorelin i neaktivni glavni metabolit nisu se mogli razlikovati ispitnim metodama korišćenim u studiji. Inicijalni, brzi rast serumske koncentracij,e praćen padom koncentracije do vrednosti u stanju ravnoteže, bio je sličan onome koji je zabeležen kod primene injekcija leka Lupron u dozi od 3,75 mg.

DistribucijaProsečan volumen distribucije u stanju ravnoteže nakon primene intravenske bolus injekcije zdravim muškim dobrovoljcima bio je 27 L. U in vitro ispitivanjima, vezivanje za proteine plazme bilo je između 43% i 49%.

MetabolizamKod zdravih muških dobrovoljaca, nakon primene 1 mg leuprorelin-acetata, klirens je bio 7,6 L/h a terminalno poluvreme eliminacije približno 3h na osnovu dvoprostornog modela. Studije na životinjama pokazale su da se 14C- obeleženi leuprorelin-acetat metaboliše u manje, neaktivne peptide, [jedan pentapeptid (metabolit I), dva tripeptida (metaboliti II i III) i jedan dipeptid (metabolit IV)]. Ovi fragmenti se mogu dalje metabolisati.

Koncentracija u plazmi glavnog metabolita (M-I) izmerena kod 5 pacijenata sa karcinomom prostate koji su primali leuprorelin-acetat dostigla je najveću vrednost 2-6 h nakon primene leka i iznosila je približno 6% maksimalne koncentracije nepromenjenog leka. Jednu nedelju nakon primene leka, srednje koncentracije M-I u plazmi iznosile su približno 20% od srednje koncentracije leuprorelin-acetata u plazmi.

EliminacijaNakon što je troje pacijenata primilo 3,75 mg leka Lupron, manje od 5% doze je izlučeno urinom nakon 27 dana kao nepromenjena aktivna supstanca i metabolit I.

Posebne populacije Farmakokinetika leka nije ispitana kod pacijenata s oslabljenom funkcijom jetre ili bubrega.


27 оd 29

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Karcinogenost, mutagenost i poremećaj plodnosti

Dvogodišnja studija karcinogenosti sprovedena je na pacovima i miševima. Kod pacova, posle 24 meseca primećeno je povećanje benignih hipofiznih hiperplazija i benignih hipofiznih adenoma zavisnih od doze ako je lek primenjivan supkutano u visokim dozama (0,6 do 4 mg/kg). Došlo je do značajnog povećanja (koje nije zavisno od doze) adenoma pankreasnih ostrvaca kod ženki pacova i adenoma testikularnih intersticijalnih ćelija kod mužjaka pacova (najveći broj slučajeva u grupi koja je primala niske doze). Kod miševa, nije zabeležena pojava tumora ili poremećaja hipofize indukovanih leuprorelin-acetatom pri dozama do 60 mg/kg koje su primenjivane u periodu od dve godine. Pacijenti su lečeni leuprorelin-acetatom u periodu do tri godine dozama do 10 mg/dnevno, i dve godine dozama do 20 mg/dnevno, bez zabeleženih poremećaja hipofize.

Studije mutagenosti primenom leuprorelin-acetata sprovedene su na bakteriskim kulturama i na sisarima. Ove studije nisu dale nikakav dokaz o mutagenom potencijalu.

Kliničke i farmakološke studije vršene na odraslima primenom leuprorelin-acetata i sličnih analoga pokazale su potpunu reverzibilnost supresije plodnosti ako se primena leka prekine nakon kontinuiranog uzimanja tokom perioda do 24 nedelje.

Leuprorelin-acetat može umanjiti plodnost kod žena i muškaraca. Kad se daje mužjacima i ženkama pacova tokom perioda od 3 meseca u mesečnim dozama od 0,024; 0,24 ili 2,4 mg/kg telesne mase (što je samo tristoti deo procenjene doze za ljude), leuprorelin acetat je izazvao atrofiju reproduktivnih organa i supresiju reproduktivnih funkcija.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Prašak:polimer mlečne kiseline;manitol.

Rastvarač:karboksimetilceluloza-natrijum;manitol;polisorbat 80;sirćetna kiselina, glacijalna;voda za injekcije.


28 оd 29

6.2. Inkompatibilnost

Nema.Za rastvaranje praška može se koristiti samo rastvarač unutar šprica.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.Rok upotrebe leka nakon rekonstitucije: odmah upotrebiti.Ne koristite lek nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na ambalaži ili nalepnici. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je 24 h na temperaturi do 25°C. Sa mikrobiološkog stanovišta rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 h na temperaturi od 2-8°C, osim ukoliko je rekonstitucija obavljena pod kontrolisanim validiranim aseptičnim uslovima.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje:Jedan napunjeni špric sa dve komore sa klipom bele boje i proširenim krajem šprica od crvene plastike. Gornja komora sadrži jedan mililitar rastvarača, a donja komora sadrži 130 mg praška. Telo šprica, napravljeno od stakla tipa I, podeljeno je na dve komore sivim gumenim zatvaračem. Krajevi obe komore zatvoreni su sivim gumenim zatvaračem. Špric je opremljen sterilnom iglom za injekcije, koja je pokrivena zaštitnom plastikom.

Spoljašnje pakovanje: plastična kutija u kojoj se nalazi špric sa iglom, platični klip šprica, kesica sa maramicom koja je impregnirana 70% izopropanolom (za dezinfekciju) i Uputstvo za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaaciti nakon primene leka

1. Kako biste pripremili injekciju, zavrnite beli klip u gornji zatvarač sve dok isti ne počne da se okreće. Klip šprica nikako nemojte povlačiti unazad.2. Držite špric uspravno i ispustite rastvarač laganim pritiskom na klip sve dok prvi zapušač ne dođe do plave linije na sredini tela šprica nakon čega se oslobađa rastvarač.3. I dalje držite špric uspravno i lagano ga protresite dok se ne dobije homogena suspenzija. 4. Uklonite zaštitni poklopac sa injekcione igle i pritisnite klip kako bi sav vazduh izašao iz šprica. Injekcija se odmah mora dati pacijentu (supkutano ili intramuskularno).

Neupotrebljen lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


29 оd 29

7. NOSILAC DOZVOLE

Predstavništvo AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Beograd-Novi Beograd,Bulevar Mihajla Pupina 115E, Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE I OBNOVE DOZVOLE

Broj prve dozvole: 2860/2010/12Broj obnove dozvole: 515-01-04366-14-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Datum prve dozvole: 04.05.2010.Datum obnove dozvole: 20.04.2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar 2015.

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKAU prvim nedeljama primene može se javiti pogoršanje kliničkih...

Documents

Transcript of SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKAU prvim nedeljama primene može se javiti pogoršanje kliničkih...