SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA...Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®,...

Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg)Broj rešenja: 515-01-03219-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (75mg)Broj rešenja: 515-01-03221-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg)

1 od 27

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Tafinlar®, kapsula, tvrda, 50mg

Pakovanje: boca plastična, 1 x 28 kapsula, tvrdih

Tafinlar®, kapsula, tvrda, 75mg

Pakovanje: boca, plastična, 1 x 28 kapsula, tvrdih

boca, plastična, 1 x 120 kapsula, tvrdih

Proizvođač: GLAXO WELLCOME S.A.

Adresa: Avenida de Extremadura, 3, Aranda de Duero, Burgos, Španija

Podnosilac zahteva:GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD) -PREDSTAVNIŠTVO

Adresa: Omladinskih brigada 88, Beograd


2 od 27

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija videti odeljak 4.8.

1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN)

Tafinlar®, 50 mg, kapsula, tvrdaTafinlar®, 75 mg, kapsula, tvrda

INN: dabrafenib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

50 mg:Svaka kapsula, tvrda sadrži 50 mg dabrafeniba u obliku dabrafenib-mezilata.

75 mg:Svaka kapsula, tvrda sadrži 75mg dabrafeniba u obliku dabrafenib-mezilata.

Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, videti Odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

50mg:Neprovidne kapsule tela i kape tamno crvene boje i sa štampanom oznakom GS TEW i 50 mg.

75mg:Neprovidne kapsule tela i kape tamno ružičaste boje i sa štampanom oznakom GS LHF i 75 mg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Dabrafenib je indikovan kao monoterapija u lečenju odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (videti Odeljak 5.1).


3 od 27

4.2. Doziranje i način primene

Lečenje dabrafenibom treba da započne i prati kvalifikovani lekar koji ima iskustva u primeni antitumorskih lekova.

Pre uzimanja dabrafeniba pacijentima mora, validnim testom, da bude potvrđena tumorska BRAF V600 mutacija.

Efikasnost i bezbednost dabrafeniba nije utvrđena kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type, zbog čega se dabrafenib ne sme koristiti kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type (videtiOdeljak 4.4 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza dabrafeniba iznosi 150 mg (dve kapsule od 75 mg) dva puta dnevno (odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg). Dabrafenib se mora uzeti najmanje jedan sat pre ili barem 2 sata nakon obroka, sa razmakom od približno 12 sati između doza. Kako bi se povećala komplijansa, dabrafenib je potrebno uzimati u slično vreme svakog dana.

Trajanje lečenja

Lečenje treba nastaviti sve dok pacijent od njega ima koristi ili dok ne razvije neprihvatljivu toksičnost (videti tabelu 2).

Propuštene doze

Ako pacijent propusti da uzme određenu dozu, ne treba da je uzme ako do sledeće doze ima manje od 6 sati.

Prilagođavanje doze

Kako bi se moglo vršiti prilagođavanje doze, na raspolaganju su dve jačine kapsula dabrafeniba, od 50 mg i 75 mg.

Zbog neželjenih dejstava će možda biti potrebno privremeno prekinuti lečenje, smanjiti dozu ili trajno prekinuti lečenje (videti Tabele 1 i 2).

Prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije ne preporučuju se kod neželjenih dejstava u obliku planocelularnog karcinoma kože ili novonastalog primarnog melanoma (videti Odeljak 4.4).

Terapija se mora prekinuti u slučaju povećanja telesne temperature pacijenta na ≥ 38,5ºC. Pacijente je potrebno pregledati, tražeći znakove i simptome infekcije (Videti Odeljak 4.4).

Preporučena smanjenja doze kao i preporuke za prilagođavanje doze navedene su u Tabeli 1 i Tabeli2. Ne preporučuje se smanjenje doze ispod 50 mg dva puta dnevno.


4 od 27

Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjivanja doze dabrafeniba

Dozni nivoi Odgovarajuća doza/rasporedPuna doza 150 mg dva puta dnevnoPrvo smanjenje

100 mg dva puta dnevno

Drugo smanjenje


Treće smanjenje


Tabela 2: Prilagođavanje doze dabrafeniba prema stepenu bilo kog neželjenog dejstva

Stepen (CTC-AE)* Preporučeno prilagođavanje doze dabrafeniba

Stepen 1 ili stepen 2 (podnošljiv)

Nastaviti sa lečenjem i praćenjem u skladu sa kliničkomindikacijom.

Stepen 2 (nepodnošljiv) ili stepen 3

Prekinuti sa terapijom dok stepen toksičnosti ne bude 0-1, a po nastavku terapije dozu smanjiti za jedan dozni nivo

Stepen 4 Trajno ili privremeno prekinuti terapiju dok se stepentoksičnosti ne smanji na 0-1, a po nastavku terapije dozu smanjiti za jedan dozni nivo.

* Intenzitet kliničkih štetnih dejstava rangiran prema četvrtoj verziji kriterijuma zajedničke terminologije za neželjena dejstva (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0)

Ako se neželjena dejstva pacijenata uspešno leče, može se razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza ne sme biti veća od 150 mg dva puta na dan.

Pacijenti drugih rasa osim bele rase

Bezbednost i efikasnost dabrafeniba nisu potvrđeni kod pacijenata drugih rasa osim kod bele rase. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Kod pacijenata starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavanje početne doze.


5 od 27

Oštećenje bubrega

Kod pacijenta sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Ne postoje klinički podaci za osobe sa teškim oštećenjem bubrega pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može utvrditi (videti Odeljak 5.2). Dabrafenib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Ne postoje klinički podaci za osobe sa umerenim do teškim oštećenjem jetre pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može utvrditi (videti Odeljak 5.2). Hepatički metabolizam i bilijarna sekrecija su primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita i kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem jetre može doći do povećane izloženosti. Dabrafenib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost dabrafeniba kod dece i adolescenata (


6 od 27

slučajevi ozbiljne neinfektivne groznice obično su se javljali tokom prvog meseca terapije. Pacijentikod kojih se javila ozbiljna neinfektivna groznica dobro su reagovali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i suportivnu negu.

Terapija dabrafenibom mora se prekinuti u slučaju porasta telesne temperature pacijenta na ≥ 38,5ºC. Pacijente je potrebno pregledati, tražeći znakove i simptome infekcije. Dabrafenib se može ponovo dati, nakon što se groznica povuče uz odgovarajuću profilaksu nesteroidnim antiinflamatornim lekovima ili paracetamolom. Ako je groznica povezana sa drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji dabrafenib se može ponovno uvesti u terapiju u smanjenoj dozi (videti Odeljak 4.2).

Planocelularni karcinom kože

Kod pacijenata lečenih dabrafenibom zabeleženi su slučajevi planocelularnog karcinoma kože (koji uključuju one klasifikovane kao keratoakantom ili podtipove mešanog keratoakantoma) (videti Odeljak 4.8). Savetuje se pregled kože pre započinjanja terapije dabrafenibom, a tokom lečenja kao i tokom perioda do šest meseci nakon završetka lečenja preporučuju se redovni mesečni pregledi zbogplanocelularnog karcinoma kože. Praćenje nakon prekida terapije dabrafenibom treba nastaviti tokomperioda od 6 meseci ili do započinjanja terapije drugim antineoplastičnim agensom.

U slučaju pojave planocelularnog karcinoma kože potrebno je učiniti dermatološku eksciziju, a lečenje dabrafenibom nastaviti bez prilagođavanja doze. Pacijente je potrebno savetovati da o pojavi novih lezija odmah obaveste svog lekara.

Novi primarni melanom

U kliničkim ispitivanjima zabeleženi su slučajevi novih primarnih melanoma. Ti slučajevi su identifikovani tokom prvih 5 meseci terapije, odstranjeni su ekscizijom i nisu zahtevali prilagođavanje lečenja. Praćenje kožnih lezija potrebno je sprovoditi prema preporukama navedenim za planocelularni karcinom kože.

Ne-kožni sekundarni/rekurentni tumori

In vitro ispitivanja su pokazala paradoksalnu aktivaciju signalnog puta mitogen-aktivirane proteinkinaze (MAP kinaza) u ćelijskim linijama BRAF wild type sa RAS mutacijama nakon izlaganja BRAF inhibitorima. Izlaganje dabrafenibu kada su prisutne RAS mutacije može dovesti do povećanog rizika od razvoja ne-kožnih malignih bolesti. Razvoj malignih bolesti povezanih s RAS-om prijavljen je i uz primenu drugog BRAF inhibitora (hronična mijelomonocitna leukemija i ne-kožni planocelularni karcinom glave i vrata), kao i sa dabrafenib monoterapijom (adenokarcinom pankreasa) kao i u slučajevima kombinacije dabrafeniba sa MEK inhibitorom, trametinibom (kolorektalni karcinom, karcinom pankreasa). Treba pažljivo razmotriti koristi i rizike pre primene dabrafeniba kod pacijenata sa prethodnim ili istovremeno prisutnim karcinomom povezanim sa RAS mutacijama.


7 od 27

Pre početka lečenja pacijenti moraju biti podvrgnuti pregledu glave i vrata sa najmanje vizuelnominspekcijom sluznice usne duplje i palpacijom limfnih čvorova, kao i snimanju grudnogkoša/abdomena kompjuterizovanom tomografijom (CT). Tokom lečenja pacijente je potrebno klinički pratiti odgovarajućim postupcima, koji mogu uključivati pregled glave i vrata svaka 3 meseca i CT grudnog koša/abdomena svakih 6 meseci. Preporučuju se analni pregledi i pregledi male karlice (kod žena) pre i na kraju lečenja ili ako postoji klinička indikacija. U slučaju kliničke indikacije potrebna je kontrola kompletne krvne slike.

Nakon prekida primene dabrafeniba, potrebno je nastaviti sa praćenjem ne-kožnih sekundarnih/rekurentnih malignih bolesti u periodu do 6 meseci ili do početka terapije drugim antineoplasticima. Sa patološkim nalazima se mora postupiti u skladu sa važećim kliničkim smernicama.

Oštećenje bubrega

Oštećenje bubrega je zabeleženo kod < 1% pacijenata lečenih dabrafenibom. Zabeleženi slučajevi su obično bili povezani sa pireksijom i dehidratacijom, i dobro su reagovali na prekid primene leka i opšte suportivne mere. Prijavljen je granulomatozni nefritis (videti Odeljak 4.8). Tokom lečenja,bolesnicima je potrebno redovno kontrolisati koncentraciju kreatinina u serumu. U slučaju porasta serumskog kreatinina, možda će biti potrebno prekinuti lečenje dabrafenibom ako je to kliničkiindikovano. Dabrafenib nije ispitivan kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom (definisana kao kreatinin >1,5 x GGN-gornja granica normalne vrednosti), pa je potreban oprez u ovakvim slučajevima (videti Odeljak 5.2).

Uveitis

Zabeležene su oftalmološke reakcije koje uključuju uveitis i iritis. Tokom terapije pacijente treba rutinski pratiti zbog znakova i simptoma povezanih sa vidom (poput promena vida, fotofobije i bola u oku).

Pankreatitis

Pankreatitis je zabeležen kod < 1% pacijenata koji su primali dabrafenib. Jedan od događaja zabeleženje prvog dana doziranja i ponovio se nakon ponovnog uvođenja smanjene doze. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a ispitivanja treba da uključe merenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovnom uvođenju dabrafeniba.

Produženje QT intervala

Najteži slučaj produženja QTc od > 60 milisekundi (ms) zabeležen je kod 3% pacijenata koji su primali dabrafenib (jedan > 500 ms u integrisanoj sigurnosnoj populaciji). Lečenje dabrafenibom se ne preporučuje kod pacijenata sa nepopravljivim poremećajima elektrolita (uključujući magnezijum), sindromom produženog QT intervala i kod onih koji uzimaju lekove za koje je poznato da produžuju QT interval.


8 od 27

Elektrokardiogram (EKG) i nivo elektrolita (uključujući magnezijum) se moraju pratiti kod svih pacijenata pre započinjanja lečenja dabrafenibom, mesec dana po prekidu terapije, kao i posle prilagođavanja doze. Dalje mesečno praćenje tokom prva 3 meseca terapije preporučuje se kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem jetre, a nakon toga svaka 3 meseca ili češće prema kliničkoj indikaciji. Započinjanje terapije dabrafenibom ne preporučuje se kod bolesnika sa QTc > 500 ms. Ako za vreme terapije vrednost QTc pređe 500 ms, terapiju dabrafenibom treba privremeno prekinuti, korigovati abnormalnosti elektrolita (uključujući magnezijum) i kontrolisati kardiološke rizične faktore za produženje QT intervala (npr. kongestivno oštećenje srca, bradiaritmije). Ponovno uvođenje terapije treba započeti nakon što se dužina QTc smanji ispod 500 ms i to u smanjenoj dozi, kako je opisano u Tabeli 2. Ako su vrednosti produženja QTc > 500 ms, i ako je promena u odnosu navrednosti pre lečenja > 60 ms, preporučuje se trajni prekid terapije dabrafenibom.

Uticaj drugih supstanci na dabrafenib

Dabrafenib je supstrat enzima CYP2C8 i CYP3A4. Kada je to moguće, potrebno je izbegavati snažne

induktore tih enzima pošto mogu smanjiti efikasnost dabrafeniba (videti Odeljak 4.5).

Faktori koji povećavaju vrednosti pH u želucu mogu smanjiti bioraspoloživost dabrafeniba pa ih treba

izbegavati kada je to moguće (videti Odeljak 4.5).

Uticaj dabrafeniba na druge supstance

Dabrafenib indukuje metaboličke enzime što može dovesti do gubitka efikasnosti mnogih lekova koji

se uobičajeno koriste (videti primere u Odeljku 4.5). Pri započinjanju terapije dabrafenibom nužno je

proveriti pregled upotrebe leka (DUR-drug utilisation review). Ako nije moguće praćenje efikasnosti i

prilagođavanje doze, treba izbegavati istovremenu primenu dabrafeniba i lekova koji su osetljivi supstrati određenih metaboličkih enzima ili transportera (videti Odeljak 4.5).

Istovremena primena dabrafeniba sa varfarinom može dovesti do smanjene izloženosti varfarinu. Potreban je oprez i preporučuju se dodatne kontrole INR-a (International Normalized Ratio), kod istovremene primene dabrafeniba i varfarina, kao i nakon prekida primene dabrafeniba (videti Odeljak 4.5).

Istovremena primena dabrafeniba sa digoksinom može dovesti do smanjene izloženosti digoksinu. Potreban je oprez i preporučuje se dodatno praćenje digoksina kada se digoksin (supstrat transportera) primjenjuje istovremeno sa dabrafenibom, kao i nakon prekida primene dabrafeniba (videti Odeljak 4.5).


9 od 27

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Uticaj drugih lekova na dabrafenib

Dabrafenib je supstrat za metaboličke enzime CYP2C8 i CYP3A4, dok su aktivni metaboliti, hidroksi-dabrafenib i desmetil-dabrafenib supstrati CYP3A4. Lekovi koji su snažni inhibitori ili induktori CYP2C8 ili CYP3A4 verovatno će povećati ili sniziti koncentracije dabrafeniba. Kada je to moguće, za vreme primene dabrafeniba treba razmotriti alternativne faktore. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni snažnih inhibitora (npr. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromicin, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) sadabrafenibom. Izbegavajte istovremenu primenu dabrafeniba i snažnih induktora (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) enzima CYP2C8 ili CYP3A4.

Primena ketokonazola (inhibitor CYP3A4 ) od 400 mg jednom dnevno sa dabrafenibom od 75 mg dva puta dnevno, rezultirala je porastom AUC-a dabrafeniba od 71% i porastom Cmax dabrafeniba od 33% u odnosu na primenu samog dabrafeniba od 75mg dva puta dnevno. Istovremena primena rezultirala je porastom AUC-a hidroksi- i desmetil-dabrafeniba (porast od 82% odnosno 68%). Uočeno je smanjenje AUC-a karboksi-dabrafeniba od 16%.

Primena gemfibrozila (inhibitor CYP2C8) od 600mg dva puta dnevno sa dabrafenibom od 75mg dva puta dnevno, rezultirala je u povećanju AUC-a dabrafeniba od 47%, ali nije uticala na Cmaxdabrafeniba u poređenju sa primenom samog dabrafeniba od 75mg dva puta dnevno. Gemfibrozil nije imao klinički značajan uticaj na sistemsku izloženost metabolitima dabrafeniba (≤13%)

Rastvorljivost dabrafeniba zavisi od pH vrednosti i to tako da je niža pri višim pH vrednostima. Lekovi poput inhibitora protonske pumpe koji inhibiraju lučenje želudačne kiseline kako bi povećali pH želuca mogu smanjiti rastvorljivost dabrafeniba i smanjiti njegovu bioraspoloživost. Nisu se sprovodila klinička ispitivanja za procenu uticaja pH na farmakokinetiku dabrafeniba. Zbog teoretskog rizika da bi faktori koji povećavaju pH mogli smanjiti oralnu bioraspoloživost i izloženost dabrafenibu, lekove koji povećavaju pH želuca, kada je to moguće, treba izbegavati za vreme terapije dabrafenibom.

Uticaj dabrafeniba na druge lekove

Dabrafenib indukuje enzime i povećava sintezu enzima za metabolisanje lekova uključujući CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i može povećati sintezu transportera. To rezultira smanjenim plazma nivoima lekova koji se metabolišu putem tih enzima, a može uticati i na neke lekove koji koriste transportere. Smanjenje koncentracija u plazmi može dovesti do gubitka ili smanjenog kliničkog dejstva tih lekova. Postoji takođe i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita navedenih lekova. Enzimi koji mogu biti indukovani uključuju CYP3A u jetri i crevima, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, i UGT enzime (glukuronid konjugujući enzimi). Prenosni protein Pgp takođe može biti indukovan, kao i drugi transporteri, npr. MRP-2, BCRP i OATP1B1/1B3.


10 od 27

In vitro, dabrafenib je uzrokovao dozno zavisna povećanja CYP2B6 i CYP3A4. U kliničkom ispitivanju interakcije lekova, smanjile su se vrednosti Cmax i AUC za oralni midazolam (supstrat CYP3A4) za 61% i 74%, pri ponavljanom doziranju dabrafeniba sa formulacijom koja ima nižu bioraspoloživost.

Primena dabrafeniba od 150 mg dva puta dnevno i varfarina rezultirala je smanjenjem AUC-a S- i R-varfarina od 37 % odnosno 33 % u poređenju sa primenom samog varfarina. Cmax S- i R-varfarina je porastao za 18 % odnosno 19 %.

Očekuju se interakcije sa brojnim lekovima koji se eliminišu kroz metabolizam ili aktivnim transportom. Ako je terapijsko delovanje tih lekova jako važno za pacijenta, a prilagođavanja doze nisu jednostavna na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi, te lekove treba izbegavati ili ih primjenjivati sa oprezom. Sumnja se da je rizik od oštećenja jetre nakon primene paracetamola veći kod pacijenata koji istovremeno primaju induktore enzima.

Očekuje se da je broj lekova na koji se to odnosi veliki; iako jačina interakcije može da varira. Grupe lekova na koje se to odnosi uključuju, ali nisu ograničene na:

Analgetike (npr. fentanil, metadon)

Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin)

Antitumorske lekove (npr. kabazitaksel) Antikoagulanse (npr. acenokumarol, varfarin (videti Odeljak 4.4))

Antiepileptike (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon, valproinska kiselina) Antipsihotike (npr. haloperidol)

Blokatore kalcijumovih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)

Glikozide digitalisa (npr. digoksin, videti Odeljak 4.4)

Kortikosteroide (npr. deksametazon, metilprednizolon) HIV antivirusne lekove (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz,

fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir) Hormonske kontraceptive (videti Odeljak 4.6)

Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)

Imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)

Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin)

Do početka indukcije verovatno dolazi nakon 3 dana ponavljajućih doza dabrafeniba. Nakon prekida terapije dabrafenibom, smanjenje indukcije nastupa postupno, koncentracije osetljivih CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP glukuronozil transferaze (UGT) i transportera supstrata mogu se povećati, pa je pacijente potrebno pratiti zbog toksičnosti, a doze navedenih lekova možda treba prilagoditi.

In vitro, dabrafenib je inhibitor sa delovanjem na mehanizam CYP3A4. Stoga se tokom prvih nekoliko dana terapije može primetiti prolazna inhibicija CYP3A4.


11 od 27

Uticaj dabrafeniba na transportni sistem supstanci

Dabrafenib je in vitro inhibitor humanog organskog anjonskog transportnog polipeptida (OATP) 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3 pa se klinički značaj ne može isključiti. Stoga se preporučuje oprez pri istovremenoj primeni dabrafeniba i OATB1B1 ili OATP1B3 supstrata poput statina.

Iako su dabrafenib i njegovi metaboliti, hidroksi-dabrafenib, karboksi-dabrafenib i desmetil-dabrafenib, bili inhibitori humanog organskog anjonskog transportera (OAT) 1 i OAT3 in vitro, na osnovu kliničke izloženosti rizik od interakcije leka sa drugim lekom je minimalan. Pokazalo se da su dabrafenib i desmetil-dabrafenib umereni inhibitori proteina rezistencije humanog karcinoma dojke (BCRP); međutim, na osnovu kliničke izloženosti, rizik od interakcije leka sa drugim lekom je minimalan.

Uticaj hrane na dabrafenib

Zbog delovanja hrane na resorpciju dabrafeniba, pacijenti moraju uzimati dabrafenib barem jedan sat pre ili dva sata nakon obroka (videti Odeljak 5.2).


Ispitivanja interakcija vršena su samo na odraslima.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Tokom terapije, kao i 4 nedelje nakon prekida terapije, žene u reproduktivnoj dobi moraju koristitiefikasne metode kontracepcije. Dabrafenib može smanjiti efikasnost hormonskih kontraceptiva pa je potrebno koristiti alternativne metode kontracepcije (videti Odeljak 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi dabrafeniba kod trudnica. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kao i embriofetalnu razvojnu toksičnost, uključujući teratogena dejstva (videti Odeljak 5.3). Dabrafenib se ne sme davati trudnicama osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus. Ako pacijentkinja ostane u drugom stanju za vreme terapijedabrafenibom, treba je obavestiti o mogućim štetnim delovanjima na fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se dabrafenib izlučuje u majčino mleko. Budući da se mnogi lekovi izlučuju u majčino mleko, ne može se isključiti rizik za odojče. Odluku o prekidu dojenja ili terapije dabrafenibom treba doneti uzevši u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.


12 od 27

Plodnost

Ne postoje podaci za ljude. Dabrafenib može štetno delovati na plodnost muškarca ili žene, s obzirom da su neželjena dejstva dabrafeniba na muške i ženske reproduktivne organe primećena kod životinja (videti Odeljak 5.3). Pacijente muškog pola je potrebno obavestiti o potencijalnom riziku oštećenja spermatogeneze koje može biti ireverzibilno.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Dabrafenib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne veštine, treba imati na umu klinički status pacijenta kao i profil neželjenih dejstavadabrafeniba. Pacijente treba obavestiti o mogućem umoru i poteškoćama sa očima koji mogu uticati na navedene aktivnosti.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil temelji se na podacima dobijenim iz pet kliničkih ispitivanja monoterapije u kojima je učestvovalo 578 pacijenata sa melanomom. Najučestalija neželjena dejstva (≥ 15%) prijavljena na dabrafenib bila su hiperkeratoza, glavobolja, pireksija, artralgija, umor, mučnina, papilom, alopecija, osip i povraćanje.

Tabelarni sažeti prikaz neželjenih dejstavaPrijavljena neželjena dejstva na lek u nastavku su navedena prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i učestalosti. Za klasifikaciju učestalosti primenjene su sledeće dogovorene vrednosti:

Vrlo česta ≥ 1/10Česta ≥ 1/100 do < 1/10Povremena ≥ 1/1000 do < 1/100Retka ≥ 1/10 000 do < 1/1000Nepoznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)


13 od 27

Tabela 3: Neželjena dejstva koja su prijavljena u ispitivanjima melanoma

Klasa sistema organa

Učestalost (svi stepeni)

Neželjena dejstva

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Vrlo česta Papilom

Česta Planocelularni karcinom kože

Česta Seboroična keratoza

Česta Akrohordoni (kožne izrasline)

Česta Bazocelularni karcinom

Povremena Novi primarni melanom

Imunološki poremećaji

Povremena Preosetljivost

Povremena Panikulitis

Poremećaji metabolizma i ishrane

Vrlo česta Smanjen apetitČesta Hipofosfatemija

Česta HiperglikemijaPoremećaji nervnog sistema

Vrlo česta Glavobolja

Poremećaji na nivouoka

Povremena Uveitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Vrlo česta Kašalj

Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo česta Mučnina Vrlo česta PovraćanjeVrlo česta ProlivČesta KonstipacijaPovremena Pankreatitis

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Vrlo česta HiperkeratozaVrlo česta AlopecijaVrlo česta OsipVrlo česta Sindrom palmarno-plantarne

eritrodizestezije Česta Suva kožaČesta PruritusČesta Aktinična keratozaČesta Kožne lezijeČesta Eritem


14 od 27

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Vrlo česta Artralgija

Vrlo česta MialgijaVrlo česta Bolovi u ekstremitetima

Poremećaji na nivoububrega i urinarnog sistema

Povremena Bubrežna insuficijencija, akutna bubrežna insuficijencija

Povremena Nefritis

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Vrlo česta PireksijaVrlo česta UmorVrlo česta JezaVrlo česta AstenijaČesta Bolest slična gripu

Laboratorijska ispitivanja

Česta Smanjenje LVEF Povremena Produženje QT intervala

Opis određenih neželjenih dejstava

Pireksija

U kliničkim ispitivanjima zabeležena je povišena temperatura. Kod 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima identifikovani su slučajevi ozbiljne neinfektivne groznice, koji su bili definisani kao groznica praćena teškom drhtavicom, dehidratacijom, hipotenzijom i/ili prerenalnom akutnom bubrežnom insuficijencijom kod pacijenata čije su početne vrednosti bubrežne funkcije bile normalne. Navedeni slučajevi ozbiljne neinfektivne groznice tipično su se javljali u prvom mesecu uzimanjaterapije. Pacijenti kod kojih se javila ozbiljna neinfektivna groznica, dobro su reagovali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i potpornu terapiju (videti Odeljak 4.2 i 4.4).

Planocelularni karcinom kože

Kod 9% pacijenata lečenih dabrafenibom zabeleženi su slučajevi planocelularnog karcinoma kože (koji obuhvataju one koji su klasifikovani kao keratoakantom ili podtipove mešanog keratoakantoma). Oko 70% događaja zabeleženo je tokom prvih 12 nedelja lečenja, sa medijanom vremena prvog javljanja od 8 nedelja. Devedeset i šest procenata pacijenata kod kojih se razvio planocelularni karcinom kože nastavilo je da prima terapiju bez prilagođavanja doze.

Novi primarni melanom

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba zabeleženi su slučajevi pojave novih primarnih melanoma. Slučajevi su rešeni ekscizijom i nisu zahtevali prilagođavanje terapije (videti Odeljak 4.4).

Ne-kožni maligni tumori

Aktivacija signalnog puta MAP-kinaze u ćelijama sa wild type BRAF genom, koje su izložene BRAF inhibitorima, može dovesti do povećanog rizika od ne-kožnih malignih tumora, uključujući i one sa RAS mutacijama (videti Odeljak 4.4). Prilikom primene dabrafeniba primećeni su slučajevi RAS-om


15 od 27

indukovanih malignih tumora. Pacijente je potrebno pratiti na odgovarajući način zavisno od kliničke slike.

Produženje QT intervala

Jedan ispitanik u integrisanoj bezbednosnoj populaciji imao je QTcB > 500 ms, a samo 3% je imalo najteži slučaj QTc produženja od > 60 ms.

Smanjenje LVEF

Smanjenje LVEF prijavljeno je kod 1% pacijenata od čega je većina slučajeva bila asimptomatska i reverzibilna. Pacijenti čija je vrednost LVEF bila niža od donje granice normalnih vrednosti za ustanovu nisu bili uključivani u klinička ispitivanja sa dabrafenibom.

Artralgija

Artralgija je prijavljivana vrlo često u kliničkim ispitivanjima dabrafeniba (25%) i većinom se radilo o 1. i 2. stepenu težine dok je 3. nivo primećen povremeno (< 1%), a događaji 4. nivoa nisu bili zabeleženi.

Hipofosfatemija

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba hipofosfatemija je prijavljivana često (7%). Treba napomenuti da je oko polovine tih slučajeva (4%) bilo 3. nivoa težine.

Pankreatitis

Pankreatitis je zabeležen kod pacijenata koji su primali terapiju dabrafenibom. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pregledi treba da obuhvataju merenje nivoa amilaza i lipaza u serumu. Posle epizode pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovom uvođenju dabrafeniba (videti Odeljak 4.4).

Bubrežna insuficijencija

Bubrežna insuficijencija zbog prerenalne azotemije povezane sa pireksijom ili granulomatoznog nefritisa, bila su povremena; međutim, dabrafenib nije ispitivan kod pacijenata sa inicijalnom bubrežnom insuficijencijom (definisana kao kreatinin >1,5 x GGN). Potreban je oprez u takvim uslovima (videti Odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Od ukupnog broja ispitanika u kliničkim ispitivanjima dabrafeniba (N = 578), 22% je imalo 65 i više godina, a 6% imalo je 75 godina i više. U poređenju sa mlađim ispitanicima (< 65), više je ispitanika


16 od 27

od 65 godina ili starijih imalo neželjena dejstva koje su dovela do smanjenja doze ispitivanog leka (22% prema 12%) ili prekid lečenja (39% prema 27%). Osim toga, kod starije populacije javljalo se više ozbiljnih neželjenih dejstava nego kod mlađih pacijenata (41% prema 22%). Nije primećena ukupna razlika u efikasnosti između ove grupe i mlađih ispitanika.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected].

4.9. Predoziranje

Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja dabrafenibom. Ako dođe do predoziranja, pacijentu treba pružiti suportivnu negu uz odgovarajući nadzor ako se ukaže potreba.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01XE23

mailto:[email protected]://www.alims.gov.rs/


17 od 27

Mehanizam dejstva

Dabrafenib je inhibitor RAF kinaze. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. BRAF mutacije su identifikovane sa visokom učestalošću kod određenih karcinoma, uključujući oko 50% melanoma. Najčešća BRAF mutacija je V600E, koja predstavlja oko 90% BRAF mutacija koje se mogu videti kod melanoma.Pretklinički podaci dobijeni u biohemijskim ispitivanjima pokazali su da dabrafenib inhibira BRAF kinaze s aktiviranom mutacijom koda 600 (tabela 4).

Tabela 4: Inhibitorna aktivnost koju dabrafenib pokazuje prema RAF kinazama

Kinaze Koncentracija inhibicije 50 (nM)BRAF V600E 0,65BRAF V600K 0,50BRAF V600D 1,8

BRAF WT 3,2CRAF WT 5,0

Dabrafenib je pokazao nishodnu supresiju farmakodinamskih biomarkera (fosforilisani ERK) i inhibiciju rasta ćelija u BRAF V600 mutiranim ćelijskim linijama melanoma, in vitro kao i u životinjskim modelima. Kod ispitanika sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju, primena dabrafeniba dovela je do inhibicije tumorskih fosforilisanih ERK prema početnim vrednostima.

Određivanje statusa BRAF mutacije

Pre uzimanja dabrafeniba, pacijenti moraju da imaju BRAF V600 mutaciju tumora potvrđenu validnim testom. U kliničkim ispitivanjima II faze i III faze, odabir pacijenata za uključivanje zahtevao je centralno testiranje na BRAF V600 mutacije pomoću BRAF testa mutacije koji je obavljen na najnovijem raspoloživom uzorku tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze ispitivan je pomoću testa samo za istraživačke svrhe (IUO). IUO je alel-specifičan test lančane reakcije polimerazom (PCR) koji se radi sa DNK izolovanom iz tumorskog tkiva fiksiranog u formalinu i utopljenog u parafin (engl. formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Test je posebno osmišljen kako bi se napravila razlika V600E i V600K mutacije. Za učestvovanje u ispitivanju bili su podobni samo ispitanici sa tumorima pozitivnim na BRAF V600E ili V600K mutacije.

Prema tome, uzorci svih pacijenata su ponovo testirani pomoću bioMerieux (bMx) THxID BRAF validnog testa koji ima CE oznaku. bMx THxID BRAF test je alel specifičan PCR koji se radi na DNK izolovanoj iz FFPE tumorskog tkiva. Test je dizajniran za detekciju BRAF V600E i V600K mutacija sa visokom osetljivošću (manje od 5% V600E i V600K sekvenci u pozadini sekvenci wild type pomoću DNK koja je izolovana iz FFPE tkiva). Pretklinička i klinička ispitivanja saretrospektivnom dvosmernom Sanger sekvencionirajućom analizom pokazala su da test sa manjom osetljivošću takođe otkriva ređe BRAF V600D mutacije i V600E/K601E mutacije. Iz uzorakanekliničkih i kliničkih ispitivanja (N=876), koji su bili pozitivni na mutaciju prema THxID BRAF testu i kasnije su sekvencionirani primenom referentne metode, specifičnost testa je iznosila 94%.


18 od 27

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost dabrafeniba za lečenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju procenjena je u 3 ispitivanja (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], i BRF113710 [BREAK-2]) uključujući pacijente sa BRAF V600E i/ili V600K mutacijama. U ova ispitivanja je ukupno bilo uključeno 402 ispitanika sa BRAF V600E i 49 ispitanika sa BRAF V600K mutacijom. Pacijenti sa melanomom sa drugim BRAF mutacijama, izuzev mutacije V600E, bili su isključeni iz ispitivanja efikasnosti, a ispitivanja sa jednom grupom pokazala su manju aktivnost kod tumora sa mutacijom V600K nego kod onih sa mutacijom V600E.

Nema podataka o pacijentima sa melanomom koji nose BRAF V600 mutacije osim onih sa V600E i V600K. Efikasnost dabrafeniba kod pacijenata koji su prethodno lečeni inhibitorima protein kinaze nije bila ispitivana.

Pacijenti koji nisu ranije lečeni (Rezultati Faze III ispitivanja [BREAK-3])

Efikasnost i bezbednost dabrafeniba procenjene su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju III faze [BREAK 3] gde je upoređivan dabrafenib sa dakarbazinom (DTIC) kod pacijenata pozitivnih na BRAF V600E mutaciju sa uznapredovalim (inoperabilnim, stadijum III) ili metastatskim (stadijumIV) melanomom, koji ranije nisu bili lečeni. Pacijenti sa melanomom sa drugim BRAF mutacijama osim mutacije V600E su bili isključeni.

Primarni cilj ispitivanja bio je da se proceni efikasnost dabrafeniba u poređenju sa DTIC-om saobzirom na preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema proceni istraživača. Pacijenti DTIC grane ispitivanja su smeli da pređu na lečenje dabrafenibom posle nezavisne radiološke potvrde početka progresije. Početne karakteristike su bile uravnotežene između terapijskih grupa. Šezdeset procenata pacijenata su bili muškarci i 99,6% pacijenata bele rase; medijana starosti je bila 52 godine sa 21% pacijenata ≥ 65 godina, 98,4% je imalo ECOG status 0 ili 1, a 97% pacijenata je imalo metastatsku bolest.

U prethodno određenoj analizi sa podacima zaključenim 19. decembra 2011.godine, postignuto je značajno poboljšanje PFS kao primarnog cilja (HR = 0,30; 95% CI 0,18, 0,51; p < 0,0001). Rezultati efikasnosti iz primarne analize i post-hoc analize sa dodatnim podacima o praćenju u toku 6 meseci, sažeto su prikazani u tabeli 5. Podaci o ukupnom preživljavanju iz sledeće post-hoc analize zasnovane na podacima sa zaključnim datumom 18. decembra 2012. prikazani su na slici 1.

Tabela 5: Efikasnost kod prethodno nelečenih pacijenata (ispitivanje BREAK-3, 25. jun 2012.)

Podaci do 19. decembra 2011. Podaci do 25. juna 2012.

DabrafenibN=187

DTICN=63

DabrafenibN=187

DTICN=63

Preživljavanje bez progresije bolestiMedijana, meseci (95% CI)

5,1 (4,9; 6,9) 2,7 (1,5; 3,2) 6,9 (5,2; 9,0) 2,7 (1,5; 3,2)

HR (95% CI) 0,30 (0,18; 0,51)P < 0,0001

0,37 (0,24; 0,58)P < 0,0001


19 od 27

Ukupni odgovora

% (95% CI) 53 (45,5; 60,3) 19 (10,2; 30,9) 59 (51,4; 66,0) 24 (14; 36,2)Trajanje odgovoraMedijana, meseci (95% CI)

N=995,6 (4,8; NR)

N=12NR (5,0; NR)

N=1108,0 (6,6; 11,5)

N=157,6 (5,0; 9,7)

Skraćenice: CI: interval poverenja; DTIC: dakarbazin; HR: hazard ratio; NR: nije dostignutoa. Definisano kao potvrđeni potpuni + delimični odgovor.

Prema podacima od 25. juna 2012.godine, 35 ispitanika (55,6%) od 63 randomizovanih na DTIC je prešlo na dabrafenib, dok je 63% ispitanika randomizovanih na dabrafenib i 79% ispitanika randomizovanih na DTIC imalo progresiju bolesti ili je umrlo. Medijana PFS-a posle prelaska bila je 4,4 meseca.

Tabela 6: Podaci o preživljavanju iz primarne i post-hoc analize

Zaključni datum

Terapija Broj smrti (%)

Hazard ratio (95% CI)

19.decembar 2011.

DTIC 9 (14%) 0,61 (0,25; 1,48)(a)

dabrafenib 21 (11%)

25.jun 2012.DTIC 21 (33%) 0,75 (0,44; 1,29)(a)

dabrafenib 55 (29%)

18. decembar 2012.

DTIC 28 (44%)

0,76 (0,48; 1,21)(a)

dabrafenib 78 (42%)

(a) Pacijenti nisu cenzurisani prilikom prelaska

Podaci o ukupnom preživljavanju iz naknadne post-hoc analize zasnovane na podacima zaključno sa 18. decembrom 2012. godine, pokazali su da dvanaestomesečno ukupno preživljavanje (OS) iznosi 63% za DTIC i 70% za dabrafenib.


20 od 27

Slika 1: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (BREAK-3) (18. decembar 2012.)

Pacijenti sa moždanim metastazama (Rezultati iz ispitivanja faze II (BREAK-MB)

BREAK-MB je bilo multicentrično otvoreno ispitivanje faze II, u dve kohorte dizajnirano radi procene intrakranijalnog odgovora na dabrafenib kod ispitanika sa histološki potvrđenim melanomom sa moždanim metastazama (stadijum IV) i pozitivnom BRAF mutacijom (V600E ili V600K). Ispitanici su raspoređeni u Kohortu A (ispitanici koji ranije nisu primali lokalnu terapiju za moždane metastaze) ili Kohortu B (ispitanici koji su ranije primili lokalnu terapiju za moždane metastaze).

Primarni cilj ispitivanja bila je ukupna stopa intrakranijalnog odgovora (OIRR) u populaciji pacijenata sa V600E mutacijom, prema proceni istraživača. Potvrđeni OIRR i ostali rezultati efikasnosti prema proceni istraživača prikazani su u tabeli 7.


21 od 27

Tabela 7: Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa moždanim metastazama (ispitivanje BREAK-MB)

Populacija svih ispitanika koji su primali lekBRAF V600E (Primarni) BRAF V600K

Kohorta AN=74

Kohorta BN=65

Kohorta A

N=15

Kohorta BN=18

Stopa ukupnog intrakranijalnog odgovora, % (95% CI)a

39% (28,0; 51,2)

P < 0,001b

31% (19,9; 43,4)

P < 0,001b

7% (0,2; 31,9)

22% (6,4; 47,6)

Trajanje intrakranijalnog odgovora, medijana, meseci (95% CI)N=29

4,6 (2,8; ND)N=20

6,5 (4,6; 6,5)N=1

2,9 (ND; ND)

N=43,8 (ND;

ND)Ukupni odgovor, % (95% CI)a

38% (26,8; 49,9)

31% (19,9; 43,4)

0 (0; 21,8) 28% (9,7; 53,5)

Trajanje odgovora, medijana, meseci (95% CI)N=28

5,1 (3,7; ND)N=20

4,6 (4,6; 6,5)NP N=5

3,1 (2,8; ND)Preživljavanje bez progresije bolesti, medijana, meseci (95% CI)

3,7 (3,6; 5,0) 3,8 (3,6; 5,5) 1,9 (0,7; 3,7)

3,6 (1,8; 5,2)

Ukupno preživljavanje, medijana, meseci (95% CI)Medijana, meseci

7,6 (5,9; ND) 7,2 (5,9; ND)

3,7 (1,6; 5,2)

5,0 (3,5; ND)

Skraćenice: CI: interval poverenja; ND: nije dostignuto; NP: nije primenljivo a - Potvrđen odgovorb – Ovo ispitivanje je dizajnirano radi potvrde ili odbacivanje nulte hipoteze OIRR ≤10% (zasnovano na ranijim podacima) u prilog alternativne hipoteze OIRR ≥30% kod ispitanika sa BRAF V600E mutacijom.

Pacijenti koji ranije nisu lečeni ili posle neuspeha barem jedne ranije sistemske terapije (Rezultati Faze II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) je bilo multicentrično ispitivanje sa jednom granom u koju je bilo uključeno 92 ispitanika sa metastatskim melanomom (stadijum IV) sa potvrđenom BRAF V600E ili V600K mutacijom melanoma.

Potvrđena stopa odgovora prema proceni istraživača kod pacijenata sa BRAF V600E metastatskim melanomom (n=76) iznosila je 59% (95% CI: 48,2; 70,3), a medijana trajanja odgovora 5,2 meseca (95% CI: 3,9; nije bilo moguće izračunati) na osnovu medijana vremena praćenja od 6,5 meseci. Kod pacijenata sa BRAF V600K pozitivnim metastatskim melanomom (n=16) stopa odgovora je bila


22 od 27

13% (95% CI: 0,0; 28,7), sa medijanom trajanja odgovora od 5,3 meseci (95% CI: 3,7; 6,8). Iako ograničeno malim brojem pacijenata, medijana ukupnog preživljavanja je bila u skladu sa podacima o pacijentima sa BRAF V600E pozitivnim karcinomom.


Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka dabrafenib u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa melanomom (videti Odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Dabrafenib se resorbuje oralno pri čemu je medijana vremena postizanja maksimalne koncentracije u plazmi 2 sata posle primene doze. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti dabrafeniba primenjenog peroralno je 95% (90% CI: 81, 110%). Izloženost dabrafenibu (Cmax i AUC) se povećavala proporcionalno dozi između 12 i 300 mg posle primene u jednoj dozi, ali je povećanje bilo manje proporcionalno dozi posle ponovljene doze dva puta dnevno. Smanjenje izloženosti bilo je primećeno sa ponovljenim doziranjem, verovatno kao posledica indukcije vlastitog metabolizma. Srednja vrednost odnosa nagomilavanja AUC dan 18/dan 1 bila je 0,73. Posle primene 150 mg dva puta dnevno, geometrijska sredina Cmax, AUC(0--) i koncentracije pre doze (C) bile su 1478 nanogram/mL, 4341 nanogram*h/mL i 26 nanogram/mL.

Primena dabrafeniba uz hranu smanjila je bioraspoloživost (Cmax i AUC smanjeni za 51% odnosno 31%) i odložila je resorpciju dabrafeniba u poređenju sa primenom na prazan stomak.

Distribucija

Dabrafenib se u proporciji od 99,7%, vezuje za proteine humane plazme. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže posle primene intravenske mikrodoze je 46 L.

Dabrafenib je in vitro supstrat humanog P-glikoproteina (Pgp) i mišijeg BCRP. Međutim, ovi nosači imaju minimalno dejstvo na oralnu bioraspoloživost dabrafeniba i eliminacija i rizik klinički značajne interakcije lekova sa inhibitorima Pgp ili BCRP je niska.

In vitro nije pokazano da su dabrafenib i njegova 3 glavna metabolita inhibitori Pgp.

Biotransformacija

Metabolizam dabrafeniba je primarno posredovan sa CYP2C8 i CYP3A4 kako bi nastao hidroksi-dabrafenib, koji se dalje oksidiše putem CYP3A4 i stvara karboksi-dabrafenib. Karboksi-dabrafenib se može dekarboksilirati kroz ne-enzimski proces pri čemu se stvara desmetil-dabrafenib. Karboksi-dabrafenib se izlučuje u žuči i urinu. Desmetil-dabrafenib takođe može da se stvara i reapsorbuje u


23 od 27

crevima. CYP3A4 metaboliše desmetil-dabrafenib u oksidativne metabolite. Terminalno poluvreme hidroksi-dabrafeniba paralelno je sa onim kod matičnog jedinjenja koje ima poluvreme od 10 sati, dok karboksi- i desmetil-metaboliti imaju duže poluvreme (21-22 sata). Prosečni AUC odnosi metabolita i matičnog jedinjenja posle primene ponovljenih doza bili su 0,9, 11 i 0,7 za hidroksi-, karboksi-, i desmetil-dabrafenib. Zasnovano na izloženosti, relativnoj potentnosti i farmakokinetičkim osobinama, oba jedinjenja, hidroksi- i desmetil-dabrafenib verovatno doprinose kliničkoj aktivnosti dabrafeniba; dok je značaj karboksi-dabrafeniba malo verovatan.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije posle intravenske primene jedne mikrodoze je 2,6 sati. Poluvreme eliminacije dabrafeniba posle jedne doze je 8 sati zahvaljujući eliminaciji koja je posle peroralne primene, ograničena resorpcijom (flip-flop farmakokinetika). i.v. klirens plazme je 12 L/h.

Posle oralne doze, glavni put eliminacije dabrafeniba je metabolizam, posredovan CYP3A4 i CYP2C8. Jedinjenja koja potiču od dabrafeniba se primarno izlučuju putem stolice, 71% oralne doze pronađeno je u stolici i 23% u urinu samo u obliku metabolita.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje jetre

Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da blago povišene koncentracije bilirubina i/ili AST (na osnovu klasifikacije National Cancer Institute [NCI]) ne utiču značajno na klirens dabrafeniba posle peroralne primene. Osim toga, blago oštećenje jetre definisano koncentracijom bilirubina i AST nije imalo značajan uticaj na koncentracije metabolita dabrafeniba u plazmi. Nisu dostupni podaci za pacijente sa umerenim i teškim oštećenjem jetre. Kako su metabolizam u jetri i izlučivanje putem žuči primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita, dabrafenib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem jetre (videti Odeljak 4.2).

Oštećenje bubrega

Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da umereno oštećenje bubrega ne utiče na klirens dabrafeniba posle peroralne primene. Iako su podaci za umereno oštećenje bubrega ograničeni, oni mogu ukazivati da ne postoji klinički značajno dejstvo. Podaci za osobe sa teškim oštećenjem bubrega nisu dostupni (videti Odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Na osnovu analize populacione farmakokinetike starost nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku dabrafeniba. Starost iznad 75 godina bila je značajan prediktor koncentracije karboksi- i desmetil-dabrafeniba u plazmi sa 40% jačom izloženošću kod ispitanika ≥ 75 godina starosti, u poređenju sa ispitanicima < 75 godina.


24 od 27

Telesna masa i pol

Na osnovu analize populacione farmakokinetike, pol i telesna masa su uticale na klirens dabrafeniba posle peroralne primene; masa je takođe uticala na volumen distribucije i klirens. Ove farmakokinetičke razlike nisu smatrane klinički značajnim.

Rasa

Nema dovoljno podataka za procenu potencijalnog uticaja rase na farmakokinetiku dabrafeniba.


Nije sprovedeno nijedno ispitivanje farmakokinetike dabrafeniba kod pedijatrijskih pacijenata.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Nisu obavljena ispitivanja kancerogenosti sa dabrafenibom. U in vitro testovima na bakterijama i kulturama ćelija sisara, i u in vivo na mikronukleus testu na glodarima, dabrafenib nije pokazao mutagenu ili klastogenu aktivnost.

U kombinovanom ispitivanju plodnosti ženki, ranog embrionalnog i embriofetalnog razvoja kod pacova, broj ovarijumskih žutih tela se kod skotnih ženki smanjio na 300 mg/kg/dan (približno 3 puta kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC), ali nije bilo efekta na reproduktivni ciklus, parenje ni plodnost. Razvojna toksičnost, uključujući smrtnost embriona i defekte ventrikularnog septuma, nađena je pri 300 mg/kg/dan, uz odložen razvoj skeleta, kao i smanjenje telesne mase fetusa na ≥ 20 mg/kg/dan (≥ 0,5 puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na AUC).

Nisu obavljena ispitivanja plodnosti mužjaka sa dabrafenibom. Međutim, u ispitivanjima sa ponovljenim dozama, kod pacova i pasa uočena je testikularna degeneracija/deplecija (≥ 0,2 puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na AUC). Promene na testisima pacova i pasa bile su još uvek vidljive posle perioda oporavka od 4 nedelje (videti Odeljak 4.6).

Dejstvo na kardiovaskularni sistem, uključujući degeneraciju/nekrozu koronarne arterije i/ili krvarenje, hipertrofiju/krvarenje atrioventrikularnog srčanog zaliska, kao i fibrovaskularnu proliferaciju atrijuma uočeni su kod pasa (≥ 2 puta kliničke ekspozicije zasnovano na AUC). Primećena je žarišna arterijska/perivaskularna upala u različitim tkivima kod miševa kao i povećana incidenca degeneracije hepatičke arterije i spontana degeneracija kardiomiocita s upalom (spontana kardiomiopatija) kod pacova (kod pacova je ekspozicija iznosila ≥ 0,5 puta, a kod miševa ≥ 0,6 puta kliničke ekspozicije). Kod miševa su primećeni dejstvo na jetru, uključujući hepatocelularnu nekrozu i upalu (pri ekspoziciji ≥ 0,6 puta kliničke ekspozicije). Kod nekoliko pasa je nađena bronhoalveolarna upala pluća pri dozama ≥ 20 mg/kg/dan (≥ 9 puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na AUC) koja je bila povezana s plitkim i/ili teškim disanjem.


25 od 27

Kod pasa i pacova je posle aplikacije dabrafeniba uočeno reverzibilno hematološko dejstvo. U ispitivanjima koja su trajala do 13 nedelja, kod pasa i pacova je nađeno smanjenje broja retikulocita i/ili crvenih krvnih zrnaca (≥ 10 odnosno 1,4 puta kliničke izloženosti).

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti na pacovima, uočeno je dejstvo na rast (skraćena duga nožna kost), bubrežna toksičnost (tubularni depoziti, povećana incidenca kortikalnih cista, tubularna bazofilija i reverzibilno povećanje koncentracije uree i/ili kreatinina), testikularna toksičnost (degeneracija i dilatacija kanalića) a uočeno je i ranije otvaranje vaginalnog otvora (bez pridruženih dejstava na masu jajnika ili morfološke promene tkiva ženskih reproduktivnih organa).

Dabrafenib je bio fototoksičan u in vitro testu na mišjim fibroblastima 3T3 Neutral Red Uptake (NRU).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

50mg:

Sadržaj kapsuleceluloza, mikrokristalnamagnezijum-stearatsilicijum-dioksid, koloidni

Omotač kapsulegvožđe(III)-oksid, crveni (E172)titan-dioksid (E171)hipromeloza (E464)

Mastilo za obeležavanje:gvožđe(III)-oksid, crni (E172)šelakpropilenglikol

75mg:

Sadržaj kapsuleceluloza, mikrokristalnamagnezijum-stearatsilicijum-dioksid, koloidni


26 od 27

Omotač kapsulegvožđe(III)-oksid, crveni (E172)titan-dioksid (E171)hipromeloza (E464)

Mastilo za obeležavanje:gvožđe(III)-oksid, crni (E172)šelakpropilenglikol

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: jedan mesec.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za rok upotrebe nakon prvog otvaranja videti Odeljak 6.3.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

50mg:

Gotov proizvod je pakovan u bele neprovidne boce od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena i silika gelom kao desikantom. Svaka boca sadrži 28 kapsula. U kutiji se nalazi jedna boca.

75mg:

Gotov proizvod je pakovan u bele neprovidne boce od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena i silika gelom kao desikantom. Svaka boca sadrži 28 ili 120 kapsula. U kutiji se nalazi jedna boca.


27 od 27

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD) -PREDSTAVNIŠTVO, Omladinskih brigada 88, Beograd

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg): 515-01-03216-14-001Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (75mg): 515-01-03219-14-001Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg): 515-01-03221-14-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (50mg): 18.03.2015.Tafinlar®, kapsule, tvrde, 28 x (75mg): 18.03.2015.Tafinlar®, kapsule, tvrde, 120 x (75mg): 18.03.2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2014.

Svaka kapsula, tvrda sadrži 50 mg dabrafeniba u obliku dabrafenib-mezilata.Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, videti Odeljak 6.1.

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA...Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®,...

Documents

Transcript of SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA...Broj rešenja: 515-01-03216-14-001 od 18.03.2015. za lek Tafinlar®,...