Südamepuudulikkuse molekulaarsed mehhanismid

Koostaja: Irina Sherstiuk

HA 3.kursus, 1 rühm

2010

Südamepuudulikkus- südame kui pumba funktsiooni nõrkus

Südamepuudulikkusega patsientide klassifikatsioon

(vasaku vatsakese düsfunktsiooni alusel):

1.Isheemilise etioloogiaga SP (40-74%)2.Mitteisheemiline SH (26-35%) Mitteisheemilise SH põhjused:•Hüpertensioon (17%)•Klappirikked (13%)•Idiopaatiline KM (10%)

Kardiomüopaatia on definitsiooni järgi müokardiumi haigused seotud südame düsfunktsiooniga, mis võib avalduda:Sümptomiteta vormid Tõsised

terviseprobleemid:•Progressiivne südamepuudulikkus•Arütmia•Trombemboolia•Äkksurm

Morfoloogiliselt saab kardiomüopaatiaid jaotada:• hüpertroofiline ( HCM)• dilatatiivne ( DCM)• arütmogeenne parema vatsakese ( ARVC)• restriktiivne ( RCM )

HCM DCM ARCV RCM

Kliiniline pilt: SP, arütmia Harva LV, koda ja vatsakese arütmia

Sage ( LV või BV), koda ja vatsakese arütmia, juhtivuse defektid

Sage ( RV), vatsake tahhükardia (RV), juhtivuse defektid

Sage ( BV), kodade fibrillatsioon

Äkksurm 0,7-11% aastas Sage ( ND) Sage ( ND) 1-5% aastas

Hemodünaamika

Süstoolne funktsioon

Hüperdünaamiline, väljutustee raskendatud (harva)

Madal Normaalne-madal Normi juures

Diastoolne funktsioon Madal Madal Madal Raskelt madal

Morfoloogia

Kaviteedi suurus

Vatsake Vähenenud ( LV) Suurenenud (LV või BA) Suurenenud (RV) Normaalse või vähenenud (BV)

Koda Normaalne või suurenenud (LA)

Suurenenud (LA või BA)

Suurenenud (RV) Surenenud (BA)

Seina paksus Suurenenud, asümeetriline (RV)

Normaalne –vähenenud (LV, BV)

Normaalne-vähenenud (RV)

Normaalne (BV)

Kardiomüopaatiate iseloomustusTabel 1. SP= südamepuudulikkus, LV= left ventricle, BV= both ventricles, RV= right ventricle, ND= not determined, BA= both atria, LA= left atrium, RA= right atrium

Hüpertroofiline kardiomüopaatia ( HCM)

Kõige sagedasem pärilik südamehaigus, HCM esineb ühel 500-st noorest täiskasvanust

HCMi iseloomustab vasaku vatsakese hüpertroofia, tavaliselt asümptomaatiline.

Histomorfoloogilised muutused: kardiomüotsüütide hüpertroofia ja müofibrillide ruumiline orienteerituse häire.

Diagnoos on tihti pandud südamekahinate, EKG ja ehhokardiogrammi tulemuste põhjal.

Haiguse progresseerumisel võib areneda 10-15% patsientidest DCM-tüüpi vasaku vatsakese dilatatsioon.

Geneetika

50% patsientidest, autosomaalne dominantne perekondlik haigus. Leitud on 9 erinevat HCM-ga seotud kromosoomilookust, neist 8-s

geenis kodeeritakse südame sarkomeerivalke, üheksas PRKAγ2 kodeerib AMP-aktiveeritava proteiinkinaasi ( AMPK) γ2 subühikut.

α- müosiini raske ahel

β- müosiini raske ahel

troponiin T

troponiin I

α- tropomüosiin

müosiini kerege ahel-1

müosiini kerge ahel- 2

müosiini siduv proteiin C

titiin

Mõjustavad aktiini filamentidega ATP hüdrolüüsil mehhanilise jõu arendamiseks

Regulatoorne funktsioon

Struktuurne rollOsaleb jõu ülekandmisel

Geeniprodukt Äkksurma risk Seletus

- müosiini raske ahelα madal Hiline algus, harva

-müosiini raske ahelβ kõrge Hüpertroofia tase korreleerub äkksurma kõrge riskiga

Troponiin T kõrge Kerge hüpertroofia

Troponiin I kõrge Harva vanematel patsientidel DCM-tüüpi vorm

-tropomüosiinα kõrge Hea prognoos, kõrge fenotüübiline erinevus

Müosiini siduv valk C madal Kerge kliiniline kulg, progressiivne hüpertroofia hilja algusega

Müosiini kerge ahel-1 Madal Papillaarsete lihaste paksenemine,harv

Müosiini kerge ahel-2 Madal Papillaarsete lihaste paksenemine, harv

Aktiin Madal Mutatsioonid võivad põhjustada ka DCMi

PRKA 2γ Madal Seotud Wolff-Parkinson-White sündroomiga

-müosiini raske ahelα Madal Hiline algus, harv

Titiin Teadmata Registreetud 1 patsient

Geenide defektid seotud HCM-gaTabel 2

Kodeerivate geenide defektid HCMi puhul:• 35% juhtudest on β-müosiin raske ahel• 20% müosiini siduv valk C • 15% tropiniin T• <3% α-tropomüosiin Enamik β-müosiini raske ahela mutatsioonidest on missense-

mutatsioonid.Osa neist on seotud healoomulise kliinilise kulu ja normaalse eeldatava elueaga. Maliigsed e. pahaloomulised mutatsioonid (R403Q, R453C, R719W) on seotud märkimisväärse hüpertroofia ja 50% eeldatava eluea langusega võrreldes healoomulise geenide defektidega.

Hüpertroofia võib tekkiga madala jõu tootmise kompentsatsiooniks.

Suurenenud südame kontraktiilsus: esineb haruldaste müosiini kerge ahela-1, müosiini kerge ahela-2, α-tropomüosiini defektide korral, mis põhjustab suurenenud Ca²⁺ tundlikkust ning seega suureneb ka jõu produktsioon.

Hüperkontraktiilsus:müosiini siduva proteiini C defektide korral. Müosiini siduv proteiin C seostub müosiini raske ahelaga jämedates filamentides ja titiiniga elastsetes filamentides. Mutantne müosiini siduv proteiin C ei sisestu sarkomeeri. Sellel juhul hüpertroofiamehhanismiks on funktsionaalse valgu puudumine.

Suurenenud äkksurma risk: troponiin T mutatsiooni korral muutub südame energiatarve, suureneb jõu tootmiseks metaboolne kulu. Müokardi energiavajadust ei suudeta geneetiliselt muutunud troponiin T-ga kardiomüotsüütides katta.

PRKAγ2 geeni produkt- AMPK toimib tsentraalse tajumismehhanismina, mis kaitseb rakke ATP varude vähenemise eest. Defekti korral, see kaitse puudub.

Järeldus: kõigi HCM-laadsete haiguste ühine patogeneesimehhanism seisneb energiavarude vähenemisel, millest tuluneb müokardi düsfunktsioonihäire.

Fenotüübilised muutused:

Põhjus- keskonnafaktorid (füüsiline aktiivsus või väiksemad kardiovaskulaarsed anomaaliad - hüpertensioon, väikesed vatsakesesisesed rõhugradiendid).

On leitud muutjageenid, mis kodeerivad reniin-angiotensiin süsteemi valke. DD genotüübi puhul( deletsiooni suhtes homosügootne), esineb angiotensiini konverteeriva ensüümi plasmatase tõus, mis korreleerub hüpertroofia ulatuse ja äkksurma esinemisega.

Südame kümaasi, mis peamiselt toodab müokardis angiotensiin II, polümorfism paistab samuti modifitseerivat HCM fenotüüpi.

Angeotensinogeeni ja angeotensiin II retseptor-1 geenide polümorfism on eelsoodustavad faktorid südame hüpertrofeerumiseks HCMi puhul.

Endoteliin-1 ja TNFα geenid on HCM-ga seotud muutjageenid.

Dilatatiivne kardiomüopaatia ( DCM)

DCM on krooniline südamelihasehaigus, mida iseloomustab halva kontraktsiooni võimega laienenud vasak vatsake. Tulemusena on progresseeruv südamepuudulikkus ja äkksurm vatsakese arütmiast.

Esinemissagedus 40-50 juhtu 100 000 inimese kohta Histomorfoloogilised muutused tavaliselt sisaldavad laialdasi

subendokardiaalseid, fokaalseid interstitsiaalseid ja perivaskulaarse fibroosi ning hüpertrofeerunud kui ka atrofeerunud lihaskiududega alasid.

Väsimus, nõrkus ja koormustalumatus vähenenud südame väljutusmahu tõttu on tihti progresseeruvad.

Umbes kolmandikul patsientidest esineb valu rinnas.

Geneetika:

Klassifikatsioon kliinilise pildi järgi:

1) kiiresti progresseeruv DCM noortel meestel,

2) peamiselt vasaku vatsakese funktsioonihäirega DCM,

3) varase ülejuhtehäirega DCM

4) sensorineuraalse kuulmiskaotusega DCM.

Mutatsioonid: • Düstrofiini ja düstrofiin-seotud molekulaarse kompleksi

mutatsioonid • Defektne desmiin • Aktiini geenide mutatsioonid• Lamiin A/C mutatsioon• Spetsiifilised mitokondriaalse DNA mutatsioonid

Arütmogeenne parema vatsakese kardiomüopaatia ( ARVC) ARVC on arütmogeenne parema vatsakese düsplaasia, mida

iseloomustab progresseeruv parema vatsakese müokardi fibroosne rasvdegeneratsioon, mis progresseeruvalt mõjutab parema vatsakese funktsiooni.

Kliiniline pilt: parema vatsakese arütmia, mis algab enneaegsetest löökidest, mis muutuvad pikaajalisteks ning lõpuks põhjustavad äkksurma.

Geneetika : 30% patsientidest on ARVC perekondlik; pärandumine toimub autosomaalselt dominantselt.

Mutatsioone rüanodiiniretseptoris. Rüanodiiniretseptoril on oluline roll elektromehhanilises sidestuses, kuna ta kontrollib Ca²⁺ vabanemist sarkoplasmaatilisest retiikulumist tsütosooli. Selle retseptori defektid võivad põhjustada Ca²⁺ - homöostaasi häirumist ning rakusurma.

Plasmoglobiini ja desmoglobiini geenide mutatsioonid. Plasmoglobiin ja desmoglobiin säilitavad desmosoomsete rakuühenduste terviklikkust. Defektsetest valkudest tingitud desmosoomide funktsioonihäire võib põhjustada mehhanilise stressi korral müotsüütide surma.

Restriktiivne kardiomüopaatia ( RCM)

RCM puhul on vatsakesed normaalse suurusega.Häirunud on vatsakese diastoonle täitumine. Diastoolse düsfunktsiooni tõttu on kojad enamasti suurenenud.Esiplaanil on parema südamepoole puudulikkuse kliiniline pilt, mis varjutab vasaku vatsakese puudulikkuse sümptomid.Haigust raskendab fibrooskoe vohamisest ja õõnte-siseste trombidest tingitud vatsakeste mahu vähenemine.

Kokkuvõtte

Kardiomüopaatiate põhjustavate mutatsioonide avastamine heitis valgust molekulaarsetele ja funktsionaalsetele mehhanismidele ning kuidas defekti lokalisatsiooni avastamine geenis mõjutab kliinilisele fenotüübile. Funktsionaalsed uuringud ja transgeensete mudelite areng on vaja selleks, et saada aru teed, mis viivad muutunud geenidest kliinilise fenotüübini.

Kasutatud kirjandus

Ettekanne põhineb artiklil: „Cardiomyopathies: from genetics to the prospect of treatment“ Wolfgang-M Franz, Oliver J Müller, Hugo A Katus, THE LANCET,Vol 358 , November 10, 2001

Täiendavalt kasutatud infoallikad:

http://www.kliinikum.ee/distants/kardiomyopaatiad.htm

http://www.inimene.ee/?disease=s& sisu=disease&did=943