RZECZPOSPOLITA TŁUMACZENIE PATENTU …public.sds.tiktalik.com/patenty/pdf/240188.pdf ·...
-
Upload
hoangthuan -
Category
Documents
-
view
222 -
download
0
Transcript of RZECZPOSPOLITA TŁUMACZENIE PATENTU …public.sds.tiktalik.com/patenty/pdf/240188.pdf ·...
(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1725253 RZECZPOSPOLITA POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej
Polskiej
(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 15.02.2005 05723092.2 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 09.04.2014 Europejski Biuletyn Patentowy 2014/15 EP 1725253 B1
(13) (51)
T3 Int.Cl. A61K 38/48 (2006.01)
(54) Tytuł wynalazku:
Leki i metody leczenia bólu głowy
(30) Pierwszeństwo:
26.02.2004 US 789180 18.01.2005 US 39506
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
29.11.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/48
(45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:
29.08.2014 Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/08
(73) Uprawniony z patentu:
ALLERGAN, INC., Irvine, US
(72) Twórca(y) wynalazku:
CATHERINE C. TURKEL, Newport Coat, US MITCHELL F. BRIN, Newport Beach, US
(74) Pełnomocnik:
PL/E
P 17
2525
3 T3
rzecz. pat. Urszula Bartnik POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa
Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
1
14/P34319PL00 EP 1 725 253
LEKI I METODY LECZENIA BÓLU GŁOWY
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania toksyny botulinowej typu A do leczenia
przewlekłych bólów głowy i zapobiegania im.
Wiele, jeśli nie większość, stanów chorobowych w organizmie powoduje ból. Ból
odczuwa się zasadniczo, kiedy na wolne zakończenia nerwowe stanowiące receptory bólu w
skórze, a także na pewne tkanki wewnętrzne działają mechaniczne, cieplne, chemiczne lub
inne szkodliwe bodźce. Receptory bólu mogą przekazywać sygnały przez neurony
dośrodkowe do ośrodkowego układu nerwowego, a zatem do mózgu.
Do przyczyn bólu mogą należeć stan zapalny, uraz, choroba, skurcz mięśni i początek
zaburzenia lub zespołu neuropatycznego. Brak skuteczności w leczeniu bólu może być
niszczący dla osoby go odczuwającej wskutek ograniczenia czynnościowego, zmniejszenia
ruchomości, zakłócania snu i radykalnego zakłócania jakości życia.
Skurcz mięśnia może prowadzić do stymulacji receptorów bólu czułych na bodźce
mechaniczne, co prowadzi do odczuwania bólu. W związku z tym ból może powstawać
wskutek skurczu mięśnia lub być jego wynikiem. Ponadto skurcz może stymulować receptory
bólu pośrednio przez ucisk naczyń krwionośnych, powodując niedokrwienie tkanki, która z
kolei uwalnia substancje wywołujące ból, które stymulują receptory bólu powodując
odczuwanie bólu. Co więcej, skurcz mięśnia może spowodować lokalne obniżenie pH, które
może być odczuwane jako sygnał bólu bądź może go wywoływać. W związku z tym ból może
stanowić efekt wtórny wobec skurczu mięśnia lub wzmożonego napięcia mięśni.
Ból zapalny może występować po uszkodzeniu tkanki, co może wynikać z zabiegu
operacyjnego, niekorzystnego bodźca fizycznego, chemicznego lub termicznego, bądź
zakażenia czynnikiem biologicznym. Po uszkodzeniu tkanki może ona uwalniać szereg
endogennych substancji wywołujących ból, na przykład bradykininę i histaminę. Substancje
wywołujące ból mogą wiązać się z receptorami na zakończeniach nerwów czuciowych i w ten
sposób inicjować dośrodkowe sygnały bólu.
Ponadto substancje wywołujące ból mogą być uwalniane z nocyceptywnych
zakończeń dośrodkowych, zaś neuropeptydy uwalniane z zakończeń czuciowych mogą
nasilać odpowiedź zapalną. W związku z tym w stanie zapalnym mogą narastać
peptydergiczne włókna obwodowe i zwiększać się ilość peptydu, przy czym wiele włókien
wykazuje współwystępowanie substancji P (SP) i peptydu związanego z genem kalcytoniny
(CGRP). Substancja P może indukować skurcz komórek śródbłonka, co z kolei powoduje
wynaczynienie osocza, wskutek czego inne substancje (bradykinina, ATP, histamina)
uzyskują dostęp do miejsca urazu i dośrodkowych zakończeń nerwowych. Uwalnianie
substancji P przez czuciowe zakończenie nerwowe może ponadto spowodować degranulację
komórki tucznej. Uważa się, że proces ten jest istotnym czynnikiem w neurogennych stanach
zapalnych wskutek uwalniania mediatorów reakcji zapalnej, takich jak histamina i serotonina,
i uwalniania enzymów proteolitycznych katalizujących syntezę bradykininy. Wydaje się, że
CGRP nie powoduje wynaczynienia osocza, jednak jest silnym czynnikiem rozszerzającym
naczynia, a także działa synergicznie z SP i innymi mediatorami reakcji zapalnej zwiększając
wynaczynienie osocza. Wszystkie powyższe mediatory reakcji zapalnej mogą uczulać
nocyceptory lub powodować ból.
2
Kolejnym etapem w przekazywaniu sygnałów czuciowych po aktywacji pierwszych
dośrodkowych neuronów czuciowych może być aktywacja neuronów projekcyjnych, które
przewodzą sygnał drogą rdzeniowo-wzgórzową do wyższych obszarów ośrodkowego układu
nerwowego, takich jak jądra wzgórza. Perikariony tych neuronów (w przeciwieństwie do
związanych z nerwami czaszkowymi) znajdują się w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego.
Tutaj znajdują się ponadto synapsy łączące neurony pierwsze dośrodkowe i projekcyjne. Róg
grzbietowy składa się z szeregu blaszek ułożonych jedna na drugiej, przy czym blaszka I jest
położona najbardziej grzbietowo, następnie blaszka II itd. Różne klasy pierwszych neuronów
dośrodkowych tworzą synapsy w różnych blaszkach. W przypadku pierwszych neuronów
dośrodkowych skórnych włókna C tworzą synapsy w blaszkach I i II, włókna A delta w
blaszkach I, II i V, zaś włókna A beta w blaszkach III, IV i V. Uważa się, że blaszki głębsze
(V-Vll, X) są związane ze szlakami czuciowymi z tkanek głębszych, takich jak mięśnie i
narządy wewnętrzne.
Głównymi neuroprzekaźnikami w synapsach między neuronami pierwszymi
dośrodkowymi i projekcyjnymi są substancja P, glutaminian, CGRP i neuropeptyd Y.
Wydajność przekazywania sygnałów przez te synapsy można zmienić poprzez szlaki
zstępujące i lokalne interneurony rdzenia kręgowego. Te neurony modulacyjne mogą
uwalniać szereg mediatorów o działaniu hamującym (np. peptydy opioidowe, glicyna) lub
wzbudzającym (np. tlenek azotu, cholecystokinina), dzięki czemu występuje mechanizm
zwiększania lub zmniejszania odczuwania bodźców.
Mimo że ból zapalny jest zasadniczo odwracalny i ustępuje, kiedy uszkodzona tkanka
zostanie odbudowana lub bodziec wywołujący ból zostanie usunięty, aktualne metody
leczenia bólu zapalnego mają wiele wad i braków. Oznacza to, że typowe doustne,
pozajelitowe lub miejscowe podanie leku przeciwbólowego do leczenia objawów bólu lub, na
przykład, antybiotyku do leczenia czynników sprawczych bólu zapalnego może powodować
szeroką dystrybucję ustrojową leku i niepożądane efekty uboczne. Ponadto aktualna terapia
bólu zapalnego jest obciążona krótkim okresem skuteczności leku, co wymaga częstego
podawania leku z możliwością rozwoju oporności na lek, rozwoju przeciwciał i/lub
uzależnienia od leku i nałogu, przy czym wszystkie one są niekorzystne. Ponadto częste
podawanie leku zwiększa koszty schematu leczenia ponoszone przez pacjenta i może
wymagać, aby pacjent pamiętał o przestrzeganiu schematu dawkowania.
Do przykładów terapii stanu zapalnego i bólu mięśni należą niesteroidowe leki
przeciwzapalne (NLPZ), w tym aspiryna i ibuprofen, oraz opioidy, takie jak morfina.
NLPZ łagodzą ból hamując wytwarzanie prostaglandyn uwalnianych przez
uszkodzoną tkankę. Wykazano, że prostaglandyny są obwodowymi mediatorami bólu i
reakcji zapalnej, jak w chorobach zapalnych stawów, zaś zmniejszenie ich stężenia przynosi
pacjentom ulgę. Sugeruje się, że prostaglandyny są związane z pośredniczeniem w
przekazywaniu bólu w rdzeniu kręgowym i mózgu, co może wyjaśniać działanie
przeciwbólowe NLPZ w niektórych stanach bólowych niezwiązanych ze stanem zapalnym
lub uszkodzeniem tkanek obwodowych. Prostaglandyny, jednak, są jedynie jednym z kilku
mediatorów bólu. W związku z tym NLPZ mają aktywność maksymalną, powyżej której
zwiększenie dawki nie powoduje dodatkowego łagodzenia bólu. Ponadto mogą mieć efekty
uboczne ograniczające ich użyteczność. Na przykład NLPZ mogą powodować podrażnienie
przewodu pokarmowego, zaś długotrwałe stosowanie może prowadzić do rozwoju rozległego
owrzodzenia przewodu pokarmowego. Dotyczy to szczególnie pacjentów w wieku
podeszłym, którzy często stosują NLPZ w dolegliwościach związanych z zapaleniem stawów.
3
Działanie terapeutyczne opioidów występuje w rdzeniu kręgowym. Opioidy
zmniejszają wydajność neurotransmisji między neuronami pierwszymi dośrodkowymi
(głównie włókna C) i projekcyjnymi. Dokonują tego powodując długotrwałą hiperpolaryzację
obu elementów tych synaps. Stosowanie opioidów skutecznie łagodzi większość postaci bólu
ostrego i przewlekłego bólu nowotworowego. Znanych jest, jednak, szereg postaci
przewlekłego bólu nowotworowego, które częściowo lub całkowicie nie reagują na
znieczulenie opioidowe, szczególnie związanych z uciskiem nerwu, np. przez tworzący się
guz. Opioidy mają niestety także niepożądane efekty uboczne, w tym: (1) depresja układu
oddechowego, (2) zaparcia i (3) działanie psychoaktywne, w tym sedacja i euforia. Te efekty
uboczne występują w przypadku dawek podobnych do wywołujących znieczulenie, dlatego
ograniczają dawki, które można podawać pacjentom. Ponadto opioidy, takie jak morfina i
heroina, są dobrze znanymi narkotykami, które prowadzą do uzależnienia fizycznego, które
wiąże się także z rozwojem tolerancji. Z rozwojem tolerancji dawka leku niezbędna do
wywołania tego samego działania przeciwbólowego zwiększa się w czasie. Może to
prowadzić do stanu, w którym dawki niezbędne do złagodzenia bólu są groźne dla życia
wskutek powyższych efektów ubocznych.
Mimo że ból spowodowany przez stan zapalny i skurcz mięśni może zostać
zapoczątkowany przez stymulację mechaniczną lub chemiczną pierwszego neuronu
czuciowego/wolnego zakończenia neuronu, ból neuropatyczny nie wymaga początkowego
bodźca działającego na obwodowe, wolne zakończenie nerwowe. Ból neuropatyczny jest
uporczywym lub przewlekłym zespołem bólowym, który może wynikać z uszkodzenia układu
nerwowego, nerwów obwodowych, zwoju korzenia tylnego, korzenia tylnego lub
ośrodkowego układu nerwowego.
Do zespołów bólu neuropatycznego należą allodynia, różne nerwobóle, na przykład
neuralgia poopryszczkowa i trójdzielna, ból fantomowy oraz kompleksowe zespoły bólu
regionalnego, na przykład odruchowa dystrofia współczulna i kauzalgia. Kauzalgia
charakteryzuje się często samoistnym piekącym bólem z przeczulicą bólową i allodynią.
Brakuje niestety dostępnej metody odpowiedniego, przewidywalnego i swoistego
leczenia rozwiniętego bólu neuropatycznego (Woolf C. i wsp., Neuropathic Pain: Aetiology,
Symptoms, Mechanisms, and Management, Lancet 1999; 353:1959-64), ponieważ obecne
metody leczenia bólu neuropatycznego polegają jedynie na próbach pomocy pacjentowi
poprzez terapię psychologiczną lub zajęciową, a nie przez złagodzenie lub zniesienie
odczuwanego bólu.
Na przykład obecne metody leczenia bólu neuropatycznego obejmują podawanie
znieczulenia regionalnego skierowanego na punkty spustowe, nerwy obwodowe, sploty,
korzenie tylne i współczulny układ nerwowy. Postępowanie takie jednak ma jedynie
krótkotrwałe działanie antynocyceptywne. Ponadto metody leczenia znieczulającego o
dłuższym okresie działania, na przykład blokady przez wstrzyknięcie fenolu lub krioterapia,
powodują znaczne ryzyko nieodwracalnych zaburzeń czynnościowych. Ponadto długotrwałe
podawanie nadtwardówkowe lub dooponowe (łącznie „dordzeniowe”) leków, na przykład
klonidyny, steroidów, opioidów lub midazolamu, powoduje znaczne efekty uboczne i ma
wątpliwą skuteczność.
Ból głowy
Loder i wsp. opublikowali pracę przeglądową dotyczącą zastosowania toksyny
botulinowej w leczeniu przewlekłego bólu głowy (Clinical journal of pain, tom 18, nr 6,
4
Suppl, (2002), strony S169-176).
Ból głowy jest bólem w obszarze głowy, na przykład owłosionej skóry głowy, twarzy,
czoła lub szyi. Ból głowy może mieć charakter pierwotny lub wtórny. Pierwotny ból głowy
nie jest spowodowany innym stanem. Z kolei wtórny ból głowy wynika z choroby lub stanu
medycznego, na przykład choroby, zakażenia, urazu, udaru lub innej nieprawidłowości.
Dlatego w przypadku wtórnego bólu głowy występuje pierwotne zaburzenie powodujące ból
głowy jako objaw tego pierwotnego zaburzenia. Napięciowy ból głowy jest najczęstszą
postacią pierwotnego bólu głowy, przy czym napięciowe bóle głowy stanowią około 90%
wszystkich przypadków bólu głowy. Napięciowy ból głowy występuje często w okolicy
czoła, tyłu głowy i karku lub w obu tych obszarach. Opisuje się go jako uczucie napięcia, jak
gdyby głowa znajdowała się w imadle. Częsta jest bolesność barków lub szyi. W
napięciowym bólu głowy rzadko występują nudności.
Migrenowe bóle głowy to nawracające bóle głowy, które mogą być jedno- lub
dwustronne. Migrenowe bóle głowy mogą występować z objawami prodromalnymi lub bez
nich. Aura migrenowa może składać się z objawów neurologicznych, takich jak zawroty
głowy, szumy uszne, mroczki, światłowstręt lub scyntylacje wzrokowe (np. jasne,
zygzakowate linie). Migreny bez aury występują najczęściej, stanowiąc ponad 80%
wszystkich migren.
Szacuje się, że na bóle migrenowe cierpi 10-20% populacji. Szacuje się, że 6%
mężczyzn i 15-17% kobiet w Stanach Zjednoczonych ma migrenę. Migreny występują
najczęściej u kobiet, przy czym stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 3:1.
Około 2% wszystkich bólów głowy to bóle wtórne. Na przykład szyjnopochodny ból
głowy to ból głowy wynikający z zaburzeń w okolicy szyi, na przykład nieprawidłowości w
obrębie mięśni szyi, które mogą wynikać z długotrwałej nieprawidłowej postawy ciała,
zapalenia stawów, urazów górnego odcinka kręgosłupa lub zaburzenia odcinka szyjnego
kręgosłupa. Zatokowy ból głowy jest inną postacią wtórnego bólu głowy. Zatokowy ból
głowy może być spowodowany przez stan zapalny i/lub zakażenie zatok przynosowych.
Polekowy ból głowy
Ból głowy występujący codziennie lub niemal codziennie może występować u nawet
5% osób w niektórych populacjach. Uważa się, że za połowę przypadków może odpowiadać
długotrwałe nadużywanie leków na ból głowy. Powodują go wszystkie proste leki
znieczulające i prawdopodobnie niesteroidowe leki przeciwzapalne, ergotamina i tryptany.
Tryptany są grupą leków tryptaminowych stosowanych w leczeniu bólu głowy. Tryptany
działają przez wiązanie z receptorami 5-HT1B i 5-HT1D serotoniny w naczyniach
krwionośnych czaszki (powodując ich zwężenie) i późniejsze hamowanie uwalniania
neuropeptydu prozapalnego. Tryptany są więc agonistami receptorów 5HT (1B/1D) i często
przepisuje się je w leczeniu migrenowego bólu głowy. Lekami z grupy tryptanów są
sumatryptan (Imitrex®, Imigran®), zolmitryptan (Zomig®), naratryptan (Amerge®,
Naramig®), ryzatryptan (Maxalt®), almotryptan (Axert®), frowatryptan (Frova®) i
eletryptan (Relpax®).
Polekowy ból głowy występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn (w stosunku 5:1) i u
niektórych dzieci. Jako definicję polekowego bólu głowy proponuje się regularne
przyjmowanie trzech lub więcej tabletek leków przeciwbólowych na dobę lub środków
odurzających lub ergotaminy przez więcej niż dwa dni w tygodniu w celu opanowania lub
5
złagodzenia bólu głowy. Częstym i prawdopodobnie kluczowym czynnikiem w polekowym
bólu głowy jest wyprzedzające stosowanie leków w przewidywaniu, a nie w związku z bólem
głowy. Polekowy ból głowy zazwyczaj nie powstaje, kiedy leki przeciwbólowe przyjmuje się
regularnie w związku z innym wskazaniem, na przykład przewlekłym bólem pleców lub
chorobą reumatyczną, czyli musi wpierw występować ból głowy.
Podejrzenie rozpoznania polekowego bólu głowy opiera się na objawach i
szczegółowym przebiegu stosowania leków, w tym leków dostępnych bez recepty. Wielu
pacjentów z polekowym bólem głowy stosuje duże dawki leku: średnio 35 dawek tygodniowo
w jednym badaniu i sześć różnych leków. Wcześniej czy później tacy pacjenci proszą o
przepisanie „czegoś silniejszego”, zgłaszając się do lekarza pierwszego kontaktu. Polekowy
ból głowy potwierdza się jednak zazwyczaj tylko wtedy, gdy objawy zmniejszają się po
odstawieniu leków. Ból głowy jest przytłaczający i występuje, a często najbardziej się nasila
po przebudzeniu rano. Może nasilać się po wysiłku fizycznym. Rzadko towarzyszą mu
nasilone nudności i wymioty. Typowy przebieg rozpoczyna się od sporadycznych bólów
głowy nawet 10 lat wcześniej (częściej typu migrenowego niż napięciowego), leczonych
lekiem przeciwbólowym lub innym doraźnym. Z upływem czasu incydenty bólu głowy stają
się częstsze, podobnie jak przyjmowanie leków, aż oba mają miejsce codziennie. W stadium
końcowym, nieosiąganym przez wszystkich pacjentów, ból głowy utrzymuje się przez całą
dobę, oscylując wraz ze stosowaniem leków co kilka godzin. Ta przemiana trwa kilka tygodni
lub znacznie dłużej, w zależności głównie, ale nie wyłącznie od przyjmowanego leku.
Międzynarodowe Towarzystwo Bólów Głowy definiuje polekowy ból głowy (ang.
Medication Overuse Headache - MOH) jako przewlekły ból głowy (częstość bólu głowy > 15
dni w miesiącu) po przyjęciu leków przeciwbólowych lub ergotaminowych (ponad 15-krotnie
w miesiącu przez co najmniej 3 miesiące), który ustępuje po odstawieniu terapii. Opisuje się
go jako samopodtrzymujący, rytmiczny cykl przyjmowania leków na ból głowy przebiegający
z codziennym lub niemal codziennym bólem głowy oraz niepowstrzymanym i
przewidywalnym stosowaniem leków przynoszących natychmiastową ulgę. Dowody
potwierdzające występowanie MOH są szeroko publikowane w literaturze medycznej.
Nie wyjaśniono w pełni patogenezy MOH. Pewne dowody wskazują, że może mieć
znaczenie zwiększenie poziomu receptorów serotoniny i następnie zmniejszenie poziomu
serotoniny, który powraca do normy po zaprzestaniu długotrwałego stosowania leków
przeciwbólowych. Z rozwojem MOH wiązano ponadto następujące czynniki: supresja
endorfin, zaburzenia ośrodkowych receptorów opioidowych, zaburzenie supresji lub
ograniczenie już częściowo zahamowanego lub nieprawidłowego układu
antynocyceptywnego, zmiany gęstości i czynności postsynaptycznych receptorów
neuronowych i aktywacja nocyceptywnych komórek włączających w części brzusznej rdzenia
przedłużonego, które umożliwiają nocyceptywną odpowiedź odruchową. Częstą manifestacją
jest pacjent z incydentami migreny z aurą lub bez w wywiadzie, który zgłasza zwiększoną
częstość bólu głowy i rozwój międzynapadowego napięciowego bólu głowy, który w końcu
przekształca się w codzienny lub niemal codzienny ból głowy utrzymujący się przez dłuższe
okresy. W tym okresie u pacjentów może występować naprzemiennie ból głowy migrenowy i
napięciowy. Mogą ponadto występować behawioralne i psychiczne choroby towarzyszące,
stanowiące czynniki komplikujące. Pacjenci często nie doszacowują stosowanych leków
przeciwbólowych i stosują jednocześnie wiele klas leków. Początkowo złagodzenie bólu daje
wzmocnienie ujemne, zaś w niektórych przypadkach zmiany nastroju wskutek stosowania
leków przeciwbólowych zawierających barbiturany i kofeinę mogą dać wzmocnienie
dodatnie, co prowadzi do nadmiernego stosowania. Często występuje tolerancja,
charakteryzująca się zwiększeniem stosowania bez uwzględnienia potencjalnych
6
niekorzystnych skutków, i objawy odstawienne po nagłym odstawieniu, które powodują
zwiększenie częstości i nasilenia bólów głowy przy zmniejszeniu skuteczności leku
przeciwbólowego. Jednocześnie stosowane leki zapobiegawcze są stosunkowo mało
skuteczne, a równocześnie pacjent przyjmuje nadmierne ilości leków doraźnych, tak że
postępowaniem z wyboru jest całkowite odstawienie leku na ból głowy. Detoksykacja
przebiega zazwyczaj powoli w ciągu nawet 8 do 12 tygodni i w najcięższych przypadkach
może wymagać hospitalizacji.
Nadmierne stosowanie leków w bólu głowy („MOH”) zostało niedawno uznane za
rozpoznanie specyficznego zaburzenia według International Classification of Headache
Disorders, wydanie 2., opublikowano w dodatku 1, Cephalalgia 2004: tom 24, strony 94-95,
przy czym stwierdzono jednoznacznie, że pacjenci z MOH rzadko reagują na inne leki
zapobiegawcze, jeśli jednocześnie nadużywają doraźnych leków przeciwbólowych.
Toksyna botulinowa
Do rodzaju Clostridium należy ponad sto dwadzieścia siedem gatunków,
klasyfikowanych na podstawie morfologii i funkcji. Beztlenowa, Gram-dodatnia bakteria
Clostridium botulinum wytwarza silną neurotoksynę polipeptydową (toksynę botulinową)
powodującą chorobę wywołującą porażenie nerwów u ludzi i zwierząt – botulizm. Zarodniki
Clostridium botulinum występują w glebie i mogą rozwijać się w pojemnikach z żywnością
niewłaściwie wysterylizowanych i zamkniętych w ramach domowego wyrobu konserw, który
jest przyczyną wielu przypadków botulizmu. Objawy botulizmu pojawiają się zazwyczaj 18
do 36 godzin po spożyciu żywności zakażonej hodowlą lub zarodnikami Clostridium
botulinum. Najwidoczniej toksyna botulinowa przechodzi przez błonę śluzową przewodu
pokarmowego w stanie nieosłabionym i atakuje obwodowe neurony ruchowe. Objawy
zatrucia toksyną botulinową mogą postępować od trudności w chodzeniu, połykaniu i
mówieniu do porażenia mięśni oddechowych i zgonu.
Toksyna botulinowa typu A jest najbardziej zabójczym znanym naturalnym środkiem
biologicznym. Około 50 pikogramów dostępnej w sprzedaży toksyny botulinowej typu A
(oczyszczonego kompleksu neurotoksyny)1 stanowi LD50 u myszy (tzn. 1 jednostka). Jedna
jednostka preparatu BOTOX® zawiera około 50 pikogramów (około 56 attomoli) kompleksu
toksyny botulinowej typu A. Co ciekawe, w przeliczeniu na mole toksyna botulinowa typu A
jest około 1,8 miliarda razy bardziej zabójcza od błonicy, około 600 milionów razy bardziej
zabójcza od cyjanku sodu, około 30 milionów razy bardziej zabójcza od toksyny kobry i
około 12 milionów razy bardziej zabójcza od cholery. Singh, Critical Aspects of Bacterial
Protein Toxins, strony 63-84 (rozdział 4) publikacji Natural Toxins II, red. B.R. Singh i wsp.,
Plenum Press, New York (1976) (w której podana wartość LD50 toksyny botulinowej typu A
wynosząca 0,3 ng, czyli 1 j., została skorygowana w związku z tym, że około 0,05 ng
preparatu BOTOX® równa się 1 jednostce). Jedną jednostkę (j.) toksyny botulinowej
definiuje się jako LD50 po wstrzyknięciu dootrzewnowym samicom myszy Swiss Webster o
masie ciała 18 do 20 gramów.
Wyróżnia się siedem ogólnie różnych immunologicznie neurotoksyn botulinowych,
stanowiących odpowiednio serotypy neurotoksyny botulinowej A, B, C1, D, E, F i G, przy
czym każdy charakteryzuje się neutralizacją przez przeciwciała swoiste wobec typu.
Poszczególne serotypy toksyny botulinowej różnią się gatunkami zwierząt, które atakują, oraz
nasileniem i czasem trwania wywoływanego przez nie porażenia. Stwierdzono na przykład, że
toksyna botulinowa typu A jest ponad 500-krotnie silniejsza niż toksyna botulinowa typu B,
na podstawie wskaźnika porażenia u szczura. Ponadto stwierdzono, że toksyna botulinowa
7
typu B jest nietoksyczna u naczelnych w dawce 480 j./kg, czyli około 12 razy większej od
wartości LD50 w przypadku toksyny botulinowej typu A u naczelnych. Moyer E i wsp.,
Botulinum Toxin Type B: Experimental and Clinical Experience, rozdział 6, strony 71-85
publikacji „Therapy With Botulinum Toxin” , red. Jankovic, J. i wsp. (1994), Marcel Dekker,
Inc. Wydaje się, że toksyna botulinowa wiąże się silnie z cholinergicznymi neuronami
ruchowymi, przemieszcza się do neuronu i blokuje uwalnianie acetylocholiny. Dodatkowy
wychwyt może mieć miejsce przez receptory o niskim powinowactwie, a także wskutek
fagocytozy i pinocytozy.
Niezależnie od serotypu wydaje się, że mechanizm cząsteczkowy zatrucia toksyną jest
podobny i obejmuje co najmniej trzy etapy lub stadia. W pierwszym etapie procesu toksyna
wiąże się z błoną presynaptyczną docelowego neuronu poprzez swoiste oddziaływanie
między łańcuchem ciężkim (łańcuchem H) a receptorem na powierzchni komórki; uważa się,
że receptor ten różni się w zależności od typu toksyny botulinowej i toksyny tężcowej.
Wydaje się, że istotne znaczenie w kierowaniu toksyny na powierzchnię komórki ma segment
z końcem karboksylowym łańcucha H, Hc.
W etapie drugim toksyna przechodzi przez błonę plazmatyczną zatrutej komórki.
Toksyna jest wpierw otaczana przez komórkę poprzez endocytozę za pośrednictwem
receptorów i tworzy się endosom zawierający toksynę. Następnie toksyna opuszcza endosom i
przechodzi do cytoplazmy komórki. Uważa się, że w tym etapie pośredniczy segment z
końcem aminowym łańcucha H, HN, który uruchamia zmianę konformacji toksyny w
odpowiedzi na pH około 5,5 lub niższe. Wiadomo, że endosomy zawierają pompę protonową
zmniejszającą pH w ich wnętrzu. Zmiana konformacji odsłania reszty hydrofobowe w
toksynie, dzięki czemu może ona wbudować się w błonę endosomalną. Następnie toksyna
(lub co najmniej łańcuch lekki) przemieszcza się przez błonę endosomalną do cytoplazmy.
Wydaje się, że ostatni etap mechanizmu aktywności toksyny botulinowej polega na
redukcji wiązania dwusiarczkowego łączącego łańcuch ciężki (łańcuch H) z łańcuchem
lekkim (łańcuch L). Cała aktywność toksyczna toksyn botulinowej i tężcowej znajduje się w
łańcuchu L holotoksyny; łańcuch L jest endopeptydazą cynkową (Zn++), która selektywnie
trawi białka niezbędne do rozpoznawania i wiązania pęcherzyków zawierających
neuroprzekaźniki z powierzchnią cytoplazmatyczną błony plazmatycznej, a także łączenia
pęcherzyków z błoną plazmatyczną. Neurotoksyna tężcowa i toksyna botulinowa typów B, D,
F i G powodują degradację synaptobrewiny (inaczej białka błonowego związanego z
pęcherzykami (VAMP)), białka błonowego synaptosomu. Większość VAMP występującego
na powierzchni cytoplazmatycznej pęcherzyka synaptycznego jest usuwana w wyniku
dowolnego z tych procesów trawienia. Toksyna botulinowa serotypów A i E trawi SNAP-25.
Dawniej uważano, że toksyna botulinowa serotypu C1 trawi syntaksynę, jednak stwierdzono,
że trawi syntaksynę i SNAP-25. Każda z toksyn botulinowych tnie w sposób swoisty inne
wiązanie, oprócz toksyny botulinowej typu B (i toksyny tężcowej), które tną to samo
wiązanie. Każdy z tych procesów trawienia blokuje proces wiązania pęcherzyka z błoną, a
więc nie dopuszcza do egzocytozy zawartości pęcherzyka.
Toksyny botulinowe stosuje się w warunkach klinicznych w leczeniu zaburzeń
nerwowo-mięśniowych przebiegających z nadaktywnością mięśni szkieletowych (tzn.
zaburzeń ruchowych). W 1989 r. kompleks toksyny botulinowej typu A został zarejestrowany
przez Agencję Żywności i Leków USA (FDA) w leczeniu kurczu powiek, zeza i połowiczego
kurczu twarzy. Następnie toksyna botulinowa typu A została także zarejestrowana przez FDA
w leczeniu dystonii szyjnej oraz linii gładzizny, zaś toksyna botulinowa typu B została
zarejestrowana w leczeniu dystonii szyjnej. Wydaje się, że serotypy toksyny botulinowej inne
8
niż typ A mają niższą siłę działania i/lub krótszy czas aktywności w porównaniu do toksyny
botulinowej typu A. Działanie kliniczne toksyny botulinowej typu A podanej do mięśni
obwodowych występuje zazwyczaj w ciągu jednego tygodnia od wstrzyknięcia. Typowy czas
trwania łagodzenia objawów po jednym wstrzyknięciu domięśniowym toksyny botulinowej
typu A wynosi średnio około trzech miesięcy, jednak donoszono o znacznie dłuższych
okresach aktywności terapeutycznej.
Jakkolwiek wydaje się, że wszystkie serotypy toksyny botulinowej hamują uwalnianie
neuroprzekaźnika acetylocholiny na połączeniu nerwowo-mięśniowym, następuje to przez
wpływ na różne białka neurosekrecyjne i/lub trawienie tych białek w różnych miejscach. Na
przykład botulina typów zarówno A, jak i E trawi białko związane z synaptosomem
(SNAP-25) o masie 25 kilodaltonów (kD), jednak ich docelowe sekwencje aminokwasowe w
tym białku różnią się. Toksyny botulinowe typów B, D, F i G działają na białko związane z
pęcherzykami (VAMP, inaczej synaptobrewina), przy czym każdy serotyp trawi białko w
innym miejscu. Stwierdzono wreszcie, że toksyna botulinowa typu C1 trawi zarówno
syntaksynę, jak i SNAP-25. Te różnice mechanizmu działania mogą wpływać na względną
siłę działania i/lub czas trwania działania różnych serotypów toksyny botulinowej. Wydaje
się, że substrat dla toksyny botulinowej można odnaleźć w wielu różnych rodzajach komórek.
Patrz np. Biochem J 1;339 (pt 1):159-65:1999 i Mov Disord, 10 (3):376:1995 (komórki B
wysepek trzustkowych zawierają co najmniej SNAP-25 i synaptobrewinę).
Masa cząsteczkowa cząsteczki białka toksyny botulinowej w przypadku wszystkich
siedmiu znanych serotypów toksyny botulinowej wynosi około 150 kD. Co ciekawe, toksyny
botulinowe są uwalniane przez bakterie Clostridium jako kompleksy zawierające cząsteczkę
białka toksyny botulinowej o masie 150 kD z towarzyszącymi białkami innymi niż toksyna.
Zatem kompleks toksyny botulinowej typu A może zostać wytworzony przez bakterię
Clostridium w formach 900 kD, 500 kD i 300 kD. Wydaje się, że toksyny botulinowe typów
B i C1 są wytwarzane wyłącznie jako kompleks 700 kD lub 500 kD. Toksyna botulinowa typu
D jest wytwarzana jako kompleksy zarówno 300 kD, jak i 500 kD. Wreszcie toksyny
botulinowe typów E i F są wytwarzane wyłącznie jako kompleksy o masie około 300 kD.
Uważa się, że kompleksy te (o masie cząsteczkowej powyżej 150 kD) zawierają białko
hemaglutyninę inną niż toksyna oraz białko inne niż hemaglutynina inne niż toksyna i
nietoksyczne. Te dwa białka nietoksyczne (które wraz z cząsteczką toksyny botulinowej
stanowią odpowiedni kompleks neurotoksyny) mogą działać zapewniając trwałość przed
denaturacją cząsteczki toksyny botulinowej i ochronę przed kwasami trawiennymi po
spożyciu toksyny. Jest ponadto możliwe, że większe (o masie cząsteczkowej przekraczającej
około 150 kD) kompleksy toksyny botulinowej mogą powodować spowolnienie dyfuzji
toksyny botulinowej z miejsca wstrzyknięcia domięśniowego kompleksu toksyny
botulinowej.
Badania in vitro wskazują, że toksyna botulinowa hamuje uwalnianie zarówno
acetylocholiny, jak i norepinefryny indukowane przez kationy potasu z hodowli pierwotnych
komórek tkanki pnia mózgu. Donoszono ponadto, że toksyna botulinowa hamuje indukowane
uwalnianie zarówno glicyny, jak i glutaminianu z hodowli pierwotnych neuronów rdzenia
kręgowego oraz że toksyna botulinowa w preparatach synaptosomów z mózgu hamuje
uwalnianie każdego z neuroprzekaźników acetylocholiny, dopaminy, norepinefryny
(Habermann E., i wsp., Tetanus Toxin and Botulinum A and C Neurotoxins Inhibit
Noradrenaline Release From Cultured Mouse Brain, J Neurochem 51 (2);522-527:1988),
CGRP, substancji P i glutaminianu (Sanchez-Prieto, J., i wsp., Botulinum Toxin A Blocks
Glutamate Exocytosis From Guinea Pig Cerebral Cortical Synaptosomes, Eur J. Biochem
165;675-681:1897. Dzięki temu, jeśli stosuje się odpowiednie stężenie, uwalnianie większości
9
neuroprzekaźników wywoływane przez bodziec jest blokowane przez toksynę botulinową.
Patrz np. Pearce, L.B., Pharmacologic Characterization of Botulinum Toxin For Basic
Science and Medicine, Toxicon 35 (9);1373-1412, str. 1393; Bigalke H., i wsp., Botulinum A
Neurotoxin Inhibits Non-Cholinergic Synaptic Transmission in Mouse Spinal Cord Neurons
in Culture, Brain Research 360;318-324:1985; Habermann E., Inhibition by Tetanus and
Botulinum A Toxin of the release of [3H]Noradrenaline and [
3H]GABA From Rat Brain
Homogenate, Experientia 44;224-226:1988, Bigalke H., i wsp., Tetanus Toxin and Botulinum
A Toxin Inhibit Release and Uptake of Various Transmitters, as Studied with Particulate
Preparations From Rat Brain and Spinal Cord, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol
316;244-251:1981 i Jankovic J. i wsp., Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc.,
(1994), strona 5.
Toksynę botulinową typu A można otrzymać przez założenie i prowadzenie hodowli
Clostridium botulinum w fermentorze, a następnie zebranie i oczyszczenie mieszaniny po
fermentacji za pomocą znanych procedur. Wszystkie serotypy toksyny botulinowej są
początkowo syntetyzowane jako nieaktywne białka jednołańcuchowe, które muszą być
trawione lub przecinane przez proteazy, aby uzyskać neuroaktywność. Szczepy bakterii
wytwarzające toksyny botulinowe serotypów A i G mają endogenne proteazy, więc serotypy
A i G można odzyskiwać z hodowli bakteryjnych głównie w formie aktywnej. Z kolei toksyny
botulinowe serotypów C1, D i E są syntetyzowane przez szczepy nieproteolityczne i dlatego
są zazwyczaj nieaktywne po odzyskaniu z hodowli. Serotypy B i F są wytwarzane zarówno
przez szczepy proteolityczne, jak i nieproteolityczne, dlatego można je odzyskać w formie
aktywnej lub nieaktywnej. Jednak nawet szczepy proteolityczne wytwarzające na przykład
serotyp toksyny botulinowej B trawią jedynie część wytworzonej toksyny. Dokładna
proporcja cząsteczek przeciętych do nieprzeciętych zależy od długości inkubacji i temperatury
hodowli. Dlatego pewien odsetek każdego preparatu, na przykład toksyny botulinowej typu B,
będzie prawdopodobnie nieaktywny, co prawdopodobnie odpowiada za znaną, znacznie
niższą siłę działania toksyny botulinowej typu B w porównaniu do toksyny botulinowej typu
A. Występowanie nieaktywnych cząsteczek toksyny botulinowej w preparacie klinicznym
przyczynia się do ogólnej zawartości białek w preparacie, co wiązano ze zwiększoną
antygenowością bez wpływu na skuteczność kliniczną. Wiadomo ponadto, że toksyna
botulinowa typu B ma po wstrzyknięciu domięśniowym krótszy okres aktywności i ponadto
mniejszą moc działania niż toksyna botulinowa typu A na tym samym poziomie dawki.
Wysokiej jakości krystaliczną toksynę botulinową typu A można wytworzyć ze
szczepu Hall A Clostridium botulinum; ma następujące właściwości: ≥3 X 107
j./mg,
A260/A278 poniżej 0,60 i charakterystyczny układ prążków w elektroforezie na żelu. Do
otrzymania krystalicznej toksyny botulinowej typu A można wykorzystać znany proces
Shantza, co opisano w Shantz, E.J., i wsp., Properties and use of Botulinum toxin and Other
Microbial Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev. 56;80-99:1992. Zasadniczo kompleks
toksyny botulinowej typu A można wyizolować i oczyścić po fermentacji beztlenowej
hodowli Clostridium botulinum typu A w odpowiedniej pożywce. Można także zastosować
znane procesy po oddzieleniu białek nietoksycznych, aby otrzymać czyste toksyny
botulinowe, takie jak na przykład: oczyszczona toksyna botulinowa typu A o masie
cząsteczkowej około 150 kD i swoistej sile działania 1-2 X 108 LD50 j./mg lub większej;
oczyszczona toksyna botulinowa typu B o masie cząsteczkowej około 156 kD i swoistej sile
działania 1-2 X 108 LD50 j./mg lub większej oraz oczyszczona toksyna botulinowa typu F o
masie cząsteczkowej około 155 kD i swoistej sile działania 1-2 X 107 LD50 j./mg lub
większej.
Toksyny botulinowe i/lub kompleksy toksyny botulinowej można otrzymać z List
10
Biological Laboratories, Inc., Campbell, Kalifornia; Centre for Applied Microbiology and
Research, Porton Down, Wielka Brytania; Wako (Osaka, Japonia), Metabiologics (Madison,
Wisconsin), a także Sigma Chemicals z St Louis, Missouri. Czystą toksynę botulinową można
także wykorzystać do otrzymania kompozycji farmaceutycznej.
Podobnie jak ogólnie w przypadku enzymów aktywność biologiczna toksyn
botulinowych (stanowiących peptydazy wewnątrzkomórkowe) zależy co najmniej w części od
ich konformacji trójwymiarowej. Dlatego toksyna botulinowa typu A ulega detoksyfikacji
przez ciepło, różne substancje chemiczne, rozciąganie powierzchni i schnięcie powierzchni.
Ponadto wiadomo, że rozcieńczenie kompleksu toksyny otrzymanego w wyniku znanej
hodowli, fermentacji i oczyszczania do stężenia toksyny bardzo znacznie niższego,
stosowanego przy otrzymywaniu kompozycji farmaceutycznych, powoduje szybką
detoksykację toksyny, jeśli nie występuje odpowiedni stabilizator. Rozcieńczenie toksyny od
ilości miligramowych do roztworu zawierającego nanogramy na mililitr jest znacznie
utrudnione wskutek szybkiego zaniku swoistej toksyczności przy takim znacznym
rozcieńczeniu. Ponieważ toksyna może zostać wykorzystana po miesiącach lub latach od
otrzymania kompozycji farmaceutycznej zawierającej toksynę, można toksynę ustabilizować
za pomocą stabilizatora, na przykład albuminy i żelatyny.
Dostępną w sprzedaży kompozycję farmaceutyczną zawierającą toksynę botulinową
sprzedaje się pod nazwą handlową BOTOX® (dostępna w Allergan, Inc., Irvine, Kalifornia).
BOTOX® składa się z oczyszczonego kompleksu toksyny botulinowej typu A, albuminy i
chlorku sodu w postaci jałowej, suszonej próżniowo. Toksynę botulinową typu A wytwarza
się z hodowli szczepu Hall Clostridium botulinum w pożywce zawierającej N-Z aminę i
ekstrakt drożdżowy. Kompleks toksyny botulinowej typu A oczyszcza się z płynu
hodowlanego przez seryjne wytrącanie kwasem kompleksu krystalicznego składającego się z
aktywnego białka toksyny o dużej masie cząsteczkowej i związanego białka hemaglutyniny.
Kompleks krystaliczny rozpuszcza się ponownie w roztworze zawierającym chlorek sodu i
albuminę oraz filtruje jałowo (0,2 mikrona) przed suszeniem próżniowym. Wysuszony
próżniowo produkt przechowuje się w zamrażarce w temperaturze równej lub niższej od -5°C.
Przed wstrzyknięciem domięśniowym BOTOX® można rozpuścić w jałowej,
niekonserwowanej soli fizjologicznej. Jedna fiolka preparatu BOTOX® zawiera około 100
jednostek (j.) oczyszczonego kompleksu neurotoksyny toksyny botulinowej typu A, 0,5
miligrama albuminy z surowicy ludzkiej i 0,9 miligrama chlorku sodu w postaci jałowej,
suszonej próżniowo bez środka konserwującego.
Do rozpuszczenia suszonego próżniowo preparatu BOTOX® stosuje się jałową sól
fizjologiczną bez środka konserwującego (0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) pobierając
odpowiednią ilość rozcieńczalnika do strzykawki w odpowiednim rozmiarze. Ponieważ
BOTOX® może ulegać denaturacji wskutek spienienia lub podobnego gwałtownego
mieszania, rozcieńczalnik wstrzykuje się do fiolki stopniowo. Ze względu na jałowość
BOTOX® podaje się korzystnie w ciągu czterech godzin od wyjęcia fiolki z zamrażarki i
rozpuszczenia. W tym okresie czterech godzin rozpuszczony BOTOX® można
przechowywać w lodówce w temperaturze około 2°C do około 8°C. Stwierdzono, że
rozpuszczony, chłodzony w lodówce BOTOX® zachowuje siłę działania przez co najmniej
około dwóch tygodni. Neurology, 48:249-53:1997.
Donoszono, że toksynę botulinową typu A wykorzystywano w warunkach klinicznych w
następujący sposób:
(1) około 75-125 jednostek preparatu BOTOX® na wstrzyknięcie domięśniowe (w wiele
mięśni) w leczeniu dystonii szyjnej;
11
(2) 5-10 jednostek preparatu BOTOX® na wstrzyknięcie domięśniowe w leczeniu linii
gładzizny (zmarszczek nad brwiami) (5 jednostek wstrzykiwanych domięśniowo w mięsień
podłużny nosa i 10 jednostek wstrzykiwanych domięśniowo w każdy z mięśni marszczących
brwi);
(3) około 30-80 jednostek preparatu BOTOX® w leczeniu zaparć przez wstrzyknięcie w
mięsień łonowo-odbytniczy;
(4) około 1-5 jednostek na mięsień wstrzykiwanego domięśniowo preparatu BOTOX® w
leczeniu kurczu powiek przez wstrzyknięcie w część boczną przedtarczkową mięśnia
okrężnego oka w powiekę górną i część boczną przedtarczkową mięśnia okrężnego oka w
powiekę dolną;
(5) w leczeniu zeza w mięśnie gałki ocznej wstrzykiwano domięśniowo około 1-5 jednostek
preparatu BOTOX®, przy czym wstrzykiwana ilość zależała od wielkości mięśnia, do którego
wstrzykiwano, i zakresu pożądanego porażenia (tzn. wielkości pożądanej korekty wady
wzroku),
(6) w leczeniu spastyczności kończyn górnych po udarze przez wstrzyknięcie domięśniowe
preparatu BOTOX® w pięć następujących różnych mięśni zginaczy kończyny górnej:
(a) flexor digitorum profundus: 7,5 j. do 30 j.
(b) flexor digitorum sublimus: 7,5 j. do 30 j.
(c) flexor carpi ulnaris: 10 j. do 40 j.
(d) flexor carpi radialis: 15 j. do 60 j.
(e) biceps brachii: 50 j. do 200 j. Wstrzyknięcia w każdy z pięciu wskazanych mięśni
wykonywano podczas tego samego zabiegu, dzięki czemu pacjent otrzymywał od 90 j. do 360
j. preparatu BOTOX® w mięsień zginacz kończyny górnej we wstrzyknięciu domięśniowym
podczas każdego zabiegu,
(7) w leczeniu migreny, wstrzyknięcie w okostną czaszki (symetrycznie w mięśnie gładzizny,
czoła i skroni) 25 j. preparatu BOTOX® dało znaczne korzyści jako postępowanie
profilaktyczne w migrenie w porównaniu do podłoża (stwierdzono obniżenie wskaźników
częstości migreny, nasilenia maksymalnego, towarzyszących wymiotów i stosowania leków
doraźnych w okresie trzech miesięcy po wstrzyknięciu 25 j.).
Ponadto toksynę botulinową podawaną domięśniowo stosuje się w leczeniu drżenia u
pacjentów z chorobą Parkinsona, jakkolwiek donoszono, że wyniki nie były bardzo
zadowalające. Marjama-Jyons, J., i wsp., Tremor-Predominant Parkinson's Disease, Drugs &
Aging 16 (4);273-278:2000.
Wiadomo, że toksyna botulinowa typu A może wykazywać skuteczność przez
maksymalnie 12 miesięcy (European J. Neurology 6 (Supp 4): S111-S1150:1999), a w
niektórych przypadkach nawet 27 miesięcy, w leczeniu gruczołów, na przykład w leczeniu
nadpotliwości. Patrz np. Bushara K., Botulinum toxin and rhinorrhea, Otolaryngol Head Neck
Surg 1996;114 (3):507 i The Laryngoscope 109:1344-1346:1999. Jednak typowy okres
trwania działania po wstrzyknięciu domięśniowym preparatu Botox® wynosi około 3 do 4
miesięcy.
Powodzenie stosowania toksyny botulinowej typu A w leczeniu różnych stanów
klinicznych doprowadziło do zainteresowania innymi serotypami toksyny botulinowej. Dwa
dostępne w sprzedaży preparaty toksyny botulinowej typu A do stosowania u ludzi to
BOTOX® dostępny w Allergan, Inc., Irvine, Kalifornia i Dysport® dostępny w Beaufour
Ipsen, Porton Down, Anglia. Preparat toksyny botulinowej typu B (MyoBloc®) jest dostępny
w Elan Pharmaceuticals, San Francisco, Kalifornia.
Oprócz działania farmakologicznego w obszarach obwodowych toksyny botulinowe
12
mogą ponadto mieć działanie hamujące w ośrodkowym układzie nerwowym. W pracy
Weigand i wsp., Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1976; 292,161-165 i Habermann,
Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1974; 281, 47-56 wykazano, że toksyna botulinowa
może przechodzić do okolic kręgosłupa poprzez transport wsteczny. W związku z tym
toksyna botulinowa wstrzykiwana w okolicy obwodowej, na przykład domięśniowo, może
być transportowana wstecznie do rdzenia kręgowego.
Patent USA nr 5,989,545 ujawnia, że zmodyfikowaną neurotoksynę Clostridium lub
jej fragment, korzystnie toksynę botulinową, skoniugowaną chemicznie lub połączoną
metodami rekombinacji z określonym ugrupowaniem kierującym, można wykorzystać w
leczeniu bólu po podaniu preparatu do rdzenia kręgowego.
Donoszono, że stosowanie toksyny botulinowej w leczeniu różnych dolegliwości
spazmatycznych mięśni może ograniczyć depresję i stany lękowe w miarę zmniejszenia
kurczu mięśni. Murry T., i wsp., Spasmodic dysphoria; emotional status and botulinum toxin
treatment, Arch Otolaryngol
1994 Mar; 120 (3): 310-316; Jahanshahi M., i wsp., Psychological functioning before
and after treatment of torticollis with botulinum toxin, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;
55 (3): 229-231. Ponadto niemieckie zgłoszenie patentowe DE 101 50 415 A1 omawia
wstrzykiwanie domięśniowe toksyny botulinowej w leczeniu depresji i podobnych zaburzeń
afektywnych.
Zaproponowano stosowanie lub zastosowano toksynę botulinową w leczeniu ran skóry
(patent USA 6,447,787), różnych dysfunkcji nerwów autonomicznych (patent USA
5,766,605), napięciowego bólu głowy, (patent USA 6,458,365), migrenowego bólu głowy
(patent USA 5,714,468), zatokowego bólu głowy (zgłoszenie patentowe USA, numer kolejny
429069), bólu pooperacyjnego i bólu trzewnego (patent USA 6,464,986), nerwobólu
(zgłoszenie patentowe USA, numer kolejny 630,587), na porost włosów i utrzymanie włosów
(patent USA 6,299,893), schorzeń zębów (tymczasowe zgłoszenie patentowe USA, numer
kolejny 60/418,789), fibromialgii (patent USA 6,623,742), różnych zaburzeń skóry
(zgłoszenie patentowe USA, numer kolejny 10/731973), choroby lokomocyjnej (zgłoszenie
patentowe USA, numer kolejny 752,869), łuszczycy i zapalenia skóry (patent USA
5,670,484), urazów mięśni (patent USA 6,423,319), różnych nowotworów (patent USA
6,139,845), zaburzeń mięśni gładkich (patent USA 5,437,291), opadnięcia kącika ust (U.S.
6,358,917), zespołów ucisku na nerw (zgłoszenie patentowe USA 2003 0224019), różnych
zaburzeń przekazywania impulsów (zgłoszenie patentowe USA, numer kolejny 423,380),
trądziku (WO 03/011333) i zapalenia neurogennego (patent USA 6,063,758).
Znane są implanty do kontrolowanego uwalniania toksyny (patrz np. patenty USA
6,306,423 i 6,312,708), a także przezskórne podawanie toksyny botulinowej (zgłoszenie
patentowe USA, numer kolejny 10/194,805).
Toksynę botulinową typu A wykorzystywano w leczeniu padaczki częściowej ciągłej,
postaci ogniskowej padaczki ruchowej. Bhattacharya K., i wsp., Novel uses of botulinum toxin
type A: two case reports, Mov Disord 2000; 15 (Suppl2):51-52.
Wiadomo, że toksynę botulinową można wykorzystywać do: osłabienia mięśnia
żującego lub gryzącego jamy ustnej, dzięki czemu można wyleczyć rany samoistne i powstałe
owrzodzenie (Payne M., i wsp., Botulinum toxin as a novel treatment for self mutilation in
Lesch-Nyhan syndrome, Ann Neurol 2002 Sep;52 (3 Supp 1):S157); umożliwienia wyleczenia
13
łagodnych zmian torbielowatych lub nowotworów (Blugerman G., i wsp., Multiple eccrine
hidrocystomas: A new therapeutic option with botulinum toxin, Dermatol Surg 2003 May;29
(5):557-9); leczenia szczeliny odbytu (Jost W., Ten years' experience with botulinum toxin in
anal fissure, Int J Colorectal Dis 2002 Sep;17 (5):298-302 oraz leczenia pewnych postaci
atopowego zapalenia skóry (Heckmann M., i wsp., Botulinum toxin type A injection in the
treatment of lichen simplex: An open pilot study, J Am Acad Dermatol 2002 kw.;46
(4):617-9).
Ponadto toksyna botulinowa może mieć działanie zmniejszające indukowany ból
zapalny w szczurzym modelu działania formaliny. Aoki K., i wsp., Mechanisms of the
antinociceptive effect of subcutaneous Botox: Inhibition of peripheral and central nociceptive
processing, Cephalalgia 2003 wrz.;23 (7):649. Ponadto donoszono, że blokada nerwu przez
toksynę botulinową może powodować zmniejszenie grubości naskórka. Li Y, i wsp., Sensory
and motor denervation influences epidermal thickness in rat foot glabrous skin, Exp Neurol
1997;147:452-462 (patrz strona 459). Znane jest wreszcie podawanie toksyny botulinowej w
stopę w leczeniu nadmiernej potliwości stóp (Katsambas A., i wsp., Cutaneous diseases of the
foot: Unapproved treatments, Clin Dermatol 2002 lis.-grudzień;20 (6):689-699; Sevim, S., i
wsp., Botulinum toxin-A therapy for palmar and plantar hyperhidrosis, Acta Neurol Belg
2002 grudzień;102 (4): 167-70), spastyczności palców u stóp (Suputtitada, A., Local
botulinum toxin type A injections in the treatment of spastic toes, Am J Phys Med Rehabil
2002 paź.;81 (10):770-5), idiopatycznego chodu na palcach (Tacks, L, i wsp., Idiopathic toe
walking: Treatment with botulinum toxin A injection, Dev Med Child Neurol 2002;44 (Suppl
91):6) i dystonii stóp (Rogers J., i wsp., Injections of botulinum toxin A in foot dystonia,
Neurology 1993 kw.;43 (4 Suppl 2)).
Toksyna tężcowa, a także jej pochodne (tzn. z nienatywnym ugrupowaniem
kierującym), fragmenty, hybrydy i chimery także mogą być użyteczne terapeutycznie.
Toksyna tężcowa wykazuje wiele podobieństw z toksynami botulinowymi: zarówno toksyna
tężcowa, jak i toksyny botulinowe są polipeptydami wytwarzanymi przez blisko
spokrewnione gatunki Clostridium (odpowiednio Clostridium tetani i Clostridium botulinum).
Ponadto zarówno toksyna tężcowa, jak i toksyny botulinowe są białkami dwułańcuchowymi
składającymi się z łańcucha lekkiego (o masie cząsteczkowej około 50 kD) połączonego
kowalencyjnie jednym wiązaniem dwusiarczkowym z łańcuchem ciężkim (o masie
cząsteczkowej około 100 kD). Dlatego masa cząsteczkowa toksyny tężcowej i każdej z
siedmiu toksyn botulinowych (nieskompleksowanych) wynosi około 150 kD. Ponadto
zarówno w przypadku toksyny tężcowej, jak i toksyn botulinowych łańcuch lekki zawiera
domenę mającą wewnątrzkomórkową aktywność biologiczną (proteazy), zaś łańcuch ciężki
zawiera domeny wiążące receptor (immunogenne) i translokacji w błonie komórkowej.
Ponadto zarówno toksyna tężcowa, jak i toksyny botulinowe mają wysokie, swoiste
powinowactwo do receptorów gangliocydów na powierzchni presynaptycznych neuronów
cholinergicznych. Endocytoza toksyny tężcowej, w której pośredniczą receptory, przez
obwodowe neurony cholinergiczne powoduje transport wsteczny w aksonach, blokując
uwalnianie hamujących neuroprzekaźników z synaps ośrodkowych i porażenie spastyczne. Z
kolei endocytoza toksyny botulinowej, w której pośredniczą receptory, przez obwodowe
neurony cholinergiczne powoduje niewielki (jeśli w ogóle) transport wsteczny, hamowanie
egzocytozy acetylocholiny w zatrutych obwodowych neuronach ruchowych i porażenie
wiotkie.
Wreszcie toksyna tężcowa i toksyny botulinowe mają podobną biosyntezę i strukturę
cząsteczki. W związku z tym ogólna identyczność między sekwencjami białek toksyny
14
tężcowej i toksyny botulinowej typu A wynosi 34%, zaś w przypadku niektórych domen
funkcjonalnych wynosi ona aż 62%. Binz T. i wsp., The Complete Sequence of Botulinum
Neurotoxin Type A and Comparison with Other Clostridial Neurotoxins, J Biological
Chemistry 265 (16);9153-9158:1990.
Acetylocholina
W układzie nerwowym ssaków każdy rodzaj neuronu uwalnia zazwyczaj tylko jeden
typ neuroprzekaźnika drobnocząsteczkowego, jednak istnieją dowody wskazujące na to, że
ten sam neuron może uwalniać szereg neuroprzekaźników. Neuroprzekaźnik acetylocholiny
jest wydzielany przez neurony w wielu obszarach mózgu, jednak w szczególności przez
olbrzymie komórki piramidowe kory ruchowej, szereg różnych neuronów w jądrach
podstawnych, przez neurony ruchowe unerwiające mięśnie szkieletowe, neurony
przedzwojowe autonomicznego układu nerwowego (zarówno współczulnego, jak i
przywspółczulnego), przez włókna worka 1 włókna wrzeciona mięśniowego, przez neurony
zazwojowe przywspółczulnego układu nerwowego i niektóre neurony zazwojowe
współczulnego układu nerwowego. Zasadniczo jedynie zazwojowe włókna nerwowe
współczulne gruczołów potowych, mięśni napinających włosów i niektórych naczyń
krwionośnych są cholinergiczne, ponieważ większość neuronów zazwojowych współczulnego
układu nerwowego wydziela neuroprzekaźnik norepinefrynę. W większości przypadków
acetylocholina ma działanie pobudzające. Wiadomo jednak, że acetylocholina ma działanie
hamujące niektóre zakończenia obwodowych nerwów przywspółczulnych, na przykład
zmniejsza częstość akcji serca poprzez nerw błędny.
Sygnały odśrodkowe autonomicznego układu nerwowego są przekazywane do
organizmu przez współczulny lub przywspółczulny układ nerwowy. Neurony przedzwojowe
współczulnego układu nerwowego przebiegają od perikarionów przedzwojowych neuronów
współczulnych znajdujących się w rogu pośrednio-bocznym rdzenia kręgowego.
Przedzwojowe współczulne włókna nerwowe przebiegające od perikarionu łączą się
synapsami z neuronami zazwojowymi znajdującymi się w przykręgowym zwoju
współczulnym lub w zwoju przedkręgowym. Ponieważ neurony przedzwojowe zarówno
współczulnego, jak i przywspółczulnego układu nerwowego są cholinergiczne, podawanie
acetylocholiny na zwoje pobudza zarówno współczulne, jak i przywspółczulne neurony
zazwojowe.
Acetylocholina powoduje aktywację dwóch typów receptorów: muskarynowych i
nikotynowych. Receptory muskarynowe występują we wszystkich komórkach efektorowych
stymulowanych przez neurony zazwojowe przywspółczulnego układu nerwowego, a także w
komórkach stymulowanych przez zazwojowe neurony cholinergiczne współczulnego układu
nerwowego. Receptory nikotynowe występują w rdzeniu nadnerczy, a także w zwojach
autonomicznych, czyli na powierzchni neuronu zazwojowego na synapsie między neuronami
przedzwojowymi i zazwojowymi we współczulnym, jak i przywspółczulnym układzie
nerwowym. Receptory nikotynowe występują w wielu nieautonomicznych zakończeniach
nerwowych, na przykład w błonach włókien mięśni szkieletowych na połączeniu
nerwowo-mięśniowym.
Acetylocholina jest uwalniana z neuronów cholinergicznych, kiedy małe,
przezroczyste pęcherzyki wewnątrzkomórkowe łączą się z błoną komórkową neuronu
presynaptycznego. Bardzo różnorodne nieneuronalne komórki wydzielnicze, na przykład
rdzenia nadnerczy (a także linia komórek PC12) i komórki wysepek trzustkowych, uwalniają
odpowiednio katecholaminy i hormon przytarczyc z dużych pęcherzyków o spoistym rdzeniu.
15
Linia komórek PC12 jest klonem szczurzych komórek guza chromochłonnego
wykorzystywanym szeroko jako model hodowli tkankowych w badaniach rozwoju układu
współczulno-nadnerczowego. Toksyna botulinowa hamuje uwalnianie obydwu rodzajów
związków z obu rodzajów komórek in vitro, permeabilizowanych (przez elektroporację) lub
przez bezpośrednie wstrzyknięcie toksyny do odnerwionej komórki. Ponadto wiadomo, że
toksyna botulinowa blokuje uwalnianie neuroprzekaźnika glutaminianu w hodowlach
komórkowych synaptosomów korowych.
W mięśniu szkieletowym wskutek zbliżenia aksonów do komórek mięśniowych
tworzy się połączenie nerwowo-mięśniowe. Sygnał przekazywany przez układ nerwowy daje
potencjał czynnościowy na aksonie końcowym, z aktywacją kanałów jonowych i
wynikającym z tego uwalnianiem neuroprzekaźnika acetylocholiny z wewnętrzneuronowych
pęcherzyków synaptycznych, na przykład na ruchowych płytkach granicznych połączenia
nerwowo-mięśniowego. Acetylocholina przechodzi przez przestrzeń pozakomórkową wiążąc
się z białkowymi receptorami acetylocholiny na powierzchni płytki granicznej mięśnia. Jeśli
nastąpiło wystarczające związanie, potencjał czynnościowy komórki mięśniowej powoduje
zmiany w swoistych błonowych kanałach jonowych, co powoduje skurcz komórki
mięśniowej. Następnie komórki mięśniowe uwalniają acetylocholinę, która jest
metabolizowana przez cholinoesterazy w przestrzeni pozakomórkowej. Metabolity są
zawracane do aksonu końcowego, w którym są przetwarzane ponownie w acetylocholinę.
Potrzebna jest więc skuteczna metoda zapobiegania bólom głowy i lek do leczenia
zaburzeń wskutek nadużywania leku. Potrzebna jest ponadto metoda zwiększania
skuteczności tryptanu w leczeniu bólu głowy, ponieważ może ona umożliwić stosowanie
niższych dawek tryptanu.
STRESZCZENIE
Niniejszy wynalazek spełnia zapotrzebowanie i ujawnia metody skutecznego
zapobiegania przewlekłym bólom głowy przez miejscowe podawanie toksyny botulinowej
według zastrzeżenia 1.
Hipotetyczną przyczyną fizjologiczną skuteczności tego wynalazku, co wyjaśniono
dokładniej poniżej, jest zmniejszenie, hamowanie lub zniesienie sygnału czuciowego
(dośrodkowego) z obszarów obwodowych do ośrodkowego układu nerwowego (w tym
mózgu), który jest postrzegany przez pacjenta jako ból lub który powoduje rozwój zaburzeń
związanych z nadużywaniem leków. Taki bólowy sygnał czuciowy można osłabić lub znieść
działając na podskórne neurony czuciowe małą dawką toksyny botulinowej typu A.
Dawka toksyny botulinowej typu A według niniejszego wynalazku jest mniejsza od
ilości toksyny botulinowej typu A, którą zastosowano by do porażenia mięśnia, ponieważ
celem metody według niniejszego wynalazku nie jest porażenie mięśnia, ale zmniejszenie
bólowych sygnałów czuciowych od neuronów czuciowych znajdujących się w mięśniu lub na
nim, czy też w skórze lub pod nią.
W niniejszym dokumencie stosuje się następujące definicje:
„Około” oznacza w przybliżeniu lub blisko, zaś w kontekście wartości numerycznej
lub zakresu podanego w niniejszym dokumencie oznacza ±10% podawanej lub zastrzeganej
wartości numerycznej lub zakresu.
16
„Łagodzenie” oznacza zmniejszenie występowania bólu, bólu głowy lub objawu MOD
(zaburzeń w wyniku nadużywania leku). Dlatego złagodzenie obejmuje pewne zmniejszenie,
znaczne zmniejszenie, prawie całkowite zmniejszenie i całkowite zmniejszenie. Działanie
łagodzące może nie wystąpić klinicznie w ciągu 1 do 7 dni po podaniu pacjentowi toksyny
Clostridium.
„Toksyna botulinowa” oznacza neurotoksynę botulinową w postaci toksyny czystej
lub kompleksu, przy czym wyklucza się toksyny botulinowe niebędące neurotoksynami, na
przykład cytotoksyczne toksyny botulinowe C2 i C3.
„Podawanie miejscowe” oznacza podawanie (drogą podskórną, domięśniową,
podskórną lub przezskórną) środka farmaceutycznego do mięśnia lub w jego okolicę bądź
lokalizację podskórną lub w głowie pacjenta drogą inną niż ogólnoustrojowa. Dlatego
podawanie miejscowe wyklucza drogi podania układowe (tzn. do krwiobiegu), na przykład
podanie dożylne lub doustne. Podanie obwodowe oznacza podanie w okolice obwodowe (tzn.
w miejsce na lub w kończynie, tułowiu lub głowie pacjenta), w przeciwieństwie do podania
trzewnego lub pokarmowego (tzn. do trzewi).
„Leczenie” oznacza łagodzenie (lub zniesienie) co najmniej jednego objawu bólu (na
przykład bólu głowy) lub MOD, czasowo lub trwale.
Toksynę botulinową typu A podaje się w ilości skutecznej leczniczo w celu
złagodzenia bólu. Działanie łagodzące ból toksyny botulinowej może utrzymywać się przez
około 1 miesiąca do 5 lat. Neurotoksyna botulinowa może stanowić neurotoksyny botulinowe
wytwarzane metodami rekombinacji, na przykład neurotoksyny botulinowe wytwarzane przez
E. coli.
RYSUNKI
Poniższe rysunki zamieszczono, aby ułatwić zrozumienie aspektów i cech niniejszego
wynalazku.
Rysunek 1 stanowi wykres przedstawiający wyniki (średnia zmiana liczby bólów
głowy w okresie trzydziestu dni) badania klinicznego dla stosowania preparatu BOTOX
między innymi w leczeniu migrenowego bólu głowy, pokazującego, że pacjenci mieli mniej
bólów głowy po podaniu preparatu BOTOX. We wszystkich danych na wszystkich rysunkach
pacjentom podawano BOTOX w dniach 0, 90 i 180.
Rysunek 2 stanowi wykres przedstawiający wyniki (średnia zmiana liczby dni, kiedy
pacjenci przyjmowali jednocześnie leki doraźne na ból głowy w okresie trzydziestu dni)
badania klinicznego dla stosowania preparatu BOTOX między innymi w leczeniu
migrenowego bólu głowy, pokazującego, że u pacjentów zmniejszyła się liczba dni, kiedy
pacjenci przyjmowali leki doraźne na ból głowy po podaniu preparatu BOTOX.
Rysunek 3 stanowi wykres przedstawiający porównanie odsetka pacjentów (z których
niektórym podano preparat BOTOX i niektórym podano placebo), którzy w okresie
trzydziestu dni stosowali leki odurzające do opanowania ostrego bólu głowy. Rysunek 3
pokazuje spadek stosowania leków odurzających u pacjentów, którym podawano BOTOX.
Rysunek 4 stanowi wykres przedstawiający wyniki polegające na zmniejszeniu
odsetka pacjentów, którzy nadużywali doraźnych leków na ból głowy w okresie trzydziestu
dni po podaniu preparatu BOTOX.
17
Rysunek 5 stanowi wykres przedstawiający zmniejszenie odsetka pacjentów, którzy
nadużywali doraźnych pochodnych tryptanu na ból głowy w okresie trzydziestu dni po
podaniu preparatu BOTOX.
Na rysunkach 6-16 znak gwiazdki (*) na wykresie oznacza istotny statystycznie punkt
danych, zaś strzałka pionowa pod osią X oznacza czas wstrzyknięcia preparatu BOTOX.
Rysunek 6 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę liczby bólów głowy
u pacjentów w okresie trzydziestu dni po podaniu preparatu BOTOX, przy czym pacjenci nie
mieli zaburzeń w wyniku nadużywania leków („bez MOU”) (wykres lewy) lub mieli
zaburzenia w wyniku nadużywania leków (wykres prawy). „≥15 dni i ≥2 dni/tydzień” to
kryteria stosowane do stwierdzenia, czy u pacjenta wystąpiły zaburzenia w wyniku
nadużywania leków („MOU”). MOU i MOD są bliskoznacznymi definicjami. Z definicji
pacjent cierpi na zaburzenie MOU, jeśli przyjmuje lek doraźny przez 15 lub więcej dni w
miesiącu i co najmniej dwa razy w tygodniu, w którym wystąpił ostry ból.
Rysunek 7 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę częstości bólów
głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów stosujących
(wykres A) i niestosujących (wykres B) profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie
wyjścia, w połączonej populacji pacjentów. Oś Y przedstawia średnią zmianę liczby bólów
głowy w okresie trzydziestu dni. „n” oznacza liczbę pacjentów w próbce pacjentów
poddawanych ocenie.
Rysunek 8 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę liczby bólów głowy
u pacjentów w okresie trzydziestu dni po podaniu preparatu BOTOX, przy czym pacjenci nie
stosowali jednocześnie innego leczenia profilaktycznego bólu głowy (wykres lewy) lub
pacjenci nie stosowali jednocześnie innego leczenia profilaktycznego bólu głowy i mieli
zaburzenia w wyniku nadużywania leków (wykres prawy). Lek profilaktyczny był stosowany
przez pacjenta, aby zapobiegać bólowi głowy, i był przyjmowany codziennie niezależnie od
tego czy pacjent miał ból głowy, czy nie. Leki doraźne stosuje się jedynie w razie potrzeby
leczenia bólu głowy. MOU wiąże się jedynie z częstością stosowania leków doraźnych przez
pacjenta.
Rysunek 9 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę liczby bólów głowy
u pacjentów w okresie trzydziestu dni po podaniu preparatu BOTOX, przy czym pacjenci nie
stosowali jednocześnie innego leczenia profilaktycznego bólu głowy i nie mieli zaburzeń w
wyniku nadużywania leków (wykres lewy), lub pacjenci nie stosowali jednocześnie innego
leczenia profilaktycznego bólu głowy i mieli zaburzenia w wyniku nadużywania leków
(wykres prawy).
Rysunek 10 stanowi wykres słupkowy przedstawiający odsetek pacjentów w okresie
trzydziestu dni po podaniu preparatu BOTOX, którzy także stosowali opioidowe leki doraźne
na ból głowy w celu opanowania bólu głowy.
Rysunek 11 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę liczby bólów głowy
u pacjentów w okresie trzydziestu dni po podaniu preparatu BOTOX, przy czym pacjenci
nadużywali pochodnych tryptanu (wykres lewy) lub pacjenci nie nadużywali pochodnych
tryptanu (wykres prawy).
Rysunek 12 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę względem punktu
początkowego (po podaniu preparatu BOTOX) liczby dni, kiedy pacjenci stosowali doraźne
18
leki (przeciwbólowe) na ból głowy, przy czym pacjenci nadużywali pochodnych tryptanu
(wykres lewy) lub pacjenci nie nadużywali pochodnych tryptanu (wykres prawy).
Rysunek 13 zawiera z lewej strony schematyczny widok z lewej strony anatomii
mięśni człowieka od barków w górę, zaś z prawej strony rysunku 13 schematyczny widok
pleców lub tułowia (w tym szyi); oba widoki na rysunku 13 przedstawiają anatomię i
rozmieszczenie mięśni po zdjęciu skóry.
Rysunek 14 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę częstości bólów
głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów niereagujących
na placebo (wykres A) i pacjentów reagujących na placebo (wykres B).
Rysunek 15 stanowi wykres przedstawiający średnią zmianę częstości bólów głowy
względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie w połączonej populacji pacjentów.
Rysunek 16 zawiera dwa wykresy przedstawiające średnią zmianę liczby dni, kiedy
stosowano doraźne leki przeciwbólowe na ból głowy względem wartości wyjściowych w
30-dniowym okresie u pacjentów stosujących (wykres A) i niestosujących (wykres B)
profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia, w połączonej populacji pacjentów.
OPIS
Niniejszy wynalazek dotyczy leczenia przewlekłych bólów głowy i częściowo wynika
z odkrycia, że toksynę botulinową typu A można stosować w celu leczenia pacjenta
nadużywającego leku łagodzącego ból (na przykład bólu głowy), zmniejszenia zarówno (a)
liczby bólów głowy u pacjenta (patrz rysunek 1), jak i (b) codziennego stosowania przez
pacjenta doraźnego leku na ból głowy (rysunek 2). W szczególności stwierdziliśmy (patrz
rysunek 3), że toksynę botulinową typu A można wykorzystać do zmniejszenia stosowania
odurzających leków przeciwbólowych przez pacjentów. Nadużywanie leków w leczeniu bólu
głowy („MOH”) jest znanym zaburzeniem.
Ponadto stwierdziliśmy, że stosowanie toksyny botulinowej u pacjentów
nadużywających leków przeciwbólowych doprowadziło do znacznego ograniczenia
stosowania przez nich takich leków po podaniu toksyny botulinowej typu A (patrz rysunek 4).
Stwierdziliśmy też znaczne ograniczenie przyjmowania pochodnych tryptanu u pacjentów
nadużywających pochodnych tryptanu (patrz rysunek 5).
Nasz wynalazek korzystnie jest zastosować przez podanie toksyny botulinowej typu A
bezpośrednio w miejsce, w którym pacjent odczuwa lub może odczuwać ból. Bez ograniczeń
teoretycznych można zaproponować mechanizm fizjologiczny skuteczności niniejszego
wynalazku. Wiadomo, że mięśnie mają złożony układ unerwienia i wysyłania sygnałów
czuciowych: przednie neurony ruchowe znajdujące się w każdym segmencie rogów przednich
istoty szarej rdzenia kręgowego dają początek odśrodkowym neuronom ruchowym alfa i
odśrodkowym neuronom ruchowym gamma wychodzącym z rdzenia kręgowego przez
korzenie przednie, unerwiającym włókna mięśni szkieletowych (ekstrafuzalnych). Neurony
ruchowe alfa powodują skurcz włókien ekstrafuzalnych mięśni szkieletowych, zaś neurony
ruchowe gamma unerwiają włókna intrafuzalne mięśni szkieletowych. Oprócz wzbudzania
tych dwóch rodzajów odśrodkowych wypustek przednich neuronów ruchowych występują
dodatkowe, dośrodkowe neurony czuciowe, przebiegające od wrzeciona mięśniowego i
narządów ścięgnistych Golgiego, które przekazują informacje o różnych parametrach mięśni
do rdzenia kręgowego, móżdżku i kory mózgowej. Do dośrodkowych neuronów ruchowych
19
przekazujących informacje czuciowe do wrzeciona mięśniowego należą dośrodkowe neurony
czuciowe typu Ia i typu II. Patrz np. strony 686-688 publikacji Guyton A.C. i wsp., Textbook
of Medical Physiology, W.B. Saunders Company 1996, wydanie dziewiąte.
Co istotne, stwierdzono, że toksyna botulinowa może działać zmniejszając
przekazywanie informacji czuciowych z neuronów dośrodkowych typu Ia w mięśniach. Aoki,
K., Physiology and pharmacology of therapeutic botulinum neurotoxins, w Kreyden, O., red.,
Hyperhydrosis and botulinum toxin in dermatology, Bazylea, Karger; 2002; 30: strony
107-116, na stronach 109-110. Wysunięto hipotezę, że toksyna botulinowa może działać
bezpośrednio na dośrodkowe neurony czuciowe z komórki mięśniowej i modyfikować
sygnały z neuronów dośrodkowych przekazywane do ośrodkowego układu nerwowego. Patrz
np. Brin, M., i wsp., Botulinum toxin type A: pharmacology, w Mayer N., red., Spasticity:
etiology, evaluation, management and the role of botulinum toxin, 2002; strony 110-124, na
stronach 112-113; Cui, M., i wsp., Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous
BOTOX®
: inhibition of peripheral and central nociceptive processing, Naunyn
Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002; 365 (supp 2): R17; Aoki, K., i wsp., Botulinum toxin
type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and
pharmacological actions, Eur J. Neurol 2001: (suppl 5); 21-29. Wykazano więc, że toksyna
botulinowa może zmieniać sygnały czuciowe przekazywane z mięśnia do OUN i mózgu.
Co istotne, neurony czuciowe, z których sygnały dośrodkowe mają być hamowanie
metodą według niniejszego wynalazku, nie muszą znajdować się na mięśniu lub w mięśniu,
ale mogą znajdować się śródskórnie lub podskórnie.
W związku z tym ból może wynikać z sygnałów czuciowych przekazywanych z
neuronów dośrodkowych w okolicy twarzy. Podanie toksyny botulinowej do mięśni twarzy
lub skóry w celu zmniejszenia sygnałów czuciowych od mięśnia może załagodzić ból i mu
zapobiegać.
Według naszej hipotezy, co może zachodzić w przypadku leczenia bólu migrenowego
toksyną botulinową, odczucie bólu powodują sygnały przekazywane przez dośrodkowe nerwy
bólowe w tkance mięśniowej lub na niej (tzn. włókna wrzeciona mięśniowego i włókna
bólowe w mięśniach) lub w ramach struktur czuciowych skóry czy podskórnych. Oznacza to,
że sygnał dośrodkowy z mięśni i struktur skóry przekazuje informację czuciową do mózgu, co
następnie prowadzi do powstania bólu. Dlatego podawanie miejscowe toksyny botulinowej do
włókien wrzeciona mięśniowego, włókien bólowych i innych nerwów czuciowych w mięśniu
lub w jego okolicy może zmieniać przekazywane do mózgu sygnały dośrodkowe z nerwów
unerwiających te mięśnie, a dzięki temu zmniejszać odczucie bólu.
Istotnym elementem niniejszego wynalazku jest po pierwsze to, że realizuje się go
przez podawanie miejscowe niskiej dawki toksyny botulinowej typu A. Wybrana niska dawka
nie może powodować porażenia mięśni. Po drugie wynalazek można realizować przez
podawanie miejscowe niskiej dawki toksyny botulinowej typu A do mięśnia lub grupy mięśni
inicjujących odczucie bólu.
Ilość toksyny botulinowej typu A według metody w zakresie ujawnianego wynalazku
może się zmieniać w zależności od konkretnego charakteru leczonego bólu, w tym jego
nasilenia i różnych innych zmiennych dotyczących pacjenta, w tym wzrostu, masy ciała,
wieku i reakcji na leczenie. W ramach wskazówki dla lekarza w miejsce wstrzyknięcia (tzn.
do każdego obszaru mięśnia, do którego następuje wstrzyknięcie) podaje się nie mniej niż
około 1 jednostki i nie więcej niż około 25 jednostek toksyny botulinowej typu A (tj.
20
preparatu BOTOX®) na zabieg według patentu. W przypadku toksyny botulinowej typu A, na
przykład preparatu DYSPORT®, w miejsce wstrzyknięcia podaje się nie mniej niż około 2
jednostek i nie więcej niż około 125 jednostek toksyny botulinowej typu A na zabieg według
patentu. Dawka mniejsza niż około 1 lub 2 jednostek (odpowiednio preparatu BOTOX® i
DYSPORT®) może nie dać pożądanego działania terapeutycznego, zaś więcej niż około 25
lub 125 (odpowiednio preparatu BOTOX® i DYSPORT
®) może spowodować znaczną
hipotonię, osłabienie i/lub porażenie mięśni.
Korzystniej: odpowiednio w przypadku preparatu BOTOX® podaje się nie mniej niż
około 2 jednostek i nie więcej niż około 20 jednostek toksyny botulinowej typu A, zaś w
przypadku preparatu DYSPORT® nie mniej niż około 4 jednostek i nie więcej niż około 100
jednostek w miejsce wstrzyknięcia na zabieg u pacjenta.
Najkorzystniej: odpowiednio w przypadku preparatu BOTOX® podaje się nie mniej
niż około 5 jednostek i nie więcej niż około 15 jednostek toksyny botulinowej typu A, zaś w
przypadku preparatu DYSPORT® nie mniej niż około 20 jednostek i nie więcej niż około 75
jednostek w miejsce wstrzyknięcia na zabieg u pacjenta. Należy pamiętać, że może
występować więcej miejsc wstrzyknięcia (tzn. schemat wstrzykiwania) na każdy zabieg u
pacjenta.
Jakkolwiek podano przykłady dróg podania i dawkowania, odpowiednią drogę
podania i dawkowania określa zasadniczo lekarz prowadzący w zależności od przypadku.
Takie decyzje są rutynowe dla specjalisty w dziedzinie (patrz na przykład Harrison's
Principles of Internal Medicine (1998), red. Anthony Fauci i wsp., wydanie 14., wydał
McGraw Hill). Na przykład drogę podania i dawkowanie neurotoksyny według niniejszego
ujawnianego wynalazku można wybrać na podstawie kryteriów, takich jak nasilenie
odczuwanego bólu.
Niniejszy wynalazek wynika z odkrycia, że miejscowe podawanie toksyny
botulinowej typu A może zapewnić znaczną i długotrwałą ulgę i zapobieganie bólowi, a także
leczenie zaburzeń w wyniku nadużywania leków. Toksyna botulinowa typu A stosowana
według ujawnianego wynalazku może hamować przekazywanie sygnałów chemicznych lub
elektrycznych między wybranymi grupami neuronów związanych z powstawaniem bólu.
Toksyna botulinowa typu A może hamować przewodzenie nerwowe zmniejszając lub
zapobiegając egzocytozie neuroprzekaźnika z neuronów poddanych działaniu toksyny
botulinowej typu A. Ewentualnie zastosowana toksyna botulinowa typu A może zmniejszać
przewodzenie nerwowe przez hamowanie tworzenia potencjałów czynnościowych w
neuronach poddanych działaniu toksyny. Działanie zapobiegające i łagodzące ból głowy
dzięki toksynie botulinowej typu A utrzymuje się przez stosunkowo długi czas, na przykład
przez ponad dwa miesiące i potencjalnie przez szereg lat.
Toksyna botulinowa typu A jest pożądana ze względu na dużą siłę działania u
człowieka, łatwą dostępność i znane stosowanie w leczeniu zaburzeń mięśni szkieletowych i
gładkich po podaniu miejscowym we wstrzyknięciu domięśniowym. Niniejszy wynalazek
dotyczy także zastosowania (a) toksyny botulinowej typu A otrzymywanej lub przetwarzanej
przez hodowlę bakterii, ekstrakcję toksyny, zatężanie, konserwowanie, liofilizację i/lub
odtwarzanie; i/lub (b) zmodyfikowanych lub rekombinowanych neurotoksyn, czyli
neurotoksyn, w których jeden lub więcej aminokwasów czy sekwencji aminokwasowych
celowo usunięto, zmodyfikowano lub zastąpiono za pomocą znanych procedur modyfikacji
chemicznej/biochemicznej aminokwasów lub stosując znane techniki rekombinacji komórki
gospodarza/wektora rekombinowanego, a także pochodnych lub fragmentów neurotoksyn w
21
ten sposób otrzymanych. Te odmiany toksyny botulinowej typu A utrzymują zdolność do
hamowania przewodnictwa nerwowego między neuronami lub wśród nich, a niektóre z tych
odmian mogą zapewniać zwiększony czas trwania działania hamującego w porównaniu do
neurotoksyn natywnych lub mogą zapewniać większą swoistość wiązania z neuronami
poddanymi działaniu neurotoksyn. Te odmiany neurotoksyn można wybrać badając
przesiewowo odmiany za pomocą konwencjonalnych testów do identyfikacji neurotoksyn
mających pożądane działanie fizjologiczne hamowania przewodnictwa nerwowego.
Toksynę botulinową typu A do stosowania według niniejszego wynalazku można
przechowywać w postaci liofilizowanej, suszonej próżniowo w pojemnikach próżniowych lub
jako trwałe ciecze. Przed liofilizacją toksynę botulinową można połączyć z dopuszczalnymi
farmaceutycznie substancjami pomocniczymi, stabilizatorami i/lub nośnikami, na przykład
albuminą. Materiał liofilizowany można rozpuścić w roztworze chlorku sodu lub wodzie
uzyskując roztwór lub kompozycję zawierającą toksynę botulinową do podania pacjentowi.
Jakkolwiek kompozycja może zawierać tylko jeden rodzaj neurotoksyny (toksynę
botulinową typu A), jako składnik czynny hamujący przewodnictwo nerwowe, inne
kompozycje terapeutyczne mogą zawierać dwa lub więcej rodzajów neurotoksyn, które mogą
zapewniać poprawę leczenia bólu głowy. Na przykład kompozycja podawana pacjentowi
może zawierać toksynę botulinową typu A i toksynę botulinową typu B. Dzięki podaniu
jednej kompozycji zawierającej dwie różne neurotoksyny, efektywne stężenie każdej
neurotoksyny może być niższe niż gdyby pacjentowi podać jedną neurotoksynę, a
jednocześnie uzyskuje się pożądane działanie terapeutyczne. Kompozycja podawana
pacjentowi może ponadto zawierać inne składniki czynne farmaceutycznie, na przykład
modulatory receptora białkowego lub kanału jonowego, w skojarzeniu z neurotoksyną lub
neurotoksynami. Te modulatory mogą przyczyniać się do zmniejszenia przewodnictwa
nerwowego między różnymi neuronami. Na przykład kompozycja może zawierać modulatory
receptora kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) typu A, które zwiększają działanie
hamujące, w którym pośredniczy receptor GABAA. Receptor GABAA hamuje aktywność
neuronów skutecznie zmieniając kierunek przepływu prądu przez błonę komórkową.
Modulatory receptorów GABAA mogą zwiększać działanie hamujące receptora GABAA i
zmniejszać przekazywanie sygnałów elektrycznych lub chemicznych z neuronów. Do
przykładów modulatorów receptora GABAA należą benzodiazepiny, na przykład diazepam,
oksazepam, lorazepam, prazepam, alprazolam, halazeapam, chordiazepoksyd i chlorazepat.
Kompozycje mogą ponadto zawierać modulatory receptora glutaminianu zmniejszające
działanie wzbudzające, w którym pośredniczą receptory glutaminianu. Do przykładów
modulatorów receptora glutaminianu należą substancje hamujące przepływ prądu przez typy
receptorów glutaminianu AMPA, NMDA i/lub kainianu. Kompozycje mogą ponadto zawierać
substancje modulujące receptory dopaminy, na przykład antypsychotyczne, receptory
norepinefryny i/lub receptory serotoniny. Kompozycje mogą ponadto zawierać substancje
wpływające na przepływ prądu przez kanały wapniowe bramkowane napięciem, kanały
potasowe i/lub kanały sodowe. Dlatego kompozycje stosowane w leczeniu bólu mogą
zawierać jedną lub więcej neurotoksyn, na przykład toksyn botulinowych, oprócz
modulatorów receptora kanału jonowego, które mogą zmniejszać przewodnictwo nerwowe.
Ilość toksyny botulinowej typu A wybrana do podania miejscowego do tkanki
docelowej według niniejszego ujawnianego wynalazku może się zmieniać na podstawie
kryteriów, takich jak nasilenie bólu lub rodzaj leczonego bólu głowy, rozległość leczonej
tkanki mięśniowej, a także wiek, płeć, masa ciała i stan zdrowia pacjenta. Na przykład uważa
się, że rozległość obszaru tkanki mięśniowej poddanego działaniu jest proporcjonalna do
objętości wstrzykniętej neurotoksyny, zaś wielkość działania hamującego jest w przypadku
22
większości zakresów dawki proporcjonalna do stężenia podanej toksyny botulinowej typu A.
Sposoby określenia odpowiedniej drogi podania i dawkowania określa zasadniczo lekarz
prowadzący w zależności od przypadku. Takie decyzje są rutynowe dla specjalisty w
dziedzinie (patrz na przykład Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), red. Anthony
Fauci i wsp., wydanie 14., wydał McGraw Hill).
Co istotne, metoda w zakresie niniejszego wynalazku może poprawić sprawność
pacjenta. „Poprawę sprawności pacjenta” można definiować jako poprawę mierzoną
czynnikami, takimi jak zmniejszenie bólu, skrócenie czasu pozostawania w łóżku, zwiększoną
możliwość poruszania się, zdrowsze podejście do życia, bardziej zróżnicowany tryb życia
i/lub wyleczenie dzięki prawidłowemu napięciu mięśni. Poprawa sprawności pacjenta
oznacza poprawę jakości życia (z ang. Quality of Life - QOL). QOL można oceniać na
przykład za pomocą znanych procedur oceny punktowej według kwestionariusza dotyczącego
zdrowia SF-12 lub SF-36. SF-36 ocenia stan zdrowia fizycznego i psychicznego pacjenta w
ośmiu obszarach sprawności fizycznej, ograniczenia w pełnieniu ról wskutek problemów
fizycznych, funkcjonowania w społeczeństwie, bólu fizycznego, ogólnego stanu zdrowia
psychicznego, ograniczenia w pełnieniu ról wskutek problemów emocjonalnych, witalności i
ogólnego postrzegania stanu zdrowia. Otrzymane wyniki można porównać z opublikowanymi
wartościami dostępnymi dla różnych populacji ogólnych i pacjentów.
PRZYKŁAD
Poniższy nieograniczający przykład pokazuje specjalistom w dziedzinie konkretne
korzystne metody leczenia stanów w zakresie niniejszego wynalazku i w żaden sposób nie ma
ograniczać zakresu wynalazku. W poniższych przykładach można zastosować różne sposoby
innego niż ogólnoustrojowe podawania neurotoksyny Clostridium, na przykład przez
wstrzyknięcie domięśniowe, wstrzyknięcie podskórne lub wszczepienie implantu do
kontrolowanego uwalniania.
Przykład 1
Terapia bólu głowy i polekowego bólu głowy toksyną botulinową typu A
STRESZCZENIE BADANIA
Przeprowadzono badanie kliniczne, w którym uczestniczyli pacjenci skarżący się na
ból głowy, którzy przyjmowali doraźne leki przeciwbólowe, na przykład odurzające i
tryptany, w celu opanowania bólu. U niektórych z tych pacjentów rozpoznano polekowy ból
głowy (MOH). Pacjentom w badaniu podawano toksynę botulinową (BOTOX) trzykrotnie w
trakcie badania klinicznego: w dniu 0, 90 i 180. BOTOX podawano we wstrzyknięciach
domięśniowych (średnio 20 oddzielnych wstrzyknięć) każdemu pacjentowi w każdej z trzech
sesji wstrzykiwań. BOTOX podawano do maksymalnie siedmiu różnych mięśni (tzn. w sumie
20 wstrzyknięć do 7 mięśni).
Każdemu pacjentowi w każdej z trzech sesji leczenia podawano od 105 do 260
jednostek preparatu BOTOX. Stwierdzono, że u pacjentów zmniejszyła się zarówno (a) liczba
bólów głowy u tych pacjentów (rysunek 1), jak i (b) codzienne stosowanie przez pacjentów
doraźnego leku na ból głowy (rysunek 2). Stwierdzono w szczególności (rysunek 3), że
pacjenci ci mogą stosować toksynę botulinową do zmniejszenia stosowania odurzających
leków przeciwbólowych.
23
Stwierdzono ponadto, że stosowanie toksyny botulinowej u pacjentów
nadużywających leku przeciwbólowego doprowadziło do znacznego ograniczenia stosowania
przez nich takich leków po podaniu toksyny botulinowej (patrz rysunek 4). Stwierdzono
ponadto znaczne ograniczenie przyjmowania pochodnych tryptanu u pacjentów go
nadużywających (rysunek 5). Oznacza to, że w tym badaniu klinicznym nieoczekiwanie
stwierdzono, że toksynę botulinową można wykorzystać do leczenia polekowego bólu głowy
(MOH).
Jak stwierdzono powyżej, przeprowadzone badanie wykazało, że toksyna botulinowa
skutecznie leczy ból głowy u pacjentów nadużywających leków (określanych poniżej jako
„MOU”, czyli pacjenci nadużywający leków). Dla powtórzenia i jak pokazano na rysunku 6,
stosowanie toksyny botulinowej dało znaczne zmniejszenie liczby bólów głowy w populacji
nadużywającej leku w punkcie wyjścia (tzn. na początku badania).
Badanie wykazało ponadto (patrz rysunek 7), że toksyna botulinowa była
skuteczniejsza u pacjentów niestosujących jednocześnie leczenia profilaktycznego bólu głowy
(tzn. monoterapia preparatem BOTOX), niezależnie od ewentualnego nadużywania leków.
Ponadto to samo badanie wykazało (patrz rysunki 8 i 9), że toksyna botulinowa była
skuteczniejsza u pacjentów niestosujących jednocześnie leczenia profilaktycznego bólu głowy
(„bez profilaktyki”) (tzn. monoterapia preparatem BOTOX) i nadużywających leku (tzn.
pacjenci „MOU”). To odkrycie dodatkowe poza odkryciem, że toksynę botulinową można
stosować w leczeniu bólu głowy u pacjenta nadużywającego leku doraźnego, niezależnie od
tego czy pacjent jest leczony monoterapią toksyną botulinową, czy ból głowy jest u niego
leczony innymi lekami profilaktycznymi na ból głowy.
Poza tym, w odniesieniu do stosowania leków doraźnych u pacjentów (nie
nadużywania, ale każdego stosowania) badanie wykazało, że leczenie bólu głowy toksyną
botulinową doprowadziło do znacznego ograniczenia stosowania leków odurzających przez
tych pacjentów (patrz np. dzień 210 na rysunku 10).
Wreszcie i co istotne, badanie wykazało też (patrz rysunki 11 i 12), że po leczeniu
toksyną botulinową (na przykład BOTOX) częstość bólu głowy zmniejszyła się bardziej, wraz
z liczbą dni, kiedy pacjenci nadużywający pochodnych tryptanu na ból głowy w punkcie
wyjścia (tzn. na początku badania) musieli zastosować doraźne leki przeciwbólowe w
porównaniu do pacjentów, którzy nie nadużywali pochodnych tryptanu. Wskazuje to na to, że
pochodne tryptanu skuteczniej leczą ból głowy, jeśli stosuje się je łącznie z toksyną
botulinową. W ten sposób metodę zwiększania skuteczności tryptanu w leczeniu bólu głowy
można zrealizować stosując jednocześnie tryptan i toksynę botulinową w leczeniu bólu
głowy.
Wiadomo dobrze, że tryptany nie zapobiegają występowaniu bólów głowy. Działają
jedynie w ten sposób, że leczą ból związany z bólem głowy odczuwanym aktualnie przez
pacjenta. Patrz np. Gladstone JP., i wsp., Newer formulations of the triptans: advances in
migraine management, Drugs. 2003;63 (21):2285-305. W sensie klinicznym wydaje się, że
nadużywanie pochodnej tryptanu właśnie powoduje lub zaostrza ból głowy, w
przeciwieństwie do łagodzenia bólu głowy, które można uzyskać w wyniku normalnego
stosowania tryptanu. Patrz np. Relja G., i wsp., Headache induced by chronic substance use:
analysis of medication overused and minimum dose required to induce headache, Headache.
2004, luty;44 (2): 148-53. Dlatego zaskakujące było odkrycie, co pokazano na rysunkach 11 i
12, że podanie toksyny botulinowej pomaga zapobiegać bólom głowy w populacji pacjentów
24
cierpiących na bóle głowy, częstsze bóle głowy lub silniejsze bóle głowy wskutek
nadużywania pochodnej tryptanu. Odkrycie to potwierdziły wyniki badania i obserwacje
pacjentów pokazujące, że pacjenci z MOU nadużywający tryptanu potrzebowali mniejszej
dawki pochodnej tryptanu po podaniu toksyny botulinowej.
SZCZEGÓŁOWY OPIS BADANIA
Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane za pomocą placebo,
prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych wielokrotnego
stosowania preparatu BOTOX® (oczyszczony kompleks neurotoksyny toksyny botulinowej
typu A) w postępowaniu profilaktycznym bólu głowy w populacji z przewlekłym bólem
głowy.
Skróty i definicje terminów
AGN 191622 Toksyna botulinowa typu A, oczyszczony kompleks neurotoksyny
ANOVA Analiza wariancji
ANCOVA Analiza kowariancji
ATC Anatomiczno-terapeutyczno-chemiczna klasyfikacja leków
Okres wyjściowy Pierwszy okres 30 dni, w którym pacjent uczestniczy w okresie
przesiewowym (dzień -60 do dnia -30)
BOTOX® BOTOX
® (toksyna botulinowa typu A), oczyszczony kompleks
neurotoksyny
bpm Uderzenia na minutę
CDH Przewlekły codzienny ból głowy
CFR Kodeks przepisów federalnych
CGRP Peptyd związany z genem kalcytoniny
COSTART Symbole kodowe katalogu zdarzeń niepożądanych
CRF Karta obserwacji klinicznej
CSR Sprawozdanie z badania klinicznego
CTTH Przewlekły napięciowy ból głowy
FDA Agencja Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych
GCP Dobra Praktyka Kliniczna
GLP Dobra Praktyka Laboratoryjna
HCG Ludzka gonadotropina kosmówkowa
HIQ Kwestionariusz wpływu bólu głowy na zdrowie
Hemicrania continua Rzadkie zaburzenie bólowe reagujące na indometacynę,
charakteryzujące się ciągłym, ale zmiennym, jednostronnym
bólem głowy umiarkowanym do ciężkiego
HPSQOL Dokładny kwestionariusz jakości życia dotyczący bólu głowy
ICHD Międzynarodowa Klasyfikacja Bólów Głowy
IEC Niezależna Komisja Etyczna
IHS Międzynarodowe Towarzystwo Bólów Głowy
IVRS Automatyczny system informacji głosowej
IRB Niezależna komisja etyki
LD50 Obliczona mediana dawki śmiertelnej
MIDAS Ocena niesprawności w migrenie
Miesiąc Okres 30 dni
MS-QOL Wskaźnik jakości życia swoisty dla migreny
n.d. Niedostępny; nie dotyczy
25
Nowy, uporczywy, Ostry początek ciągłego, nieustępującego bólu głowy bez CTTH
codzienny ból głowy lub migreny w wywiadzie
NOS Nieokreślony inaczej
NLPZ Niesteroidowe leki przeciwzapalne
QOL Jakość życia
RBC Krwinka czerwona
Faza wstępna Dzień -30 do dnia -1, kiedy wszyscy pacjenci otrzymywali placebo
SD Odchylenie standardowe
SGOT Surowicza transaminaza glutaminiano-szczawiooctowa
SGPT Surowicza transaminaza glutaminiano-pirogronianowa
Migrena Przewlekły codzienny ból głowy, ewoluujący od migreny
transformowana sporadycznej
Dawka 1 Wizyta, podczas której pacjentom podano zastrzyk z placebo i
rozpoczęto fazę wstępną placebo, inaczej dzień -30 (wizyta 2)
Dawka 2 Wizyta, podczas której pacjentów poddano randomizacji do grup
otrzymujących BOTOX® lub placebo, inaczej dzień 0 (wizyta 3)
Dawka 3 Wizyta, podczas której pacjentom podano drugą dawkę preparatu
BOTOX® lub trzecią dawkę placebo, inaczej dzień 90 (wizyta 6)
Dawka 4 Wizyta, podczas której pacjentom podano trzecią dawkę preparatu
BOTOX® lub czwartą dawkę placebo, inaczej dzień 180 (wizyta 9)
j. Jednostka (1 j. odpowiada obliczonej medianie śmiertelnej dawki
dootrzewnowej [LD50] u myszy)
WBC Biała krwinka
WHO Światowa Organizacja Zdrowia
Odnośniki literaturowe cytowane poniżej
Aoki KR. Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in pain
management. Headache 2003;43 Suppl 1:S9-15.
Aoki KR. Pharmacology and immunology of botulinum toxin serotypes. J Neurol 2001;248
Suppl 1:1/3-1/10.
Bigal ME, Sheftell FD, Rapoport AM, i wsp. Chronic daily headache in a tertiary care
population: correlation between International Headache Society diagnostic criteria and
proposed revisions of criteria for chronic daily headache. Cephalalgia 2002;22:432-438.
Binder WJ, Brin MF, Blitzer A. Botulinum toxin type A (BOTOX) for treatment of migraine
headaches: an open-label study. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 123 (6):669-676.
Blumenfeld AM. Botulinum toxin type A as an effective prophylactic treatment in primary
headache disorders. Headache 2003;43:853-860.
Blumenfeld AM, Dodick DW, Silberstein SD. Botulinum neurotoxin for the treatment of
migraine and other primary headache disorders. Dermatol Clin 2004;22:167-175.
BOTOX® (ulotka dla pacjenta). Irvine, Kalifornia: Allergan Inc; 2004.
Brandes JL, Saper JR, Diamond M, i wsp. Topiramate for migraine prevention: a randomized
controlled trial. JAMA;2004;291:965-973.
Brin MF, Fahn S, Moskowitz C, i wsp. Localized injections of botulinum toxin for the
treatment of focal dystonia and hemifacial spasm. Movement Dis 1987;2:237-254.
Brin MF, Swope DM, O'Brien C, i wsp. BOTOX® for migraine: double-blind,
placebo-controlled, region-specific evaluation. Cephalalgia 2000;20:421-422.
Castillo JP, Munoz P, Guitera V, i wsp. Epidemiology of chronic daily headache in the
general population. Headache 1999;39:190-196.
Cheshire WP, Abashian SW, Mann JD. Botulinum toxin in the treatment of myofascial pain
syndrome. Pain 1994;59:65-69.
26
Colas R, Munoz P, Temprano R, i wsp. Chronic daily headache with analgesic overuse:
epidemiology and impact on quality of life. Neurology 2004;62:1338-1342.
Couch JR. Placebo effect and clinical trials in migraine therapy. Meth Prob Migraine Trials,
Neuroepid 1987;6:178-185.
Cui M, Khanijou S, Rubino J, i wsp. Subcutaneous administration of botulinum toxin A
reduces formalin-induced pain. Pain 2004;107:125-133.
Depakote® ER (ulotka dla pacjenta). Abbott Laboratories; 2003.
Durham PL, Cady Ryan, Cady Roger. Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion
from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A: implications for migraine therapy.
Headache 2004;44:35-42.
Elashoff JD. nQuery Advisor Version 4,0 User's Guide, Los Angeles, 2000.
Europejska Agencji ds. Oceny Produktów Leczniczych. Note for guidance on clinical
investigation of medicinal products for the treatment of migraine. Grudzień 2003.
Foster L, Clapp L, Erickson M, Jabbari B. Botulinum toxin A and chronic low back pain. A
randomized, double-blind study. Neurol 2001;56:1290-1293.
Freund BJ, Schwartz M. Use of botulinum toxin in chronic whiplash-associated disorder. Clin
J Pain 2002;18 (6 Suppl):S163-S168.
Podkomisja Klasyfikacji Bólów Głowy Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy. The
international classification of headache disorders, wyd. 2. Cephalalgia 2004;24 Suppl 1:1-151.
Komisja Klasyfikacji Bólów Głowy Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy.
Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial
pain. Cephalalgia 1988;8 Suppl 7:1-96.
Hering R, Gardiner I, Catarci T, Witmarch T, Steiner T, de Belleroche J. Cellullar adaptation
in migraineurs with chronic daily headache. Cephalalgia 1993;13:261-6.
Holroyd KA, Stensland M, Lipchik GL, i wsp. Psychosocial correlates and impact of chronic
tension-type headaches. Headache 2000; 40:3-16.
Międzynarodowe Towarzystwo Bólów Głowy, Komisja ds. Badań Klinicznych w Migrenie.
Guidelines for controlled trials of drugs in migraine. Wydanie pierwsze. Cephalalgia
1991;11:1-12.
Klapper JA, Mathew NT, Klapper A i wsp. Botulinum toxin type A (BTX-A) for the
prophylaxis of chronic daily headache. Cephalalgia 2000;20:292-293.
Linde M, Limmroth V, Dahlof C, w imieniu Headache Masters Programme. Ethical aspects of
placebo in migraine research. Cephalalgia 2003;23:491-495.
Linton-Dahlof, M Linde, Dahlof C. Withdrawal therapy improves chronic daily headache
associated with long-term misuse of headache medication: a retrospective study. Cephalalgia
2000;20:658-662.
Lipton RB, Bigal ME. Chronic daily headache: is analgesic overuse a cause or a
consequence? Neurology 2003;61:154-155.
Lipton RB, Stewart WF. Migraine headaches: epidemiology and comorbidity. Clin
Neuroscience 1998;5:2-9.
Manzoni GC, Granella F, Sandrini G, i wsp. Classification of chronic daily headache by
International Headache Society criteria: limits and new proposals. Cephalalgia 1995;15:37-43.
Mathew NT, Reuveni U, Perez F. Transformed or evolutive migraine Headache
1987;27:102-106.
Mathew N, Kaup A, Kailasam J. botulinum toxin type A modifies chronic migraine further
long-term (3 years) experience with up to ten sets of treatments. Headache 2003;43:576.
Monzon MJ, Lainez MJA. Quality of life in migraine and chronic daily headache patients.
Cephalalgia 1998;18:638-643.
Mauskop A. Botulinum toxin in the treatment of chronic daily headaches. Cephalalgia
1999;19:453.
27
O'Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics
1979;35:549-556.
Ondo WG, Vuong KD, Derman HS. Botulinum toxin A for chronic daily headache: a
randomized, placebo-controlled, parallel design study. Cephalalgia 2004;24:60-5.
Purkiss J, Welch M, Doward S, i wsp. Capsaicin-stimulated release of substance P from
cultured dorsal root ganglion neurons: involvement of two distinct mechanisms. Biochem
Pharmacol 2000;59:1403-1406.
Rahimtoola H, Buurma H, Tijssen CC, i wsp. Migraine prophylactic medication usage
patterns in The Netherlands. Cephalalgia 2003;23:293-301.
Saper JR, Lake AE III, Cantrell DT, i wsp. Chronic daily headache prophylaxis with
tizanidine: a double-blind, placebo-controlled, multicenter outcome study. Headache
2002;42:470-482.
Scher Al, Stewart WF, Liberman J, i wsp. Prevalence of frequent headache in a population
sample. Headache 1998;38:497-506.
Schwartz BS, Stewart WF, Lipton RB. Loss of workdays and decreased work effectiveness
associated with headache in the workplace. J Occup Environ Med 1997;39:320-327.
Siegel S. Non-parametric statistics for the behavioral sciences. New York: McGraw-Hill Book
Company, 1956:96:116-127.
Silberstein SD, Lipton RB. Chronic daily headache. Curr Opin Neuro 2000;13:277-283.
Silberstein SD, Lipton RB. Chronic daily headache, including transformed migraine, chronic
tension-type headache, and medication overuse. W: Silberstein SD, Lipton RB, Dalessio DJ,
red. Wolffs headache and other head pain, wyd. 7. New York, NY: Oxford University
Press;2001:247-282.
Silberstein SD, Lipton RB, Sliwinski M. Classification of daily and near-daily headaches:
field trial of revised IHS criteria. Neurology 1996;47:871-875.
Silberstein SD, Lipton RB, Solomon S, Mathew NT. Classification of daily and near-daily
headaches: proposed revisions to the IHS criteria. Headache 1994;34:1-7.
Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, i wsp. Topiramate in migraine prevention. Arch Neurol
2004;61:490-495.
Silberstein SD, Silberstein MM. New concepts in the pathogenesis of headache. Part III. Pain
Man 1990;3:334-342.
Silvestrini M, Bartolini M, Coccia M, i wsp. Topiramate in the treatment of chronic migraine.
Cephalalgia 2003;23:820-824.
Smuts JA, Baker MK, Smuts HM, i wsp. Prophylactic treatment of chronic tension-type
headache using botulinum toxin type A. Eur J Neurol 1999;6 (Suppl4):S99-S102.
Solomon GD, Sokbieranda FG, Genzen JR. Quality of life assessment among migraine
patients treated with Sumatriptan. Headache 1995;35:449-454.
Spira PJ, Beran RG. Gabapentin in the prophylaxis of chronic daily headache: a randomized,
placebo-controlled study. Neurology 2003;61:1753-1759.
Stewart WF, Upton RB, Celentano DD, i wsp. Prevalence of migraine headaches in the
United States. Relation to age, income, race and other sociodemographic factors. JAMA
1992;267:64-69.
Troost BT. Botulinum toxin type A (Botox) in the treatment of migraine and other headaches.
Expert Rev Neurotherap 2004;4:27-31.
Wang SJ, Fuh JL, Lu SR, i wsp. Chronic daily headache in Chinese elderly, prevalence, risk
factors and biannual follow-up. Neurology 2000;54:314-319.
Wang SJ, Fuh JL, Lu SR, i wsp. Quality of life differs among headache diagnoses: analysis of
SF-36 survey in 901 headache patients. Pain 2001;89:285-292.
Welch KMA, Nagesh V, Rozell K, i wsp. Functional MRI of chronic daily headache.
Cephalalgia 1999;19:462-463.
28
Welch KM, Goadsby PJ. Chronic daily headache: nosology and pathophysiology. Curr Opin
Neurol 2002;15:287-95. Praca przeglądowa.
Wissel J, Muller J, Dressnandt J, Heinen F, Naumann M, Topka H, Poewe W. Management of
spasticity associated pain with botulinum toxin A. J Pain Symptom Manage 2000;20:44-9.
Badanie miało charakter wieloośrodkowy (badacze w 13 ośrodkach w USA). Ból
głowy jest prawdopodobnie najczęstszym objawem neurologicznym w praktyce klinicznej
(Castillo i wsp., 1999). W Stanach Zjednoczonych w ciągu 1 roku u większości populacji
wystąpi ból głowy, zaś ponad 5% zwróci się o pomoc do lekarza (Silberstein i Silberstein,
1990). Bóle głowy mogą być sporadyczne (nie więcej niż 15 dni z bólem głowy w ciągu
miesiąca) lub przewlekłe (więcej niż 15 dni z bólem głowy w ciągu miesiąca) (Silberstein i
Lipton, 2001). Nawracające bóle głowy są objawami przewlekłego pierwotnego bólu głowy.
Przewlekły codzienny ból głowy (CDH) jest zaburzeniem heterogennym
występującym u 4% do 5% populacji ogólnej (Castillo i wsp., 1999; Scher i wsp., 1998; Wang
i wsp. 2000). Przewlekły codzienny ból głowy jest najczęstszą postacią bólu głowy
stwierdzaną w klinikach specjalistycznych zajmujących się bólem głowy (Silberstein i wsp.,
1994). Mimo że nie występuje w klasyfikacji Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy
(IHS) (Podkomisja Klasyfikacji Bólów Głowy Międzynarodowego Towarzystwa Bólów
Głowy, 1988, zmieniono w 2004 r.), koncepcja CDH jest powszechnie uznawana (Silberstein
i Lipton, 2000). Niektórzy badacze sugerują zmianę klasyfikacji IHS, aby uwzględnić
zdefiniowaną jednostkę CDH (Manzoni i wsp., 1995; Silberstein i wsp., 1994).
Ponad 90% pacjentów z CDH początkowo zgłasza sporadyczne bóle głowy
(Silberstein i Lipton, 2000). Opisuje się, że u pacjentów, u których migreny sporadyczne
przeszły w przewlekły codzienny ból głowy, występuje „migrena transformowana”
(Silberstein i wsp., 1994). Mathew i wsp. (1987) podają, że pacjenci z codziennym bólem
głowy, który rozwinął się od początkowo sporadycznej migreny, różnią się od pacjentów z
samym sporadycznym bólem głowy nieprawidłowym charakterem osobowości,
podwyższonymi wskaźnikami depresji, stwierdzonym stresem, nadużywaniem leków i
nadciśnieniem. Większość pacjentów z CDH skarży się na częste i poważne upośledzenie
pełnienia ról i samopoczucia (Holroyd i wsp., 2000), co pokazuje znaczenie tej grupy bólów
głowy, jakie wywiera na jakość życia (Monzon i Lainez, 1998; Wang i wsp., 2001). W bardzo
niewielu badaniach oceniano leczenie zapobiegawcze bólu głowy u pacjentów z CDH (Saper i
wsp., 2002; Slivestrini i wsp., 2003; Spira i wsp., 2003). Dotychczas żaden lek nie został
zarejestrowany w profilaktyce bólu głowy u pacjentów z migreną i CDH. Wydaje się, że
stanowi to niezaspokojone zapotrzebowanie medyczne u tej upośledzonej populacji
pacjentów.
Donoszono, że stosowanie preparatu BOTOX® łagodzi ból związany z różnymi
stanami przebiegającymi z jednoczesnym nadmiernym skurczem mięśni lub bez niego (Aoki,
2001). Należą do nich dystonia szyjna (Brin i wsp., 1987), spastyczność (Wissel i wsp., 2000),
napięciowy ból głowy (Smuts i wsp., 1999), przewlekły ból głowy związany z urazem
zgięciowo-odgięciowym (Freund i Schwartz, 2002), ból mięśni twarzy (Cheshire i wsp.,
1994), profilaktyka migreny (Blumenfeld i wsp., 2004) i ból pleców (Foster i wsp., 2001).
Wiadomo, że toksyna hamuje uwalnianie neuroprzekaźnika acetylocholiny na połączeniu
nerwowo-mięśniowym, w ten sposób hamując skurcze mięśni prążkowanych. W większości
zespołów bólowych, w których badano BOTOX®, hamowanie kurczu mięśni jest istotnym
elementem jego aktywności. Jednak zmniejszenie bólu występuje często przed zmniejszeniem
skurczów mięśni, co wskazuje na to, że mechanizm działania preparatu BOTOX® jest bardziej
złożony niż wcześniej sądzono (Aoki, 2003). Opublikowano dane wskazujące na działanie
29
łagodzące ból preparatu BOTOX®, odrębne od jego aktywności nerwowo-mięśniowej.
Wydaje się, że BOTOX®
działa zarówno obwodowo (bezpośrednio), jak i ośrodkowo
(pośrednio) na nerwy czuciowe. Hipotezę, że BOTOX® pośredniczy w aktywności
antynocyceptywnej obwodowo, potwierdza hamowanie przez niego neuroprzekaźników, na
przykład glutaminianu (Cui i wsp., 2004), CGRP (peptydu związanego z genem kalcytoniny)
(Purkiss i wsp., 2000; Welch i wsp., 2000) i substancji P (Durham i wsp., 2004). Pośrednie
zmniejszenie sensybilizacji ośrodkowej potwierdzają badania dotyczące stymulacji
bezpośredniego genu wczesnego c-fos na szczurzym modelu obciążenia formaliną. W
badaniach tych aktywacja genu c-fos i ekspresja jego produktu białkowego Fos wskazują na
szybkie wyładowania na neuronach w odpowiedzi na bodźce. Podanie preparatu BOTOX®
zmniejszyło ekspresję Fos po obciążeniu formaliną w sposób zależny od dawki, co wskazuje
na pośrednie działanie ośrodkowe zmniejszające ból (Cui i wsp., 2004).
Celem niniejszego badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności wielokrotnego
podawania preparatu BOTOX® w porównaniu z placebo w leczeniu profilaktycznym bólów
głowy w populacji z przewlekłymi bólami głowy.
Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne kontrolowane za pomocą
placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych wielokrotnego
stosowania preparatu BOTOX® w porównaniu z placebo w leczeniu pacjentów z przewlekłym
codziennym bólem głowy. Całkowity okres udziału każdego pacjenta w badaniu wynosił 11
miesięcy. Pacjentów poddano badaniom przesiewowym w dniu -60 (okres wyjściowy). W
tym okresie codziennie zbierano od pacjentów dane dotyczące określonych cech incydentów
bólu głowy u nich, a także stosowania leków na ból głowy przez 30 dni za pomocą
elektronicznych dzienniczków telefonicznych. Po okresie wyjściowym pacjenci powrócili w
dniu -30 (dawka 1) na fazę wstępną podawania placebo. Podczas tej wizyty pacjentom
spełniającym kryteria włączenia i wyłączenia wstrzyknięto w sposób pojedynczo zaślepiony
placebo i ponownie rejestrowano określone cechy incydentów bólu głowy przez 30 dni za
pomocą dzienniczków elektronicznych. Zastrzyki w ramach dawki 1 podawano w co najmniej
6 obszarów mięśni i 23 do 58 miejsc podania w tych obszarach, zgodnie z tabelą 9.4.1 i
rysunkiem 9.4.1 (patrz punkt 9.4.1), w zależności od umiejscowienia i nasilenia bólu. Badacz
mógł ponadto podać zastrzyk w żwacz, jeśli u pacjenta występował ból w tym mięśniu.
Po 30 dniach (w dniu 0) pacjenci powrócili w celu randomizacji do dawki 2. Przed
randomizacją, na podstawie informacji z dzienniczków zebranych w fazie wstępnej
podawania placebo, pacjentów uznano za reagujących na placebo, jeśli liczba dni z bólem
głowy wynosiła < 16 lub nastąpił ≥ 30% spadek częstości dni z bólem głowy względem
wartości wyjściowych. Wszystkich pozostałych pacjentów uznano za niereagujących na
placebo. Pacjentów w każdej warstwie (reagujący, niereagujący) poddano randomizacji do
grup otrzymujących BOTOX® lub placebo w dniu 0 (dawka 2).
Pacjenci otrzymali dodatkowe dawki w dniu 90 (dawka 3) i dniu 180 (dawka 4).
Pacjenci powracali na wizyty kontrolne co 30 dni po każdej dawce do dnia 270. Jeśli pacjent
przerwał udział w badaniu na dowolnej wizycie przed dniem 270 (wycofanie), podczas tej
wizyty należało zrealizować wszelkie procedury związane z wycofaniem i oceny. W
przypadku dawki 2, 3 i 4 pacjentom wstrzykiwano BOTOX® lub placebo w tej samej dawce i
objętości, oraz w te same obszary mięśni i miejsca co w przypadku dawki 1. Harmonogram
wizyt w badaniu i pomiarów podano w tabeli 2.
Schemat badania obejmował uznawane elementy odpowiednio kontrolowanego
badania klinicznego niezbędne do obiektywnej oceny wyników leczenia. Badanie było
30
randomizowane i podwójnie ślepe, aby ograniczyć brak obiektywizmu ze strony badacza i
pacjenta. Zaślepienie zapewniono dzięki podobieństwu wyglądu fiolek z lekiem badanym, a
także wymóg, aby lek badany rozpuszczała i napełniała strzykawki do wstrzyknięć osoba w
danym ośrodku badania niewykonująca innych zadań w ramach badania. Schemat
kontrolowany za pomocą placebo w grupach równoległych wyeliminował ewentualne
czynniki mylące występujące w innych schematach badań. Schemat badania był zasadniczo
zgodny z zaleceniami Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy (IHS) w sprawie
badań leczenia profilaktycznego migreny (Komisja IHS ds. Badań Klinicznych Migreny,
1991).
Badanie to przeprowadzono w celu oceny potencjalnych korzyści ze stosowania
preparatu BOTOX® w profilaktyce bólów głowy w populacji dorosłych z przewlekłym
codziennym bólem głowy. Określenie przewlekły codzienny lub przewlekły niemal codzienny
ból głowy stosuje się w odniesieniu do bardzo częstych bólów głowy (tzn. 16 lub więcej dni z
bólem głowy w miesiącu) niezwiązanych z chorobą anatomiczną lub układową (Silberstein i
Upton, 2001). Kluczowym wymogiem włączenia do tego badania był pierwotny ból głowy z
≥ 16 dni z bólem głowy w miesiącu w wywiadzie, potwierdzonym w dzienniczku
elektronicznym w okresie wyjściowym. Ból głowy mógł obejmować dowolną kombinację
sporadycznych/przewlekłych napięciowych bólów głowy, migren z aurą lub bez i/lub
migrenowych bólów głowy (zdefiniowanych na podstawie kryteriów IHS [Podkomisja
Klasyfikacji Bólów Głowy IHS, 1988, zmieniono w 2004 r.] i/lub przewlekłego codziennego
bólu głowy zdefiniowanego w Silberstein i Lipton, 2001).
W przeciwieństwie do metody leczenia w stałym miejscu/stałej dawce stosowanej we
wcześniejszych badaniach klinicznych w populacji ze sporadyczną migreną lekarze
prowadzący badanie mogli stosować leczenie bardziej zindywidualizowane lub dostosowane
do pacjenta w zależności od umiejscowienia bólu głowy u pacjenta. Dokładniej mówiąc
lekarzom dano możliwość określenia liczby miejsc podania i dawkowania w zakresie
określonym protokołem, przy czym podawanie następowało w określone obszary mięśni czoła
oraz tylnych mięśni głowy i szyi, w zależności od umiejscowienia i nasilenia bólu głowy u
pacjenta. Maksymalny poziom dawki dopuszczony w badaniu był ponadto wyższy od
stosowanego we wcześniejszych badaniach dzięki uwzględnieniu zastrzyków w większe,
tylne mięśnie okołoczaszkowe i szyjne.
Wskutek wysokiego odsetka odpowiedzi na placebo stwierdzanego w poprzednich
badaniach w niniejszym badaniu zastosowano fazę wstępną placebo, aby podzielić pacjentów
na 2 grupy (reagujących i niereagujących na placebo). W fazie wstępnej podawania placebo
pacjentów nie informowano, czy podano im BOTOX® czy placebo. Ponadto protokół badania
zmieniono wprowadzając 3 podwójnie zaślepione cykle podawania dawek, ponieważ na
podstawie doświadczenia klinicznego klinicystów, aby wykazać korzyści z tego leczenia,
konieczne jest podawanie wielokrotne. W leczeniu innych stanów, na przykład spastyczności i
linii gładzizny, stwierdzono większe korzyści u pacjentów po wielokrotnych zastrzykach
preparatu BOTOX®. Oczekiwano ponadto, że reakcja na placebo ustabilizuje się lub
zmniejszy z upływem czasu i podawaniem dawek wielokrotnych.
Kryteria oceny skuteczności były następujące. W odniesieniu do zmiennej głównej
różnicę 3 dni bez bólu głowy między preparatem BOTOX® a placebo w odniesieniu do
średniej zmiany częstości dni bez bólu głowy w miesiącu w dniu 180 względem wartości
wyjściowych uznawano za istotną klinicznie.
Wstrzyknięcia i ocenę musiał w miarę możliwości wykonywać ten sam badacz przez
31
cały okres badania. Jeśli nie było możliwe, aby ten sam badacz opiekował się danym
pacjentem, wstrzyknięcia i ocenę musieli w miarę możliwości wykonywać dwaj lekarze
podczas co najmniej 1 wizyty.
Hipotezy kliniczne w badaniu były następujące: BOTOX® jest skuteczniejszy od
placebo na podstawie różnicy między grupami w odniesieniu do zmiany częstości dni bez
bólu głowy w miesiącu względem wartości wyjściowych oraz BOTOX®
ma dopuszczalny
profil bezpieczeństwa.
W badaniu tym po zamknięciu bazy danych przeprowadzono szereg dodatkowych
analiz uzupełniających, aby dokładniej zrozumieć i ocenić wpływ podawania preparatu
BOTOX®. Wiele tych analiz opierało się na uaktualnionych informacjach o klasyfikacji
bólów głowy i lepszym zrozumieniu/określeniu leków towarzyszących, stosowanych przez
pacjentów z bólem głowy zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Bólów Głowy (ICHD)
(Podkomisja Klasyfikacji Bólów Głowy IHS, 2004).
Wszyscy pacjenci włączeni do badania spełniali co najmniej następujące kryteria
włączenia:
• Mężczyzna lub kobieta, wiek 18 do 65 lat
• Pierwotny ból głowy z ≥ 16 dniami z bólem głowy w miesiącu w wywiadzie,
potwierdzonym w dzienniczku w okresie wyjściowym, który mógł obejmować dowolną
kombinację migren z aurą lub bez, sporadycznych/przewlekłych napięciowych bólów głowy
i/lub migrenowych bólów głowy (zdefiniowanych na podstawie kryteriów IHS z 1988 r.)
• Chęć i możliwość udzielenia pisemnej świadomej zgody
• Stabilny stan zdrowia
• Stabilne przyjmowanie długotrwałe leków (jeśli w ogóle), w tym leków
profilaktycznych na migrenę innych niż doraźne przez co najmniej 3 miesiące bezpośrednio
przed dniem -60
• Chęć i możliwość dalszego przyjmowania aktualnych leków w okresie badania
• Chęć i możliwość ukończenia całego badania i postępowania zgodnie z instrukcjami w
badaniu, w tym dotyczącymi systemu telefonicznego prowadzenia dzienniczka.
Pacjenci włączeni do badania byli odpowiedni wobec celów badania, ponieważ
rozpoznanie spełniało definicję określoną przez IHS (Komitet Klasyfikacji Bólów Głowy
IHS, 1988), zaś cechy bólu głowy w punkcie wyjścia były wystarczające, aby po podaniu
dawki stwierdzić zmianę.
Określono zakres dawek w jednostkach wstrzykiwanych w obszar każdego mięśnia,
oprócz mięśnia potylicznego, w przypadku którego dawka była stała. Liczbę miejsc
wstrzyknięcia (ogółem 23 do 58) w każdym określonym obszarze mięśnia (6 do 7 obszarów
mięśnia) i wstrzykiwaną dawkę (105 j. do 260 j.) określał lekarz na podstawie schematu
rozkładu bólu i jego nasilenia w danym obszarze mięśnia. Dawki wstrzykiwano pacjentom w
co najmniej 6 obszarów mięśni, w tym czołowy/gładzizny, potyliczny, skroniowy,
półkolcowy, płatowaty głowy i czworoboczny, zgodnie z tabelą 1 i rysunkiem 13.
Wstrzyknięcie w żwacz było opcjonalne. Pacjentom wstrzykiwano tę samą dawkę w te same
32
obszary mięśni i miejsca przypadku dawki 1, 2, 3 i 4. W miarę możliwości postępowanie
przeprowadzał u danego pacjenta ten sam lekarz przez cały okres badania.
Tabela 1 Dawka leku badanego i miejsca wstrzykiwania
Obszar mięśnia Liczba jednosteka Wstrzyknięcie
obustronne
Dawka całkowita
(j.)
Czołowy/ gładzizny 25-40 Nie 25-40
Potyliczny 10 Tak 20
Skroniowy 10-25 Tak 20-50
Żwacz (opcjonalnie) 0-25 Tak 0-50
Czworoboczny 10-30 Tak 20-60
Półkolcowy 5-10 Tak 10-20
Płatowaty głowy 5-10 Tak 10-20
Całkowity zakres
dawki
105-260
Uwaga: Pacjentom wstrzykiwano BOTOX® lub placebo w określone mięśnie w dawkach
określonych przez badacza. a Pacjentom zrandomizowanym do grupy placebo podawano 0 j. preparatu BOTOX
®.
Każda fiolka preparatu BOTOX® (Allergan, Irvine, California) zawierała 100 j.
toksyny Clostridium botulinum typu A, 0,5 miligrama albuminy (ludzkiej) i 0,9 miligrama
chlorku sodu w postaci jałowej, suszonej próżniowo bez środka konserwującego. Jedna
jednostka (j.) odpowiada obliczonej medianie śmiertelnej dawki dootrzewnowej (LD50) u
myszy. Jedna fiolka placebo zawierała 0,9 mg chlorku sodu w postaci jałowej, suszonej
próżniowo bez środka konserwującego.
Fiolki przed wykorzystaniem przechowywano w zamrażarce w temperaturze -20°C do
-5°C. W protokole podano sposób rozpuszczania w rozcieńczalniku (0,9% jałowym roztworze
chlorku sodu bez środków konserwujących) przed wstrzyknięciem. Zawartość każdej fiolki
preparatu BOTOX® lub placebo rozpuszczano w 2,0 ml roztworu chlorku sodu na fiolkę do
stężenia 50 j./ml. Rozpuszczanie leku badanego i napełnianie strzykawek wykonywała osoba
nierealizująca innych zadań w ramach badania. Niewykorzystany natychmiast rozpuszczony
lek badany przechowywano w lodówce (2°C do 8°C) nie dłużej niż przez 4 godziny.
Każdemu pacjentowi przydzielono w dniu -60 numer przesiewowy stosowany do
identyfikacji pacjenta w dzienniczku elektronicznym i wszystkich dokumentach do dnia 0. W
dniu 0 po fazie wstępnej (placebo) pacjentów uznano za reagujących na placebo, jeśli liczba
dni z bólem głowy wynosiła < 16 lub nastąpił ≥ 30% spadek częstości dni z bólem głowy na
podstawie informacji z dzienniczków zebranych w fazie wstępnej (placebo) Wszystkich
pozostałych pacjentów uznano za niereagujących na placebo. Następnie za pomocą
randomizacji stratyfikowanej pacjentów poddano randomizacji w każdej warstwie
(niereagujący lub reagujący na placebo) do otrzymania dawki 2 (BOTOX® lub placebo).
Numer pacjenta przypisany w dniu 0 przekazano ośrodkowi poprzez sprawdzoną
randomizację centralną za pomocą automatycznego systemu informacji głosowej (IVRS). Ten
numer pacjenta stosowano w całej późniejszej dokumentacji.
Plany randomizacji opracowano na podstawie procedur określonych i sprawdzonych w
firmie Allergan (PLAN procedure in SAS®
software, wersja 8.2). Pacjentów poddano
randomizacji do otrzymywania preparatu BOTOX® lub placebo w stosunku 1:1 w blokach po
4.
33
Numer randomizacyjny przypisano pacjentowi do otrzymania preparatu BOTOX®
(bez określonego poziomu dawki) lub placebo. Niezależny członek personelu (który nie miał
wiedzy o tożsamości dawki) rozpuszczał zawartość 3 fiolek leku badanego i pobierał lek
badany do strzykawek do podania, nawet jeśli całkowita dawka u pacjenta wymagała jedynie
2 fiolek. Następnie strzykawki podawano badaczowi do wstrzyknięcia.
W badaniu tym w przeciwieństwie do metody leczenia w stałym miejscu/stałej dawce
stosowanej we wcześniejszych badaniach lekarze mogli stosować leczenie bardziej
zindywidualizowane lub dostosowane do pacjenta. Dokładniej, liczbę miejsc wstrzyknięcia
(23 do 58) w każdym określonym obszarze mięśnia (6 do 7 obszarów mięśnia) i wstrzykiwaną
dawkę (dawka całkowita 105 j. do 260 j.) określał lekarz na podstawie typowego schematu
rozkładu bólu u pacjenta i jego nasilenia w danym obszarze mięśnia. Całkowity poziom dawki
był wyższy od stosowanego we wcześniejszych badaniach, ponieważ wstrzykiwano większą
liczbę dawek i dodano kolejne mięśnie (tylne mięśnie okołoczaszkowe i szyjne:
czworoboczny, półkolcowy i płatowaty głowy). Oczekiwano, że takie podejście stanowi
dokładniejsze przybliżenie obserwacji z praktyki klinicznej. Wybór wyższych dawek
stosowanych w tym badaniu był dodatkowo potwierdzony wynikami wcześniejszych badań,
w których stwierdzono, że BOTOX® w dawkach do 360 j. jest bezpieczny i skuteczny w
leczeniu pacjentów z dystonią szyjną.
W okresie trwania badania informacje zebrane od ekspertów klinicznych i doniesienia
literaturowe (np. Troost 2004) wskazywały, że koniecznych może być kilka cykli leczenia,
aby stwierdzić korzyści kliniczne ze stosowania preparatu BOTOX®. W związku z tym
zmieniono protokoły, aby uwzględnić ogółem 3 cykle dawkowania (po fazie wstępnej –
placebo), zaś główny punkt końcowy zmieniono na dzień 180 w warstwie niereagujących na
placebo. Przed wprowadzeniem tych zmian znaczna liczba pacjentów zakończyła pierwotne
badanie planowo w dniu 120. W związku z tym rekrutację rozszerzono, aby liczba pacjentów
niereagujących na placebo (45 na grupę dawkowania) do analizy w dniu 180 wynosiła co
najmniej 90.
Na podstawie wiedzy z wcześniejszych badań fazy 2 sądzono, że 4-miesięczny odstęp
między dawkami może być zbyt długi. Ponadto stwierdzono, że 3-miesięczne odstępy między
dawkami w przypadku innych wskazań do stosowania preparatu BOTOX® związanych z
mięśniami jest optymalny. Dlatego w niniejszym badaniu cykle dawkowania skrócono do 3
miesięcy. Zastosowano ogółem 3 podwójnie zaślepione cykle dawkowania, ponieważ na
podstawie doświadczenia klinicznego lekarzy przewidywano, że aby wykazać korzyści z tego
leczenia, konieczne jest podawanie wielokrotne.
Hipotezę tę potwierdzały badania spastyczności i badania linii gładzizny, w których
stwierdzono większe korzyści u pacjentów po wielokrotnych zastrzykach preparatu BOTOX®.
Faza wstępna (placebo) miała charakter pojedynczo zaślepiony, ponieważ badacz, ale
nie pacjent, wiedział, że podaje się dawkę placebo. Poczynając od dnia 0 było to badanie
podwójnie zaślepione: badacz ani pacjent nie wiedzieli, jaka dawka zostanie podana w dniu 0,
90 i 180. Aby zachować warunki ślepej próby, rozpuszczanie leku badanego i napełnianie
strzykawek do wstrzyknięcia wykonywała osoba niemająca innych obowiązków w ramach
badania. Zaślepienie dawki było ponadto chronione, ponieważ nie opisano wielkości bloku
randomizacyjnego w badaniu.
Dla bezpieczeństwa i odpowiedniego leczenia pacjenta było niezbędne, aby badacz
miał możliwość odślepienia przypisanej pacjentowi dawki, aby stwierdzić, jaką dawkę pacjent
34
otrzymał i zastosować odpowiednie postępowanie.
Jednoczesne stosowanie wszelkich leków (np. dostępnych na receptę lub bez recepty,
w tym preparatów ziołowych) rejestrowano w CRF pacjenta wraz z przyczyną przyjęcia leku.
Ponadto w odpowiedniej CRF dotyczącej leków rejestrowano leki przyjęte przez pacjenta w
leczeniu bólu głowy w okresie 7 dni przed dniem -60. W okresie badania pacjent był
zobowiązany do zgłaszania stosowania wszelkich leków na ból głowy przyjmowanych
jednocześnie za pomocą elektronicznego dzienniczka telefonicznego.
Pacjenci stosujący jednocześnie inne terapie musieli utrzymać stałą dawkę i schemat
dawkowania w okresie badania, w szczególności przy stosowaniu profilaktycznych leków na
migrenę innych niż doraźne. Wedle uznania badacza można było podawać leki uznane za
niezbędne dla dobra pacjenta. Podawanie wszelkich leków rejestrowano w CRF.
W okresie badania pacjenci nie mogli przyjmować ani otrzymywać antybiotyków
aminoglikozydowych, antagonistów receptorów cholinergicznych, leków kuraropodobnych
lub leków potencjalnie zakłócających czynność nerwów i mięśni. Wedle uznania badacza
dopuszczalne było sporadyczne stosowanie leków zwiotczających mięśnie. Pacjenci nie mogli
jednak przyjmować leków zwiotczających mięśnie w sposób długotrwały w ciągu 3 miesięcy
przed rozpoczęciem udziału w badaniu i/lub w jego trakcie. Pacjenci nie mogli wreszcie
zmieniać leków przyjmowanych przez długi czas w okresie badania, chyba że było to
niezbędne ze względów medycznych.
Decyzję o zastosowaniu zabronionego leku/leczenia podejmowano kierując się przede
wszystkim bezpieczeństwem uczestnika badania. Badacz podawał lek badany każdemu
pacjentowi we wstrzyknięciu domięśniowym.
Mierniki skuteczności
Mierniki skuteczności stanowiły zmienne uzyskane na podstawie informacji
zarejestrowanych przez pacjentów w okresie badania za pomocą sprawdzonego
elektronicznego dzienniczka bólów głowy i automatycznego systemu informacji głosowej
(IVRS) oraz ogólnej oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie na podstawie kart CRF. W
okresie badania należało codziennie wypełniać dzienniczki elektroniczne. Pacjenci zapisywali
godzinę rozpoczęcia/zakończenia bólu głowy, maksymalne i średnie nasilenie bólu głowy,
umiejscowienie i typ bólu głowy, wpływ na aktywność fizyczną, występowanie aury,
występowanie objawów towarzyszących bólom głowy (nudności, wymioty,
światłowstręt/fonofobia) oraz leki na ból głowy i stosowane dawki.
Głównym miernikiem skuteczności była zmiana częstości dni bez bólu głowy
względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie. Główną wizytą w celu określenia
skuteczności był dzień 180, przy czym ocena obejmowała okres 30 wcześniejszych dni.
Wartość wyjściową dla mierników skuteczności określono jako częstość dni bez bólu głowy
w ciągu pierwszych 30 dni okresu przesiewowego. Różnicę 3 dni bez bólu głowy między
preparatem BOTOX® a placebo w odniesieniu do średniej zmiany częstości dni bez bólu
głowy w 30-dniowym okresie w dniu 180 względem wartości wyjściowych uznawano za
istotną klinicznie.
Dodatkowym miernikiem skuteczności była proporcja pacjentów, u których wystąpił
50% lub większy spadek częstości dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie w dniu 180
względem wartości wyjściowych.
35
Inne zmienne skuteczności były następujące:
• proporcja pacjentów, u których wystąpił 50% lub większy spadek częstości bólów
głowy w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych
• częstość bólów głowy o dowolnym nasileniu (w 30-dniowym okresie)
• częstość migrenowych bólów głowy o dowolnym nasileniu (w 30-dniowym okresie)
• proporcja pacjentów, u których wystąpił 50% lub większy spadek częstości
migrenowych bólów głowy w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych
• proporcja pacjentów, u których wystąpił spadek liczby migrenowych bólów głowy o 2
lub więcej w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych
• częstość migrenowych bólów głowy umiarkowanych do silnych (w 30-dniowym
okresie)
• ogólna ocena odpowiedzi na leczenie u pacjenta względem wartości wyjściowych:
-4 = bardzo znaczne pogorszenie (pogorszenie o około 100% lub więcej)
-3 = znaczne pogorszenie (pogorszenie o około 75%)
-2 = umiarkowane pogorszenie (pogorszenie o około 50%)
-1 = niewielkie pogorszenie (pogorszenie o około 25%)
0 = brak zmian
+1 = nieznaczna poprawa (poprawa o około 25%)
+2 = umiarkowana poprawa (poprawa o około 50%)
+3 = znaczna poprawa (poprawa o około 75%)
+4 = ustąpienie objawów przedmiotowych i podmiotowych (poprawa o około 100%)
• liczba dni w 30-dniowym okresie z niemigrenowymi bólami głowy
• maksymalne i średnie nasilenie bólu głowy (brak, niewielki, umiarkowany, silny)
• liczba dni, kiedy w okresie badania stosowano doraźny lek na ból głowy
• liczba zastosowań (przyjętych dawek) doraźnego leku na ból głowy w okresie badania
Inne zmienne były następujące:
Kwestionariusz oceny leczenia: Kwestionariusz opracowano tak, aby zebrać od
pacjentów informacje dotyczące leczenia, które według nich otrzymali (BOTOX® lub
placebo). Kwestionariusz został wydany do wypełnienia w dniu 90 (pacjenci mieli podać,
jakie według nich leczenie otrzymali w dniu -30 i dniu 0), dniu 180 (pacjenci mieli podać,
jakie według nich leczenie otrzymali w dniu 90) i dniu 270 lub kiedy pacjenci kończyli udział
w badaniu (pacjenci mieli podać, jakie według nich leczenie otrzymali w dniu 180).
Diagram bólu: Pacjenci wypełniali diagram bólu w punkcie wyjścia i na końcu
pokazując obszary mięśni, w których ból głowy się rozpoczął i zakończył.
Przypomnienie liczby bólów głowy: Pacjenci podawali liczbę bólów głowy, które
według nich odczuwali w ciągu ostatnich 30 dni podczas każdej wizyty począwszy od dnia
30. Informacje te wykorzystywano jako dane zapasowe w przypadku braku dostępności
danych z dzienniczka elektronicznego.
Mierniki wyników w odniesieniu do zdrowia: Kwestionariusze wydano pacjentom do
wypełnienia w możliwie najcichszym miejscu przed zapytaniem o ich stan zdrowia lub
dolegliwości i przed wszelkimi procedurami w badaniu. Pacjentom polecono, aby po
wypełnieniu opatrzyli inicjałami i datą ostatnią stronę każdego kwestionariusza w
odpowiednim miejscu. Personel ośrodka badania przeglądał kwestionariusze, aby sprawdzić,
czy zostały w całości wypełnione, i prosił pacjentów o odpowiedź na pytania, które pacjent
przypadkowo pozostawił niewypełnione.
36
Ocena niesprawności w migrenie (MIDAS)
Kwestionariusz MIDAS wydano w dniach -60, 90, 180 i 270. Kwestionariusz zbierał
informacje o wpływie bólów głowy na wydajność i aktywność w okresie poprzednich 3
miesięcy.
Dokładny kwestionariusz jakości życia dotyczący bólu głowy
Kwestionariusz wydano w dniach -60, 0, 90,180 i 270. Serię pytań zaadaptowano
pierwotnie na podstawie Medical Outcomes Trust Patient Assessment Questionnaire (Stewart
i wsp., 1992). Pytania wykorzystywano wcześniej u pacjentów z migreną (w odniesieniu do
bólu, a nie konkretnie bólu migrenowego), aby ocenić, w jakim stopniu ból zakłócał cztery
obszary życia pacjenta (codzienną aktywność, zdrowie emocjonalne, zdrowie fizyczne i
pracę) w okresie 4 tygodni (Solomon i wsp., 1995). Pytania oceniano w skali 5-punktowej
(zupełnie nie, trochę, umiarkowanie, znacznie, bardzo znacznie).
Ankieta dotycząca zdrowia SF-36
Ankietę wydano w dniach -60, 0, 90,180 i 270. SF-36 jest ogólnym kwestionariuszem
dotyczącym jakości życia związanej ze zdrowiem w 8 obszarach: funkcjonowanie fizyczne,
ograniczenie w pełnieniu ról z powodu zdrowia fizycznego, dolegliwości bólowe, ogólne
poczucie zdrowia, witalność, funkcjonowanie społeczne, ograniczenie w pełnieniu ról z
powodu problemów emocjonalnych i poczucie zdrowia psychicznego. SF-36 można sumować
w dwa obszary – skalę składników fizycznych i skalę składników psychicznych.
Kwestionariusz wpływu bólu głowy na zdrowie (HIQ)
Kwestionariusz HIQ w wersji 3.0.1 opracowano w celu zebrania od pacjentów
informacji o wpływie migreny na różne aspekty ich życia. Dane zbierano w 2 częściach:
Wykorzystanie zasobów: Pacjenci podawali częstość wykorzystywania zasobów
wskutek objawów i leczenia migreny (np. częstość wizyt u lekarza, wizyt na oddziałach
pomocy doraźnej i hospitalizacji). Wykorzystanie zasobów oceniano jedynie w dniu -60.
Zadowolenie pacjenta: Pacjenci oceniali zadowolenie z różnych aspektów leczenia
(tzn. ogólna skuteczność leków doraźnych i profilaktycznych, wpływ leczenia na częstość i
nasilenie objawów, możliwość uniknięcia i opanowania objawów oraz czas przeznaczony na
leczenie) w skali 5-punktowej (duże zadowolenie, niewielkie zadowolenie, stosunek obojętny,
pewne niezadowolenie, duże niezadowolenie). Zadowolenie oceniano w dniach -60, 0, 90,180
i 270 lub na koniec badania.
Ocena pierwotnego przewlekłego codziennego bólu głowy: W dniu 180 badacz stawiał
zasadnicze rozpoznanie u pacjenta wybierając 1 z 4 typów pierwotnego przewlekłego
codziennego bólu głowy u pacjenta (tzn. migrena transformowana, przewlekły napięciowy ból
głowy, nowy codzienny uporczywy ból głowy, hemicrania continua) za pomocą kryteriów
diagnostycznych Silbersteina podtypów przewlekłego codziennego bólu głowy (Silberstein i
Upton, 2001).
Harmonogram oceny
Częstość i czas wizyt w badaniu i pomiarów podano w tabeli 2. W razie potrzeby
wykonywano dodatkowe badania zapewniające bezpieczeństwo i dobro pacjentów w badaniu.
37
Tabela 2 Harmonogram oceny
Wizyta 1
(okres
wyjściowy
)
Wizyta 2
(faza
wstępna
placebo /
dawka 1)
Wizyta 3
(randomiza
cja/ dawka
2)
Wizyt
a 4
Wizyt
a 5
Wizyta
6
(dawk
a 3)
Wizyt
a 7
Wizyt
a 8
Wizyta
9
(dawka
4)
Wizyt
a 10
Wizyt
a 11
Wizyta
12
(konie
c)
Dzień -60 Dzień -30 Dzień 0 Dzień
30
Dzień
60
Dzień
90
Dzień
120
Dzień
150
Dzień
180
Dzień
210
Dzień
240
Dzień
270
Obejrzenie filmu/uzyskanie świadomej
zgody √
Kryteria włączenia i wyłączenia z
badania √ √ √
Przegląd dokumentacji medycznej i
przyjmowanych leków √ √ √
Badanie przedmiotowe √ √
Parametry życiowe √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
Instrukcje dotyczące dzienniczka bólu
głowy i omówienie √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
Wstrzyknięcie leku badanego √ √ √ √
Ogólna ocena pacjenta √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
Diagram bólu √ √
Przypomnienie liczby bólów głowy √ √ √ √ √ √ √ √ √
Skala depresji Becka √ √
Ocena przewlekłego codziennego bólu
głowy √
Kwestionariusz oceny leczenia √ √ √
MIDAS √ √ √ √
Dokładny kwestionariusz jakości życia
dotyczący bólu głowy √ √ √ √ √
Kwestionariusz wpływu bólu głowy na
zdrowie √ √ √ √ √
38
Ankieta dotycząca zdrowia SF-36 √ √ √ √ √
Zdarzenia medyczne √ √ √
Zdarzenia niepożądane √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
Pobranie krwi do oznaczenia miana
przeciwciał neutralizujących toksynę √ √ √ √
Parametry chemiczne krwi √
Test ciążowy z moczu √ √ √ √ √
Dane dotyczące cyklu menstruacyjnego √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
39
Odpowiedniość pomiarów
Mierniki skuteczności zastosowane w badaniu wykorzystywano w innych badaniach
profilaktyki bólu głowy (w tym preparatu BOTOX®) i uznano za odpowiednie w tym badaniu
u pacjentów z CDH. Ocena bezpieczeństwa na podstawie zdarzeń niepożądanych,
parametrów życiowych i klinicznych analiz laboratoryjnych jest praktyką standardową w
badaniach fazy 2.
Główne zmienne dotyczące skuteczności
Głównym punktem końcowym była zmiana częstości dni bez bólu głowy względem
wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie w warstwie niereagujących na placebo w dniu
180.
Analiza statystyczna
Populacja leczona zgodnie z protokołem w przypadku analizy bezpieczeństwa i
skuteczności obejmowała wszystkich pacjentów, którym w dniu 0 podano drugie
wstrzyknięcie (randomizacja/dawka 2) niezależnie od kolejnych wstrzyknięć. Dla porównania
wszystkich zmiennych, pacjentów poddanych randomizacji, którym podano dawki, poddano
analizie zależnie od dawki, którą otrzymali jako drugie wstrzyknięcie (dzień 0/dawka 2).
Poddano ich analizie w warstwie reagujących/niereagujących zgodnie z danymi wyjściowymi
i z fazy wstępnej (placebo), niezależnie od tego, do której warstwy zostali przydzieleni
podczas randomizacji.
Główną zmienną skuteczności była zmiana częstości dni bez bólu głowy względem
wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie (dzień -60 do dnia -31). Dni bez bólu głowy w
każdym 30-dniowym okresie wyznaczano na podstawie danych w elektronicznym
dzienniczku telefonicznym. Dane zapisane w dzienniczkach obejmowały datę i godzinę
początku bólu głowy oraz datę i godzinę końca bólu głowy, a także następujące cechy bólu
głowy: typowy ból głowy (łagodny, umiarkowany, silny); najgorszy ból głowy (łagodny,
umiarkowany, silny); strona głowy (jednostronny/dwustronny); rodzaj bólu
(pulsujący/tętniący lub uciskający/ściskający); wpływ aktywności fizycznej na ból
(pogorszenie, brak pogorszenia). Ponadto uwzględniono objawy bólu głowy: aura (tak, nie);
zakłócenie aktywności (tak, nie) i inne objawy (nudności, wymioty, wrażliwość na światło
[światłowstręt], wrażliwość na dźwięk [fonofobia]). Dane w dzienniczku obejmowały ponadto
leki doraźne przyjęte w związku z bólem głowy (tak, nie) oraz nazwę i dawkę leku.
Incydent bólu głowy określano na podstawie zapisu godziny początku i/lub końca bólu
głowy w dzienniczku i/lub cech bólu głowy, objawów bólu głowy i/lub leków przyjętych na
ból głowy. Aby obliczyć długość trwania bólów głowy, brakujące godziny rozpoczęcia i/lub
zakończenia szacowano następująco:
• Jeśli zapisano czas rozpoczęcia bez czasu zakończenia, czas zakończenia
przyjmowano jako godzinę 6 następnego dnia po ostatnim zapisie cechy bólu głowy, objawów
ból głowy lub stosowania leku na ból głowy w tym przypadku bólu głowy.
• Jeśli zapisano czas zakończenia bez czasu rozpoczęcia, czas rozpoczęcia przyjmowano
jako godzinę 6 tego samego dnia. Jeśli czas zakończenia poprzedzał czas rozpoczęcia (czas
zakończenia przed godziną 6), datę zakończenia przyjmowano na dzień po dacie rozpoczęcia.
• Jeśli ból głowy zapisano bez czasu rozpoczęcia i zakończenia, czasy rozpoczęcia i
zakończenia określano na podstawie 2 powyższych reguł. Na taki ból głowy wskazywało
zapisanie dowolnej cechy bólu głowy, objawów bólu głowy lub stosowania leków na ból
głowy.
40
W przypadku migrenowych bólów głowy podstawową zasadą było, że jeśli dla 2
kolejnych migrenowych bólów głowy odstęp między czasem zakończenia pierwszego bólu
głowy a czasem rozpoczęcia drugiego bólu głowy był krótszy niż 24 godziny, uznawano to za
1 ciągły migrenowy ból głowy.
Dzień z bólem głowy określono jako wystąpienie incydentu bólu głowy w okresie 24
godzin od północy (włącznie) na początku dnia do północy (wyłącznie) na końcu dnia, przy
czym nie zależało to od częstości incydentów bólu głowy w ciągu tego dnia. Liczbę dni z
bólem głowy (a więc i dni bez bólu głowy) obliczano niezależnie od powyższej reguły
24-godzinnej w przypadku migren.
Dzień bez bólu głowy definiowano jako dzień niebędący dniem z bólem głowy. Jeśli
pacjent kontynuujący udział w badaniu nie miał danych z dzienniczka za dany dzień i po
zastosowaniu powyższych reguł dotyczących braku podania godziny bólu głowy nie udało się
ich uzupełnić, przyjmowano, że dzień był bez bólu głowy. Jeśli pacjent zapisywał dane
codziennie przez co najmniej 10 dni, ale mniej niż 30 dni w 30-dniowym okresie w badaniu,
częstość dni bez bólu głowy w 30-dniowym okresie przeliczano proporcjonalnie i zaokrąglano
do liczby całkowitej. Na przykład, jeśli okres wyjściowy u pacjenta trwał 26 dni, częstość dni
bez bólu głowy mnożono przez 30/26. Jeśli dane w dzienniczku zapisane przez pacjenta
obejmowały mniej niż 10 dni w 30-dniowym okresie, pacjenta nie uwzględniano w tabelach
sumarycznych dla tego okresu 30 dni. Jeśli okres wyjściowy między wizytą skriningową a
wstrzyknięciem placebo w fazie wstępnej przekraczał 30 dni, okres wyjściowy obejmował
jedynie pierwszych 30 dni. Tak samo postępowano w odniesieniu do pozostałych okresów 30
dni.
Główną zmienną skuteczności była zmiana częstości dni bez bólu głowy względem
wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie. Ocenę główną wykonywano w dniu 180.
Głównym elementem było porównanie preparatu BOTOX® i placebo w warstwie
niereagujących na placebo. W analizie zasadniczej wykorzystano dane „obserwowane”,
zmodyfikowane przy użyciu powyższych reguł dotyczących braku podania godziny bólu
głowy i reguł proporcjonalnego obliczania częstości dni z bólem głowy.
Główna hipoteza zerowa była następująca: leczenie preparatem BOTOX® i placebo
były równie skuteczne na podstawie zmiany częstości dni bez bólu głowy w 30-dniowym
okresie kończącym się w dniu 180 w warstwie niereagujących na placebo. Dwustronna
hipoteza alternatywna była następująca: BOTOX®
i placebo nie są równie skuteczne.
Analogiczne hipotezy dotyczyły innych zmiennych skuteczności.
Wszystkie hipotezy były dwustronne. W analizie okresowej w dniu 90 istotność
statystyczną zmiennej głównej stwierdzano jedynie dla wartości p < 0,005. Wielokrotną
korektę porównania przeprowadzono metodą sekwencyjną dla grup O'Briena-Fleminga,
ustalając poziom istotności 0,048 dla analizy głównej w dniu 180. Nie zastosowano korekty
za względu na liczebność w ostatecznej analizie eksploracyjnej w dniu 270. We wszystkich
pozostałych testach hipotez zastosowano błąd typu I wartości alfa = 0,05 do określenia
istotności statystycznej oprócz oddziaływań dawki i podgrup, które badano na poziomie 0,10.
W odniesieniu do częstości dni bez bólu głowy w punkcie wyjścia i jej zmiany
względem wartości wyjściowych w warstwie niereagujących na placebo porównanie grup
dawkowania wykonano za pomocą testu sumy rang Wilcoxona (Siegel, 1956). Jeśli między
dawkami stwierdzono istotne różnice wartości wyjściowej w odniesieniu do zmiennej
głównej, wartość wyjściową zmiennej uwzględniano jako składową kowariantną w analizie
41
kowariancji rang zmiennej.
W celu uzasadnienia połączenia danych z wielu ośrodków badania przeprowadzono
badanie skutków oddziaływania dawki i ośrodka badania w ramach analizy głównej zmiennej
skuteczności (zmiana częstości dni bez bólu głowy względem wartości wyjściowych w
30-dniowym okresie). Analizę przeprowadzono za pomocą analizy odpowiedzi modelowania
wariancji (z sumą kwadratów typu III) jako funkcji ośrodka badania, dawki i ich oddziaływań.
W ramach tej analizy ośrodki badania połączono (jako pseudoośrodek), jeśli w warstwie
reagujących lub niereagujących było mniej niż 6 pacjentów w ostatecznym 30-dniowym
okresie analizy (dni 90,180 lub 270). Wszystkie małe ośrodki połączono niezależnie od
wielkości otrzymanego ośrodka połączonego. W niektórych, jednak, doświadczalnych
uzupełniających tabelach zależności od badacza małe ośrodki wykluczono z analizy.
Podobną analizę oceniającą oddziaływania dawki i podgrup przeprowadzono w
odniesieniu do wieku, płci, rasy, okresu od początku choroby, podtypu przewlekłego
codziennego bólu głowy, menstruacyjnego bólu głowy w punkcie wyjścia, wskaźnika
całkowitej liczby dni w ocenie MIDAS w punkcie wyjścia, leczenia profilaktycznego w
punkcie wyjścia, stosowania betablokerów w punkcie wyjścia, stosowania blokerów kanału
wapniowego w punkcie wyjścia, stosowania leków przeciwdrgawkowych w punkcie wyjścia i
stosowania leków przeciwdepresyjnych w punkcie wyjścia.
Porównanie grup dawkowania w warstwie reagujących było dodatkowym celem
analizy. Analizy dodatkowe obejmowały analizę danych połączonych między warstwami, z
jednoczesną profilaktyką bólu głowy i bez niej.
Dodatkowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w
innych punktach czasowych (dni 30, 60, 90,120,150, 210, 240 i 270) w odniesieniu do
częstości dni bez bólu głowy w 30-dniowym okresie w każdej warstwie. Metody statystyczne
analizy tych innych punktów czasowych były identyczne jak głównego punktu czasowego.
Oprócz analizy „przypadków obserwowanych” przeprowadzono analizę dodatkową na
podstawie danych wprowadzonych w miejsce wartości brakujących, Szczegółową metodykę
wprowadzania danych brakujących podano w punkcie 5.3.1 planu analiz (załącznik 16.1.9).
Jedną dodatkową zmienną skuteczności sumowano dla każdego okresu 30 dni z
dzienniczka, związanego z każdą wizytą: była to proporcja pacjentów, u których wystąpił
50% lub większy spadek liczby dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie względem wartości
wyjściowych w warstwie niereagujących na placebo w dniu 180. Tę zmienną analizowano na
podstawie danych obserwowanych stosując test chi kwadrat Pearsona. W przypadku tej
dodatkowej zmiennej skuteczności, podobnie jak dla zmiennej głównej, przeprowadzono
analizę dodatkową na podstawie danych wprowadzonych w miejsce wartości brakujących.
Porównanie grup dawkowania w warstwie reagujących było dodatkowym celem analizy.
Analizy dodatkowe obejmowały analizę danych połączonych między warstwami oraz
oddziaływania podgrup i dawek, w tym z jednoczesną profilaktyką bólu głowy i bez niej.
Inne ciągłe zmienne skuteczności zgodnie z protokołem, sumowane dla każdego
okresu 30 dni obejmowały następujące: częstość bólów głowy o dowolnym nasileniu,
częstość migrenowych bólów głowy o dowolnym nasileniu, częstość migrenowych bólów
głowy umiarkowanych do silnych (na podstawie nasilenia „najgorszego” bólu głowy, a nie
„typowego” nasilenia bólu głowy), nasilenie najgorszego bólu głowy (łagodny, umiarkowany,
silny), typowe nasilenie bólu głowy (łagodny, umiarkowany, silny), liczba dni z
42
niemigrenowymi bólami głowy, liczba dni, kiedy stosowano doraźne przeciwbólowe leki na
ból głowy, i ogólna ocena odpowiedzi na leczenie u pacjenta. Zmianę zmiennych ciągłych
względem wartości wyjściowych analizowano zgodnie z opisem dla zmiennych
porządkowych.
Przeprowadzono ponadto analizy dla następujących zmiennych skuteczności
określonych protokołem dla każdego okresu 30 dni: proporcja pacjentów, u których wystąpił
50% lub większy spadek liczby bólów głowy względem wartości wyjściowych, proporcja
pacjentów, u których wystąpił 50% lub większy spadek liczby migrenowych bólów głowy
względem wartości wyjściowych, i proporcja pacjentów, u których wystąpił spadek liczby
migrenowych bólów głowy o 2 lub więcej względem wartości wyjściowych. Podobnie jak w
przypadku analizy spadku częstości bólów głowy o co najmniej 50% względem wartości
wyjściowych przeprowadzono ponadto odrębne analizy dla spadku liczby bólów głowy, dni z
bólem głowy, migren oraz umiarkowanych lub silniejszych migren o 30%, 40%, 60%, 70%,
80%, 90% i 100%.
Ponadto przeprowadzono analizy proporcji pacjentów, u których utrzymywał się
spadek o 50% częstości dni z bólem głowy względem wartości wyjściowych. Pacjenta
uznawano za stale reagującego na dawkę w cyklu dawkowania, jeśli w ciągu 2 kolejnych
okresów 30-dniowych w cyklu spadek wynosił co najmniej 50%. Utrzymujący się spadek w
badaniu oznaczał, że utrzymywał się spadek w każdym cyklu dawkowania po randomizacji.
Analizy proporcji pacjentów były takie same jak opisywane dla zmiennych
nominalnych.
Analizy oceniające oddziaływania dawkowania i podgrup przeprowadzono w
odniesieniu do częstości dni bez bólu głowy, dni z bólem głowy, częstości bólu głowy, dni z
migreną, częstości migren, dni z migreną lub prawdopodobną migreną, częstości migren lub
prawdopodobnych migren, dni z bólem głowy (grupa bez profilaktyki), częstości bólów
głowy względem grupy z profilaktyką w punkcie wyjścia, dni z migreną lub prawdopodobną
migreną (grupa bez profilaktyki), częstości migren lub prawdopodobnych migren (grupa bez
profilaktyki), dni stosowania doraźnych przeciwbólowych leków na ból głowy (grupa bez
profilaktyki) i zastosowań doraźnych przeciwbólowych leków na ból głowy (grupa bez
profilaktyki). Przeprowadzono dodatkowe analizy post hoc zgodnie z opisem poniżej.
W celu wykrycia różnicy między dawkami wynoszącej 3,0 lub więcej dni bez bólu
głowy w odniesieniu do średniej zmiany względem wartości wyjściowych, w warstwie
niereagujących na placebo musiało znajdować się około 45 pacjentów na dawkę. Przy
szacowaniu założono typowy 2-stronny poziom błędu alfa = 0,05 i 80% moc. Uwzględniono
ponadto odchylenie standardowe wynoszące 5 jednostek dla dni bez bólu głowy. Obliczenia
przeprowadzono za pomocą programu nQuery Advisor (Elashoff, 2000).
W 7 do 15 ośrodków badania należało poddać badaniom przesiewowym około 494
pacjentów, aby uzyskać liczbę co najmniej 90 pacjentów (45 pacjentów na grupę
dawkowania), którzy otrzymają trzecią dawkę (dzień 180) w warstwie niereagujących na
placebo. Szacowano, że spośród 494 pacjentów około 40% wycofa się z badania od dnia -60
do dnia 0, zaś 15% wycofa się od dnia 0 do dnia 90. Oczekiwano, że odsetek pacjentów
przerywających udział między dniem 90 a dniem 180 także wyniesie 15%. Na podstawie tych
odsetków pacjentów przerywających udział oszacowano, że przy 494 pacjentach poddanych
badaniom przesiewowym w dniu -60 296 pacjentów pozostanie w badaniu w dniu 0, 252
pacjentów w dniu 90 i 129 pacjentów w dniu 180. Spośród pacjentów pozostałych w dniu 180
43
oczekiwano, że 90 nie będzie reagować na placebo, przy 45 pacjentach w każdej z grup
dawkowania. Oczekiwano, że pozostałych 39 pacjentów w dniu 180 będzie reagowało na
placebo.
Spośród 571 pacjentów poddanych badaniom przesiewowym od dnia -60 do dnia -30
okresu wyjściowego 355 zostało włączonych/randomizowanych w dniu 0. Na końcu fazy
wstępnej (dzień 0) 279 pacjentów uznano za niereagujących na placebo, zaś 76 za
reagujących na placebo. Następnie pacjentów w każdej warstwie (niereagujący i reagujący na
placebo) poddano randomizacji do grup otrzymujących BOTOX® lub placebo. W warstwie
niereagujących na placebo 134 pacjentom podano BOTOX®, zaś 145 pacjentom placebo. W
warstwie reagujących na placebo 39 pacjentom podano BOTOX®, zaś 37 pacjentom placebo.
Ogółem 76,9% pacjentów (273/355) ukończyło badanie, w tym 132 pacjentów, którzy
ukończyli badanie według protokołu pierwotnego wymagającego jedynie 1 dawki po
randomizacji. Spośród pacjentów, którzy wcześniej wycofali się z badania (22,8% [81/355]):
5,1% (18/355) uczyniło tak ze względu na brak skuteczności, 1,4% (5/355) na zdarzenia
niepożądane, 0,3% (1/355) na niemożność przestrzegania instrukcji w badaniu, 1,1% (4/355)
z przyczyn osobistych, zaś z 2,8% (10/355) utracono kontakt w okresie kontrolnym.
Wszystkie analizy bezpieczeństwa i skuteczności przeprowadzono na populacji
leczonej zgodnie z protokołem, obejmującej wszystkich pacjentów, którym podano dawkę w
dniu 0 (dawka 2). Pacjentów poddano analizie zależnie od dawki, którą istotnie otrzymali
(dzień 0), a nie od dawki, którą mieli otrzymać zgodnie z randomizacją. Populacja leczona
zgodnie z protokołem obejmowała wszystkich 355 zrandomizowanych pacjentów.
Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami dawkowania w odniesieniu do cech
demograficznych. Ogólnie pacjenci byli w wieku 19 do 65 lat (średnia 43,5 lat), 84,5%
(300/355) było kobiet i 87,9% (312/355) rasy białej.
Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami dawkowania w odniesieniu do
parametrów wyjściowych (tabela 3). Średni okres od początku przewlekłych, codziennych
bólów głowy wynosił 14,5 lat, zaś średni wiek na początku wynosił 28,4 lat. Średni
wyjściowy wynik w skali MIDAS wynosił 57,6 (oznaczał znaczną niesprawność), zaś wynik
w skali depresji Becka wynosił 7,8 (nie wskazywał na depresję kliniczną). Podtypu
rozpoznanego bólu głowy przypisanego przez badacza nie zarejestrowano u około połowy
pacjentów, ponieważ dotyczyło to zmiany w protokole wprowadzonej w połowie okresu
badania. W przypadku pacjentów, u których podtyp zapisano, najczęściej występowała
migrena transformowana. Na podstawie danych z wywiadu telefonicznego profilaktykę bólu
głowy stosowało 35,8% (127/355) pacjentów. Żadna pacjentka nie zgłosiła bólów głowy
związanych głównie z menstruacją.
Tabela 3 Cechy wyjściowe (populacja leczona zgodnie z protokołem)
Cechy wyjściowe BOTOX®
105 j. do 260
j.
(N=173)
Placebo
(N=182)
Suma
(N=355)
Wartość
P
Liczba lat od początku choroby,
średnia (SD)
14,8 (12,4) 14,2 (12,5) 14,5 (12,4) 0,655a
Wiek na początku choroby, średnio
w latach (SD)
27,5 (12,3) 29,2 (13,6) 28,4 (13,0) 0,301a
Częstość migren/prawdopodobnych
migren w 30-dniowym okresie
11,2 (6,6) 10,8 (7,9) 11,0 (7,3) 0,274
44
punktu wyjścia
Stosowanie profilaktyki, n (%) 56 (32,4) 71 (39,0) 127 (35,8) 0,192 b
Występowanie menstruacyjnych
bólów głowy, n (%)
0 ( 0,0) 0 ( 0,0) 0 ( 0,0) > 0,999b
Wyjściowy wskaźnik MIDAS,
średnia (SD)
55,3 (49,6) 59,8 (59,6) 57,6 (55,0) 0,997a
Wyjściowy wskaźnik w skali
depresji Becka, średnia (SD)
7,8 ( 6,9) 7,9 ( 6,8) 7,8 ( 6,9) 0,847 a
Średnia całkowita dawka w drugim
cyklu leczenia
190,8 j. n.d. n.d. n.d.
SD = odchylenie standardowe, n.d. = nie dotyczy, MIDAS = ocena niesprawności w migrenie. a Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
b Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu chi kwadrat Pearsona lub testu
dokładnego Fishera.
Najczęstsze umiejscowienie początku i końca bólu głowy podawane przez pacjentów
w punkcie wyjścia podano w tabeli 4.
Tabela 4 Umiejscowienie początku i końca bólu głowy podawane przez pacjentów w
punkcie wyjścia (liczba (%) pacjentów)
Umiejscowienie BOTOX®
105 j. do 260 j.
(N=173)
Placebo
(N=182)
Suma
(N=355)
Wartość
P
Umiejscowienie początku
bólu
Czołowy/gładzizny 125 (72,7) 140 (76,9) 265 (74,9) 0,357
Skroniowy 100 (58,1) 114 (62,6) 214 (60,5) 0,387
Potyliczny 80 (46,5) 85 (46,7) 165 (46,6) 0,971
Umiejscowienie końca bólu
Czołowy/gładzizny 123 (71,9) 145 (79,7) 268 (75,9) 0,089
Skroniowy 98 (57,3) 113 (62,1) 211 (59,8) 0,360
Potyliczny 97 (56,7) 111 (61,0) 208 (58,9) 0,416
Oprócz bólu głowy najczęstszą dolegliwością w wywiadzie zarejestrowaną podczas
wizyty wyjściowej w przypadku wszystkich pacjentów była migrena (61,4% [218/355]),
zaburzenia ginekologiczne (58,7% kobiet [176/300]), zaburzenia mięśni szkieletowych
(44,8% [159/355]), zaburzenia psychiczne (43,9% [156/355]), zaburzenia żołądkowo-jelitowe
(34,1% [121/355]), zaburzenia ucha, nosa i gardła (33,5% [119/355]), alergie (31,8%
[113/355]) i nadwrażliwość na leki (23,7% [84/355]) (tabela 14.1-4.1). Nie stwierdzono
istotnych statystycznie różnic w odniesieniu do wywiadów między grupami dawkowania.
Stosowanie profilaktycznych leków na ból głowy przed rozpoczęciem badania
zgłaszało podczas wizyty wyjściowej 32,4% (56/173) pacjentów, którym podano BOTOX®, i
39,0% (71/182), którym podano placebo (tabela 14.1-3.4). Nadużywanie doraźnych leków
przeciwbólowych (≥ 15 dni i ≥ 2 dni w tygodniu w 30-dniowym okresie) stwierdzono u
52,6% (91/173) pacjentów, którym podano BOTOX®, i 42,3% (77/182), którym podano
placebo (tabela 14.2-76.3). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami
dawkowania.
W protokole podano dodatkową zmienną skuteczności: liczba pacjentów, u których
45
wystąpił 50% lub większy spadek częstości dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie z
odpowiednim głównym punktem czasowym (dzień 180) i grupą (niereagujący na placebo).
Zbadano szereg innych zmiennych skuteczności określonych w protokole, aby stwierdzić
która populacja pacjentów najlepiej reagowała na stosowanie preparatu BOTOX® i które
zmienne skuteczności najlepiej wykazywały skuteczność preparatu BOTOX® względem
placebo (sumarycznie dla każdego okresu 30 dni).
Dodatkowy punkt końcowy: Spadek liczby dni z bólem głowy o 50% lub więcej
względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie
W warstwie niereagujących na placebo u znacznie większego (p = 0,027) odsetka
pacjentów, którym podano BOTOX®, niż którym podano placebo, wystąpił 50% lub większy
spadek częstości dni z bólem głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie
w dniu 180 (32,7% wobec 15,0%).
Inne analizy dodatkowe i eksploracyjne
W analizach częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie istotną statystycznie
zmianę częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie stwierdzono w dniach 30, 60, 150, 180,
210 i 240 w przypadku niereagujących na placebo i w dniu 180 w przypadku reagujących na
placebo (tabela 5). Rysunek 14 przedstawia średnie wartości wyjściowe i średnie zmian
częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów
niereagujących i reagujących na placebo.
Tabela 5 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana częstości
bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów
niereagujących i reagujących na placebo
Okres
Niereagujący na placebo Reagujący na placebo
BOTOX®
(N=134)
Placebo
(N=145)
Wartość
pa
BOTOX®
(N=39)
Placebo
(N=37)
Wartość
pa
Wartość
wyjściowa
13,1 (8,4) 12,8 (9,0) 0,780 15,0 (5,0) 12,3 (4,9) 0,021
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Dawka 2
Dzień 30 -3,3 (5,0) -2,0 (4,8) 0,028 -6,7 (6,5) -5,2 (4,7) 0,705
Dzień 60 -4,1 (5,5) -2,6 (5,3) 0,018 -7,4 (5,7) -5,8 (4,4) 0,855
Dzień 90 -3,9 (5,6) -3,2 (5,9) 0,307 -8,0 (6,3) -5,7 (4,5) 0,534
Dawka 3
Dzień 120 -4,6 (5,2) -3,0 (6,3) 0,118 -7,6 (5,2) -5,6 (3,3) 0,412
Dzień 150 -6,3 (6,0) -3,8 (6,2) 0,039 -8,5 (5,3) -6,9 (4,6) 0,851
Dzień 180 -6,1 (5,5) -3,1 (6,8) 0,013 -9,9 (4,9) -5,6 (2,8) 0,013
Dawka 4
Dzień 210 -6,5 (6,9) -3,4 (7,0) 0,021 -9,7 (5,8) -6,6 (4,9) 0,259
Dzień 240 -7,1 (7,3) -4,1 (6,5) 0,035 -9,7 (6,1) -8,2 (4,5) 0,948
Dzień 270 -7,2 (7,4) -4,7 (7,3) 0,172 -9,9 (4,7) -7,4 (5,4) 0,488
Źródło: Tabele 14.2-12.3 i 14.2-12.4. a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
W analizie innych zmiennych skuteczności według protokołu nie stwierdzono
istotnych statystycznie różnic między preparatem BOTOX® a placebo w grupach
niereagujących i reagujących na placebo. Ponadto określono podgrupy pacjentów, u których
odpowiedź na BOTOX® była stale lepsza niż na placebo.
46
W ramach procesu określania populacji pacjentów, w których występowała stała
odpowiedź na dawkowanie, przeprowadzono analizy w celu określenia istotnych efektów
oddziaływania dawkowania i różnych cech pacjentów w punkcie wyjścia. Warstwy
niereagujących i reagujących na placebo połączono i otrzymane dane poddano analizie w celu
porównania preparatu BOTOX®
z placebo (populacja połączona). W poniższych punktach
przedstawiono analizy wyłącznie dla populacji połączonej.
Częstość bólów głowy, populacja połączona
Stwierdzono istotną statystycznie zmianę częstości bólów głowy w 30- dniowym
okresie w wielu punktach czasowych (dni 30, 60, 150, 180, 210 i 240) (tabela 6). Rysunek 15
przedstawia średnie wartości wyjściowe i średnie zmiany częstości bólu głowy względem
wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie.
Analiza częstości bólów głowy wykazała istotne statystycznie różnice między preparatem
BOTOX® a placebo na korzyść preparatu BOTOX
®.
Tabela 6 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana
częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie; populacja
połączona
Okres BOTOX® N =
173
Placebo N = 182 Wartość pa
Wartość
wyjściowa
13,5 (7,7) 12,7 (8,3) 0,339
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Faza wstępna po
podaniu placebo
-1,9 (4,7) -1,0 (4,0) 0,336
Dawka 2
Dzień 30 -4,1 (5,6) -2,7 (4,9) 0,021
Dzień 60 -4,8 (5,7) -3,2 (5,3) 0,010
Dzień 90 -4,9 (6,0) -3,7 (5,7) 0,135
Dawka 3
Dzień 120 -5,4 (5,3) -3,6 (5,8) 0,061
Dzień 150 -6,9 (5,8) -4,6 (6,0) 0,033
Dzień 180 -7,1 (5,6) -3,7 (6,1) 0,001
Dawka 4
Dzień 210 -7,4 (6,7) -4,2 (6,7) 0,005
Dzień 240 -7,9 (7,0) -5,1 (6,3) 0,035
Dzień 270 -8,0 (6,8) -5,4 (7,0) 0,080 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
Z tabeli 6 i rysunku 15 wynika, że czas pierwszej istotnej statystycznie różnicy między
grupami dawkowania w odniesieniu do częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie
wynosił 30 dni po pierwszej dawce po fazie wstępnej (placebo). W tym punkcie czasowym
stwierdzono istotną różnicę (p = 0,021) między preparatem BOTOX® a placebo pokazującą
szybkie rozpoczęcie działania. Średnie zmiany względem wartości wyjściowych wynosiły
-4,1 dla preparatu BOTOX® i -2,7 dla placebo.
Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej 50% spadek częstości bólów
głowy w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych, był istotnie większy w
47
przypadku preparatu BOTOX®
w porównaniu z placebo w dniach 180 i 210 (tabela 7). W
grupie otrzymującej BOTOX® we wszystkich punktach czasowych po dniu 120 u co najmniej
50% pacjentów wystąpił co najmniej 50% spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym
okresie względem wartości wyjściowych.
Tabela 7 Liczba (odsetek) pacjentów, u których wystąpił spadek liczby bólów
głowy o 50% lub więcej w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych; populacja
połączona
Okres BOTOX® Placebo Wartość p
a
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Faza wstępna po podaniu
placebo
23/173 (13,3)b 20/182 (11,0) 0,506
Dawka 2
Dzień 30 45/172 (26,2) 47/182 (25,8) 0,942
Dzień 60 60/164 (36,6) 49/166 (29,5) 0,172
Dzień 90 54/149 (36,2) 49/157 (31,2) 0,352
Dawka 3
Dzień 120 33/80 (41,3) 28/82 (34,1) 0,351
Dzień 150 38/75 (50,7) 33/80 (41,3) 0,240
Dzień 180 39/72 (54,2) 30/79 (38,0) 0,046
Dawka 4
Dzień 210 40/70 (57,1) 28/77 (36,4) 0,012
Dzień 240 39/70 (55,7) 32/71 (45,1) 0,206
Dzień 270 40/69 (58,0) 38/69 (55,1) 0,731 a Porównanie między dawkami na podstawie testu chi kwadrat Pearsona lub testu dokładnego
Fishera. b Liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź/liczba pacjentów ocenianych w danym
okresie (odsetek).
Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej 30% spadek częstości bólów
głowy w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych, był istotnie wyższy w
przypadku preparatu BOTOX®
w porównaniu z placebo w dniach 30 (47,7% wobec 37,4%; p
= 0,050), 60 (53,0% wobec 41,0%); p = 0,028), 180 (73,6% wobec 55,7%; p = 0,022) i 210
(72,9% wobec 51,9%; p = 0,009, tabela 14.2-15.3). W grupie otrzymującej BOTOX® we
wszystkich punktach czasowych po dniu 120 u co najmniej 70% pacjentów wystąpił co
najmniej 30% spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie względem wartości
wyjściowych.
Tabela 8 przedstawia średnie wartości wyjściowe i średnie zmiany częstości bólu
głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów, którzy ukończyli
cykle dawkowania 2 i 3 po fazie wstępnej (placebo). U 138 pacjentów (69 BOTOX®, 69
placebo), którzy ukończyli 3 cykle dawkowania, wystąpiła utrzymująca się odpowiedź na
leczenie. Po 270 dniach okresu leczenia odpowiedź na dawkowanie preparatu BOTOX®
zasadniczo nadal się zwiększała, zaś odpowiedź na podawanie placebo pozostawała
stosunkowo stała.
Tabela 8 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiany
częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów,
którzy ukończyli cykle wstrzyknięć 2 i 3 po fazie wstępnej (placebo); populacja połączona
Ukończone 2 cykle dawkowania Ukończone 3 cykle dawkowania
48
po fazie wstępnej (placebo) po fazie wstępnej (placebo)
Okres BOTOX®
N = 72
Placebo
N = 79
Wartość
pa
BOTOX®
N = 69
Placebo
N = 69
Wartość
pa
Wartość
wyjściowa
14,3 (7,5) 12,8 (8,3) 0,183 14,4 (7,5) 12,6 (8,1) 0,136
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Dawka 2
Dzień 30 -4,7 (5,3) -3,4 (5,0) 0,072 -4,7 (5,4) -3,4 (5,1) 0,098
Dzień 60 -5,3 (5,3) -3,5 (5,4) 0,037 -5,3 (5,4) -3,7 (5,6) 0,091
Dzień 90 -4,8 (5,6) -3,5 (5,6) 0,198 -4,7 (5,7) -3,4 (5,8) 0,229
Dawka 3
Dzień 120 -5,8 (5,2) -3,6 (5,8) 0,023 -5,7 (5,2) -3,6 (6,0) 0,036
Dzień 150 -6,8 (5,8) -4,5 (5,9) 0,042 -6,8 (5,9) -4,5 (6,1) 0,056
Dzień 180 -7,1 (5,6) -3,7 (6,1) 0,001 -7,1 (5,6) -3,7 (6,3) 0,001
Dawka 4
Dzień 210 -7,4 (6,8) -4,2 (6,7) 0,008 -7,5 (6,7) -3,9 (6,8) 0,004
Dzień 240 -7,9 (7,1) -5,1 (6,3) 0,030 -7,9 (7,0) -5,0 (6,3) 0,025
Dzień 270 -8,0 (6,8) -5,4 (7,0) 0,041 -8,0 (6,8) -5,4 (7,0) 0,042 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
Tabela 9 przedstawia średnie wartości wyjściowe i średnie zmiany liczby bólów głowy
trwających ≥ 4 godziny i < 4 godziny względem wartości wyjściowych w 30-dniowym
okresie. W ciągu 270 dni okresu leczenia w odniesieniu do bólów głowy trwających ≥ 4
godziny zmiany liczby bólów głowy względem punktu wyjścia były istotnie większe w
przypadku preparatu BOTOX® niż placebo podczas każdej kolejnej wizyty (p ≤ 0,044; tabela
14.5-325). Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami podczas żadnej kolejnej wizyty
w przypadku bólów głowy trwających < 4 godziny.
Tabela 9 Średnie wartości wyjściowe i zmiany częstości bólu głowy względem wartości
wyjściowych dla bólu głowy trwającego ≥ 4 godziny i < 4 godziny w 30-dniowym okresie.
Bóle głowy trwające ≥ 4 godziny Bóle głowy trwające < 4 godziny
Okres BOTOX®
N=173
Placebo
N = 182
Wartość
pa
BOTOX®
N = 173
Placebo
N = 182
Wartość
pa
Wartość
wyjściowa
9,6 9,2 0,186 3,9 3,5 0,488
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Dawka 2
Dzień 30 -2,9 -1,2 0,001 -1,2 -1,5 0,307
Dzień 60 -3,4 -1,9 0,017 -1,4 -1,3 0,784
Dzień 90 -3,3 -2,0 0,024 -1,6 -1,7 0,848
Dawka 3
Dzień 120 -3,8 -2,0 0,013 -1,6 -1,6 0,867
Dzień 150 -4,8 -2,8 0,044 -2,0 -1,8 0,906
Dzień 180 -4,6 -2,2 0,005 -2,5 -1,6 0,134
Dawka 4
Dzień 210 -5,1 -2,4 0,003 -2,3 -1,7 0,688
Dzień 240 -5,1 -3,0 0,016 -2,7 -2,1 0,309
Dzień 270 -5,5 -3,1 0,013 -2,4 -2,2 0,872 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
49
W wyniku analizy post hoc stwierdzono, że w podgrupie subpopulacji pacjentów
niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia występuje większy
rozdział i utrzymywanie istotności statystycznej preparatu BOTOX® wobec placebo w
większości punktów czasowych w analizach częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie.
Inne zmienne skuteczności, dla których stwierdzono znaczące klinicznie różnice między
preparatem BOTOX® a placebo w tej podgrupie subpopulacji, obejmowały:
• 50% spadek częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym
okresie
• 30% spadek częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym
okresie
• częstość migren lub prawdopodobnych migren w 30-dniowym okresie
• liczbę dni i liczbę zastosowań doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w
30-dniowym okresie.
Podgrupa subpopulacji pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból
głowy w punkcie wyjścia obejmowała 67,6% (117/173) pacjentów zrandomizowanych do
otrzymywania i otrzymujących BOTOX® i 61,0% (111/182) pacjentów zrandomizowanych
do otrzymywania i otrzymujących placebo. Cechy demograficzne pacjentów otrzymujących
BOTOX® oraz placebo stosujących i niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w
punkcie wyjścia podano w tabeli 10. W obu podgrupach pacjentów nie stwierdzono istotnych
statystycznie różnic między 2 grupami dawkowania w odniesieniu do cech wyjściowych,
oprócz płci w podgrupie pacjentów niestosujących leków profilaktycznych (p = 0,025).
Pacjenci niestosujący profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia w porównaniu
do stosujących profilaktyczne leki na ból głowy byli młodsi (średnia wieku 42,4 wobec 45,6;
p = 0,010), początek przewlekłego codziennego bólu głowy wystąpił u nich w młodszym
wieku (średnia wieku 26,9 wobec 31,1 lat; p = 0,005), mieli niższe wyniki oceny w skali
depresji Becka (średni wynik 7,1 wobec 9,0; p = 0,004), zaś w przypadku wszystkich
pozostałych zmiennych wyjściowych wykazywali podobieństwo.
Tabela 10 Cechy wyjściowe pacjentów stosujących i niestosujących
profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona
Profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie wyjścia
Cechy wyjściowe
Nie Tak
BOTOX
®
(N=117)
Placebo
(N=111)
Wartość
P
BOTOX
® (N=56)
Placebo
(N=71)
Wartość
P
Wiek, średnio w latach
(SD)
42,2
(10,4)
42,5
(11,5)
0,978a 44,4 (8,5) 46,5
(10,3)
0,232a
Płeć, n (%)
Mężczyzna
Kobieta
11 (9,4)
106 (90,6)
22 (19,8)
89 (80,2)
0,025b
11 (19,6)
45 (80,4)
11 (15,5)
60 (84,5)
0,540b
Rasa, n (%)
Biała
Inna
102 (87,2)
15 (12,8)
93 (83,8)
18 (16,2)
0,466b
52 (92,9)
4 (7,1)
65 (91,5)
6 (8,5)
> 0,999b
Liczba lat od początku,
średnia (SD)
15,3
(13,2)
14,3
(12,8)
0,656 a 13,8
(10,7)
14,2
(12,1)
0,864a
Wiek na początku,
średnio w latach (SD)
26,2
(12,2)
27,6
(13,1)
0,562 a 30,1
(12,1)
31,8
(13,9)
0,407a
Profilaktyczne leki na
ból głowy, n (%)
50
Betablokery
Blokery kanałów
wapniowych
Leki przeciwdrgawkowe
Leki przeciwdepresyjne
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
16 (28,6)
9 (16,1)
23 (41,1)
31 (55,4)
21 (29,6)
18 (25,4)
27 (38,0)
43 (60,6)
0,901
0,204
0,727
0,555
Wyjściowy wskaźnik
MIDAS, średnia (SD)
54,0
(44,4)
55,7
(60,3)
0,302a 58,0
(59,7)
66,1
(58,8)
0,264a
Wyjściowy wskaźnik w
skali depresji Becka,
średnia (SD)
6,9 ( 6,6) 7,3 ( 7,0) 0,945a 9,5 (7,4) 8,6 (6,4) 0,739
a
SD = odchylenie standardowe, n.d. = nie dotyczy, NC = nie obliczono. a Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
b Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu chi kwadrat Pearsona lub testu
dokładnego Fishera.
Częstość bólów głowy u pacjentów stosujących i niestosujących profilaktycznych
leków na ból głowy w punkcie wyjścia.
Średnią w punkcie wyjścia i średnie zmiany względem wartości wyjściowych w
każdym punkcie czasowym oceny częstości dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie
przedstawiono w tabeli 11 i na rysunku 16 dla populacji pacjentów stosujących i
niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia. Typy
profilaktycznych leków na ból głowy stosowanych w punkcie wyjścia obejmowały
betablokery, blokery kanału wapniowego, leki przeciwdrgawkowe, leki przeciwdepresyjne
(oprócz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny [np. Prosac®], ponieważ brak jest
dowodów na wpływ na ból głowy w tej klasie).
W przypadku pacjentów stosujących profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie
wyjścia średnie zmiany częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie względem wartości
wyjściowych były większe w przypadku preparatu BOTOX® w porównaniu z placebo w dniu
120 do dnia 270 o 1,0 do 2,7. Różnice zmian względem wartości wyjściowych były istotnie
różne statystycznie jedynie w dniu 180. W przypadku pacjentów niestosujących
profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia średnie zmiany w porównaniu do
wartości wyjściowych były większe w przypadku preparatu BOTOX® w porównaniu z
placebo o 2,2 do 4,2. Różnice między grupami dawkowania były istotne statystycznie (p ≤
0,032) lub nieznacznie statystycznie nieistotne (p ≤ 0,072) we wszystkich punktach
czasowych.
Tabela 11 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana
częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie w zależności
od stosowania profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona
Stosowanie profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia
Tak Nie
Okres BOTOX®
N = 56
Placebo
N = 71
Wartoś
ć pa
BOTOX®
N = 117
Placebo
N = 111
Wartość
pa
Wartość
wyjściowa
12,4 (7,5) 12,5 (8,6) 0,855 14,1 (7,9) 12,9 (8,2) 0,205
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Dawka 2
Dzień 30 -2,8 (4,1) -2,8 (3,7) 0,887 -4,7 (6,1) -2,5 (5,6) 0,004
51
Dzień 60 -3,5 (4,4) -3,5 (4,6) 0,836 -5,5 (6,1) -3,0 (5,7) 0,005
Dzień 90 -3,6 (5,0) -4,8 (4,9) 0,201 -5,6 (6,3) -3,0 (6,1) 0,011
Dawka 3
Dzień 120 -5,3 (4,3) -4,0 (4,9) 0,255 -5,5 (6,0) -3,3 (6,5) 0,072
Dzień 150 -5,7 (5,1) -4,7 (5,3) 0,564 -7,8 (6,2) -4,5 (6,6) 0,032
Dzień 180 -6,6 (5,0) -3,9 (4,7) 0,030 -7,5 (6,0) -3,6 (7,3) 0,007
Dawka 4
Dzień 210 -6,7 (5,5) -4,7 (5,1) 0,138 -7,9 (7,4) -3,7 (7,9) 0,023
Dzień 240 -6,6 (6,0) -5,0 (5,5) 0,279 -8,7 (7,6) -5,1 (7,1) 0,062
Dzień 270 -6,9 (6,3) -5,2 (5,5) 0,369 -8,8 (7,1) -5,6 (8,1) 0,062 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
W porównaniu z pacjentami stosującymi profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie
wyjścia, u pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia
średnie zmiany w porównaniu do wartości wyjściowych były zasadniczo większe w
przypadku pacjentów otrzymujących BOTOX® i mniejsze w przypadku pacjentów
otrzymujących placebo.
Analiza w zależności od typu profilaktycznego leku na ból głowy stosowanego w
punkcie wyjścia
Analizę częstości bólów głowy w 30–dniowym okresie przeprowadzono względem
stosowania beta-blokerów, blokerów kanałów wapniowych, leków przeciwdrgawkowych i
leków przeciwdepresyjnych w punkcie wyjścia.
Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami dawkowania w
żadnym punkcie czasowym w odniesieniu do średniej zmiany częstości bólów głowy
względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów stosujących betablokery
w punkcie wyjścia lub blokery kanałów wapniowych w punkcie wyjścia. W punkcie wyjścia
37 pacjentów (16 BOTOX®, 21 placebo) stosowało betablokery, zaś 27 pacjentów (9
BOTOX®, 18 placebo) stosowało blokery kanałów wapniowych. Analiza pacjentów
niestosujących betablokerów w punkcie wyjścia i analiza pacjentów niestosujących blokerów
kanałów wapniowych w punkcie wyjścia wykazała istotne statystycznie różnice między
grupami dawkowania w wielu punktach czasowych, porównywalne do różnic w większej
grupie pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia
(tabela 11).
W przypadku pacjentów stosujących leki przeciwdrgawkowe w punkcie wyjścia (23
BOTOX®, 27 placebo) nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami
dawkowania w żadnym punkcie czasowym oprócz dnia 180 (p = 0,006) w odniesieniu do
zmiany częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie. Od
dnia 120 do dnia 270 średni spadek względem wartości wyjściowych był większy dla
preparatu BOTOX® o 2,2 do 4,9 bólów głowy w 30-dniowym okresie. W przypadku
pacjentów niestosujących leków przeciwdrgawkowych w punkcie wyjścia zmiany względem
wartości wyjściowych były istotnie większe (p ≤ 0,026) dla preparatu BOTOX® w dniach 30,
60, 180 i 210. W tych punktach czasowych średnie zmiany były większe w przypadku
preparatu BOTOX® o 1,6 do 3,2 bólów głowy w 30-dniowym okresie.
W przypadku pacjentów stosujących leki przeciwdepresyjne w punkcie wyjścia (31
BOTOX®, 43 placebo) nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami
52
dawkowania w żadnym punkcie czasowym oprócz dnia 210 (p = 0,048) w odniesieniu do
zmiany częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie. Od
dnia 120 do dnia 270 średni spadek względem wartości wyjściowych był większy dla
preparatu BOTOX® o 1,6 do 3,7 bólów głowy w 30-dniowym okresie. W przypadku
pacjentów niestosujących leków przeciwdepresyjnych w punkcie wyjścia, od dnia 60 do dnia
270 średni spadek względem wartości wyjściowych był większy dla preparatu BOTOX® o 1,7
do 3,6 bólów głowy w 30-dniowym okresie. Zmiany względem wartości wyjściowych były
istotnie większe (p ≤ 0,020) dla preparatu BOTOX® w dniach 30, 60 i 180.
Spadek o 50% lub więcej liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie względem
wartości wyjściowych z jednoczesną profilaktyką bólu głowy lub bez niej u pacjentów
stosujących i niestosujących jednocześnie profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie
wyjścia
Odsetek pacjentów w każdym punkcie czasowym oceny, u których stwierdzono co
najmniej 50% spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie względem wartości
wyjściowych (określanych jako reagujący na leczenie) przedstawiono w tabeli 12 w
przypadku pacjentów stosujących i niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w
punkcie wyjścia.
W przypadku pacjentów stosujących profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie
wyjścia nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między preparatem BOTOX® a
placebo. W przypadku pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy, od
dnia 150 do dnia 270 co najmniej 50% pacjentów, którym podano BOTOX®, reagowało na
leczenie. Różnice między preparatem BOTOX®
a placebo były istotne statystycznie w dniach
150 i 210. W tych punktach czasowych odsetek odpowiedzi na BOTOX®
był większy od
odpowiedzi na placebo o co najmniej 20%.
Tabela 12 Liczba (odsetek) pacjentów, u których wystąpił spadek liczby bólów
głowy o 50% lub więcej w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych, w
zależności od stosowania profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja
połączona
Stosowanie profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia
Okres
Tak Nie
BOTOX®
N = 56
Placebo
N = 71
Wartość
pa
BOTOX®
N = 117
Placebo
N = 111
Wartość
pa
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Faza wstępna
po podaniu
placebo
4/56 (7,1%)b 7/71 ( 9,9%) 0,754 19/117
(16,2%)
13/111
(11,7%)
0,325
Dawka 2
Dzień 30 10,56
(17,9%)
17/71
(23,9%)
0,405 35/116
(30,2%)
30/111
(27,0%)
0,600
Dzień 60 15/54
(27,8%)
20/66
(30,3%)
0,762 45/110
(40,9%)
29/100
(29,0%)
0,071
Dzień 90 15/53
(28,3%)
22/63
(34,9%)
0,446 39/96
(40,6%)
27/94
(28,7%)
0,085
Dawka 3
Dzień 120 17/34
(50,0%)
17/39
(43,6%)
0,584 16/46
(34,8%)
11/43
(25,6%)
0,345
53
Dzień 150 13/30
(43,3%)
19/38
(50,0%)
0,584 25/45
(55,6%)
14/42
(33,3%)
0,037
Dzień 180 16/28
(57,1%)
15/38
(39,5%)
0,155 23/44
(52,3%)
15/41
(36,6%)
0,146
Dawka 4
Dzień 210 18/29
(62,1%)
17/38
(44,7%)
0,159 22/41
(53,7%)
11/39
(28,2%)
0,021
Dzień 240 18/29
(62,1%)
17/35
(48,6%)
0,280 21/41
(51,2%)
15/36
(41,7%)
0,402
Dzień 270 16/29
(55,2%)
19/33
(57,6%)
0,849 24/40
(60,0%)
19/36
(52,8%)
0,526
a Porównanie między dawkami na podstawie testu chi kwadrat Pearsona lub testu dokładnego
Fishera. b
Liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź/liczba pacjentów ocenianych w danym
okresie (odsetek).
Spadek o 30% lub więcej liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie względem
wartości wyjściowych u pacjentów stosujących i niestosujących jednocześnie
profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia
Odsetek pacjentów w każdym punkcie czasowym oceny, u których stwierdzono co
najmniej 30% spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie względem wartości
wyjściowych, przedstawiono w tabeli 13 w przypadku pacjentów stosujących i niestosujących
profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia.
W przypadku pacjentów stosujących profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie
wyjścia nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między preparatem BOTOX® a
placebo. W przypadku pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w
punkcie wyjścia, od dnia 30 do dnia 270 u co najmniej 50% pacjentów, którym podano
BOTOX®, stwierdzono co najmniej 30% spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym
okresie. Różnice między preparatem BOTOX® a placebo były istotne statystycznie w dniach
30, 60, 150, 180 i 210. W tych punktach czasowych odsetek odpowiedzi na BOTOX® był
większy od odpowiedzi na placebo o 16,4 do 26,2%
Tabela 13 Liczba (odsetek) pacjentów, u których wystąpił spadek liczby bólów głowy o
30% lub więcej w 30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych, w zależności od
stosowania profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona
Stosowanie profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia
Okres
Tak Nie
BOTOX® Placebo Wartość
pa
BOTOX® Placebo Wartoś
ć pa
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Faza wstępna
po podaniu
placebo
15/56
(26,8%)
18/71
(25,4%)
0,855 24/117
(20,5%)
29/111
(26,1%)
0,316
Dawka 2
Dzień 30 21/56
(37,5%)
28/71
(39,4%)
0,824 61/116
(52,6%)
40/111
(36,0%)
0,012
Dzień 60 25/54
(46,3%)
28/66
(42,4%)
0,671 62/110
(56,4%)
40/100
(40,0%)
0,018
54
Dzień 90 21/53
(39,6%)
36/63
(57,1%)
0,060 59/96
(61,5%)
47/94
(50,0%)
0,112
Dawka 3
Dzień 120 20/34
(58,8%)
23/39
(59,0%)
0,990 26/46
(56,5%)
20/43
(46,5%)
0,345
Dzień 150 18/30
(60,0%)
26/38
(68,4%)
0,471 35/45
(77,8%)
24/42
(57,1%)
0,040
Dzień 180 20/28
(71,4%)
24/38
(63,2%)
0,481 33/44
(75,0%)
20/41
(48,8%)
0,013
Dawka 4
Dzień 210 23/29
(79,3%)
22/38
(57,9%)
0,064 28/41
(68,3%)
18/39
(46,2%)
0,045
Dzień 240 22/29
(75,9%)
23/35
(65,7%)
0,376 31/41
(75,6%)
22/36
(61,1%)
0,171
Dzień 270 20/29
(69,0%)
23/33
(69,7%)
0,950 30/40
(75,0%)
23/36
(63,9%)
0,292
a Porównanie między dawkami na podstawie testu chi kwadrat Pearsona.
Częstość bólów głowy w zależności od początku choroby (10 do 20, > 20 lat)
Analizę częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie w przypadku pacjentów 10 do
20 lat i > 20 lat po początku choroby podano w tabeli 14. Odpowiedź na BOTOX® była stale
lepsza od odpowiedzi na placebo w całym okresie leczenia w przypadku pacjentów 10 do 20
lat po początku choroby, przy czym różnica istotna statystycznie występowała jedynie w dniu
180, zaś w przypadku pacjentów > 20 lat po początku choroby różnice istotne statystycznie
występowały w dniach 30, 60 i 210. Należy zauważyć, że w podgrupie pacjentów > 20 lat
odpowiedź na podanie placebo była stale i znacznie niższa w porównaniu z odpowiedzią na
podanie w podgrupie pacjentów 10 do 20 lat.
Tabela 14 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana
częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie w zależności
od okresu od początku choroby (10 do 20, > 20 lat); populacja połączona
10 do 20 lat od początku
choroby
> 20 lat od początku choroby
Okres BOTOX®
N = 53
Placebo
N = 53
Wartość
pa
BOTOX®
N = 46
Placebo
N = 48
Wartość
pa
Wartość
wyjściowa
13,2 (7,1) 11,5 (8,1) 0,170 14,1 (7,9) 14,2 (9,5) 0,931
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Dawka 2
Dzień 30 -3,6 (5,0) -3,4 (5,1) 0,472 -4,7 (5,0) -1,9 (4,2) 0,014
Dzień 60 -4,9 (5,0) -4,1 (4,9) 0,269 -5,8 (5,8) -1,8 (5,2) 0,003
Dzień 90 -4,9 (5,6) -4,4 (4,9) 0,693 -5,4 (5,4) -2,8 (6,2) 0,078
Dawka 3
Dzień 120 -6,2 (5,8) -4,5 (5,3) 0,205 -6,1 (4,7) -2,5 (6,3) 0,107
Dzień 150 -7,7 (6,2) -5,7 (5,1) 0,244 -6,3 (5,1) -3,5 (6,6) 0,146
Dzień 180 -8,1 (6,4) -4,8 (5,2) 0,045 -6,1 (4,6) -2,3 (6,3) 0,055
Dawka 4
Dzień 210 -8,3 (6,8) -6,4 (5,7) 0,256 -6,7 (6,9) -1,4 (6,9) 0,025
55
Dzień 240 -8,2 (6,7) -6,1 (5,6) 0,278 -8,1 (7,8) -3,4 (6,7) 0,074
Dzień 270 -7,4 (6,2) -6,3 (6,1) 0,481 -8,8 (8,5) -4,8 (6,9) 0,209 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
Częstość bólów głowy w zależności od częstości dni z bólem głowy w punkcie
wyjścia (20 do 24 i 25 do 30 dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie)
Analizę częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie w zależności od częstości dni z
bólem głowy w punkcie wyjścia (20 do 24 i 25 do 30 dni z bólem głowy) streszczono w tabeli
15. Odpowiedź na BOTOX® była stale lepsza od odpowiedzi na placebo w całym okresie
leczenia w przypadku pacjentów, u których częstość dni z bólem głowy w punkcie wyjścia
wynosiła 20 do 24, z różnicami istotnymi statystycznie w dniach 60 i 180, zaś w przypadku
pacjentów, u których częstość dni z bólem głowy w punkcie wyjścia wynosiła 25 do 30,
różnice istotne statystycznie występowały w dniach 30, 60 i 180. W każdym punkcie
czasowym różnica między średnimi zmianami dla preparatu BOTOX® i placebo była większa
u pacjentów, u których częstość dni z bólem głowy w punkcie wyjścia wynosiła 25 do 30.
Tabela 15 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana
częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów z
częstością dni z bólem głowy 20 do 24 i 25 do 30 w 30-dniowym okresie w punkcie wyjścia;
populacja połączona
Częstość dni z bólem głowy 20
do 24 w 30-dniowym okresie
Częstość dni z bólem głowy 25
do 30 w 30-dniowym okresie
Okres BOTOX®
N = 53
Placebo
N = 54
Wartość
pa
BOTOX®
N = 70
Placebo
N = 81
Wartoś
ć pa
Wartość
wyjściowa
16,6 (5,9) 14,8 (6,3) 0,127 11,5 (10,0) 11,5 (10,7) 0,769
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Dawka 2
Dzień 30 -5,7 (5,1) -4,2 (5,4) 0,248 -3,5 (6,4) -1,2 (4,5) 0,014
Dzień 60 -6,9 (5,7) -4,7 (5,6) 0,036 -3,9 (6,2) -1,4 (4,9) 0,015
Dzień 90 -6,5 (6,1) -4,6 (5,7) 0,158 -4,0 (6,4) -2,9 (5,9) 0,318
Dawka 3
Dzień 120 -6,9 (5,9) -4,6 (6,1) 0,166 -4,1 (5,7) -2,5 (5,9) 0,154
Dzień 150 -9,0 (6,0) -6,4 (5,7) 0,137 -6,2 (6,5) -2,7 (5,6) 0,059
Dzień 180 -8,9 (6,0) -5,0 (6,0) 0,038 -6,0 (6,0) -2,5 (5,8) 0,019
Dawka 4
Dzień 210 -9,6 (7,4) -6,3 (6,1) 0,064 -6,5 (7,6) -2,4 (6,1) 0,104
Dzień 240 -10,1 (7,2) -6,8 (5,5) 0,125 -7,5 (8,6) -3,1 (6,5) 0,057
Dzień 270 -10,0 (6,1) -7,3 (6,1) 0,080 -7,6 (9,1) -3,3 (7,7) 0,139 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
Częstość bólów głowy w zależności od nadużywania doraźnych leków
przeciwbólowych na ból głowy w punkcie wyjścia
Nadużywanie leków definiowano jako stosowanie dowolnego doraźnego leku
przeciwbólowego przez ≥ 15 dni i ≥ 2 dni w tygodniu. Na podstawie tej definicji, w
przypadku pacjentów, którzy nie nadużywali doraźnych leków przeciwbólowych w punkcie
wyjścia, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między preparatem BOTOX® i
placebo w odniesieniu do zmiany częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w
56
30-dniowym okresie w żadnym punkcie czasowym (tabela 16). W przypadku pacjentów
nadużywających doraźnych leków przeciwbólowych w punkcie wyjścia, oprócz dnia 90,
różnica spadku względem wartości wyjściowych była istotnie większa w przypadku preparatu
BOTOX® w porównaniu z placebo. Średni spadek względem wartości wyjściowych był
większy w przypadku preparatu BOTOX® o 2,0 do 5,6 bólów głowy we wszystkich punktach
czasowych oprócz dnia 90 (tabela 16).
Tabela 16 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana
częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów
nadużywających doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w punkcie wyjścia (nie,
tak); populacja połączona
Nadużywanie dowolnego leku
przeciwbólowego przez ≥ 15 dni
i ≥ 2 dni w tygodniu, nie
Nadużywanie dowolnego leku
przeciwbólowego przez ≥ 15 dni i
≥ 2 dni w tygodniu, tak
Okres BOTOX®
N = 82
Placebo
N = 105
Wartość
pa
BOTOX®
N = 91
Placebo
N = 77
Wartość
pa
Wartość
wyjściowa
11,7 (6,7) 11,1 (7,5) 0,477 15,2 (8,2) 14,9 (8,9) 0,592
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Dawka 2
Dzień 30 -3,5 (4,8) -2,8 (5,0) 0,320 -4,5 (6,1) -2,5 (4,9) 0,020
Dzień 60 -4,0 (5,3) -3,7 (5,4) 0,756 -5,6 (5,9) -2,6 (5,2) 0,001
Dzień 90 -4,5 (5,5) -3,7 (5,8) 0,726 -5,2 (6,4) -3,7 (5,6) 0,168
Dawka 3
Dzień 120 -4,6 (3,9) -3,6 (6,3) 0,342 -6,2 (6,4) -3,6 (5,2) 0,044
Dzień 150 -5,6 (4,7) -4,9 (5,7) 0,585 -8,2 (6,6) -4,3 (6,3) 0,013
Dzień 180 -6,1 (4,7) -3,8 (6,0) 0,088 -8,1 (6,3) -3,6 (6,4) 0,001
Dawka 4
Dzień 210 -5,5 (5,6) -4,4 (7,1) 0,495 -9,3 (7,3) -3,9 (6,2) 0,003
Dzień 240 -5,7 (4,9) -5,5 (6,6) 0,885 -10,1 (8,1) -4,5 (6,1) 0,007
Dzień 270 -6,3 (4,9) -5,8 (7,5) 0,800 -9,5 (8,0) -4,9 (6,4) 0,017 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
Częstość bólów głowy w zależności od wskaźnika MIDAS (umiarkowanego i
nasilonego) w punkcie wyjścia
U niewielu pacjentów wskaźniki MIDAS w punkcie wyjścia były minimalne (8
BOTOX®, 10 placebo) lub łagodne (9 BOTOX
®, 16 placebo). W przypadku pacjentów, u
których wskaźnik MIDAS był umiarkowany (21 BOTOX®, 25 placebo), we wszystkich
punktach czasowych nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między preparatem
BOTOX® a placebo. Jednak po dniu 60 średni spadek względem wartości wyjściowych był
większy w przypadku preparatu BOTOX® o 2,1 do 5,8 bólów głowy w 30-dniowym okresie.
W przypadku pacjentów, u których wskaźnik MIDAS był nasilony (134 BOTOX®, 131
placebo), spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie był statystycznie większy (p ≤
0,046) dla preparatu BOTOX® w dniach 30, 60, 180, 210 i 240. W tych punktach czasowych
średnie spadki były większe w przypadku preparatu BOTOX® o 1,3 do 3,2 bólów głowy w
30-dniowym okresie.
Rodzaje bólów głowy
Każdy ból głowy klasyfikowano jako migrenowy (ICHD 1) lub niemigrenowy (ICHD
57
2; np. napięciowy ból głowy). U wszystkich pacjentów w okresie wyjściowym wystąpiła co
najmniej jeden raz migrena, co sugeruje, że u wszystkich pacjentów możliwe jest istotnie
rozpoznanie migreny, mimo że badacz nie postawił takiego rozpoznania u wszystkich
pacjentów. Niedorozpoznawanie pacjentów z migreną nie jest nietypowe (Lipton i Stewart,
1998). W okresie badania u pacjentów występowały zarówno migrenowe, jak i niemigrenowe
bóle głowy. Większość bólów głowy w obu grupach dawkowania uznano za migrenę (zgodnie
z kryteriami ICHD).
Migrena
Średnie wartości wyjściowe i średnie zmiany względem wartości wyjściowych
częstości migrenowych (ICHD 1.1 lub 1.2) bądź prawdopodobnie migrenowych (ICHD 1.5.1)
bólów głowy w 30-dniowym okresie podano w tabeli 17. Spadek względem wartości
wyjściowych był większy w przypadku preparatu BOTOX® w porównaniu z placebo we
wszystkich punktach czasowych i był istotnie większy (p ≤ 0,048) w dniach 120, 180 i 210. W
tych punktach czasowych średnie spadki względem wartości wyjściowych były większe w
przypadku preparatu BOTOX® o 1,6 do 2,8 bólów głowy.
Tabela 17 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana częstości
migrenowych i prawdopodobnie migrenowych bólów głowy względem wartości wyjściowych
w 30-dniowym okresie; populacja połączona
Okres BOTOX®
N = 173
Placebo
N = 182
Wartość pa
Wartość wyjściowa 11,2 (6,6) 10,8 (7,9) 0,274
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Dawka 2
Dzień 30 -3,2 (4,9) -2,7 (4,4) 0,335
Dzień 60 -3,9 (5,2) -3,1 (5,0) 0,134
Dzień 90 -3,9 (5,6) -3,5 (5,3) 0,768
Dawka 3
Dzień 120 -4,7 (5,0) -3,1 (5,5) 0,048
Dzień 150 -5,7 (5,2) -3,7 (6,0) 0,057
Dzień 180 -5,8 (5,4) -3,0 (5,7) 0,002
Dawka 4
Dzień 210 -5,9 (5,9) -3,3 (6,3) 0,018
Dzień 240 -6,0 (5,6) -4,2 (5,7) 0,083
Dzień 270 -6,4 (5,8) -4,3 (6,5) 0,067 a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
Niemigrenowe bóle głowy
Średnia częstość niemigrenowych bólów głowy w 30-dniowym okresie w punkcie
wyjścia wynosiła odpowiednio 2,3 i 1,8 w grupach otrzymujących BOTOX® i placebo. Nie
stwierdzono istotnych statystycznie różnic (p ≥ 0,065) między BOTOX®
i placebo w
odniesieniu do zmiany częstości niemigrenowych bólów głowy względem wartości
wyjściowych w 30-dniowym okresie we wszystkich punktach czasowych oprócz dnia 90 (p =
0,034). We wszystkich punktach czasowych po fazie wstępnej średnie spadki względem
wartości wyjściowych były większe w przypadku preparatu BOTOX® o 0,3 do 1,0
niemigrenowych bólów głowy. W dniu 90 średni spadek wynosił 1,0 dla preparatu BOTOX®
i
0,2 dla placebo.
Stosowanie doraźnych leków na ból głowy
58
Stosowanie i nadużywanie doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy
Stwierdzono niewiele istotnych statystycznie różnic między grupami dawkowania w
odniesieniu do stosowania wszelkich doraźnych leków na ból głowy (np. tryptany, opioidy
itd.) w dowolnym z 30-dniowych okresów leczenia. Ponadto nie stwierdzono istotnych
statystycznie różnic między grupami w przypadku poszczególnych kategorii leków:
ergotamin, tryptanów, prostych leków przeciwbólowych lub leków przeciwwymiotnych.
Stwierdzono istotne różnice między grupami dawkowania w przypadku opioidów w dniu 210
(11,4% [8/70], BOTOX®
, 24,7% [19/77] placebo; p = 0,038 oraz terapii skojarzonych w dniu
210 (34,3% [24/70] BOTOX®, 18,2% [14/77] placebo; p = 0,026) i dniu 240 (32,9% [23/70]
BOTOX®, 18,3% [13/71] placebo; p = 0,048.
Nadużywanie leków doraźnych zdefiniowano jako ≥ 15 dni/miesiąc i ≥ 2/tydzień
stosowania dowolnego leku, prostych leków przeciwbólowych i leków przeciwwymiotnych
oraz ≥ 10 dni/miesiąc i ≥ 2/tydzień w przypadku tryptanów, ergotamin, opioidów i
skojarzonych leków doraźnych. W przypadku nadużywania leków doraźnych nie stwierdzono
istotnych statystycznie różnic między grupami w przypadku żadnego doraźnego leku
przeciwbólowego, ergotamin, tryptanów, opioidów, skojarzeń i leków przeciwwymiotnych.
Istotne statystycznie różnice między grupami stwierdzono w kategorii prostych leków
przeciwbólowych w dniu 90 (10,1% [15/149] pacjentów otrzymujących BOTOX® i 3,8%
[6/157] pacjentów otrzymujących placebo [p = 0,031]).
Stosowanie doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy (liczba dni i liczba
zastosowań)
Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami BOTOX® i placebo w
odniesieniu do liczby dni, kiedy zastosowano dowolny doraźny lek przeciwbólowy na ból
głowy, lub liczby zastosowań dowolnego doraźnego leku przeciwbólowego na ból głowy w
dowolnym punkcie czasowym. We wszystkich punktach czasowych liczba dni, kiedy
zastosowano dowolny doraźny lek przeciwbólowy na ból głowy, i liczba zastosowań
dowolnego doraźnego leku przeciwbólowego na ból głowy zmniejszyła się w obu grupach
dawkowania, przy czym spadek w grupie BOTOX® był większy.
Cechy wyjściowe pacjentów nadużywających i nienadużywających doraźnych leków
przeciwbólowych na ból głowy w punkcie wyjścia podsumowano w tabeli 18. Pacjenci
nadużywający doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy byli istotnie starsi w punkcie
wyjścia (średnia wieku 45,6 wobec 41,6 lat; p = 0,001), poza tym nie stwierdzono istotnych
statystycznie różnic między cechami demograficznymi pacjentów nadużywających i
nienadużywających doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w punkcie wyjścia.
Tabela 18 Cechy wyjściowe pacjentów nadużywających i nienadużywających
doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona
Nadużywanie doraźnych leków
przeciwbólowych na ból głowya w punkcie
wyjścia
Cechy wyjściowe
Tak Nie
N = 168 187 Wartość P
Wiek, średnio w latach (SD) 45,6 (9,6) 41,6 (11,0) 0,001b
Płeć, n (%)
Mężczyzna
Kobieta
32 (19,0)
136 (81,0)
23 (12,3)
164 (87,7)
0,079c
59
Rasa, n (%)
Biała
Inna
151 (89,9)
17 (10,1)
161 (86,1)
26 (13,9)
0,275c
Liczba lat od początku,
średnia (SD)
15,7 (12,6) 13,5 (12,2) 0,075b
Wiek na początku, średnio w
latach (SD)
29,3 (12,4) 27,5 (13,4) 0,153b
Profilaktyczne leki na ból
głowy, n (%)
Betablokery
Blokery kanałów
wapniowych
Leki przeciwdrgawkowe
Leki przeciwdepresyjne
61 (36,3)
16 (9,5)
14 (8,3)
23 (13,7)
38 (22,6)
66 (35,3)
21 (11,2)
13 (7,0)
27 (14,4)
36 (19,3)
0,842 c
0,599c
0,624c
0,840c
0,435c
Wyjściowy wskaźnik
MIDAS, średnia (SD)
54,3 (54,7) 60,6 (55,2) 0,144 b
Wyjściowy wskaźnik w skali
depresji Becka, średnia (SD)
7,9 (6,6) 7,8 (7,1) 0,577b
SD = odchylenie standardowe. a Nadużywanie = stosowanie przez ≥ 15 dni i ≥ 2 dni w tygodniu
b Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
c Wartości P dla porównania dawkowania na podstawie testu chi kwadrat Pearsona lub testu
dokładnego Fishera.
Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między 2 grupami dawkowania w
odniesieniu do zmiany liczby zastosowań lub liczby dni, kiedy zastosowano doraźny lek
przeciwbólowy na ból głowy, we wszystkich punktach czasowych względem wartości
wyjściowych. W obu grupach dawkowania liczba zastosowań i liczba dni stosowania
zmniejszyła się względem wartości wyjściowych, ponadto we wszystkich punktach
czasowych spadek był większy u pacjentów, którym podano BOTOX®, niż placebo.
Stosowanie dowolnego doraźnego leku przeciwbólowego na ból głowy u pacjentów
stosujących profilaktykę bólu głowy w punkcie wyjścia
Liczbę zastosowań dowolnego doraźnego leku przeciwbólowego na ból głowy i liczbę
dni, kiedy te leki stosowano. u pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból
głowy w punkcie wyjścia, a także w każdym 30-dniowym okresie leczenia podsumowano
odpowiednio w tabeli 19 i na rysunku 16.
We wszystkich punktach czasowych po punkcie wyjścia w grupie BOTOX® w
porównaniu z grupą placebo stwierdzono większy spadek liczby zastosowań doraźnych leków
przeciwbólowych na ból głowy, przy czym różnica istotna statystycznie wystąpiła w dniach
90 i 210 (p ≤ 0,047). Stwierdzono to także w analizie średniej liczby dni, kiedy zastosowano
doraźne leki przeciwbólowe na ból głowy, przy czym różnice istotne statystycznie wystąpiły
w dniach 90, 180, 210 i 240 (p ≤ 0,033).
Tabela 19 Średnie (odchylenie standardowe) wartości wyjściowe i zmiana
względem wartości wyjściowych liczby zastosowań i dni stosowania doraźnych leków
przeciwbólowych na ból głowy w 30-dniowym okresie u pacjentów niestosujących
60
profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona
Liczba zastosowań doraźnych
leków przeciwbólowych na ból
głowy
Liczba dni stosowania doraźnego
leku przeciwbólowego na ból
głowy
Okres BOTOX®
N = 117
Placebo
N = 111
Wartość pa BOTOX®
N = 117
Placebo
N = 111
Wartość
pa
Wartość
wyjściowa
25,1 (17,7) 21,0 (15,9) 0,058 15,5 (8,4) 13,5 (8,3) 0,069
Dawka 1: Placebo (następnie 30-dniowa faza wstępna)
Dawka 2
Dzień 30 -8,7 (13,3) -5,7 (10,2) 0,096 -4,5 (6,3) -3,3 (5,9) 0,206
Dzień 60 -10,3
(14,8)
-6,4 (10,1) 0,076 -5,5 (7,0) -3,6 (6,6) 0,052
Dzień 90 -10,3
(14,2)
-6,2 (9,9) 0,047 -5,7 (6,7) -3,3 (6,8) 0,025
Dawka 3
Dzień 120 -10,0
(16,7)
-7,7 (9,0) > 0,999 -5,7 (6,9) -4,1 (5,9) 0,427
Dzień 150 -13,2
(16,5)
-8,7 (10,6) 0,199 -7,9 (6,8) -5,2 (6,7) 0,098
Dzień 180 -12,9
(15,5)
-7,9 (11,4) 0,110 -7,8 (6,3) -4,1 (6,6) 0,015
Dawka 4
Dzień 210 -14,6
(17,3)
-7,4 (11,3) 0,018 -8,5 (7,6) -4,0 (7,4) 0,011
Dzień 240 -15,8
(18,1)
-8,5 (9,5) 0,151 -9,3 (8,1) -4,7 (7,0) 0,033
Dzień 270 -15,6
(15,9)
-9,2 (11,3) 0,093 -8,8 (7,6) -5,2 (7,3) 0,086
a Porównanie między dawkami na podstawie testu sumy rang Wilcoxona.
W badaniu porównywano BOTOX® i placebo; nie zastosowano jako kontroli innego
leku czynnego. Określono zakres stosowanych dawek preparatu BOTOX® (105 do 260 j.),
dlatego dokładna podana dawka nie była stała. W zależności od umiejscowienia i nasilenia
bólu głowy u pacjenta liczba miejsc wstrzyknięcia i dawkowanie podawane w określone
obszary mięśni czołowych i tylnych można było dostosować do każdego pacjenta (w
określonym zakresie). Dlatego nie można było ocenić zależności odpowiedzi od dawki. Tę
samą dawkę i wstrzyknięcie podane w przypadku dawki 1 powtarzano w przypadku każdej
kolejnej dawki.
Ogółem 97,7% (347/355) pacjentów otrzymało doraźne leki na ból głowy w okresie
badania, przy podobnych proporcjach w każdej grupie dawkowania: 98,3% (170/173)
pacjentów w grupie otrzymującej BOTOX® i 97,3% (177/182) w grupie otrzymującej
placebo.
Najczęściej przyjmowanymi w okresie badania klasami stosowanych jednocześnie
doraźnych leków na ból głowy (> 10%) byli selektywni agoniści receptorów 5HT1 (67,0%,
238/355), anilidy (62,3%, 221/355), pochodne kwasu propionowego (55,2%, 196/355),
wszystkie inne produkty terapeutyczne (39,4%, 140/355), naturalne alkaloidy opium (22,3%,
79/355), nieznana klasa (15,8%, 56/355), kwas salicylowy i pochodne (14,6%, 52/355) oraz
61
leki nasenne i uspokajające (13,5%, 48/355). Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu
do typów i częstości stosowania doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy między
grupami otrzymującymi BOTOX® i placebo.
Ogółem 87,6% (311/355) pacjentów otrzymało jednocześnie leki inne niż doraźne leki
na ból głowy, przy podobnych proporcjach w każdej grupie dawkowania: 90,2% (156/173)
pacjentów w grupie otrzymującej BOTOX® i 85,2% (155/182) w grupie otrzymującej
placebo.
Najczęściej przyjmowanymi w okresie badania klasami leków stosowanych
jednocześnie (> 10%) były selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (21,4%,
76/355), nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego monoaminy (16,9%, 60/355),
estrogeny naturalne i półsyntetyczne (15,2%, 54/355), hormony tarczycy (11,5%, 41/355),
pochodne benzodiazepiny (11,3%, 40/355) oraz stałe połączenia progestagenów i estrogenów
(11,0%, 39/355). Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do typów i częstości
stosowania leków przyjmowanych jednocześnie między grupami otrzymującymi BOTOX® i
placebo.
W okresie wyjściowym ogółem 35,8% (127/355) pacjentów przyjmowało leki
profilaktyczne na ból głowy. Wśród nich 10,4% (37/355) przyjmowało betablokery, 7,6%
(27/355) blokery kanałów wapniowych, 14,1% (50/355) leki przeciwdrgawkowe i 20,8%
(74/355) leki przeciwdepresyjne. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między
grupami preparatu BOTOX® i placebo w odniesieniu do liczby pacjentów stosujących
powyższe profilaktyczne leki na ból głowy.
Wnioski dotyczące skuteczności
W niniejszym badaniu fazy 2 dodatkowy punkt końcowy będący proporcją pacjentów,
u których wystąpił 50% lub większy spadek liczby dni z bólem głowy w 30-dniowym okresie
w warstwie niereagujących na placebo, został spełniony. Występowały sporadyczne istotne
statystycznie różnice w analizach innych zmiennych określonych protokołem (np. częstość
bólów głowy, odsetek pacjentów, u których spadek liczby bólów głowy w 30-dniowym
okresie względem wartości wyjściowych wynosił 50% lub więcej, częstość migren w
30-dniowym okresie), jeśli analizy prowadzono w subpopulacjach niereagujących i
reagujących na placebo. Żadne oddziaływanie dawki i pacjentów reagujących na placebo nie
było istotne statystycznie; dlatego stratyfikacja między reagujących i niereagujących nie była
konieczna.
Przeprowadzono dalsze analizy post hoc, w ramach których określono następujące
populacje pacjentów, którzy najlepiej reagowali na podanie preparatu BOTOX® w
porównaniu z placebo:
• Połączona warstwa niereagujących i reagujących na placebo (populacja połączona).
• Pacjenci niestosujący profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia w
porównaniu do stosujących profilaktyczne leki na ból głowy w punkcie wyjścia,
• Pacjenci z większą częstością dni z bólem głowy w punkcie wyjścia (tzn. 20 do 24 i 25
do 30 dni z bólem głowy) w porównaniu z pacjentami z mniejszą częstością dni z bólem
głowy (tzn. < 20 dni z bólem głowy).
• Pacjenci, u których liczba lat występowania przewlekłego bólu głowy była większa
(tzn. > 20 lat) w porównaniu z pacjentami z mniejszą przewlekłością (tzn. < 10 lat i 10 do 20
lat).
• Pacjenci nadużywający doraźnych leków przeciwbólowych w punkcie wyjścia w
62
porównaniu do nienadużywających doraźnych leków przeciwbólowych. Na podstawie analiz
post hoc połączonej populacji pacjentów stwierdza się, że:
• Wystąpił utrzymujący się, istotny statystycznie spadek częstości bólów głowy u
pacjentów, którym podawano preparat BOTOX®, w porównaniu z placebo w wielu punktach
czasowych. Stwierdzono jednocześnie spadek stosowania i liczby dni stosowania dowolnego
doraźnego leku przeciwbólowego na ból głowy u pacjentów, którym podawano preparat
BOTOX®, w porównaniu z placebo.
• Punktem końcowym skuteczności, który najlepiej potwierdzał skuteczność preparatu
BOTOX® wobec placebo, była częstość bólów głowy w 30-dniowym okresie leczenia.
Podczas fazy wstępnej podawania placebo (cykl leczenia 1, dzień -30 do dnia 0)
wszystkim pacjentom podano placebo w dniu -30. W dniu 0 pacjentów poddano randomizacji
do otrzymywania 3 cykli leczenia (wstrzyknięcia domięśniowe preparatu BOTOX® lub
placebo). Spośród 355 pacjentów włączonych do badania 173 podano 105 j. do 260 j.
preparatu BOTOX®, zaś 182 placebo. Maksymalna dawka preparatu BOTOX
®, która mogła
zostać podana pacjentom według protokołu, wynosiła 260 j. na cykl leczenia w każdym z 3
cykli leczenia, z całkowitą dawką ogólną 780 j.
Dawka
Średnia (mediana) dawka całkowita preparatu BOTOX® w drugim, trzecim i
czwartym cyklu leczenia wynosiła odpowiednio 190,8 j. (200 j.), 190,9 j. (200 j.) i 190,5 (200
j.). Średnią i medianę dawki preparatu BOTOX®
wstrzykniętej w każdą grupę mięśni w
drugim, trzecim i czwartym cyklu leczenia podano w tabeli 20. Należy zauważyć, że
opcjonalne wstrzyknięcie w żwacz podano mniej niż połowie pacjentów zarówno w grupach
otrzymujących BOTOX®
, jak i placebo.
Tabela 20 Średnia (mediana) dawki preparatu BOTOX® wstrzykniętego w każdą grupę
mięśni na podanie
Mięsień, w który podano
zastrzyk (dopuszczalny zakres
dawki)
Cykl leczenia 2
(dzień 0)
Cykl leczenia 3
(dzień 90)
Cykl leczenia 4
(dzień 180)
Czołowy/gładzizny (25 do 40 j.) 38,0 j. (40 j.) 37,3 j. (40 j.) 37,1 j. (40 j.)
Potyliczny (20 j.) 19,8 j. (20 j.) 19,8 j. (20 j.) 19,7 j. (20 j.)
Skroniowy (20 do 50 j.) 42,0 j. (40 j.) 42,7 j. (45 j.) 43,7 j. (45 j.)
Żwacz (opcjonalnie; 0 do 50 j.) 8,0 j. (0 j.) 7,6 j. (0 j.) 6,5 j. (0 j.)
Czworoboczny (20 do 60 j.) 47,4 j. (60 j.) 48,3 j. (60 j.) 48,4 j. (60 j.)
Półkolcowy (10 to 20 j.) 18,2 j. (20 j.) 18,0 j. (20 j.) 17,9 j. (20 j.)
Płatowaty głowy (10 do 20 j.) 18,6 j. (20 j.) 18,1 j. (20 j.) 18,1 j. (20 j.)
Uwaga: W cyklu leczenia 1 wszystkim pacjentom podano placebo.
Liczba miejsc wstrzyknięcia
Średnia (mediana) całkowitej liczby miejsc wstrzyknięcia preparatu BOTOX® w
pierwszym, drugim i trzecim cyklu leczenia wynosiła odpowiednio 32,0 (30), 31,6 (29) i 31,8
(29). Średnią (medianę) liczby miejsc wstrzyknięcia preparatu BOTOX®
na grupę mięśni w
pierwszym, drugim i trzecim wstrzyknięciu podano w tabeli 21.
Tabela 21 Średnia (mediana) liczby miejsc wstrzyknięcia preparatu BOTOX® na grupę
mięśni i cykl leczenia
Mięsień, w który podano Cykl leczenia 2 Cykl leczenia 3 Cykl leczenia 4
63
zastrzyk (dopuszczalny zakres
dawki)
(dzień 0) (dzień 90) (dzień 180)
Czołowy/gładzizny (25 do 40 j.) 9,5 (9,0) 9,8 (10,0) 9,7 (10,0)
Potyliczny (20 j.) 3,0 (2,0) 2,8 (2,0) 2,9 (2,0)
Skroniowy (20 do 50 j.) 6,5 (6,0) 6,3 (6,0) 6,4 (6,0)
Żwacz (opcjonalnie; 0 do 50 j.) 1,3 (0,0) 1,2 (0,0) 1,2 (0,0)
Czworoboczny (20 do 60 j.) 5,9 (6,0) 6,0 (6,0) 6,0 (6,03
Półkolcowy (10 to 20 j.) 3,0 (2,0) 2,9 (2,0) 2,9 (2,0)
Płatowaty głowy (10 do 20 j.) 3,1 (2,0) 2,9 (2,0) 3,0 (2,0)
Uwaga: W cyklu leczenia 1 wszystkim pacjentom podano placebo.
Dyskusja
Przewlekły, codzienny ból głowy oznacza grupę zaburzeń przebiegających z dużą
częstością bólów głowy, często z towarzyszącą znaczną niepełnosprawnością (Welch i
Goadsby, 2002). Mathew i wsp. (1987) podają, że u 78% pacjentów z CDH w ich klinice
nastąpiła progresja od wcześniejszych sporadycznych migren. Według Holroyda i wsp. (2000)
pacjenci z CDH zgłaszają częste i znaczne upośledzenie funkcjonowania w społeczeństwie, a
także samopoczucia, co pokazuje znaczenie tej choroby dla jakości życia (Monzon i Lainez,
1998; Wang i wsp., 2001). Nadal brak jest zadowalających metod terapeutycznych u tych
pacjentów (Silvestrini i wsp., 2003).
Uwarunkowania patofizjologiczne wskazują, że prawdopodobną przyczyną progresji
bólów głowy od sporadycznych do przewlekłych mogą być postępujące zmiany aktywności
ośrodkowego układu nocyceptywnego (Hering i wsp., 1993). Stwierdzono, że BOTOX® ma
działanie antynocyceptywne (Cui, 2004). Ta obserwacja może wyjaśniać jego skuteczność w
leczeniu migreny, co opisano w literaturze (Binder, i wsp., 2000; Klapper i wsp., 2000;
Mathew i wsp., 2003; Mauskop, 1999; Ondo i wsp., 2004). W niniejszym badaniu oceniano
potencjalne korzyści ze stosowania preparatu BOTOX® w populacji z CDH. W badaniu
zastosowano zmodyfikowany schemat dawkowania w zależności od bólu. Wszystkim
pacjentom podano co najmniej 105 j. (dawkę minimalną) co 3 miesiące przez maksymalnie 3
cykle leczenia. Taka dawka minimalna wymagała wstrzykiwania w sześć określonych mięśni
(w razie potrzeby dwustronnie), z minimalną dawką na mięsień podaną w protokole. Badacze
mogli zindywidualizować leczenie każdego pacjenta na podstawie umiejscowienia i nasilenia
bólu głowy. Maksymalna dopuszczalna dawka podana w 7 określonych mięśni wynosiła 260
j. (maksymalna ekspozycja całkowita 780 j. w ciągu 3 cykli leczenia). W protokole określono
dawkę maksymalną na mięsień i maksymalną różnicę dawki w przypadku podawania
dwustronnego w mięśnie. Średnia podana dawka całkowita w badaniu wynosiła 190 j.
W przypadku zmiany częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych w
30-dniowym okresie stwierdzono znaczną i utrzymującą się skuteczność większą w
przypadku preparatu BOTOX® niż placebo. Zmiany te obserwowano w warstwach
niereagujących i reagujących na placebo, danych połączonych i w podgrupie pacjentów
niestosujących profilaktyki bólu głowy w punkcie wyjścia. Zmiana częstości bólu głowy jest
zalecanym głównym punktem końcowym w badaniach migreny (Europejska Agencja ds.
Oceny Produktów Leczniczych, 2003). W leczeniu profilaktycznym migrenowego bólu głowy
zarejestrowanym niedawno przez FDA w USA skuteczność także określano na podstawie
pomiaru zmiany częstości bólów głowy (Depakote, ulotka dla pacjenta, 2003).
Na podstawie danych o częstości bólów głowy BOTOX® wykazywał początek
działania w ciągu 30 dni od pierwszego podania leku czynnego. Odpowiedź w dniu 180 u
64
pacjentów, którzy ukończyli cykle wstrzyknięć 2 lub 3, była podobna i pozostawała w
zakresie od -7,1 do -8,0 bólów głowy w grupie BOTOX® (wartość wyjściowa = 14) i -3,7 do
-5,4 bólów głowy w grupie placebo (wartość wyjściowa = 13) (p < 0,042 od dnia 180 do dnia
270). Większość bólów głowy odczuwanych przez pacjentów w badaniu trwała dłużej niż 4
godziny. Oprócz wykazania, że podawanie preparatu BOTOX® dało klinicznie i statystycznie
istotny spadek wszystkich bólów głowy niezależnie od czasu trwania, stwierdzono klinicznie i
statystycznie istotną różnicę (na korzyść preparatu BOTOX®) w odniesieniu do zmiany
częstości bólów głowy trwających ≥ 4 godziny. Odpowiedź w dniu 180 u pacjentów, u
których bóle głowy trwały ≥ 4 godziny, wynosiła -4,6 bólów głowy w grupie BOTOX®
wobec -2,2 w grupie placebo (wartości wyjściowe odpowiednio 9,6 i 9,2; p = 0,005). U
pacjentów, u których bóle głowy trwały < 4 godziny, stwierdzono spadek o -2,5 bólów głowy
w grupie BOTOX® i -1,6 bólów głowy w grupie placebo (wartości wyjściowe odpowiednio
3,9 i 3,5). Potwierdza to, że podawanie preparatu BOTOX® zmniejszyło liczbę bólów głowy
stanowiących znaczne obciążenie kliniczne.
Odsetek pacjentów odczuwających spadek częstości bólów głowy w 30-dniowym
okresie daje informację dotyczącą skuteczności preparatu BOTOX® jako leczenia
profilaktycznego w populacji docelowej. Mimo że nie stanowiło to kryterium włączenia,
wszyscy pacjenci w badaniu mieli migrenowy ból głowy w okresie wyjściowym (poziom
ICHD 1), co potwierdza bazowe pierwotne rozpoznanie migrenowego, a nie napięciowego
bólu głowy. Dlatego rzeczywistą badaną populację stanowili pacjenci z migreną i CDH.
Między grupami stwierdzono znaczne różnice na korzyść preparatu BOTOX®
w odniesieniu
do odsetka pacjentów, u których wystąpił 50% lub większy spadek liczby bólów głowy w
30-dniowym okresie względem wartości wyjściowych w dniu 180 (54,2% wobec 38,0%, p =
0,046) i w dniu 210 (57,1% wobec 36,4%, p = 0,012). Ponadto odsetek pacjentów, u których
wystąpił 50% spadek liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie, wynosił ponad 50% w
dniach 150,180, 210, 240 i 270 w grupie BOTOX®, zaś poziom ten osiągnięto dopiero w dniu
270 w grupie placebo.
Populacja pacjentów niestosujących profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie
wyjścia stanowiła podgrupę reagującą na podawanie preparatu BOTOX®
. Stwierdzono istotne
statystycznie różnice między grupami w odniesieniu do skuteczności na korzyść preparatu
BOTOX® w przypadku zmiany częstości bólów głowy względem wartości wyjściowych, a
także innych zmiennych dotyczących skuteczności, takich jak: 50% spadek częstości bólów
głowy w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia, 30% spadek częstości bólów głowy
w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia, liczba dni z bólem głowy oraz liczba
zastosowań i dni stosowania doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w 30-dniowym
okresie.
Częste stosowanie leków przeciwbólowych jest istotnym czynnikiem, który należy
uwzględnić w populacji z CDH, ponieważ pacjenci z CDH mogą nadużywać doraźnych
leków przeciwbólowych (Colas i wsp., 2004). Definicja „nadużywania leków
przeciwbólowych” jest obecnie dyskutowana w środowisku badaczy bólu głowy (Bigal i wsp.,
2002; Silberstein i wsp., 1994) i Podkomisji Klasyfikacji Bólów Głowy Międzynarodowego
Towarzystwa Bólów Głowy (Silberstein [przewodniczący podkomisji ds. określenia kryteriów
IHS nadużywania leków], informacja ustna, czerwiec 2004). Najnowszą proponowaną
dyskutowaną definicją jest każde zastosowanie ≥ 15 dni i ≥ 2 dni w tygodniu (Silberstein,
informacja ustna, 2004).
W badaniu należało wykluczać pacjentów, jeśli według badacza pacjent nadużywał
leku przeciwbólowego. W celu zbadania post hoc definicji ≥ 15 dni i ≥ 2 dni w tygodniu w tej
65
populacji, pacjentów stratyfikowano na 2 grupy: „tak” (pacjent nadużywa leków
przeciwbólowych) lub „nie” (pacjent nie nadużywa leków przeciwbólowych). Ogółem 52,6%
(91/173) pacjentów z grupy BOTOX® i 42,3% (77/182) pacjentów z grupy placebo w badaniu
spełniało kryterium nadużywania leków przeciwbólowych w punkcie wyjścia. Średni spadek
względem wartości wyjściowych częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie w podgrupie
„tak” (nadużywanie leków przeciwbólowych) był istotnie większy w przypadku grupy
BOTOX® niż placebo o 2,0 do 5,6 bólów głowy we wszystkich punktach czasowych oprócz
dnia 90.
Wskazywano na częste stosowanie leków przeciwbólowych jako przyczynę CDH
(Linton-Dahlof i wsp., 2000). Niektórzy badacze wskazują jednak, że częste stosowanie
leków przeciwbólowych może po prostu wynikać ze zwiększonej częstości bólów głowy
(Lipton i Bigal, 2003). Mimo wszystko nadużywanie leków przeciwbólowych jest stanem
znacznie pogarszającym jakość życia pacjentów, który zwiększa obciążenia
społeczno-ekonomiczne opieki nad nimi (Colas i wsp., 2004; Bigal i wsp., 2002; Schwartz i
wsp., 1997). BOTOX®
jako lek zapobiegawczy u pacjentów z migreną i CDH może stać się
istotnym czynnikiem zmniejszającym częstość bólów głowy, a także zmniejszać stosowanie
leków przeciwbólowych, a być może także nadużywanie leków przeciwbólowych.
Niniejsze badanie wykazało, że BOTOX® jest skuteczny i dobrze tolerowany u
pacjentów z migreną i CDH, stanowiąc alternatywę wobec innych terapii profilaktycznych, w
których znaczna częstość i nasilenie działań niepożądanych wpływają na przestrzeganie przez
pacjentów wymagań terapii.
Dodatkowy punkt końcowy odsetka pacjentów, u których wystąpił 50% lub większy
spadek częstości dni z bólem głowy, osiągnięto w dniu 180 w grupie niereagujących na
placebo. We wszystkich analizach skuteczności stwierdzono znaczną odpowiedź na
podawanie preparatu BOTOX®. W analizach a priori i post hoc określono szereg populacji
pacjentów, w których podawanie preparatu BOTOX® dało statystycznie istotne różnice
względem placebo. Istotne statystycznie różnice w wielu punktach czasowych dla wielu
parametrów skuteczności stwierdzono w podgrupie pacjentów niestosujących profilaktyki
bólu głowy w punkcie wyjścia. W odniesieniu do punktów końcowych częstość bólu głowy w
30-dniowym okresie najlepiej potwierdzała skuteczność preparatu BOTOX® względem
placebo. Ponadto stwierdzono istotnie większy spadek stosowania i liczby dni stosowania
doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy u pacjentów, którym podawano preparat
BOTOX®, w porównaniu z placebo, w szczególności w podgrupie pacjentów niestosujących
profilaktyki bólu głowy w punkcie wyjścia. Stwierdzono ponadto, że BOTOX® jest
bezpieczny i dobrze tolerowany w zmodyfikowanym schemacie w zależności od bólu, w
wyniku podawania dawek do 260 j. na cykl leczenia co 3 miesiące.
Zamiast toksyny botulinowej typu A stosowanej powyżej można stosować toksynę
botulinową typu B, C, D, E, F lub G, na przykład stosując około 10 000 jednostek toksyny
botulinowej typu B, czyli około 50-krotnie więcej od ilości toksyny botulinowej typu A w
badaniu przedstawionym w przykładzie 1.
Mimo że niniejszy wynalazek opisano szczegółowo w odniesieniu do pewnych
korzystnych metod, możliwe są inne przykłady wykonania, odmiany i modyfikacje w zakresie
niniejszego wynalazku. Ponadto niniejszy wynalazek obejmuje metody podawania
miejscowego w celu łagodzenia przewlekłego bólu głowy lub zmniejszenia liczby
przewlekłych bólów głowy, w których podaje się dwie lub więcej toksyn botulinowych
jednocześnie lub kolejno. Na przykład można podawać toksynę botulinową typu A do
66
momentu zaniku odpowiedzi klinicznej lub pojawienia się przeciwciał neutralizujących, a
następnie podawać toksynę botulinową typu B. Ewentualnie można podawać miejscowo
połączenie dowolnych dwóch lub większej liczby serotypów toksyny botulinowej A-G w celu
kontroli początku i czasu trwania pożądanego działania terapeutycznego. Ponadto przed,
jednocześnie lub po podaniu toksyny botulinowej typu A można podać związki inne niż
neurotoksyny mające potwierdzone działanie wspomagające, takie jak zwiększone
odnerwienie lub szybszy jego początek, zanim toksyna botulinowa typu A zacznie
wykazywać działanie terapeutyczne.
Metoda leczenia zaburzenia według ujawnianego w niniejszym dokumencie
wynalazku ma wiele korzyści i zalet, w tym następujące:
1. Możliwe jest zniesienie przewlekłych bólów głowy.
2. Możliwe jest radykalne ograniczenie lub zniesienie objawów bólu, na przykład
przewlekłego bólu głowy.
3. Możliwe jest ograniczenie lub zniesienie objawów bólu przez co najmniej około dwóch do
około sześciu miesięcy na wstrzyknięcie neurotoksyny i przez około jednego roku do około
pięciu lat po zastosowaniu wszczepu do kontrolowanego uwalniania neurotoksyny.
4. Możliwe jest zniesienie przewlekłych bólów głowy przez co najmniej około dwóch do
około sześciu miesięcy na wstrzyknięcie neurotoksyny i przez około jednego roku do około
pięciu lat
5. Możliwe jest skuteczne leczenie zaburzeń w wyniku nadużywania leków, na przykład
MOH.
6. Możliwe jest zwiększenie skuteczności pochodnych tryptanu.
Mimo że niniejszy wynalazek opisano szczegółowo w odniesieniu do pewnych
korzystnych metod, możliwe są inne przykłady wykonania, odmiany i modyfikacje w zakresie
niniejszego wynalazku. Ponadto niniejszy wynalazek obejmuje metody podawania
miejscowego, przy czym podaje się dwie lub więcej toksyn botulinowych jednocześnie lub
kolejno. Na przykład można podawać toksynę botulinową typu A do momentu zaniku
odpowiedzi klinicznej lub pojawienia się przeciwciał neutralizujących, a następnie podawać
toksynę botulinową typu B. Ponadto przed, jednocześnie lub po podaniu toksyny botulinowej
typu A można podać związki inne niż neurotoksyny mające potwierdzone działanie
wspomagające, takie jak zwiększoną supresję początku bólu lub szybszy jej początek, zanim
toksyna botulinowa typu A zacznie wykazywać bardziej długotrwałe działanie ograniczające
ból i MOH.
67
ZASTRZEŻENIE:
1. Toksyna botulinowa typu A do stosowania w metodzie leczenia przewlekłego bólu
głowy, przy czym metoda ta obejmuje podawanie miejscowe toksyny botulinowej typu A
przez wstrzyknięcie kompozycji zawierającej toksynę botulinową typu A, albuminę i chlorek
sodu, rozpuszczonej w roztworze chlorku sodu lub wodzie jako rozcieńczalniku, przy czym
liczba miejsc wstrzykiwania wynosi 23 do 58, liczba ostrzykiwanych obszarów mięśni wynosi
6 do 7, zaś dawka toksyny botulinowej typu A wynosi 105 do 260 jednostek, oraz
wstrzyknięcie następuje co najmniej w mięśnie czołowy/gładzizny, potyliczny, skroniowy,
półkolcowy, płatowaty głowy i czworoboczny.
Allergan, Inc.
Zastępca:
68
ŚREDNIA ZMIANA LICZBY BÓLÓW GŁOWY W OKRESIE 30 DNI PO PODANIU PREPARATU BOTOX
ŚREDNIA ZMIANA LICZBY BÓLÓW GŁOWY
DNI PO WŁĄCZENIU DO BADANIA
RYS. 1
69
ŚREDNIA ZMIANA LICZBY DNI
ŚREDNIA ZMIANA LICZBY DNI STOSOWANIA DORAŹNEGO LEKU NA BÓL GŁOWY W OKRESIE 30 DNI PO PODANIU PREPARATU BOTOX
DNI PO WŁĄCZENIU DO BADANIA
RYS. 2
70
Wartość wyjściowa
% PACJENTÓW STOSUJĄCYCH DORAŹNY ODURZAJĄCY LEK NA BÓL GŁOWY W OKRESIE 30 DNI PO PODANIU PREPARATU BOTOX LUB PLACEBO
% PACJENTÓW
DNI PO WŁĄCZENIU DO BADANIA
RYS. 3
71
Wartość wyjściowa
% PACJENTÓW
DNI PO WŁĄCZENIU DO BADANIA
% PACJENTÓW NADUŻYWAJĄCYCH DORAŹNEGO LEKU NA BÓL GŁOWY (>10 DNI) W OKRESIE 30 DNI PO PODANIU PREPARATU BOTOX
RYS. 4
72
% PACJENTÓW
Wartość wyjściowa
DNI PO WŁĄCZENIU DO BADANIA
RYS. 5
% PACJENTÓW NADUŻYWAJĄCYCH DORAŹNEGO LEKU NA BÓL GŁOWY Z GRUPY POCHODNYCH TRYPTANU (>10 DNI) W OKRESIE 30 DNI PO PODANIU PREPARATU BOTOX LUB PLACEBO
73
Średnia zmiana liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie (≥ 15 dni I ≥ 2 dni w tygodniu) (warstwy połączone)
Bez MOU Z MOU
Średnia zmiana liczby bólów głowy
Wartość wyjściowa: BOTOX = 11,7, Placebo = 11,1 Wartość wyjściowa: BOTOX = 15,2, Placebo = 14,9
RYS. 6
74
Średnia zmiana liczby bólów głowy
Z profilaktyką Bez profilaktyki
Wartość wyjściowa: BOTOX = 12,4, Placebo = 12,5 Wartość wyjściowa: BOTOX = 14,1, Placebo = 12,9
RYS. 7
Średnia zmiana liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia (warstwy połączone)
75
Średnia zmiana liczby bólów głowy
Z profilaktyką Z MOU, bez profilaktyki
Średnia zmiana liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia (warstwy połączone)
Wartość wyjściowa: BOTOX = 14,1, Placebo = 12,9 Wartość wyjściowa: BOTOX = 15,5, Placebo = 14,3
RYS. 8
76
Średnia zmiana liczby bólów głowy
Średnia zmiana liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia (warstwy połączone)
Bez MOU, bez profilaktyki Z MOU, bez profilaktyki
Wartość wyjściowa: BOTOX = 12,3, Placebo = 12,0 Wartość wyjściowa: BOTOX = 15,5, Placebo = 14,3
RYS. 9
77
% pacjentów
Wartość wyjściowa
RYS. 10
Odsetek pacjentów stosujących dowolny doraźny opioidowy lek na ból głowy w 30-dniowym okresie (warstwy połączone)
Dni po włączeniu do badania
78
RYS. 11
Średnia zmiana liczby bólów głowy w 30-dniowym okresie u pacjentów z MOU (pochodne tryptanu) i bez MOU w punkcie wyjścia (warstwy połączone)
Z MOU (pochodne tryptanu) Bez MOU (pochodne tryptanu)
Średnia zmiana liczby bólów głowy
Wartość wyjściowa: BOTOX = 17,7, Placebo = 16,1 Wartość wyjściowa: BOTOX = 12,7, Placebo = 11,9
79
RYS. 12
Średnia zmiana liczby dni
Średnia zmiana liczby dni stosowania doraźnego leku przeciwbólowego u pacjentów z MOU (pochodne tryptanu) i bez MOU w punkcie wyjścia (warstwy
połączone)
Z MOU (pochodne tryptanu) Bez MOU (pochodne tryptanu)
Wartość wyjściowa: BOTOX = 19,9, Placebo = 19,8 Wartość wyjściowa: BOTOX = 14,3, Placebo = 12,6
80
Czołowy/gładzizny
Skroniowy
Żwacz
Czworoboczny
Potyliczny
Półkolcowy
Płatowaty
Schemat twarzy i miejsc wstrzyknięcia dawek 1, 2, 3 i 4.
RYS. 13
81
RYS. 14
Średnia zmiana częstości bólu głowy względem wartości wyjściowych w 30-dniowym okresie u pacjentów niereagujących (A) i reagujących na placebo (B)
Dni po włączeniu do badania Dni po włączeniu do badania
PNR = niereagujący na placebo, pr = reagujący na placebo Wartość wyjściowa: PNR BOTOX = 13,1, PNR placebo = 12,8, pr BOTOX = 15,0, pr placebo = 12,3 bólów głowy *p<0,050 Strzałki wskazują, kiedy nastąpiło podanie dawki (po fazie wstępnej – placebo)
82
RYS. 15
Średnia zmiana częstości bólów głowy w 30-dniowym okresie względem punktu wyjścia; populacja połączona
Dni po włączeniu do badania
Wartość wyjściowa: BOTOX=13,5, Placebo=12,7 bólów głowy *p<0,050 Strzałki wskazują, kiedy nastąpiło podanie (po fazie wstępnej – placebo)
83
Średnia zmiana względem wartości wyjściowych liczby dni stosowania doraźnych leków przeciwbólowych na ból głowy w 30-dniowym okresie u pacjentów stosujących (A) i
niestosujących (B) profilaktycznych leków na ból głowy w punkcie wyjścia; populacja połączona
Wartość wyjściowa: z profilaktyką, BOTOX = 14,9 dni; z profilaktyką, placebo = 14,8 dni; bez profilaktyki, BOTOX =15,5 dni; bez profilaktyki, placebo = 13,5 dni stosowania. *p<0,050
Strzałki wskazują, kiedy nastąpiło podanie (po fazie wstępnej – placebo) RYS. 16