Rubophen Cold Duo · kapszula alkalmazása terhesség és szoptatás ideje alatt nem javasolt. A...

Nyilvános Értékelő Jelentés

Gyógyszernév:

Rubophen Cold Duo

kemény kapszula

(paracetamol/fenilefrin-hidroklorid/koffein)

Nemzeti eljárás

A forgalomba hozatali engedély jogosultja: sanofi-aventis Zrt.

Kelt: 2015. március 11.

Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet Országos Gyógyszerészeti Intézet Főigazgatóság

Budapest

Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés- Rubophen Cold Duo egészségügyi Intézet kemény kapszula Országos Gyógyszerészeti Intézet Nyilvános értékelő jelentés Főigazgatóság Budapest

2

TARTALOM

NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ ................................................... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ.................................................. ......................................................... 9 I. Bevezetés .................................................................................................................................... 10 II. Minőségi szempontok

II.1 Bevezetés ....................................................................................................................... 11 II.2 Hatóanyagok

II.2.1 Paracetamol .................................................................................................... 11 II.2.2 Fenilefrin-hidroklorid ...................................................................................... 12 II.2.3 Koffein ........................................................................................................... 13

II.3 Gyógyszerkészítmény .................................................................................................... 13 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése .................................. 14

III. Nem-klinikai szempontok

III.1 Bevezetés ...................................................................................................................... 16 III.2 Farmakológia ................................................................................................................ 16 III.3 Farmakokinetika ........................................................................................................... 16 III.4 Toxikológia ....................................................................................................... 16 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés ................................................................... 17 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése ......................................................... 17

IV. Klinikai szempontok

IV.1 Bevezetés ..................................................................................................................... 18 IV.2 Farmakokinetika ........................................................................................................... 18 IV.3 Farmakodinámia ........................................................................................................... 18 IV.4 Klinikai hatásosság ....................................................................................................... 19 IV.5 Klinikai biztonságosság ................................................................................................ 19 IV.6 Farmakovigilancia ........................................................................................................ 19 IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése ............................................................................ 20

V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás ................................................................................................................. 21 V.2 Osztályozás .................................................................................................................... 21 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával ................................................ 21

MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL-VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT


3

NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ

Az Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatóság értékelte a Rubophen Cold Duo kemény kapszula gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és kli-nikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a sanofi-aventis Zrt. A Rubophen Cold Duo két féle – vörös/sárga (elsősorban nappalra szánt) és sötétkék/világoskék (elsősorban éjszakára szánt) – kapszulát tartalmaz egy csomagolásban. A készítmény hatóanyagai: paracetamol, fenilefrin-hidroklorid és koffein. A vörös/sárga (elsősorban nappalra szánt) kemény kapszula 500 mg paracetamolt, 25 mg

koffeint, és 6,1 mg fenilefrin-hidrokloridot, a sötétkék/világoskék (elsősorban éjszakára szánt) kemény kapszula 500 mg paracetamolt,

és 6,1 mg fenilefrin-hidrokloridot tartalmaz kemény kapszulánként. Egyéb összetevők: vörös/sárga (elsősorban nappalra szánt) kemény kapszula: kukoricakeményítő,

kroszkarmellóz-nátrium, nátrium-lauril-szulfát, magnézium-sztearát, talkum, zselatin, ti-tán- dioxid (E 171), kinolinsárga (E104), patentkék V (E131) és eritrozin (E127);

sötétkék/világoskék (elsősorban éjszakára szánt) kemény kapszula: kukoricakeményítő, kroszkarmellóz-nátrium, nátrium-lauril-szulfát, magnézium-sztearát, talkum, zselatin, ti-tán- dioxid (E 171), eritrozin (E127) és indigókármin (E132).

Összesen 16 kapszula 2 db fehér, átlátszatlan PVC/Alumínium (250 /30 mikrométer; gyer-mekbiztos) buborékcsomagolásban, és dobozban. Mindegyik buborékcsomagolás 6 db vö-rös/sárga kemény kapszulát, és 2 db világoskék/sötétkék kemény kapszulát tartalmaz. A kap-szulák töltetének színe fehéres. A kapszulák hatóanyagai:

paracetamol, amely fájdalom- és lázcsillapító hatású, fenilfefrin, amely szabaddá teszi az eldugult orrjáratokat, orrmelléküregeket, koffein, amely felgyorsítja a paracetamol fájdalomcsillapító hatását, és segít a levertség és álmosság leküzdésében.

A Rubophen Cold Duo kemény kapszula az influenza és a megfázás tüneteinek enyhítésére használhatók, mint a fájdalom (fejfájás, torokfájás, izom- és ízületi fájdalom), láz, hidegrázás, orrfolyás, orrdugulás, orrnyálkahártya-gyulladás, és arcüreggyulladás. A készítmény felnőttek, valamint 12 éves kor feletti gyermekek és serdülőkorúak esetében al-kalmazható.


4

Tudnivalók a Rubophen Cold Duo kemény kapszula szedése előtt Ne szedje a Rubophen Cold Duo kemény kapszulát aki allergiás a paracetamolra, koffeinre, fenilefrinre, vagy a készítmény bármely összetevő-

jére; akinek a vérnyomása magas vagy súlyos szívbetegségben szenved; aki cukorbeteg; akinek súlyos májbetegsége van; akinek pajzsmirigy-túlműködése van; akinek zárt zugú glaukómája van; aki vizelet visszatartásban szenved (vizelési inger hiánya); akinek mellékvese-daganata van (feokromocitóma); aki a következő egyéb gyógyszeres kezelés alatt áll:

o depresszió miatt MAO-gátló használata, vagy ha szedését kevesebb, mint 14 napja hagyta abba,

o depresszió kezelésére triciklusos antidepresszáns szedése, o béta-blokkoló vagy más szimpatomimetikus gyógyszerek szedése, beleértve a szá-

jon át vagy a helyileg alkalmazott gyógyszereket (orr-, fül- és szemcseppek). 12 évesnél fiatalabb gyermeknek nem adható a készítmény. Figyelmeztetések és óvintézkedések Beszéljen orvosával a Rubophen Cold Duo kemény kapszula alkalmazása előtt, akire a felso-roltak bármelyike igaz: máj- vagy vesekárosodása van, ún. hemolitikus anémiában szenved, a vérképe alacsony granulocita-számot mutat, rendszeresen fogyaszt alkoholt, prosztata-nagyobbodása van, Raynaud-szindrómában szenved (a vérkeringési problémák miatt elfehéredik, elhidegül a

bőre), asztmás, ún. glükóz-6-foszfát dehidrogenáz hiányban szenved, ha bármilyen egyéb gyógyszert szed (lásd az Egyéb gyógyszerek és a Rubophen Cold Duo

kemény kapszula fejezetet) A Rubophen Cold Duo kemény kapszula az orrdugulással járó láz és fájdalom kezelésére szolgál. Akinél a láz és fájdalom orrdugulás nélkül jelentkezik, egyetlen hatóanyagot tartalmazó készítmény alkalmazása javasolt (mint pl. kizárólag paracetamol a fájdalom és láz csillapítására, illetve az orrdugulás csökkentésére egyéb légzéskönnyítő szerek). Nem alkalmazható egyéb paracetamol-tartalmú, vagy a megfázás és influenza kezelésére, vagy légzéskönnyítésre szolgáló más készítményekkel együtt a kezelőorvossal való konzultáció nél-kül.


5

Az előírtnál nagyobb adagokban történő alkalmazása súlyos májkárosodás kialakulásának a kockázatával járhat. Gyermekek: a Rubophen Cold Duo kemény kapszula 12 éven aluli gyermekek számára nem adható. Egyéb gyógyszerek és a Rubophen Cold Duo kemény kapszula Ne alkalmazza a Rubophen Cold Duo kemény kapszulát, aki az alábbi gyógyszereket szedi: más paracetamol-tartalmú gyógyszerek, megfázás és influenza kezelésére szolgáló készítmények, orrdugulást csökkentő készítmények, depresszió ellenes szerek (akkor is, ha ezeket már nem szedi, de 2 héten belül szedte) béta-blokkolók, szimpatomimetikus gyógyszerek. Mielőtt elkezdi szedni a Rubophen Cold Duo kemény kapszulát, feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, aki a következő gyógyszereket szedi: metoklopramid vagy domperidon (hányinger, hányás kezelésére szolgál), kolesztiramin (vérzsír csökkentő szer), warfarin vagy egyéb kumarin (véralvadásgátló szerek), különféle szívbetegségek kezelésére szolgáló szerek (értágítók, béta-blokkolók, digoxin), glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin vagy lamotrigin (epilepszia kezelésére

szolgáló szerek), rifampicin (TBC, agyhártyagyulladás, lepra kezelésére), izoniazid (TBC kezelésére használt szer), zidovudin (AIDS és HIV-fertőzés kezelésére), ergotamin és metilszergid (migrén kezelésére szolgáló szerek), acetilszalicilsav (és más nem-szteroid gyulladáscsökkentő szer), orbáncfű (depresszió, alvászavarok kezelésére használt gyógynövény). A Rubophen Cold Duo kemény kapszula egyidejű bevétele étellel, itallal és alkohollal A készítmény szedése nem szabad alkoholt fogyasztani! A készítmény szedésével történő egy-idejű alkoholfogyasztás májkárosodáshoz vezethet. A Rubophen Cold Duo vörös/sárga kemény kapszula szedése alatt kerülni kell a koffein-tartalmú gyógyszerek, ételek és italok egyidejű fogyasztását. A túlzott koffein-bevitel nyugtalanságot, álmatlanságot, szapora szívverést okoz-hat. Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer szedése előtt beszéljen kezelőorvosával. Ugyanis a Rubophen Cold Duo kemény kapszula alkalmazása terhesség és szoptatás ideje alatt nem javasolt. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre


6

Az arra érzékeny egyénekben a Rubophen Cold Duo kemény kapszula szédülést okozhat, így a fokozott figyelmet igénylő tevékenységek végzését hátrányosan befolyásolhatja. Ebben az eset-ben a járművezetés és balesetveszélyes munka végzése nem javasolt! Hogyan kell alkalmazni a Rubophen Cold Duo kemény kapszulát? A Rubophen Cold Duo kemény kapszula életkor és testsúly szerint egyénileg megállapított maximális napi adagolását a következő táblázat tartalmazza. Az ajánlott adagot nem szabad túllépni.

Életkor Testsúly Egyszeri adag Maximális napi adag

Két adag bevétele között minimálisan tartandó idő

12 év feletti gyermekek és serdülők

33-43 kg

A nap folyamán szükség szerint 1 db kapszula (elsősorban vörös/sárga)

Lefekvés előtt szükség szerint 1 db kapszula (elsősorban sötétkék/világoskék)

4 kapszula 6 óra

Felnőttek és serdülők

43-65 kg

A nap folyamán szükség szerint 1 db kapszula (elsősorban vörös/sárga)

Lefekvés előtt szükség szerint 1 db kapszula (elsősorban sötétkék/világoskék)

6 kapszula 4 óra

>65 kg

A nap folyamán szükség szerint 1 vagy 2 db kapszula (elsősorban vörös/sárga) Lefekvés előtt szükség szerint 1 vagy 2 db kapszula (elsősorban sötétkék/világoskék)

8 kapszula 4 óra

Mivel a vörös/sárga és a sötétkék/világoskék kapszulák csak a koffein-tartalomban különböz-nek, a vörös/sárga kapszula este is bevehető, illetve a sötétkék/világoskék kapszula bevehető nappal is. Azonban a koffein-tartalom miatt javasolt a vörös/sárga kapszulát napközben alkalmazni.

Máj- vagy vesebetegségben szenvedő betegek A gyógyszer szedése előtt kérdezzék meg kezelőorvosukat az adagolást illetően. Az egészségi állapotuk alapján a kezelőorvos kisebb adagot vagy 4 óránál hosszabb időt javasolhat az egyes adagok bevétele között.


7

A kemény kapszulákat egészben, szétrágás nélkül, vízzel kell lenyelni. Ha a tünetek 3 nap múlva múlva sem enyhülnek, vagy éppen súlyosbodnak, a kezelőorvoshoz kell fordulni kezelőorvosához a további alkalmazást illetően. Mit tegyen, aki az előírtnál több Rubophen Cold Duo kemény kapszulát vett be? Azonnal orvoshoz kell fordulnia túladagolás esetén, vagy ha egy gyermek a készítményt vélet-lenül elfogyasztotta. Még akkor is fel kell keresni az orvost, ha a beteg jól érzi magát, mivel fennáll a később bekövetkező súlyos májkárosodás veszélye. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a Rubophen Cold Duo kemény kapszulát? Vegye be a következő adagot, amint eszébe jut. Ne vegyen be dupla adagot az elfelejtett adag pótlására. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a Rubophen Cold Duo kemény kapszula is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Abba kell hagyni a készítmény szedését és azonnal orvoshoz kell fordulni a következő mellékhatások jelentkezésekor: csalánkiütés, a szemek körül hirtelen kialakuló duzzanat, mellkasi nyomás érzése nehezített

légzés vagy nyelés kíséretében (túlérzékenységi reakció); túlérzékenységi bőrreakciók: bíborszínű pöttyök vagy foltok megjelenése, a bőr

felhólyagosodása, hámlása, (magas) láz, izületi fájdalom és/vagy szemgyulladás (Stevens-Johnson szindróma/toxikus epidermális nekrolízis).

Ezek a mellékhatások nagyon ritkán fordulnak elő; További mellékhatások: Gyakori (100-ból 1-10 beteget érint): fejfájás, szédülés, álmatlanság, idegesség, szorongás, ingerlékenység, nyugtalanság, izgatottság. Ritka (10 000-ből 1-10 beteget érint): hányinger. Nagyon ritka mellékhatások (10 000-ből kevesebb, mint 1 beteget érint): vérrel kapcsolatos rendellenességek (vérkép változása, pl. a fehérvérsejtek, vagy a vérlemezkék számának csökkenése. Vérképzési rendellenességre utalnak a fájdalommentes kerek vagy bíbor foltok néha nagyobb csoportosulásban történő jelentkezése a bőrön, fogínyvérzés, orrvérzés vagy kisebb zúzódások, fertőzésre való hajlam felerősödése, fáradtság; a bőr túlérzékenységi reakciói: bőrkiütések, a bőr alatti szövetek hirtelen duzzanata, légzési nehézség, zihálás


8

máj- és vese-rendellenességek, a vérnyomás emelkedése, szívdobogásérzés. hányás, hasmenés. Nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg): szúró érzés a szemben, homályos látás, fényérzékenység, zárt zugú glaucoma, szívritmuszavar (felgyorsult vagy szabálytalan szívverés). Hogyan kell a Rubophen Cold Duo kemény kapszulát tárolni? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Legfeljebb 25oC-on tárolandó.


9

Tudományos összefoglaló

Ez a modul a Rubophen Cold Duo kemény kapszula forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2014. december 17-én fejeződött

be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a “Módosítások” modulban.


10

I. BEVEZETÉS

A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 10a. cikk és I. melléklet II. rész 1. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabály: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendeletben foglaltaknak megfelelő ké-relmet nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után az Országos Gyógyszerészeti Intézet Főigazgatóság engedélyezte a Rubophen Cold Duo kemény kapszula oldathoz forgalomba hozatalát. Az engedély az 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 7. § (10) bekezdése szerint került kiadásra (jól megalapozott gyógyászati alkalmazásra való hivat-kozás, egyben gyógyszercsalád-bővítés). A forgalomba hozatali engedély jogosultja a sanofi-aventis Zrt., Budapest. A készítmény hatóanyagai: paracetamol, fenilefrin-hidroklorid és a koffein. A gyógyszercsalád már forgalomban lévő tagjai a Rubophen 500 mg tabletta (paracetamol), a Rubophen Cold filmtabletta (paracetamol/ fenilefrin-hidroklorid /koffein), a különböző ízesí-tésű Rubophen Thermo granulátumok (paracetamol/fenilefrin-hidroklorid). A Rubophen Cold Duo kemény kapszula javallata: a megfázás és az influenza tüneteinek eny-hítésére, mint fájdalom (fejfájás, torokfájás, izom- és ízületi fájdalom), láz, hidegrázás, orrfo-lyás, orrdugulás, orrnyálkahártya-gyulladás, és sinusitis. A vörös/sárga (elsősorban nappalra szánt) kemény kapszula koffein tartalma miatt segítséget nyújt a levertség és álmosság leküz-désében. A javallat és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található.


11

II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A Rubophen Cold Duo nappalra szánt kemény kapszula paracetamolt, fenilefrin-hidrokloridot és koffeint tartalmaz hatóanyagként. A Rubophen Cold Duo éjszakára szánt kemény kapszula paracetamolt és fenilefrin-hidrokloridot tartalmaz hatóanyagként. A kérelem alapja a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás, melynek alátámasztására megfe-lelő dokumentációt nyújtottak be. A hatóanyagok hatásossági és biztonságossági tulajdonságai jól ismertek, újabb klinikai vizsgálatok elvégzése nem volt szükséges. Az in vitro egyenértékű-ség vizsgálatakor a referens készítmény a Lemsip Max Strength Cold and Flu (Reckitt Benckiser) kapszula volt. II.2 Hatóanyagok

II.2.1 Paracetamol A hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógy-szerkönyv (Ph. Eur.) i Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, to-vábbi adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): paracetamol Kémiai név: N-(4-hidroxifenill)-acetamid Szerkezet:

A hatóanyag fehér, kristályos por, vízben mérsékelten oldódik, diklórmetánban és éter-ben alig oldódik. A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz a szintézis utolsó lépésében használt oldószer, az újravizsgálati idő és a csomagolás vonatkozásában. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a ható-anyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik.


12

A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyár-tási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai mód-szerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta.

II.2.2 Fenilefrin-hidroklorid

A hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező két különböző hatóanyag-gyártóra vonatkozó 2 CEP formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegé-szítve.

Nemzetközi szabadnév (INN): phenylephrine hydrochloride Kémiai név: (R)-1-(3-Hidroxifenil)-2-(metilamino)etanol hidroklorid Szerkezet:

Fehér vagy csaknem fehér kristályos por. Vízben és 96%-os etanolban bőségesen ol-dódik.

A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az EDQM a CEP-ek megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítványok kiegészítő információt tartalmaznak mindkét hatóanyag-gyártó esetén a maradék oldószerek, az újravizsgálati idő és a csomagolás vonatkozásában, valamint az egyik hatóanyag gyártónál a tárolási körülményekre is. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a ható-anyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyár-tási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai mód-szerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának.

A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta.


13

II.2.3 Koffein

A hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező CEP formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): caffeine Kémiai név: 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion Szerkezet:

Fehér, kristályos por vagy fehér kristályok. Vízben mérsékelten, forró vízben bősége-sen, etanolban kevéssé oldódik. A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az EDQM a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz a szintézis utolsó lépésében használt oldószer, az újravizsgálati idő és a csomagolás vonatkozásában. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a ható-anyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyár-tási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai mód-szerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia- anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának.

A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta.

II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a hivatkozott, 10 évnél régebben forgalomban lévő készít-ményekhez alapvetően hasonló kapszula kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetéte-lek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a nappalra és az éjszakára szánt kemény kapszulák töltete a követ-kező segédanyagokat tartalmazza: kukoricakeményítő, kroszkarmellóz-nátrium, nátrium-


14

lauril-szulfát, magnézium-sztearát, talkum. A nappalra szánt készítmény kapszulahéja a zselatin, titán- dioxid (E 171), kinolinsárga (E104), patentkék V (E131), eritrozin (E127) ösz-szetevőket tartalmazza, az éjszakára szánt készítmény a , zselatin, titán- dioxid (E 171), eritrozin (E127), indigókármin (E132) összetevőkből áll. A termék külleme: az elsősorban nappalra szánt kapszula vörös/sárga kemény kapszulák, az elsősorban éjszakára szánt kapszula sötétkék/világoskék kemény kapszulák, mindkét típusú kapszula fehéres porral töltve. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegségtől (TSE) – összhangban a Ph. Eur. ál-talános cikkelyével – garantált. Összehasonlító kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a hivatkozott termékekkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részle-tes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma- cik-kelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q6A iránymutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei meg-felelnek a specifikációnak. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, anali-tikai bizonylatait benyújtották. A termék csomagolása: fehér, átlátszatlan PVC/Alumínium (250 /30 mikrométer; gyermekbiztos) buborékcsomagolásban és dobozban. Mindegyik buborékcsomagolás 6 db vö-rös/sárga kemény kapszulát, és 2 db világoskék/sötétkék kemény kapszulát tartalmaz.

A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 3 éves lejárati időt. A készítmény legfeljebb 25ºC-on tárolandó. A gyógyszerkészítmény alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A Rubophen Cold Duo kemény kapszula minősége megfelel az érvényes hatósági követelmé-nyeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége.


15

A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékony-ságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali enge-délye kiadásának.


16

III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK

III.1 Bevezetés A hatóanyagok farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat/haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyagok vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyagok farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A paracetamol nem-opiát és nem-szalicilát származék fájdalom-és lázcsillapító gyógyszer. E hatásait feltehetőleg a központi idegrendszerben a prosztaglandin-szintézis gátlásán keresztül fejti ki. Gyulladásgátló hatása nincs. Terápiás dózisban nem gátolja a ciklooxigenáz-enzimet a perifériás szövetekben. A fenilefrin a szimpatomimetikumok csoportjába tartozó hatóanyag. Aktiválja az α1 és α2 re-ceptorokat, valamint elősegíti a noradrenalin felszabadulását is. Terápiás dózisban nem kötődik az β1 és β2 receptorokhoz. A koffein metil-xantin származék. A foszfodiészterázok gátlásával növelik a cAMP koncentrá-cióját, ezzel a katecholaminok szintjének emelkedését okozva. Adenozin-receptor antagonista, ezenkívül direkt és indirekt hatással van az intracelluláris kalcium-koncentrációra. III.3 Farmakokinetika A paracetamol főként a vékonybélből szívódik fel elsőrendű kinetikával, a sebessége függ a gasztrointesztinális telítettségtől. Megoszlása gyors és egyenletes, metabolizációja során a mo-lekula glükuronidálódik és szulfatálódik. A fenilefrinnel kapcsolatosan nincs állatkísérletes adat. Az orálisan adagolt koffein gyorsan, könnyen és teljesen felszívódik a gasztrointesztinális trak-tusból. Plazma csúcskoncentrációját 5-90 perccel éri el éhgyomorra történő bevétellel. III.4 Toxikológia A hatóanyagok toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. A paracetamol máj-és vesetoxikus ha-tása a legújabb adatok alapján már terápiás vagy rövid távú adagolás során is jelentkezhet. A


17

koffein állatokban megfigyelt teratogén és reprodukciós hatásai nem relevánsak az embernél alkalmazott terápiás dózisok tekintetében. Állatokon végzett mutagenicitással, carcinogenicitással, teratogenicitással, fertilitással kapcso-latos adatokat, valamint szoptatásra és terhességre vonatkozó humán adatok is rendelkezésre állnak, melyeket közlemény formájában nyújtottak be.

III.5 Környezetterhelési kockázat-becslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). III.6 A nem-klinikai szempontok összefoglalása, megvitatása A kérelem a hatóanyagok jól megalapozott gyógyászati felhasználásán alapszik. A hatóanyag farmakológiai, kinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek, újabb nem-klinikai vizsgá-latok elvégzése nem szükséges. A benyújtott nem-klinikai irodalmi összefoglalások megfele-lők. Rubophen Cold Duo kemény kapszula készítmény forgalomba hozatali engedély iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható.


18

IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A kérelem jól megalapozott gyógyászati alkalmazásra hivatkozik, ezért a beadvány szakiro-dalmi összefoglalásokon alapul. A jól megalapozott gyógyászati alkalmazás igazolására a kérelmező az Európai Gazdasági Tér-ségben több, mint 10 éve forgalmazott Lemsip Max Strength Cold and Flu kapszulára (Reckitt Benckiser) hivatkozott. IV.2 Farmakokinetika A paracetamol főként a vékonybélből szívódik fel elsőrendű kinetikával, a sebessége függ a gasztrointesztinális telítettségtől. Gyorsan és teljes mértékben abszorbeálódik, bár a biohasznosulása nem teljes a májban történő first-pass metabolizmus miatt. Megoszlása egyen-letes a szövetek között, átmegy a placentán és a vér-agy gáton is. Orális alkalmazás után kb. 25%-a metabolizálódik a first-pass effektus miatt. A vesén keresztül eliminálódik. A fenilefrin azonnal és teljes mértékben abszorbeálódik orális adagolás után. A relatív biohasznosulása egyénenként különböző mértékű. A vér-agy gáton és az anyatejbe történő penetrálódása minimális mértékű. Pre-szisztémás metabolizáción megy keresztül, főként a gasztrointesztinális traktus enterocitáinak köszönhetően. A vizelettel ürül. Az orálisan adagolt koffein gyorsan, könnyen és teljesen felszívódik a gasztrointesztinális trak-tusból. Plazma csúcskoncentrációját 5-90 perccel éri el éhgyomorra történő bevétellel. Preszisztémás metabolizmus emberben nincs jelen. A koffein a májban metabolizálódik, és több mint 20 metabolit formájában a vizelettel választódik ki, orális adagolást követően kevesebb, mint 2%-ban változatlan formában a vizelettel ürül. IV.3 Farmakodinámia A paracetamol nem-opiát és nem-szalicilát származék fájdalom-és lázcsillapító gyógyszer gyulladásgátló hatása nélkül. E hatásait feltehetőleg a központi idegrendszerben a prosztaglandin-szintézis gátlásán keresztül fejti ki. Terápiás dózisban nem gátolja a ciklooxigenáz-enzimet a perifériás szövetekben. A fenilefrin a szimpatomimetikumok csoportjába tartozó hatóanyag. Aktiválja az α1 és α2 re-ceptorokat, valamint elősegíti a noradrenalin felszabadulását is. Terápiás dózisban nem kötődik az β1 és β2 receptorokhoz.


19

A koffein hatásmechanizmusa (mint általában a metilxantin származékoké) azon alapszik, hogy gátolja a foszfodiészteráz enzim működését, mely elsősorban a cAMP növekedéséhez vezet, ez utóbbi pedig fokozza a catecholaminok felszabadulását s a kialakuló sympathicus izgalmat. Másrészt, a koffein antagonizálja az adenozin hatásait az A1 és A2 receptorokon keresztül, ami több szervben ugyancsak a cAMP koncentráció növekedéséhez vezet, emelve így a catecholaminok felszabadulását és a sympathicus izgalmi tüneteket. A koffein éberséget, a fáradtságérzés csökkenését és fokozott figyelemösszpontosítást idéz elő. A koffein-dependencia kialakulásának pontos megítélésére kevés adat áll rendelkezésünkre. IV.4 Klinikai hatásosság A klinikai dokumentáció megfelelő módon részletezi a paracetamol fájdalomcsillapító hatását enyhe és közepes erősségű fájdalmak esetén, úgymint torokfájás, posztoperatív fájdalmak, mig-rén és fejfájás, valamint a fenilefrin orrdugulást csökkentő hatását közleményekkel alátá-masztva. A koffein éberséget, a fáradtságérzés csökkenését és fokozott figyelemösszpontosítást idéz elő. Emellett potencírozza a paracetamol fájdalomcsillapító hatását. IV.5 Klinikai biztonságosság A készítmény biztonságos alkalmazását publikált adatok igazolják, noha a mellékhatás-beje-lentések alapján a paracetamol májtoxikus hatása már terápiás dózisban is jelentkezhet. A hatóanyagokat régóta alkalmazzák a fentebb tárgyalt kórképek kezelésére. A megadott dó-zisban megfelelő alkalmazás mellett a készítmény kockázat/haszon aránya pozitívnak tekint-hető. IV.6 Farmakovigilancia A forgalomba hozatali engedély jogosultja farmakovigilancia rendszert működtet. Ennek ösz-szefoglalója tartalmazza az 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 5. § (2) bekezdés la) pontja szerint megkövetelt elemeket. A készítmény hatóanyagai jól megalapozott gyógyászati felhasználással rendelkeznek, hasonló kombinációban több, mint 10 éve forgalomban vannak, így rutin farmakovigilancia-eszközök-kel a készítmény biztonságos forgalmazása biztosítható, speciális kockázatcsökkentő eszkö-zökre nincs szükség. Erre a termékre az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvános-ságra hozott uniós referencia időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani.


20

IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése A beadvány családbővítési kérelem, amely a hatóanyagok jól megalapozott gyógyászati fel-használásán alapszik. A hatóanyagok hatékonysági és biztonságossági tulajdonságai jól ismer-tek, újabb klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A Rubophen Cold Duo kemény kapszula készítmény forgalomba hozatal iránti engedély-ké-relme klinikai szempontból nem kifogásolható.


21

V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY

ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadvány a paracetamol és a fenilefrin-hidroklorid (a nappali bevételre ajánlott kapszula ese-tében továbbá a koffein) kombinációs készítménye. A Rubophen Cold Duo kemény kapszula javallata: a megfázás és az influenza tüneteinek eny-hítésére, mint fájdalom (fejfájás, torokfájás, izom- és ízületi fájdalom), láz, hidegrázás, orrfo-lyás, orrdugulás, orrnyálkahártya-gyulladás, és sinusitis. A vörös/sárga (elsősorban nappalra szánt) kemény kapszula koffein tartalma miatt segítséget nyújt a levertség és álmosság leküz-désében. A gyógyszercsalád-bővítési kérelem alapja a hatóanyagok e kombinációjának jól meglapozott gyógyászati alkalmazása volt, amit adott készítményre való hivatkozással megfelelően bizonyí-tottak. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. Az egyedi hatóanyagokra, valamint kombinációikra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai ta-pasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás

Gyógyszertárból orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képvise-lőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. § (4) bekezdése előírásai szerint.


VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét

Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza.

Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte

Az eljárás befejezésének

kelte

Engedélyezve vagy elutasítva

Értékelő jelentés

csatolva:

Rubophen Cold Duo · kapszula alkalmazása terhesség és szoptatás ideje alatt nem javasolt. A...

Documents

Transcript of Rubophen Cold Duo · kapszula alkalmazása terhesség és szoptatás ideje alatt nem javasolt. A...