UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE

HONDURAS EL VALLE DE SULA

Asignatura: Genética

Catedrático: Msc. Suyapa Villatoro

Carrera: Medicina

Tema: Síndrome de Rubinstein

Taybi

Alumno: José Moisés Canales

20102005016

San Pedro Sula, Cortes 5 de Noviembre de 2012

Genética Medica

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Índice

I. Introducción………………………………….. 2

II. Objetivos……………………………………... 3

III. Que es el Síndrome de Rubinstein

Taybi (SRT)…………………….…………….. 4

IV. Fisiopatología del SRT………………………. 5

V. Epidemiologia del SRT……………………… 5

VI. Causas del SRT………………………............. 7

VII. Cuadro Clínico SRT…………………............. 9

VIII. Diagnostico SRT……………………………. 11

IX. Tratamiento SRT………….………………… 11

X. Seguimiento SRT..………………………….. 12

XI. Conclusiones………………………………... 13

XII. Anexos…...…………………………………. 14

XIII. Glosario…..………………………………… 16

XIV. Bibliografía………………………………… 17

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Introducción

En 1963, Rubinstein Taybi y describió por primera vez un síndrome de

malformación que se caracteriza por facies distintivas, retraso mental,

pulgares anchos y dedos de los pies y pies grandes.

La mayoría de las personas afectadas tienen una anomalía en un gen que

lleva a una proteína de fijación del CREB (CREBBP) anormal. Cerca del 10% de

los pacientes, especialmente los que tienen problemas más graves, carecen

totalmente del gen y no producen ninguna proteína CREBBP.

La mayoría de los casos son esporádicos y probablemente se deben a una

nueva mutación que ocurre durante el desarrollo fetal, la cual no fue

transmitida por ninguno de los dos padres. Sin embargo, en algunos casos, se

hereda de una manera autosómica dominante, lo cual significa que si uno de

los padres le transmite el gen defectuoso al hijo, éste resultará afectado

Las deleciones en la banda 16p13 se han descrito en asociación con este

trastorno, y las mutaciones en el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)

elemento de respuesta de unión (CREB) gen de la proteína (OMIM # 600140)

que se asigna a esta región también se ha demostrado. Más recientemente,

las mutaciones en el gen EP300 (OMIM # 602700), una similar

coactivadortranscripcional situado en 22q13 del cromosoma, también se han

encontrado en pacientes con un síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS)

fenotipo.

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Objetivos

Conocer el lugar y la ubicación de la alteración cromosómica para que

se produzca el Síndrome de Rubinstein Taybi.

Describir el porqué de la relación de este síndrome con el cáncer. Explicar cuanto daño puede causar esta alteración en la vida del ser

humano

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Rubinstein-Taybi

El síndrome de Rubinstein-Taybi es un síndrome de origen genético que va

asociado a retraso mental. El origen del síndrome se encuentra en un fallo en

par cromosómico 16, en donde un gen alojado en este par no fija bien una

proteína denominada CREB.

El primer caso que se observó fue en 1957, donde los doctores griegos

Matsoukas y Theodoru describieron en una revista francesa el caso de un

niño de 7 años con unas características físicas especiales, como los pulgares

arqueados, cara "cómica", hipotonía muscular y retraso mental, entre otras.

El artículo no tuvo trascendencia. Aun así, el Doctor Rubinstein, en el mismo

año estudió el caso de una niña de 3 años y medio con características

idénticas a las descritas en el artículo, aunque no lo leyó.

Anteriormente a estos hechos, el Doctor Rubinstein conoció al Doctor Taybi,

y en 1961, el Doctor Taybi, le envió información sobre un niño de 4 años con

las mismas características. En 1963, ambos doctores informaron de más

casos que habían descubierto, de niños con mismas características y en junio

de 1963 publicaron un artículo en la revista "American Journal of Diseases of

Children" describiendo los casos que habían observados, y se bautizo a este

síndrome con sus nombres.

El síndrome de Rubinstein-Taybi va asociado a retraso mental, siendo este

variable entre un coeficiente intelectual de 30 a 79.

Rubinstein-Taybi (RSTS) se detecta a menudo en el periodo neonatal, basado

en la presencia de rasgos característicos, tales como la nariz prominente,

pulgar amplia, o dedo gordo amplio.

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Fisiopatología

Una región de cromosoma 16p13 banda que incluye un gen que codifica una

proteína de unión para la proteína CREB (es decir, CREBBP o CBP) se ha

asociado con el fenotipo de Rubinstein-Taybi (OMIM # 180849). Dificultades

de alimentación son comunes en la infancia y, junto con la característica de

retraso del crecimiento de base genética de este síndrome, a menudo

resultan en un cuadro clínico de la falta de crecimiento. Las infecciones

respiratorias y las complicaciones debidas a cardiopatías congénitas son las

principales causas de morbilidad y mortalidad en los primeros años de vida.

Evolutivamente, los hitos en estos pacientes se retrasaron significativamente.

Numerosos adultos institucionalizados con retraso mental pueden llevar a un

diagnóstico de este síndrome. Además, hasta un 5% de los pacientes con

síndrome de Rubinstein-Taybi tienen un mayor riesgo de tumores,

incluyendo meduloblastoma, neuroblastoma, meningioma,

rabdomiosarcoma, y leucemias, en relación más probable que el papel del

gen en la transducción de señal. Más leves variantes de este síndrome han

sido reportadas con menos retardo y las características clínicas más sutiles.

Estos pacientes han sido referidos como teniendo "incompleta Rubinstein-

Taybi."

Epidemiología

Frecuencia

Prevalencia estimada de Rubinstein-Taybi es tan alta como 1 por cada 10.000

nacidos vivos. Este síndrome ha sido estimado en aproximadamente el 1 por

600 individuos institucionalizados. Muy pocos casos de recurrencia entre

hermanos se anotan, y sólo un puñado de las transmisiones de madre a hijo

se ha informado, sin embargo, las tasas de concordancia son muy altas en los

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gemelos monocigóticos. La enfermedad se cree que ocurre de forma

esporádica, con los recientes descubrimientos de mutaciones genéticas en la

CBP y EP300. Todos ellos parecen ser nuevas mutaciones sin factor de la edad

aparente padres involucrados.

Mortalidad / Morbilidad

En general, las tasas de supervivencia son buenas, con informes frecuentes

de los adultos con síndrome de Rubinstein-Taybi. Las infecciones

respiratorias y las complicaciones de las cardiopatías congénitas son las

principales causas de morbilidad y mortalidad en los primeros años de vida.

La inestabilidad de la unión craniovertebral en C1-C2, hipoplasia de las casas,

y la fusión de las vértebras cervicales se han descrito como potencialmente

peligrosas para la vida malformaciones. Problemas con el manejo

perioperatorio, incluyendo las vías respiratorias plegable y la susceptibilidad

a la succinilcolina, también se han descrito. Wiley ha proporcionado

directrices para la gestión clínica y la vigilancia de los pacientes con este

síndrome.

Raza

No predilección raza conocida se nota.

Sexo

Hombres y mujeres parecen estar afectados por igual.

Edad

Este síndrome a menudo se detecta en el recién nacido cuando los rasgos

físicos característicos se destacan (por ejemplo, nariz, prominente, pulgar

amplia gama dedo gordo). También se informó de que una frecuencia tan

alta como 1 caso por 600 en las personas institucionalizadas.

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Causas

• El gen que codifica la proteína de fijación del CREB, o CBP, se clonó en

1995, y las mutaciones en este gen se han encontrado en algunos pacientes

con síndrome de Rubinstein-Taybi. CBP tiene una significativa actividad

acetiltransferasa de histonas y "abre" la estructura de la cromatina a fin de

que los factores de transcripción pueden entrar y regular la expresión génica.

Esta proteína está implicada en diferentes vías de señalización y en las

funciones celulares básicas, tales como la reparación del ADN, el crecimiento

celular, la diferenciación, la apoptosis y la supresión de tumores.

• El análisis molecular ha demostrado una tasa de detección de mutación de

hasta el 56% en la CBP (CREBBP) de genes en pacientes con síndrome de

Rubinstein-Taybi. Aproximadamente el 10-12% de los pacientes con este

síndrome tienen deleciones de CBP, y un porcentaje menor tienen

reordenamientos complejos citogenéticas que involucran la región del

cromosoma 16p que contiene el gen. Además, aproximadamente el 3% de los

pacientes con cierto Rubinstein-Taybi o un fenotipo que se parece

Rubinstein-Taybi muestran mutaciones en el gen del síndrome de EP300, lo

que subraya la heterogeneidad genética del trastorno.

• Microdeleciones cromosómicas (8-12%), que van desde 50 hasta 650 kb,

por cualquier causa parcial o total supresión de CBP. No hay otros genes en

esta zona se cree que contribuyen al fenotipo. El más comúnmente utilizado

RT-1 de la sonda en el extremo 3 'recoge sólo 50% de microdeleciones. Por lo

tanto, el uso de 5 cósmidos cubren el gen completo para la hibridación in situ

fluorescente (FISH) con el fin de identificar deleciones más proximales se

recomienda. Más grandes reordenamientos cromosómicos (por ejemplo,

translocaciones, inversiones) se encuentra en menos del 1% de los pacientes

con síndrome de Rubinstein-Taybi y que implican 16p13 banda.

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• Las mutaciones puntuales (cambios de una sola base) en la cuenta de CBP

para el resto de mutaciones detectables. La mayoría de estas mutaciones dar

lugar a una proteína truncada. No se observaron diferencias fenotípicas

principales se observó entre los pacientes con deleciones grandes y aquellos

con mutaciones puntuales. Este hecho es coherente con las manifestaciones

clínicas debidas a la haploinsuficiencia (es decir, la mitad de los niveles

normales) del producto del gen. Esto también es consistente con los patrones

de herencia autosómica dominante y un riesgo de transmisión de 50% en el

caso de un paciente con síndrome de Rubinstein-Taybi si la fertilidad es

normal.

• El porcentaje relativamente bajo (20%) de los pacientes sin deleciones que

tienen mutaciones que implican demostrables CBP puede ser debido a una

incapacidad para identificar todas las alteraciones que podrían estar

presentes en el gen o en las regiones reguladoras aguas arriba o aguas abajo.

Alternativamente, el bajo porcentaje de individuos con características clínicas

de este síndrome que tengan una alteración de banda 16p13 o CBP puede

reflejar la heterogeneidad genética y otros loci que podrían estar implicados

en la etiología del fenotipo.

• Heterocigotos genéticamente nulos (+ / -) modelos de ratón mutante (que

se eliminan para grandes partes de una de las dos copias del gen CBP) se han

generado que presentan un fenotipo compatible con el síndrome de

Rubinstein-Taybi incluyendo las siguientes características: retraso del

crecimiento , la maduración ósea retrasada, hipoplasia del maxilar superior

con paladar estrecho, anomalías cardíacas (por ejemplo, VSD, ASD, válvula

aórtica bicúspide), y anormalidades esqueléticas, así como alteraciones

significativas en la memoria a largo plazo (MLP). Homocigótica ratones

eliminados en demostrar fatalidad útero en el día embrionario 9.5-10.5. Otro,

más pequeño truncado CBP (+ / -) del ratón mutante nulo ha descrito que

presenta retraso del crecimiento, anomalías esqueléticas, fontanela anterior

grande y agujeros en el proceso xifoides. Sin embargo, ambos de estos

modelos tienen limitaciones en sus fenotipos en comparación con lo que se

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ha observado en pacientes humanos.

Cuadro Clínico

Anomalías faciales: (no puede ser distinto en la infancia, puede evolucionar

con el tiempo)

Hipoplasia maxilar con paladar estrecho (100%)

Prominente nariz aguileña (90%)

Fisuras palpebrales Inclinados hacia abajo (88%)

Ojos de implantación baja y / o mal formados (84%)

Estrabismo (69%)Fontanela anterior grande (41%)

Microcefalia (35%)

Los dientes en mala posición o lleno, paladar alto, labio superior corto,

y el labio inferior protuberante

Anomalías numéricas:

Dedos de los pies grandes (100%)

Los pulgares generales con una angulación radial (87%)

Amplitud de los otros dedos (87%)

Yemas fetales persistentes en los dedos (31%)

La sindactilia y polidactilia

Anomalías de crecimiento y desarrollo:

Retraso mental o con cociente intelectual (CI) de 30 a 79 (media 51):

Más del 50% de los pacientes tienen un coeficiente intelectual inferior

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a 50.

Dificultad para hablar (90%)Hipotonía (67%)

Anormalidades en EEG (30%)

Retraso en el crecimiento (deficiencia de crecimiento posnatal inicio)

La altura media masculina - 153 cm

La altura media de mujer - 147 cm

Problemas de alimentación

Anomalías esqueléticas:

Retraso en maduración ósea (49%)

Anomalías vertebrales y esternal

Dislocación patelar

Anomalías cardiacas (33%):

Defecto septal ventricular (VSD) y persistencia del conducto arterioso

(PDA) son los más comunes.

Defecto del tabique auricular (ASD), coartación de la aorta, estenosis

pulmonar y la válvula aórtica bicúspide también se ven.

Otros síntomas y hallazgos:

Criptorquidia (78% de hombres)

Hirsutismo (75%)

Formación de queloides

Arritmia cardíaca con el uso de la succinilcolina

Colapsabilidad de la pared laríngea

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Problemas de sueño y anestesia.

Diagnóstico

Estudios de Imagen

• Determinar los estudios de imagen en los pacientes con este síndrome

(RSTS) utilizando un enfoque de sistema a sistema basado en los hallazgos

clínicos de cada paciente. Por ejemplo, un paciente con un defecto cardíaco

congénito requiere una investigación involucrados cardíaco como ECG y

ecocardiograma, mientras que un paciente con un trastorno convulsivo

requiere imágenes EEG y el cerebro.

• La ecografía renal puede ser apropiado, pero algunos informes de

anomalías se indican.

Otras pruebas

• El análisis de cariotipo cromosómico.

• La hibridación fluorescente in situ (FISH) para el cromosoma 16p13 banda.

• Análisis de la mutación del gen CBP.

• ECG para la investigación cardíaco para la enfermedad cardíaca congénita.

• Neurológica evaluación.

Tratamiento

Atención médica

La amplia variabilidad se observa en el síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS),

por lo tanto, el tratamiento es personalizado basado en los resultados del

paciente. Por lo general, la terapia física, terapia del habla y la alimentación,

y la educación especial son complementos importantes de la infancia y la

niñez temprana.

Cuidado Quirúrgico

El tratamiento quirúrgico es individualizado basado en los resultados del

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paciente.

Consultas

La consulta con un cardiólogo (para la enfermedad cardíaca congénita) y un

neurólogo se recomienda.

Seguimiento

Atención ambulatoria

• Por lo general, la terapia física, terapia del habla y la alimentación, y la

educación especial son complementos importantes de la infancia y la niñez

temprana en pacientes con síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS).

Complicaciones

• La arritmia cardiaca es posible con el uso de la succinilcolina.

Pronóstico

• Dificultades en la alimentación son frecuentes en la infancia y, junto con la

característica de retraso del crecimiento basado en la genética de este

síndrome, a menudo dar lugar a un cuadro clínico de retraso en el desarrollo.

• Las infecciones respiratorias y las complicaciones de las cardiopatías

congénitas son las principales causas de morbilidad y mortalidad en los

primeros años de vida.

• Desarrollo: los hitos en estos pacientes se retrasó hasta el punto de que los

pacientes suelen incorporarse a la edad de 11 meses y caminar a la edad de

30 meses. Primeras palabras típicamente hablan en la edad de 25 meses, y

los individuos afectados tienen control de esfínteres a la edad de

aproximadamente 62 meses. Aproximadamente dos tercios de los pacientes

mayores de 6 años pueden leer, pero por lo general no progresan más allá de

un nivel de primer grado.

• Las tasas de supervivencia, en general, son buenos, con informes

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frecuentes de los adultos con síndrome de Rubinstein-Taybi.

Conclusiones

El origen del síndrome se encuentra en un fallo en par cromosómico

16, en donde un gen alojado en este par no fija bien una proteína

denominada CREB.

Las personas con esta afección tienen un mayor riesgo de desarrollar

tumores cancerosos y cancerosos, incluyendo ciertos tipos de tumores

cerebrales.

Una reducción de la cantidad de l a proteína CREB proteína altera el

desarrollo normal antes y después del nacimiento,juega un papel

importante en la regulación del crecimiento y división celular y es

esencial para el desarrollo normal del feto.

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Anexos

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Glosario

CREB: es una proteína que actúa como factor de transcripción. Se une

a ciertas secuencias de ADN llamadas "elementos de respuesta a

AMPc" (cAMP Response Element, en inglés), mediante los cuales

incrementa o reduce la transcripción "corriente abajo" regulada por

estos genes.

Queloides: Cicatriz marcadamente elevada, de forma irregular, de

crecimiento progresivo, resultante de la formación de cantidades

excesivas de colágeno en la dermis durante la reparación del tejido

conectivo.

Hirsutismo: Cantidad anormal de vellosidad en el cuerpo.

Criptorquidia: Se da este nombre a la falta de descenso de uno o

ambos testículos. Generalmente se diagnostica en el primer día de vida

por el pediatra.

VSD: Un defecto septal ventricular (VSD) es un defecto en la pared

(septo) entre las dos cámaras inferiores del corazón (ventrículos). A un

defecto septal se le conoce comúnmente como un "orificio" en el

corazón.

PDA: Es una afección que se presenta cuando el Conducto Arterial, un

vaso sanguíneo que desvía la sangre de los pulmones del bebé antes de

nacer, no logra cerrarse después del nacimiento por lo cual se dice que

el conducto persiste.

ASD: El defecto del tabique auricular es un defecto cardíaco congénito

donde la pared que está entre las aurículas derecha e izquierda no cierra

adecuadamente, dejando un espacio entre las dos aurículas.

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Bibliografía

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