Rätt dos vid rätt tidpunkt...Ciprofloxacin Levotyroxin 2015-11-04 28 Farmakokinetik: Distribution...
Transcript of Rätt dos vid rätt tidpunkt...Ciprofloxacin Levotyroxin 2015-11-04 28 Farmakokinetik: Distribution...
Rätt dos vid rätt tidpunkt
Karin Söderberg-Löfdal, Specialistläkare, Med dr. Carl-Olav Stiller, Överläkare, Docent Eva Wikström Jonsson, Överläkare, Docent Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset
Dosering
2
3 Rätt dos 3 Rätt dos
”Poisons in small doses are the best medicines; and useful medicines in too large doses are poisonous”
Dr. William Withering (1741-1799) digitalis “upptäckare”
4 Rätt dos
Hur väljer vi dos?
Standarddoser enligt Fass, behandlingsprogram etc.
Återspeglar vanligen effekt på gruppnivå
Vanligen adekvat om patienten är ”som folk är mest”
Individualiserad dosering Om dos-koncentration- eller
koncentrations-effektsambandet avviker hos en enskild patient
Ibland finns dosrekommendationer i Fass, ibland inte
5 Rätt dos 5 Rätt dos
Hur väljs doserna i Fass?
• En dos som hellre är säker än effektiv? • En dos som ger bättre effekt än konkurrenten? • En dos som ger mindre risk för biverkningar än
konkurrenten? • En dos som passar alla?
6 Rätt dos
Dose-ranging
Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter?
7 Rätt dos
Individuell variation
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000
Konc
entr
atio
n
Quetiapindos (mg/d)
8 Rätt dos
Farmakologiska begrepp
•Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Dos-koncentrationssamband
•Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Koncentrations-effektsamband
Kon
cent
ratio
n
Dos
Effe
kt
Koncentration
9 Rätt dos
Farmakokinetiska begrepp (1)
•Biotillgänglighet (F) Andelen av givet läkemedel som absorberas och når
systemkretsloppet
•Distributionsvolym (VD) Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och
plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet
distribueras i kroppen Stor VD innebär att läkemedlet i stor utsträckning
distribuerats till vävnader utanför blodbanan
10 Rätt dos
Farmakokinetiska begrepp (2)
•Clearance (CL) Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från
läkemedlet per tidsenhet. Grundläggande mått på leverns (CLmet) och njurarnas (CLren)
eliminationsförmåga
500 mL/min Cin=100 nmol/L
Cut=50 nmol/L
CLmet=250 mL/min
11 Rätt dos
Farmakokinetiska begrepp (3)
•Halveringstid (t½) Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen Hög CL kort halveringstid Stor VD lång halveringstid
12 Rätt dos
Koncentration vid jämviktsnivån
Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall.
Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steady-state). Distributionsvolymen saknar betydelse.
Css
14 Rätt dos
Läkemedel som fördelar sig i både fettväv och kroppsvatten
Fettväv
Kropps-vatten VD(A) < VD(B)
A B
15 Rätt dos
Vattenlösligt läkemedel som håller sig i kroppsvattnet
VD(A) = VD(B)
A B
Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt ökad mängd kroppsfett
Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Fettlösliga läkemedel får en längre halveringstid Effekten för CNS läkemedel sitter i längre Risk för ansamling av läkemedel över tid
Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad plasmavolym
• Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin
•Dessa läkemedel distribueras till kroppsvattnet och halten hos äldre är högre om dos ges utifrån vikt.
•Mindre plasmavolym medför att den maximala koncentrationen av ett läkemedel ökar
•Risken för koncentrationsberoende biverkningar ökar
• Dosanpassing och slow release-preparat kan vara av fördel
Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd vatten
Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Minskningen i totalt kroppsvatten resulterar i ökad läkemedelsexponering (area under kurvan) Dosanpassning och monitorering av effekt och biverkning för att kompensera denna förändring
Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd extracellulärvätska
Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin • Vid bibehållen dos av ett vattenlösligt läkemedel ökar exponeringen påtagligt
• Laddningsdos ökar risken för koncentrationsberoende biverkningar
• Effekten förstärks ytterligare vid hjärtsvikt, dehydrering, ödem, ascites, leversvikt, malnutrition, njursvikt
Läkemedel till äldre - komplicerande faktorer 1. Ökad incidens av kroniska sjukdomar
Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar
Njurfunktion Läkemedelsinteraktioner
2. Otillräcklig nutrition Högre relativ dos (mg/kg) Sämre produktion av plasmaproteiner
3. Sämre compliance (receptfria läkemedel?) Förvärras ytterligare om man behandlas med
många läkemedel
Förändrade homeostatiska mekanismer hos äldre
Kontrollmekanismer fungerar allt sämre: Minskad baroreceptor reflex,
Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall
Sämre kemoreceptorer CO2 Sämre termoregulation Sämre svar på ökade glukosnivåer Nedsatt insulinfrisättning Sämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa
=> Ökad risk för biverkningar
Läkemedelsabsorption hos äldre
Ökat pH i magsäcken Ökad eller minskad absorption
Nedsatt ventrikeltömning Oftast minskad absorption
Mindre blodflöde i GI-kanalen
Minskad tarmmotilitet Ökat eller minskat upptag
Minskad absorptionsyta i GI-kanalen Minskat upptag
Proteinbindning
Åldersförändringar Minskat serumalbumin Ökad alfa1-glycoprotein
Exempel på läkemedel: Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva
koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre.
Valproat Warfarin
Levermetabolism
Åldersförändringar Minskad storlek av levern Minskat leverblodflöde
Förstärkt effekt vid Hjärtsvikt Leversvikt Malnutrition Feber
Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella
skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning.
Farmakokinetik hos äldre - ∑
Ofta sämre upptag Annan fördelning av läkemedel i kroppen Relativt liten effekt på levermetabolismen av
läkemedel Njurfunktion av stor betydelse
26
Farmakokinetik: Absorption
Födointag Mat kan öka eller minska absorptionen –
konsultera FASS
Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd Förlångsammad absorption vid gastropares Minskad absorption vid diarré Minskad absorption vid avancerad hjärtsvikt Ödem i tarmslemhinnan
2015-11-04
27
Farmakokinetik: Absorption
Status post GI-kirurgi Kort tarm Överviktskirurgi
Läkemedelsinteraktioner Komplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption Kalcium- eller järninnehållande läkemedel Tetracyklin Ciprofloxacin Levotyroxin
2015-11-04
28
Farmakokinetik: Distribution
Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och få
längre halveringstid Hos obesa Hos äldre (procentuellt högre andel fett)
2015-11-04
29
Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism Fas I Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av
läkemedel och andra substanser
Fas II Gör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring glukuronidering, sulfatering, metylering, acetylering
2015-11-04
30
Farmakokinetik: Metabolism forts. CYP= isoenzymer i P-450 Stor interindividuell variation (alla CYP:ar) Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9,
2C19) Inducerbara ex. CYP 3A4 Induktion t.ex. vissa antiepileptika Hämning, t.ex. konazoler, erytromycin
2015-11-04
31 Rätt dos
CYP2C9
Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa diabetesläkemedel
Variant Aktivitet CYP2C9*1 100% CYP2C9*2 12% CYP2C9*3 <5%
32
Metabolism –fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser
Leversjukdom (ffa uttalad cirros) Minskad första-passagemetabolism (FPM) Porta-blod shuntas förbi levern Störst betydelse för ”hög-clearance-läkemedel” Höggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol Minskning av FPM från 95% till 90% fördubblar
plasmakoncentrationen av läkemedlet
2015-11-04
33
Metabolism forts. Förutsägbara avvikelser
Leversjukdom forts. Reducerat antal hepatocyter ger minskad CYP-
aktivitet Minskat S-albumin kan öka den fria
(farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel
2015-11-04
34
Metabolism forts. Leversjukdom – välj i första hand:
Läkemedel med dokumentation kring nedsatt leverfunktion
Renal utsöndring / ingen bioaktivering Låg första-passagemetabolism Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd
2015-11-04
35 35 2015-11-04
Renal elimination Viktiga frågor inför
läkemedelsbehandling: A) Har patienten nedsatt njurfunktion? B) Har läkemedlet signifikant renal
utsöndring? A+B ger ökad Steady State koncentration
och förlängd T 1/2
C) Smal terapeutisk bredd? digoxin
36
Vad är signifikant renal utsöndring
Arbiträrt > 20% Men bedöm även: Finns aktiva metaboliter Glibenklamid, morfin
Finns (inaktiva) toxiska metaboliter Nitrofurantoin, petidin, aciklovir
2015-11-04
37
Utsöndring Njurfunktion vid åldrande
Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR
hos äldre ! S-krea – grovt njurfunktionsmått
Beräknat Kreatinin Clearance (eGFR) – bättre (se även www.FASS.se, www.janusinfo.se )
2015-11-04
38
En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring
2015-11-04
39 Rätt dos
Inte bara glomerulär filtration…
• Tubulär sekretion Ex. penicillin • Passivt återupptag Ex. fenobarbital, kinidin • Aktivt återupptag Ex. Litium
Nefron
40 40
Njurfunktionen Exempel på läkemedel som kräver särskild observans:
Digoxin ACE-hämmare Kaliumsparare Vissa betablockare Många antibiotika NSAID & COX2-hämmare
P.o. Diabetesmedel Litium Opioider Lågmolekylärt heparin i.v. Röntgenkontrast
41 41
Farmakodynamik – vad kan påverka? Ålder Äldre är känsligare för vissa läkemedel:
Opioider Bensodiazepiner Cox-hämmare antikolinergika
Multisjuklighet
2015-11-04
Generella principer vid förskrivning av läkemedel till äldre 1. Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna
grupp
2. Ta reda på sannolikheten för biverkningar
3. Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten
4. Fatta beslut angående individuell dosering
5. Hur skall behandlingen följas upp? Monitorera effekt och biverkningar
Behandlingsmål
44
Behandlingsplan
Tydliga och realistiska mål Delaktig och välinformerad patient Kontinuerlig utvärdering av behandlingen Kriterier för att avsluta behandlingen Alternativa behandlingsstrategier
Osäkerhetsfaktorer
Att följa upp läkemedelsbehandling
• Behandlingsplanen • Uppföljningsmetoder • Ordinationsföljsamhet • TDM – att mäta läkemedelskonc. • Biverkningar och rapportering
EURIKA Studien 2011, 12 länder
Deskriptiva data Sverige Total
n = 628 n = 7641
Ålder, medelvärde + SD 64,9 + 8,6 63,2 + 8,9
Män, % 50,2 48,4
Rökare, % 16,9 21,3
Ex rökare, % 34 27,1
Hypertoni, % 82,2 72,1
Hyperlipidemi 49,8 57,7
Typ II diabetes mellitus, % 26,1 26,8
Obesitas, % 37,5 43,5
Ej fysiskt aktiv, % 5,9 19,8
Hög kardiovaskulär risk, % 57,3 40,1
Sverige Total
Hypertoni, n 516 5559
Behandlas med läkemedel, % 96,3 94,2
God kontroll: systoliskt tryck < 140 mmHg
33,6 38,8
och diastoliskt tryck < 90 mmHg, %
Uppfyllande av Mål
Sverige Total
Typ II diabetes mellitus, n 164 2046
Behandlas med läkemedel, % 83,5 87,2
HbA1c < 6,5 % 23,4 36,7
Fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, %
43,1 20
HbA1c < 6,5 % och fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, %
10,9 7,2
Exempel: MADRS-S
1. Sinnestämning Här ber vi dig beskriva din sinnesstämning, om du känner dig ledsen, tungsint eller dyster till mods. Tänk efter hur du har känt dig de senaste tre dagarna, om du har skiftat i humöret eller om det varit i stort sett detsamma hela tiden, och försök särskilt komma ihåg om du har känt dig lättare till sinnes om det har hänt något positivt.
0 Jag kan känna mig glad eller ledsen, alltefter omständigheterna.
1 2 Jag känner mig nedstämd för det mesta, men ibland kan det kännas lättare. 3 4 Jag känner mig genomgående nedstämd och dyster. Jag kan inte glädja mig åt sådant som vanligen skulle göra mig glad. 5 6 Jag är så totalt nedstämd och olycklig att jag inte kan tänka mig värre.
Nio frågor, alla med sju skalsteg, självskattning
Data från USA
• 10% av förskrivna recept tas aldrig ut
• 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp
• 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning
• 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos
• (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar)
• 26% tar sina läkemedel enligt ordination
Ordinationsföljsamhet
Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn
Drugs don’t work in patients who don’t take them.
C. Everett Koop, M.D.
Ingen idé att höja dosen eller lägga till
ytterligare läkemedel mot samma åkomma,
om patienten inte följer ordinationen.
Orsaker till dålig följsamhet
Otillräcklig information från läkaren Bristande patientförståelse av informationen Dåligt förtroende för förskrivaren Sjukdomar som inte ger några subjektiva besvär Långtidsbehandling i profylaktiskt syfte Rädsla för biverkningar Psykisk sjukdom, demens Polyfarmaci, frekvent dosering
Uppföljning
54
Uppföljning och utvärdering
Lyssna på patienten! Kan effekten mätas? (Dosberoende) biverkningar? Kan läkemedlets koncentration mätas?
55
När ska man överväga att avsluta behandling?
Alltid - och särskilt om man tänker sätta in
ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet!
Läkemedelsspecifika indikatorer
Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz) Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI) Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid) Olämplig dosering (för hög dos
psykofarmaka) Flera liknande preparat (ex. opioider och
NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner
Vad kan hända vid utsättning?
Utsättningsreaktioner/reboundfenomen Läkemedelsinteraktioner?? Fortsatt sjukdom/sjukdomsrecidiv Negativ händelse Beroende
Risk för negativ händelse
Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen…
Rebound/Utsättningsreaktion Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi,
sömnsvårigheter, ”rebound-psykos”) Analgetika mot huvudvärk
Hur lång tid tar nedtrappningen?
Metoprolol: 7-10 dagar SSRI: i minst två steg med 2-3 t1/2 på varje steg PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng
dosintervallet under några veckor
Läkemedelsberoende
Opioider Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider?
Vilket läkemedel ger den bästa effekten och minst biverkningar ?
1. Akut smärta 2. Långvarig smärta
1. Nociceptiv smärta 2. Neuropatisk smärta
Cochrane 2011 Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults (Review)
Ibuprofen 400 mg + Paracetamol 1000 mg
400 mg ibuprofen + 1000 mg paracetamol
400 mg ibuprofen
1000 mg paracetamol
Ann Rheum Dis 2010;69:374–379 12 veckor
GI-blödning medel (95% KI) på 1000 PY Ingen behandling 0.7 /1000 PY Paracetamol (3000mg) 0.7 Diclofenac (100 mg) 2.8 (1.9–3.9) Naproxen (750 mg) 3.0 (1.5-4.9) Ibuprofen (1200 mg) 3.0 (0.6–7.3) Etoricoxib (30 mg) 2.3 (1.4 –3.3) Celecoxib (200 mg) 2 (0.4 - 5)
Relativ risk vid kombination med PPI NSAIDs 0,46 (0,07; 2,92) COX 2 hämmare 0,25 (0,03 to 0,78)
Risken för serious adverse events COX-2 inhib. vs NSAIDs
Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131-1137
Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor
FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries
Population Ultra-rapid metabolizer CYP2D6
Prevalence % African/Ethiopian 29%
African American 3.4 - 6.5%
Asian 1.2- 2 %
Caucasian 3.6 - 6.5%
Greek 6.0%
Hungarian 1.9%
Northern European 1-2%
Läkemedel som ges som plåster Minskat blodflöde i huden kan minska upptaget.
Minskad nedbrytning och nedsatt vikt ökar effekt.
Nettobetydelse oklar (kanske +/- 0 ?)
Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta smärtlindring
Norspan 5 ug/h: VAS 6.4 12 v 4.0
Norspan 20 ug/h: VAS 6.5 12v 3.4
Oxikodon 10 mg var 6:e timme: VAS 6.5 12 v 3.3
Norspan opublicerad studie
Norspan (buprenorfinplåster 1v) 5-20 microg/h Studieavbrott 33-42 % Pga biverkningar 6-13 % Pga dålig effekt 11-24 %
Illamående 8-12 % Förstoppning 3-6 % Kräkning 2-5 % Klåda plåster 5-13 % Utslag plåster 8-9 %
Oxikodon 10 mg var 6:e timme Studieavbrott 27 %
• Pga biverkningar 7 % • Pga dålig effekt 7 %
Illamående 8.2 % Förstoppning 6.4 % Kräkning 4.1 %
Norspan
Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta jämfört med oxikodon