Zinaida Alexa

asistent universitar, d.m.

Rolul vitaminei D -calea spre cunoaştere

Societatea Endocrinologilor

“Vitamina D şi patologia endocrină”

Vitamina D - cunoscută de 500 mln de ani -rol de protecţie de la RUV a

macromoleculelor, când acestea erau expuse la soare pentru fotosinteză

[Holick M. Phylogenetic and Evolutionary Aspects of Vitamin D 1989]

Apariţia vertebratelor – dezvoltarea şi menţinerea skeletului mamiferelor +

homeostazia Ca [Holick M. Evolutionary, physiological and health perspectives. 2011]

Vitamina D – considerată hormon care posedă numeroase efecte extrascheletice

prin reglarea ≈ 2000 gene

Vitamina D• Circa 100 ani de la descrierea factorului cauzal al rahitismului• 1970 – descreierea sintezei si efectelor Vitaminei D• 1987 recunoașterea și descrierea VDR• Actualmente 2007 400 articole anual, 2011 timp de 2 luni – 500 articole despre efectele extrascheletice ale Vit D

Importanţa vitaminei D

“Vitamina soarelui” - rol crucial în menţinerea diferitor funcţii ale organismului;

• Dezvoltarea şi menţinerea sănătăţii scheletului;

• Deficitul de vitamina D – implicat în patogenia diferitor patologii cronice: cancer, diabet, patologii cardiovasculare şi infecţii;

• Controverse: care este nivelul optim de 25(OH)D pentru menţinerea funcţiilor principale: sînătatea osului şi reducerea riscului de deficit al Vit D, asociat cu patologiile cronice

Sursele de vitamina DRazele solare UV•15 min/zi – se consideră suficient •Alternativă 5-10 min la soare •cel puţin de 2 ori/săptămână

• între 1000 - 1500 (primăvara, vara, toamna) •expunere – faţă, braţe şi/sau spate

Alimentaţia:

Suplimentele:Multivitamine - D3 sau D2 400,500, 1000, IUVitamina D3 – 400,800, 1000, 2000, 5000 IU

1 galbenuş - 20UI (D3 sau D2 )

100 gr:•Untură de peste– 400-1000UI D3

•Scrumbie conserve - 250 UI D3

•Somon proaspăt – 100-250 UI D3 şi D2

•Somon conservat – 300-600 UI D3

•Sardine conservate - 300UI D3

•Ciuperci proaspete – 100UI D2

•Ciuperci uscate la soare – 1600 UI D2

Excesul de RUVDegradarea provitaminei

D și Vitaminei D3

Sinteza și metabolismul vitaminei D

VitD3

DBP

Vit D2 +D3

CHM

D-25-hidroxilazaCYP2R1

25(OH)D

1,25 (OH)2D

IMPORTANȚĂ CLINICĂ

30-60ng/ml

D-1α-hidroxilazaCYP27B1

PTH ↓

↑D-24-hidroxilazaCYP24A1

BILAacid calcitroic

Ca, P, FGF23

1 MED = 10000-25000 IU D2

Vitamina D

Diferențe:

• Cuplarea cu DBP

• Metabolizare (dferența de structură)

– 1 doză de D2 generează mai puțin 25OHD (calcidiol) vs D3

ergocalciferol

colecalciferol

Transportul vitaminei D

• Vitamina D și metaboliții în circulație – DBP - glicoproteină,;

• DBP – cuplează 85% din (25OHD și 1,25(OH)2D), restul 15% - alte proteine;

• 0,4% - forma activă

• DBP – rezervor de vit D – previne deficitul VitD;

• DBP ajută la recaptarea VitD din filtratul glomerular;

• În tubii proximal parte apicală megalina – captează DBP-VD unde mai apoi se hidroxilează

Metabolismul vitaminei D

• 25(OH)D - metabolizată in forma activă;

• Enzima mitocondrială D-1α-hidroxilaza (CYP27B1)

• CYP27B1 poate fi prezentă și în alte țesuturi:

• Os, placentă, prostată, keratinocite, macrofagi, T-limfocite, celule dendritice, celule canceroase, paratiroidă– care sunt capabile să producă 1,25(OH)2 D

Reglarea CYP27B1 cu localizare extrarenală este substratdependentă;1,25(OH)2D produsă în aceste țesuturi are acțiune locală și exercităefecte autocrine și paracrine

Receptorii pentru vitamina D (VDR)

• VDR – factor de transcripție care se cuplează cu secvențe de DNA;

• VDR acționează în parteneriat cu receptorul X retinoid (RXR) –heterodimeri – determinând VDRE (Vit D responsive elements);

• Afinitatea VDR de 3 ori mai mare pentru 1,25(OH)2D, alti metaboliti nu pot stimula VDR

Prezența VDR în diferite țesuturi explică multitudinea de efecte fiziologice ale vitaminei D.

Efectele nongenomice ale vitaminei D

Efectele endocrine, autocrine și paracrine ale vitaminei D

Importanța clinică a vitaminei D

Efecte clasice:•Absorbția de Ca•Sinteza de PTH•Diferențiera și funcția osteoblast/osteoclast

Efecte non-clasice:•Antiproliferativ•Anticanceros•Reglarea apoptozei și angiogenezei•Antibacterian•Antiinflamator•antihipertensiv

Reglarea secreției Vitaminei D – rol de hormon

• Tubul renal proximal –sursa majoră de 1,25(OH)2D;

• Reglarea CYP27B1 este controlată de PTH și FGF23

• CYP 27B1 poate fi inhibată de 1,25(OH)2D prin răspunsul negativ al VDR Bikle D. Noncalssic actions of vitamin D. J Clin

Endocrinol Metab 2009, 94 (1), 26-34

+

+ --

Efectul de bază a Vitaminei D majorarea concentrației Ca și P în

sânge: crește absorbția intestinală și mobilizarea lor din os

Vitamina D și metabolismul Ca/P

DIRECT-intestin

• Crește absorbția intestinală de Cade la 10-15% până la 30-40%;– Transcelular – duoden

– Paracelular – intestinul subtire

• Crește absorbția intestinală de Pde la 50-60% până la 80%;

• Mecanisme - crește expresia:

– canalelor epiteliale de Ca (ECaC)

– Calbindinei 9K

INDIRECT- osul

Vitamina D și metabolismul Ca/P

INDIRECT- osul

• Recunoscută de osteoblaști determinând creșterea expresiei RANKL (receptor activator of NFkBligand);

• Preosteoclaștii posedă receptori RANK care cuplează RANKL și induc maturarea proosteoclastilor în osteoclaști;

• Osteoclaștii maturi mobilizează Ca/P din os

Vitamina D și metabolismul Ca/P

• Efect indirect asupra nivelului de Ca și P prin modificarea secreției de PTH;

• Celulele paratiroide posedă CYP27B1 și are loc o producere locală de 1,25(OH)2D care poate inhiba secreția de PTH;

Vitamina D și metabolismul Ca/P

• Efect indirect asupra nivelului de Ca și P prin modificarea secreției de PTH;

• Celulele paratiroide posedă CYP27B1 și are loc o producere locală de 1,25(OH)2D care poate inhiba secreția de PTH;

VDR

1,25 (OH)2D local

25(OH)D

CYP27B1

1,25 (OH)2D

PTH ↓

Deficitul de vitamină D - crește secreția de PTH și proliferareaparatireocitelor (hiperparatiroide secundară)

Vitamina D și osul

• Deficitul de Vit D este asociat:– Densitate minerală osoasă redusă;

– Crește riscul fracturilor nonvertebrale și de col femoral

– Deficitul matern de vit D- poate fi observat in modificări ale skeletului fetal de la 19 s de gestație, fenotipul rahitic la femurul fetal corelează direct proporțional cu deficitul de Vit D [Mahon P J Bone Miner Res 2009],

1600 – descrierea cazurilor de rahitism1822 – importanța expunerii la soare pentru prevenirea rahitismul1918 – prevenira cu untură de pește

John S. Update in Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95 (2), 471-478; Mahon P J Bone Miner Res 2009

Hiperparatiroidism secundar

Vitamina D menține sănătatea osului prin menținerea la valori normale ale PTH, stimulând activitatea osteoblastică și promovând mineralizarea osoasă.

Vitamina D și pielea

• Posedă setul de hidroxilaze CYP27A1, CYP 2R,CYP27B1 –pentru sinteza formelor active Vit D, precum și CYP24A1 pentru inactivare;

• Prezența VDR mediază efectele asupra expresiei genice

Vitamina D și pielea

• Keratinocitele posedă VDR – cu exercitarea efectelor:

– antiproliferativ

– stimulează diferențierea keratinocitelor

• Efectele prin intermediul VDR – funcția de barieră:

– Expresia proteinelor implicate in formarea stratului;

– Producerea lipidelor

Deficitul de Vitamină D duce la dereglarea barierei fizice a pielii, cu expunerea dermului la acțiunea factorilor infecțioși.

Vitamina D și țesutul muscular

• Poate fi produsă local, celula musculară – posedă CYP27B1;

• Modelează funcția prin:– VDRnucleari – transcripția

genelor – sinteza proteinelor; – VDRmembranari - efect

nongenomic - reglarea Ca (reticolul sarcoplasmatic și semnalul Ca-mediat)

• !!! Deficit de Vitamin D – dureri musculare difuze, slăbiciuni musculare predominant în grupurile proximale, reducerea performanței fizice, atrofie musculară a fibrelor musculare de tip II;

Pancreasul și vitamina D

• 1,25(OH)2 – stimulează secreția de insulin;

• VDR și calbindinaD28K se regăsesc și pe celulele β;

• Efectele nongenomice ale VDR și calbindinaD28K -

– reglează funcționarea canalelor de Ca – eliberarea insulinei;

– Protecție contra citokinelor cu rol destructiv

Deficit de vitamina D – crește riscul de diabet zaharat de tip 2

Vitamina D și riscul cardiovascular

• VDR – endoteliocite, celule musculare netede și cardiomiocite;

• Efect antihipertensiv

– Reduce PTH – care are efect – hipertrofia miocardului, aritmic, hipertensiv;

– Inhibă nivelul Reninei

• Efect antiaterosclerotic –

– inhibă captarea colesterolului de macrofagi și previne formarea celulelor spumoase;

– reduc proliferarea celulelor musculare netede;

– reduc expresia moleculelor de adesiune.

Vitamina D și patologiile microbiene

• Important in sistemul monokinelor;

• Monocitele sau macrofagii –posedă CYP 27B1 – sunt capabile să genereze 1,25(OH)2 – local;

• Rol de stimulare a sintezei de cathelicidină – efect antimicrobian

Vitamina D stimulează răspunsul antimicrobian:• mecanismul antimicrobian al celulelor epiteliale (intestin, placentă, pulmoni, piele) •Deficitul de vitamina D crește: riscul de apariție a tuberculozei, frecvența infecțiilor respiratorii și unele infecții virale

John S. Update in Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95 (2), 471-478;

Vitamina D și sistemul imun

• Suprimă proliferarea și producerea de Ig + întârzie diferențierea celulelor B în celule plasmatice;

• Inhibă proliferarea T-celulelor (Th1) - ↓IFNγ; IL-2 și activarea macrofagilor;

1,25(OH)2D – rol protector pentru patologiile autoimune (diabet zaharat, scleroza multiplă, artrite, astm bronsic etc)

Vitamina D și cancerul

Corelații inverse între nivelul de VitD si apariția cancerului:

• Vezica urinară

• Glanda mamară

• Cancer col uterin

• Colon

• Endometrial

• Esofagian

• Gastric

• Pulmoni

• Ovarian

• Pancreatic

• Rectal,

• Renal

• Vulvar

• Limfoma Hodgkin și nonHodgkin

CDK ↓IGF1, TGFβ, MAPK, NFkβ

Mortalitatea și vitamina D

Deficit de vitamină D

• Asociată cu toate cauzele de mortalitate– NHANES III

• nivelul 25OHD sub 30 ng/ml în special la femei• nivelul 35-40ng/ml – rol protector

• Cancer de colon

• Patologia CV (CPI, IC patologia vaselor periferice)

John S. Update in Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95 (2), 471-478;

CONCLUZII

De reținut !!!

HORMON

• Funcție principală

• Homeostazia skeletului

• Realizată de rinichi

• Acțiune la distanță

• Reglată de hormoni: deficitul de 25(OH)D contribuie la majorarea 1,25(OH)2D

CITOKIN

• Funcție secundară

• Protecție

• Macrofagii – actorii de bază

• Acțiune locală

• Reglată de citokine: deficitul de 25(OH)D contribuie la reducerea 1,25(OH)2D la nivel local

Mulțumesc pentru atenție !!!