د وره ششم، شماره اول، زمستان 1396

6161

Review ARticle

Role of the Cannabinoid System in the Limbic System

Maryam Azimi1, Parastoo Barati Dowom2, 3, Khadijeh Abdal4, Marzieh Darvishi1, 2*

1Department of Anatomy, Faculty of Medicine, Ilam University of Medical Sciences, Ilam, Iran2Shefa Neuroscience Research Center, Khatam Alanbia Hospital, Tehran, Iran

3Department of Physiology, Faculty of Sciences, Qom Branch, Islamic Azad University, Qom, Iran4Department of Oral and Maxillofacial Pathology, Dental Faculty, Ilam University of Medical Sciences, Ilam, Iran

ABSTRACT

*Corresponding Author: Marzieh Darvishi

E-mail: Marzidarvish@yahoo.com

Key words:

1. Prefrontal Cortex2. Hippocampus3. Thalamus

Introduction: The limbic system plays an important role in neural mechanisms related

to emotion and memory. Hallucinogenic drugs are a factor affecting the functioning of this

system and interfering with its nervous system regulation. Recent studies on adolescent

users of hallucinogenic drugs, such as marijuana, have shown some degree of behavioral and

emotional disorders. Cannabinoids, compounds forming marijuana, acting via its receptors

throughout the brain. Conclusion: These ligands bind to their receptors in parts of the

limbic system (the amygdala, prefrontal cortex, hippocampus, thalamus and hypothalamus)

and lead to changes in the expression of neurotransmitters and neural pathways in the brain.

These alterations influence emotional behavior.

Article Info:Received: 3 Jan 2017 Accepted: 3 Oct 2017

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]

6262

دوره ششم، شماره اول، زمستان 1396

اطالعات مقاله:تاريخ د ريافت: 14 دي 1395 تاريخ پذيرش: 11 مهر 1396

نقش کانابینوئید سیستم در سیستم لیمبیک

مريم عظیمی1، پرستو براتي دوم3 ،2، خديجه ابدال4، مرضیه درويشي2 ،1*

1گروه آناتومي، دانشكده پزشكي، دانشگاه علوم پزشكي ايالم، ايالم، ايران

2مرکزتحقیقات علوم اعصاب شفا، بیمارستان خاتم االنبیاء، تهران، ايران

3گروه فیزيولوژي، دانشكده علوم پايه، واحد قم، دانشگاه آزاد اسالمي، قم، ايران

4گروه پاتولوژی دهان، فک و صورت، دانشكده دندانپزشكی، دانشگاه علوم پزشكي ايالم، ايالم، ايران

* نويسند ه مسئول: مرضیه درويشي

Marzidarvish@yahoo.com :آد رس الكترونیكي

چــــــــكيد ه

کلید واژه ها:1. قشر جلوی مغز

2. هیپوکامپ3. تاالموس

مقدمه: سیستم لیمبیک نقش مهمی در مكانیسم های عصبی وابسته به احساسات و حافظه بازی می کند. داروهاي توهم زا يكي از عوامل مؤثر بر اين سیستم و تداخل در تنظیم سیستم عصبي آن است. مطالعات اخیر در نوجوانان مصرف کنندة داروهاي توهم زا همچون ماری جوانا درجاتی از اختالالت رفتاری و عاطفی را نشان داده است. ترکیبات تشكیل دهندة ماری جوانا کانابینوئیدها می باشند که از طريق گیرنده هايشان در سراسر مغز عمل مي کنند. نتيجه‌گيري: اين لیگاندها به گیرنده هاي خود در بخش هايي از سیستم لیمبیک )آمیگدال، قشر جلوی مغز، هیپوکامپ، تاالموس و هیپوتاالموس( متصل مي شوند و منجر به تغییرات در بیان انتقال دهنده هاي عصبي و مسیرهاي عصبي در مغز مي شوند. اين تغییرات بر رفتارهاي عاطفي تأثیر

مي گذارد.

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]

6363

دوره ششم، شماره اول، زمستان 1396مقاله مروري

مقدمه

تحقیقات اخیر نشان داده که استفاده از ماری جوانا در انسان عالوه بر مسمومیت موجب اختالالت عملكردی چون نقص در حافظه و يادگیری، انعطاف پذيری ذهنی و توجه می گردد. اين عنوان بود که تحت ماری جوانا در ترکیباتی به وابسته اثرات گیرنده های به اتصال با و شد شناخته تتراهیدروکانابینول فعالسازی شد. مغز در خود اثر القاء موجب کانابینوئید گیرنده های کانابینوئید آزادسازی انواع انتقال دهنده های عصبی را با تأثیر بر پروتئین های تنظیمی موجود در غشاء مهار می کند. جلوگیری از انتقال سیناپسی يا مهار گابا و همچنین اثر تحريكی بر گلوتامات در سال های اخیر شناسايی شده که البته الزم به

تحقیق در اين موارد می باشد.

همچنین اثر کانابینوئیدها بر فعالسازی گیرنده های متابوتروپیک تاکنون مثال برای می کند. توجیه را آن ها فیزيولوژيكی نقش 8 نوع گیرنده هاي متابوتروپیک گلوتامات شناسايی شده است انتقال مكانیسم و آمینه اسیدهاي توالی تشابه اساس بر که اين می شوند. تقسیم بندی III و II ،I گروه سه به سیگنال ها يا پس سیناپسی قرار دارند به صورت پیش سیناپسی گیرنده ها ناقلین عصبي1 می شوند. و ساير گلوتامات آزادسازي و موجب تولید مهار موجب خود گیرنده های به اتصال با کانابینوئیدها cAMP در سلول پیش سیناپسی شده و از اين طريق می توانند با فعالسازی کانال های پتاسیمی و مهار ورود کلسیم به سلول آزادسازی مهار و سلول شدن هايپرپالريزه به منجر عصبی فاکتورهايی چون مادة CGRP( ،P)2 و گلوتامات گردند. همچنین کانابینوئیدها به طور مداوم باعث مهار تحريک سیناپسی ناشی

از تقويت طوالنی مدت می شوند )1-3(.

پردازش در درگیر عصبی مدارهای در کانابینوئیدها انتقال احساسی و در يادآوری خاطرات برجسته و مهم و از بین رفتن و حافظه به مربوط ورودی اطالعات تغییر و عاطفی حافظة يادگیری مشاهده شده است. دو منطقة قسمت جلويی پیشانی نقش ،4)BLA( آمیگدال جانبی قاعده ای هستة و 3)PFC(مهمی در عملكرد عاطفی دارند و حاوی سطوح بااليی از گیرندة اختالالت منطقه دو هر اين، بر عالوه می باشند. کانابینوئید عمیق در اختالالت عصبی مانند اعتیاد و اسكیزوفرنی را نشان می دهند. شواهد قابل توجهی نشان داده شده است که انتقال يک است، ارتباط در 5)DA( دوپامین عملكرد با کانابینوئید سیستم انتقال دهندة عصبی که از تعامل دو رفتار اعتیادآور و اختالل روانی از جمله اسكیزوفرنی نقش دارند. در اين مقاله به بررسی کانابینوئید سیستم، اثر آن بر سلول های عصبی و نواحی عصبی فعالیت بر آن نقش نهايت در و عصبی بافت مختلف

می پردازيم )5 ،4(.کانابینوئیدها در مغز

1- کانابینوئیدهای اگزوژنوس مهم ترين ترکیبات گیاهی که تحت عنوان کانابینوئید شناخته يک که می باشد ساتیوا6 کانابیس گیاه عصارة است، شده رزين THC ترکیب می باشد. 7)THC( تتراهیدروکانابینول چسبنده ای است که قابلیت حل در آب را ندارد. دود ناشی از اين ترکیب در استفاده کننده هايی که به صورت تجربی مورد مطالعه قرار گرفتند موجب درصدی از توهم می شود. کانابیس به صورت خوراکی در ترکیب با چربی های غذايی و يا مخلوط با ترکیبات روغنی دارويی نیز وارد بدن می شود ولی جذب آن ترکیبات اين تمام می شود. انجام متفاوت به صورت و ديرتر به عنوان آگونیست گیرنده های CB1 عمل می کنند که فقط در CB2 مغز بیان می شود. نوع ديگری از گیرنده های کانابینوئیددر نیز اغلب و می گردد بیان محیطی بافت های در که است بافت مربوط به سیستم ايمنی مشاهده می شود. بررسی ها نشان داده که THC در روی بعضی از گیرنده های CB2 نیز اثر خود را اعمال می کند. گیرنده های کانابینوئید هر دو G پروتئین هايی سیكالز آدنیالت فعالیت به وابسته آن ها عملكرد که هستند مهارکنندگی اثر دارای که شده شناسايی داروهايی می باشد. است ريمونابنت8 جمله آن از که هستند CB گیرنده های بر که جهت بررسی کانابینوئیدها در سیستم عصبی مرکزی مورد

استفاده قرار می گیرد )6-8(.2- کانابینوئیدهای اندوژنوس

انجام کانابینوئید زمینة گیرنده های بررسی هايی که در از بعد صورت به گیرنده ها اين لیگاند که داد نشان مطالعات گرفت طبیعی در مغز بسیاری از پستانداران وجود دارد. عالوه بر آن اين ترکیبات در مناطق امر می باشد که اين از يافته ها حاکی هستة مانند اطالعات، عاطفی پردازش در دخیل عصبی چگالی 9VTA و مغزی جلو قشر آمیگدال، جانبی قاعده ای اندوژنوس کانابینوئیدهای طبیعی طور به دارد. بااليی نسبتاً شامل 2-آراشیدونويل گلیسرين )AG-2(10 و آناندامید می باشد که عملكرد خود را از طريق مكانیسم فیزيولوژی عصبی اعمال به عنوان يک بخش AG-2 بنابراين، در حالی که می کند )9(. آناندامید انتقال دهندة رتروگراد شناخته شدة باال و با عملكرد اثرات سیناپسی کندتری در انتقال رتروگراد نشان می دهند. در هر دو مورد، درک متعارف از عملكرد پیام رساني11 کانابینوئید از پس عصبی عناصر از ترکیب اين که است ترتیب اين به سیناپسی آزاد شده و با يک روش رتروگراد بر روی پايانه های يا يافته و ممكن است عملكرد تحريكی انتقال پیش سیناپسی مهاری داشته باشد. تنظیم سیناپسی رتروگراد از طريق سیستم پیام رساني کانابینوئید در فعالیت سیناپسی افسردگی کوتاه مدت شناخته خاص نورونی مدارهای پیام رساني مهار يا تحريک و شده است )11 ،10(. در BLA، گیرندة CB1 در درجة اول در نورون های واسطه ای مهاری گابا موضعی قرار دارند، اما در هستة

1 Neurotransmitter2 Calcitonin gene related peptide3 Prefrontal cortex4 Basolateral nucleus amygdala5 Dopamine6 Cannabis sativa

7 Tetrahydrocannabinol8 Rimonabant9 Ventral tegmental area10 2-arachidonoylglycerol11 Signaling

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]

6464

دوره ششم، شماره اول، زمستان 1396

مرکزی مجاور وجود ندارد. در اين مورد، فعال شدن گیرنده های CB1 در BLA با کاهش مهار نورون های واسطه ای باعث افزايش فعالیت BLA و انتقال فیبرهای عصبی می گردد و به اين ترتیب منجر به اثرات تعديلی در نواحی دريافت کنندة اطالعات مانند PFC می شود. در مقابل، فعالسازی گیرنده های CB1 مرتبط با تحريک پیش سیناپسی، مانند پايانه های گلوتامات، ممكن است باعث تولید اثر پس سیناپسی مهاری گردد و بسته به مدار خاص حال در مورد، دو هر در می گیرد. قرار بررسی تحت عصبی حاضر شواهد نقش عملكردی پیام رساني کانابینوئید را به عنوان عملكرد طريق از غیرمستقیم عصبی خروجی تعديل کنندة عناصر پیش سیناپسی مطرح می سازد که در درجة اول مربوط

به مهار خروجی عصبی می باشد )13 ،12(.پراکندگی گیرنده های کانابینوئید در سیستم عصبی

مرکزیبه منظور بررسی تراکم گیرنده های کانابینوئید در مغز مطالعات اولیه روی مغز موش صحرايی انجام شد. در سال 1991 از راديو اتصال CB1 گیرندة به باال میل با که ]H3]CP-55 ايزوتوپ روش های از ديگر مواردی در کردند. استفاده می کرد پیدا ايمنوهیستوشیمی جهت شناسايی اين گیرنده ها به کار بردند. بررسی ها نشان داد که اين گیرنده ها در آکسون ها و پايانه های نورون ها ديده دندريت و و در جسم سلولی دارند قرار عصبی می باشد امر اين از حاکی نیز يافته هايی همچنین نمی شوند. از بیشتر پس سیناپسی نورون های در گیرنده ها اين که با نقش آن ها در اين داده ها پیش سیناپسی ديده می شوند که ترشح ناقلین عصبي همخوانی دارد )16-14(. در مقايسة نواحی در CB1 گیرنده های تراکم که شده داده نشان مغز مختلف نواحی پیشانی مغز، آمیگدال و مخچه بیشتر است. در بررسی ديگر تراکم اين گیرنده ها در سیستم لیمبیک12 به خصوص در هیپوتاالموس و قشر سینگولیت به میزان باال مشاهده شده است.

هیپوکامپ نیز تراکم بااليی از اين گیرنده را نشان می دهد. در حالی که نواحی ساقة مغز فاقد اين گیرنده می باشند و اين دلیلی باالی دوزهای از استفاده اثر در نواحی اين سّمیت کاهش بر

کانابیس می باشد )18 ،17(.

توزيع داد نشان که شد انجام 2008 سال در مطالعه ای اسیدچرب آمیدی هیدروالز آنزيم حضور با CB1 گیرنده های دارد بااليی تراکم گیرنده اين که نواحی در است. ارتباط در آنزيم نیز به میزان باال قابل شناسايی است طوری که در مخچه، هیپوکامپ و قشر جديد مغز در اتصاالت آکسونی در سلول های در .)19( دارد آنزيم وجود اين از بااليی غلظت پس سیناپسی نواحی در را کانابینوئید گیرنده های تجمع نیز 1991 سال قشری، هسته های قاعده ای و مخچه تأيید کردند و ارتباط اين قرار مورد مطالعه و شناختی رفتارهای حرکتی با را گیرنده ها

دادند )20(-)جدول 1(.

اثر کانابینوئید بر سلول عصبی

به علت حضور گیرنده های کانابینوئید در نواحی پیش سیناپسی، دهنده های انتقال بیان تنظیم در می توانند ترکیبات اين عصبی مؤثر باشند. در مطالعه ای که Schlicker در سال 2001 انجام داد به منظور بررسی مكانیسم های تنظیمی کانابینوئیدها بیان کرد که THC اثر مهارکنندگی بر ترشح انتقال دهنده های کولین استیل مهار موجب مثال برای دارد متفاوت عصبی ال- شامل درگیر عصبی دهنده های انتقال .)21( می گردد

می باشد. استیل کولین و دوپامین نورآدرنالین، گابا، گلوتامات، ناشناخته انتقال دهنده های عصبی مهار روند در نقش سلولی می باشد ولی يافته هايی به دست آمده که نشان می دهد جريان عالوه است. مؤثر امر اين در N نوع کانال های توسط کلسیم باعث آدنیالت سیكالز بر CB1 فعال اثر مهاری گیرندة آن بر کاهش فسفريالسیون نوع A کانال های پتاسیمی به وسیلة آنزيم

12 Limbic system

جدول 1- پراکندگی گیرنده های کانابینوئید در سیستم عصبی مرکزی.

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]

6565

دوره ششم، شماره اول، زمستان 1396مقاله مروري

پروتئین کیناز A وابسته به cAMP می شود )22(.

انتقال بعضی که است امر اين از حاکی يافته ها اين بر عالوه اندوژنوس ترکیبات کاتالیز باعث می توانند عصبی دهنده های AG-2 کانابینوئید گردد برای مثال گلوتامات موجب افزايش تولیدآناندامید تولید افزايش موجب دوپامین که حالی در می شود بررسی برش های مغزی ندارد. اثری AG-2 تولید بر می شود و در موش صحرايی نشان داده است که تحريک گلوتامات موجب افزايش AG-2 از طريق مسیر 13NMDA می گردد که البته در

ارتباط با آگونیست های کولینرژيک می باشد )24 ،23(.

ارتباط کانابینوئیدها با سیستم عصبی مرکزی )سیستم لیمبیک(

عصبی مدارهای تمام که است ساختاری لیمبیک سیستم مربوط به رفتار هیجانی و احساسی و اعمال هدف دار را تحت از مختلفی بخش های شامل لیمبیک سیستم دارد. کنترل عملكردهای در که می باشد مغز قشر زير ساختارهای و مغز درگیر طوالنی مدت حافظة و رفتار هیجانات، قبیل از متنوع است. ساختارهای مغز به وسیلة سیستم لیمبیک به ساختارهای ساختمان هايی از لیمبیک سیستم است. شده توصیف بويايی تشكیل شده است که در نیمكره های مغزی و ديانسفالون قرار از: نیمكره های مغزی عبارتند دارند. ساختمان های مربوطه در لوب لیمبیک، شكنج دندانه ای، هستة آمیگدال، منطقة سپتال تاالموس، قدامی شامل: هستة ديانسفالون به مربوط نواحی و هستة اپی تاالموس، پستانی(، جسم )به ويژه هیپوتاالموس شكنج است: قسمت سه شامل خود لیمبیک لوب هابنوالر،

سینگولیت، هیپوکامپ، شكنج پاراهیپوکامپ )25-27(.

1- ارتباط با آمیگدال

آمیگدال منطقة عصبی است که در پردازش اطالعات عاطفی بیشتر از ساير قسمت ها درگیر می باشد و هر دو حافظه مربوط گیرندة از بااليی سطح می کند. کنترل را ترس و پاداش به در BLA در CB1 انتقال و آمیگدال BLA منطقة در CB1نشان شواهد دارند. نقش حافظه پردازش و يادگیری تنظیم داده است که در بیماران مبتال به اسكیزوفرنیا پردازش عاطفی دچار بی نظمی شده و با فعالیت غیرطبیعی در درون آمیگدال درک در اختالل با مثال، به عنوان .)28، 29( است همراه از وسیعی طیف انسان چهرة از تصاويری با همراه عاطفی با پاسخ های عبارات مربوط به احساسات را نشان می دهد که در اسكیزوفرنی بیماران آمیگدال منطقة در بیش فعالی توجهی قابل طور به اسكیزوفرنی بیمار بررسی است. ارتباط ارتباط در روان از خاص مراحل و آمیگدال حجم کاهش با BLA است. کانابینوئیدهای هر دو اثرات مهاری و تحريكی در CB1 گیرندة بسترهای و CB1 طريق از را کار اين و دارند ايجاد می کند. با اين وجود، مكانیسم های دقیقی که به وسیلة BLA کنترل وابران های عصبی فعالیت از کانابینوئیدهای آن

می شوند مشخص نشده است )31 ،30(.

PFC 2- ارتباط بابه عنوان پستانداران PFC در کانابینوئید پیام رساني تنظیم داده نشان و شكل گیری حافظه عاطفی پردازش تنظیم کنندة شده است. قرار گرفتن در معرض عوامل استرس زا باعث افزايش توجهی قابل شواهد و می شود PFC در CB1 گیرندة سطح به ويژه از بررسی پس از مرگ بافت های مغز بیماران اسكیزوفرنی به اختالل در پیام رساني گیرندة CB1 در مناطق PFC را نشان جوندگان PFC در CB1 گیرندة مستقیم فعالسازی می دهد. می تواند در تشكیل خاطرات ترس با تحريک آستانة پايین ايجاد کند. بنابراين، پاسخ به نشانة بويايی با تحريک شوک پا به شدت نكتة می شود. ديده موش PFC در شده ثبت نورون های در مهم، در فعالسازی گیرندة CB1 در PFC به سبب اهمیت آن در وقايع احساسی و شكل گیری حافظه می باشد که به ورودی عملكردی از BLA به عنوان نورون PFC حافظة عاطفی وابسته

می باشد )32-34(.VTA 3- ارتباط با هستة

نواحی در CB1 گیرنده های بر اثر تنظیم با کانابینوئیدها مزولیمبیک می تواند توانايی انگیزشی به اين مواد را از پاداش به سمت گريز تغییر دهد و يا باعث القاء انگیزش پاداش با دوز زير آستانه گردد، محل های اثر متفاوتی در مورد کانابینوئیدها

در VTA مورد بررسی قرار گرفته است )35(.

گیرندة طريق از را مخدر مواد تحريكی خواص مطالعاتی در )KOR( κ در مقابل گیرندة مواد مخدر )MOR( μ مواد مخدر

در VTA مورد بررسی قرار دادند. به عنوان مثال، در حالی که با اين تحريک انجام شود، MOR از طريق گیرنده های انتقال فعالسازی غیرمستقیم نورون دوپامینرژيک همراه است در حالی که اثر از طريق گیرندة KOR در VTA با مهار سلول های عصبی

دوپامینرژيک در VTA مرتبط است )37 ،36(.

PLC در CB1 گیرندة فعالسازی توانايی داده نشان يافته مكانیسم های به وابستگی ايجاد برای مورفین دوز تغییر برای پیام رساني KOR در VTA ربط دارد. در مقابل، توانايی PLC در انسداد گیرندة CB1 به سبب پاداش قوی با دوز پايین مورفین از طريق يک مكانیسم وابسته به MOR، در VTA انجام می شود. در حال حاضر، مكانیسم های دقیقی که فعالیت يا مهار گیرندة CB1 در PFC را با فعالیت سیستم پاداش به مواد مخدر وابسته KOR يا در مقابل مسیر گريز از پاداش با پیام رساني MOR بهرا توضیح دهد شناخته نشده است. هر دو پديدة رفتاری وابسته به پیام رساني DAergic هستند، اين احتمال وجود دارد که يک VTA در DA گیرندة بسترهای طريق از انگیزشی همگرايی

وجود دارد )37-39(.

با همراه VTA در KOR که داد نشان محققین بررسی های در می کند عمل اکومبنس هستة در دوپامینرژيک نورون با BLA عملكرد خود را نشان حالی که گیرندة MOR همراه وابسته انگیزشی اثرات واسطة به عنوان NAC ناحیة می دهد.

13 N-Methyl-D-aspartate

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]

6666

دوره ششم، شماره اول، زمستان 1396

نیكوتین با ارتباط به دوپامینرژيک است، مانند عواملی که در می باشد. عالوه بر اين، انتقال گیرندة دوپامینرژيک در BLA به خواص پاداش مواد مخدر نسبت داده شده است. در اين مورد، خواص بد و يا پاداش در ارتباط با مواد مخدر می تواند از طريق ارتباط طريق از و دوپامینرژيک گیرندة به وابسته بسترهای

آناتومی بدن انسان مجزا باشد )40 ،39(.و پاداش پردازش جانبة دو تنظیم به قادر THC دريافت الكتريكی تحريک الگوی در که می باشد رفتاری فعالسازی مغز در بخش میانی مغز پیشین اندازه گیری شد. در حالی که داد، نشان را پاداش پردازش افزايش THC پايین تر دوزهای دوزهای باالتر باعث فعالیت پاداش می گردد. عالوه بر اين، بدن مواد برابر در پاسخ برای را CB1 گیرنده های تنظیم توانايی غیرمخدر و محرک های طبیعی تقويت کنندة پاداش مانند مواد غذايی را دارند. به عنوان مثال مهار انتقال CB1 می تواند خواص تقويت کننده های پاداش را در برابر محرک های طبیعی غذايی در نورون های NAC مختل کنند. از جمله شواهد کلی برای تنظیم mesocorticolimbic سیستم پاداش؛ گیرندة واسطة با CB1را مخدر مواد به مربوط انگیزشی پردازش می تواند که است نشان دهد. توانايی پیام رساني CB1 در پردازش پاداش با عمل انجام زير قشر مغز پاداش با گیرندة مواد مخدر در مسیرهای می شود و منجر به يادگیری پاداش های غیرطبیعی و حافظه در

بیماران اسكیزوفرنی می شود )42 ،41(.4- ارتباط با هیپوکامپ

THC اثر کانابینوئید در موش صحرايی نشان داده که بررسی از هیپوکامپ می گردد. کوتاه مدت حافظة در اختالل موجب نقش حافظه عملكرد در که می باشد مغز در مناطقی جمله هیپوکامپ برداشتن داده نشان مطالعات که طوری به دارد موش های رفتار بر آناندامید داروهای اثر به مشابه اثری از بااليی تراکم هیستولوژيک داده های است. داشته صحرايی می دهد، نشان هیپوکامپ مختلف نواحی در را CB1 گیرندة اين گیرنده به خصوص در انتهای سلول های عصبی گابارژيک که ترشح کنندة نوروپپتید کوله سیستوکینین هستند بیشتر است. بخش انتهايی آکسون اين سلول ها در نواحی CA1 و CA4 قرار دارد. شكنج دندانه ای هیپوکامپ نیز اين گیرنده را بیان می کند که با تراکم باال در الية گرانوالر و مولكوالر ديده می شود. عالوه بر آن اين گیرنده ها در انتهای آکسونی سلول های گلوتامینرژيک پالستیسیتی مكانیسم هايی می شود. بیان اندک میزان به نیز چشم به مغز نواحی ساير از بیشتر هیپوکامپ در سیناپتیک می خورد )44 ،43(. به خصوص فعالیت های فیزيولوژيكی چون درگیر يادگیری و حافظه روند در که 15LTD يا و 14LTPهستند سلول های ترشح کنندة گلوتامات را در هیپوکامپ تحت که است اين از يافته ها حاکی از تعدادی قرار می دهند. تأثیر اگرچه می شوند. LTD و LTP القاء مهار باعث کانابینوئیدها فعالیت کانابینوئیدها باعث کاهش ترشح GABA از سلول های اينترنورون هیپوکامپ می شود و اين اثر تحريكی بر سلول های هرمی دارد با اين حال به نظر می رسد القاء کانابینوئید موجب

کاهش ترشح گلوتامات می گردد )45(.

در مطالعات انجام شده نشان داده شد که گیرنده های کانابینوئید ترمیم به پاسخگويی مكانیسم مهار موجب مستقیم به صورت مختل موجب عوض در ولی نمی شوند سیناپسی طوالنی مدت شدن LTP و LTD با کاهش ترشح پیش سیناپسی می گردند )46(.

همچنین کانابینوئیدها موجب مهار گیرندة نوع N و P/Q کلسیم در سلول های کشت شده از هیپوکامپ موش صحرايی می شود. يافته های حاصل از اين مطالعه نشان داد که بیشترين میزان نقش

کانابینوئید بر تنظیم انتقال ناقلین عصبی می باشد )47(.نقش اصلی پیام رساني هیپوکامپ در استفاده از کانابینوئیدهايی مزولیمبیک عصبی فعالیت مسیرهای بر جوآنا ماری چون نشان داده عدم تنظیم گیرنده های کانابینوئید در مسیر ونترال اختالالت به منجر می تواند اکومبنس هستة به هیپوکامپ

رفتاری و ضد اجتماعی در افراد مصرف کننده شود )48 ،47(.کانابینوئید -پردازش عاطفه و يادگیری )ارتباط متقابل با

اجزاء سیستم لیمبیک(به طور کلی بررسی های مختلف نشان داده که نواحی وابسته به و BAL )هسته های آمیگدال ،PFC لیمبیک همچون سیستم 16LAT(، هیپوکامپ و VTA در روند عاطفه و يادگیری از طريق برقراری از طريق مسیرها اين دارند. نقش متفاوتی مسیرهای نواحی اين می کنند. عمل عصبی وابران های و آوران ارتباط عالوه بر رفتارهای احساسی بر خود سلول های عصبی نیز مؤثر

هستند )47(.

در که می باشد مغز لیمبیک سیستم نواحی يكی هیپوکامپ يادگیری و حافظه نقش مهمی را بر عهده دارد. به عالوه نواحی CA1 و CA2 ورودی های کولینرژيک را از هستة میانی سپتوم نشان بررسی ها دريافت می کند. بروکا در موجود نورون های و ناحیة در موسكارينی و نیكوتینی گیرندة نوع دو هر که داده با اين بر ناحیة هیپوکامپ عالوه CA1 هیپوکامپ وجود دارد. ورودي هاي دوپامیني ناحیة VTA در ارتباط هستند. گیرنده های CB1 به تعداد بسیار بااليی در ناحیة هیپوکامپ ديده می شود و از اين رو اختالالت روانشناختی ناشی از کانابینوئیدها از طريق

اين گیرنده به مغز منتقل می گردد )48(.

PFC از را گلوتامات تحريكی فیبرهايی ،BAL هسته های

14 Long-term potentiation15 Long-term depression16 Lateral nuclei

تصوير 1- تصوير شماتیک از عملكرد و ارتباط آناتومیک PFC، آمیگدال )هسته های BAL( و

.VTA

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]

6767

دوره ششم، شماره اول، زمستان 1396مقاله مروري

می فرستند. ناحیه اين به نیز فیبرهايی همچنین و دريافت تحريک به منجر می تواند BAL هسته های الكتريكی تحريک تحريک آن بر PFC گردد. عالوه در نورون های هرمی موجود BAL هسته های رابط نورون های برانگیختگی به منجر PFCمی شود. عالوه بر اين ورودی های آمیگدال برای ايجاد عواطف و انتقال ايمپالس عصبی به PFC نیاز است. همچنین نورون های هسته های دو هر به فیبرهايی VTA هستة در دوپامینرژيک می کنند. دريافت آن بر عالوه و می فرستند PFC و BALتنظیم باعث BAL هسته های به دوپامینرژيک ورودی های

عصبی فرايند يادگیری در نورون های BAL می شود )49(.بررسی ها نشان داده که پیام رساني از طريق سیستم کانابینوئید مغزی در مجموعه های رفتاری، سیناپسی و پديده های عصبی مرتبط با اين فرايند و بروز اطالعات عاطفی برجسته نقش دارد. تحقیقات و مطالعات علوم اعصاب با استفاده از مدل رفتاری و عصبی پردازش عاطفی و شكل گیری حافظه، مدارهای کاربردی مهم و مكانیزم های درگیر در تنظیم پردازش عاطفی با واسطة CB1 را مورد بررسی قرار داده اند. در حال حاضر شواهد قابل توجهی در مورد تعامالت عملكردی بین گیرندة کانابینوئید در اليه های درونی قشر مغز با نواحی دوپامینرژيک زير قشر مغز و

هستة BLA وجود دارد )51 ،50(.مسیر در حافظه و آموزش هیجانی، پردازش در کانابینوئید BLA آمیگدال با قشر جلو مغز به عنوان يک میانجی در مسیربه PFC عمل کرده است. به عنوان مثال، قرار گرفتن در معرض BLA استرس حاد يا حوادث بد باعث تقويت طوالنی مدت مداردر PFC داخلی بخش عصبی سلول های می گردد. PFC به از الگوهای پاسخ در طول يادگیری مربوط به ترس، جوندگان از BLA را عمل می کنند. به طريق يک مسیر ورودی وابسته BLA لحاظ تنظیم يادگیری هیجانی و پردازش حافظه در مسیراز طريق سیستم کانابینوئید، آگونیست های مصنوعی PFC به گیرندة CB1 می توانند افزايش پاسخ عصبی به ترس را با افزايش شدت تحريک عصبی و پتانسیل عمل نورون PFC بیان کنند آنتاگونیست های با CB1 انتقال کاهش مقابل، در .)52، 53(رمزگذاری برای PFC توانايی سلول های عصبی ،CB1 گیرندة پاسخ عصبی را به طور کامل مسدود کرده و به محرک پاسخ با ترس حافظة جهتة دو تنظیم بار، اولین برای که می دهد در به طور مستقیم CB1 گیرندة انتقال يا حذف و فعالسازی PFC انجام می شود. اين اثرات عصبی دو جهته می تواند به طور ايجاد روش های از استفاده با باشد. رفتار نشان دهندة مشابه، ترس بويايی در بیداری در موش، فعالسازی گیرندة CB1 داخل PFC به صورت مستقیم مورد بررسی قرار گرفت و افزايش آن اين که است داده شده نشان احساسی ترس با شدت حافظة انجام شده پايین آستانة با پا محرک شوک از استفاده با کار است )55 ،54(. در مقابل، توقف گیرندة CB1 در PFC باعث اثر که است اين مهم نكتة می شود. ترس حافظة شكل گیری حسی يا فیزيولوژيكی آن، در حساسیت درد به تجربه تحريک

شوک پا مربوط نمی شود.در زمینة شكل گیری حافظة عاطفی در PFC و BLA مدار بسیار به هم پیوسته ای از اتصاالت صعودی و نزولی نشان داده شده

است. نورون ها در BLA توسط ورودی PFC تنظیم می شوند، با ورودی هايی از PFC توانايی مهار فعالیت نورون های خروجی های BLA و نورون های تحريكی BLA که از طريق مكانیزم وابسته تجربة اين بر تنظیم می گردد. عالوه تحريک شده اند، DA به BLA عاطفی به شدت با شكل پذيری سیناپسی در امتداد مدار BLA در CB1 تنظیم می گردد. از لحاظ تنظیم گیرندة PFC بهو PFC، هر دو منطقه، توزيع گسترده ای از گیرندة CB1 را نشان و پیش سیناپسی پايانه های از گلوتامات انتشار از که می دهد γ-آمینوبوتیريک اسید )GABA( از نورون های واسطه ای مهاری منشاء می گیرد. بنابراين، کانابینوئیدهای در هر دو منطقه قادر از هدف، مناطق در ثانويه اثرات و عصبی فعالیت تعديل به دارو تجويز می باشد. دوپامینرژيک مزولیمبیک مسیر جمله کانابینوئید سیستمیک نیز تحريک پذيری نورون PFC و ارسال پیام به نورون های دوپامینرژيک VTA را افزايش می دهد و به نورون مهار با را VTA نورون تحريک پذيری طور غیرمستقیم

گابا در VTA افزايش می دهد )57 ،56(.تنظیمی اثرات ،PFC مناطق و BLA بین روابط به توجه با گیرندة CB1 در BLA در کسب حافظة ترس و تنظیم فعالیت عصبی ناحیة ديستال پره لیمبیک که بخشی از PFC می باشد در موش مورد بررسی قرار گرفت. پس از فعالسازی دوطرفه و يا توقف گیرندة CB1 داخل BLA باعث تقويت خاطرات ترس آنتاگونیست با CB1 انتقال در اختالل مقابل، در می گردد. به که را ترس خاطرات تشكیل کامل طور به CB1 گیرندة ايجاد می شود مسدود می کند. از شوک پايینی آستانة واسطة همزمان، دوزهای مؤثر آگونیست های گیرندة CB1-BLA و يا فعالیت الگوهای دوطرفة کنترل به قادر آن آنتاگونیست های عصبی خود به خودی واحدهای عصبی جدا شده از PLC و ثبت

داخل بدن بودند )58(.سلول های عصبی PFC در ايجاد خاطرات ترس که ورودی هايی از BLA دريافت می کند و توانايی انتقال CB1 در PFC جهت را BLA عملكردی ورودی به وابسته عاطفی حافظة تشكیل دارد، نقش دارد. شواهد بیشتر نیز به اهمیت نقش اين مسیر در تنظیم کانابینوئید به واسطة تشكیل حافظة عاطفی می پردازد. تنظیم در BLA در گلوکوکورتیكوئید انتقال به وابسته اثرات پردازش حافظة عاطفی و تعامل با بسترهای پیام رساني مربوط که می دهد نشان يافته هايی چنین دارد. نقش استرس به پیام رساني کانابینوئید در BLA در فعالسازی پاسخ استرسی از طريق محور هیپوتاالموس -هیپوفیز -آدرنال عمل می کند که بیشتر به نقش BLA در انتقال CB1 به عنوان يک جزء نظارتی

مهم برای پردازش تجارب عاطفی درگیر می باشد )60 ،59(.کانابینوئید تنظیم کنندة پردازش پاداش

کانابینوئید و اعتیاد

اختالل در توانايی تشكیل حافظة مناسب و يادگیری تطبیقی آن، به عنوان ويژگی های مهم روانشناختی عصبی در اسكیزوفرنی و اعتیاد شناسايی شده است. در هر دو مورد، بیماران ممكن است اختالل عاطفی نسبت به محرک های داخلی و خارجی نامناسب می گردد. نابجا حافظة شكل گیری به منجر که باشند داشته

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]

6868

دوره ششم، شماره اول، زمستان 1396

افراد وابسته به مواد، از جمله سوء مصرف مواد يا ساير اختالالت عصبی، محرک قوی و پاتولوژيک نسبت به مواد مخدر دارند که

منجر به جستجوی اجباری مواد مخدر می گردد.

طور به يا و مخدر داروهای ساير يا مخدر، مواد محرک های طبیعی پپتیدهای مشتق شده از آن ها تقويت کننده و محرک انسان و ساير پاداش در به يادگیری و حافظة مربوط شرطی حیوانات می باشند. رفتارهای پاداش مربوط به مواد مخدر و از طريق تنظیم CB1 و يا با واسطة گیرنده ای از مناطق عصبی برای پردازش پاداش مواد مخدر مانند سیستم مزوکورتیكولیمبیک گرفتن قرار موش، تكاملی مدل های در .)61( می افتد اتفاق را دوپامینرژيک شدت افزايش THC معرض در نوجوانان THC اثر می دهد. نشان اولیه بزرگسالی در مزولیمبیک در هستة سطحی منطقة در انكفالین، پپتید تنظیم از ناشی مربوط پیام رساني اعضای سیستم است. اکومبنس ديده شده )MAPK(17 همچون میتوز فعال کنندة کینازهای پروتئین به 20JNK ،19MEK1 ،18Raf-1 و 21ERK تنظیم کننده های اصلی عملكرد سلولی شامل: تكثیر، تمايز و بقاء می باشند. به خصوص MAPK/ERK1/2 نقش کلیدی در پالستیسیتی و استفاده از اين فعالیت می کند. بازی کانابینوئیدها مثل مخدر داروهای آبشار مولكولی در مجاورت حاد با THC در هسته های دمی و با اين روند طی درمان مزمن و مخچه نشان داده شده است بعد PFC و هیپوکامپ اين واکنش در سازگاری همراه است. می کند مطرح را فرضیه اين و بوده باال THC با مجاورت از اعتیاد ثانويه و اولیه فازهای در متفاوتی مدارهای عصبی که با کانابیس درگیر هستند. تكرار دريافت THC شامل مكانیسم مخچه موازی فیبرهای در نوروفیزيولوژيكال سازگاری مسیرهای فعالیت به وابسته که پورکنژ سلول های -سیناپس ERK هستند می باشد. اين تناوب در عدم تنظیم پالستیسیتی سیناپتیک بین فیبرها و سلول های پورکنژ باعث اختالل عملكرد مخچه می شود. از طرفی بررسی ها نشان داده که مصرف مزمن می گردد 22BDNF عصبی فاکتور بیان افزايش موجب THCعصبی سلول های بقاء و رشد تكثیر، افزايش به منجر که می گردد. عالوه بر آن مصرف مزمن THC در دو جنس اثرات .)62، 63( است آمده 2 در جدول که دارد مغز در متفاوتی

کانابینوئید و اسكیزوفرنیمقايسة بین گروه های بیمار نشان می دهد که اثرات حاد کانابیس در مقابل اثرات دراز مدت آن تفاوت جالبی از نظر اثرات احتمالی مغز بافت تحلیل و تجزيه دارد. دوپامینرژيک انتقال بر آن ها بیماران اسكیزوفرنی پس از مرگ افزايش گیرندة CB1 را نشان داده است و اثرات خاص آن در اسكیزوفرنی زير گروه پارانوئید قابل طور به اخیر بالینی يافته های مقابل، در است. مشهود توجهی کاهش ظرفیت سنتز دوپامینرژيک را در کاربران ماری

جوانا نشان داده اند )64(.به نامناسبی احساس است ممكن اسكیزوفرنی به مبتال افراد آن سالم افراد که باشند داشته محیط محرک های يا حوادث به منجر نهايت در که می دانند محرک غیر عامل به عنوان را باورهای هذيانی و يا افكار روانی می گردد. عالوه بر اين، استفاده به مربوط روانی آسیب شناسی عوامل از يكی مخدر مواد از کانابینوئید سیستم طريق از پیام رساني می باشد. اسكیزوفرنی پديده های عصبی و رفتاری، سیناپسی مغزی در مجموعه های مرتبط با اين فرايند و بروز اطالعات عاطفی برجسته نقش دارد. با اين حال، شواهد به دست آمده از تحقیقات علوم اعصاب انسان به اهمیت تعامل کارکردی بین پیام رساني کانابینوئید و انتقال از طريق سیستم دوپامین اشاره دارد و آن را يک نقطة عطفی دوپامینرژيک انتقال اختالل در کانابینوئید اختالل درک در به عنوان يک ويژگی پاتولوژيک هسته های مغزی در بروز اعتیاد و اسكیزوفرنی می دانند )65(. در واقع، شواهد به نقش اختالل در مسیر پاداش های عصبی به عنوان ويژگی پاتولوژيک اسكیزوفرنی می پردازد. اين شواهد نشان می دهد اختالل در هسته های مغزی پردازش در اختالل با همراه که می شود اسكیزوفرنی باعث عاطفی، تنفر، محرک عاطفی منفی و غیره می باشد. مدارک به دست آمده از بررسی های انسانی و حیوانی در مطالعات بالینی و مدل سازی به نقش کانابینوئید درافزايش آسیب پذيری رفتارهای اشاره اسكیزوفرنی به مربوط روانی آسیب شناسی و اعتیاد آور دارد. از لحاظ توصیف اختالل پیام رساني کانابینوئید در اختالالت مربوط به اسكیزوفرنی، شواهد قانع کننده نشان می دهد که قرار جنون گرايش با مثبت ارتباط جوانا، ماری معرض در گرفتن مربوط به اسكیزوفرنی در اوايل دوران بلوغ دارد. بررسی انجام

17 Mitogen-activated protein kinase18 Ras proteins19 Mapk kinase

20 C-jun N-terminal kinase21 Extracellular signal-regulated kinases22 Brain derived neurotrophic factor

جدول 2- مقايسة عملكردهای مختلف مغز در برابر مصرف طوالنی مدت THC در دو جنس مختلف )65(.

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]

6969

دوره ششم، شماره اول، زمستان 1396مقاله مروري

معنی داری ارتباط سوئدی، ارتش سربازان از گروهی در شده بین سطوح قرار گرفتن در معرض مصرف کانابیس در نوجوانی و ظهور اسكیزوفرنی در طول 15 سال نشان داده است )68-

افراد اسكیزوفرنی نشان داد که در بالینی 66(. مقايسة سوابق درصد 10 از بیش کرده اند استفاده جوانا ماری از که افرادی می توان ترتیب اين به است، بیشتر اختالل اين بروز احتمال عنوان نمود که هنوز هم ماری جوانا يک عامل خطر نسبی برای اسكیزوفرنی يک نفر از هر چهار نفر می باشد و در مرحلة بعد ساير مواد مخدر قرار دارند. محققین الگوی منحصر به فردی از با که کردند توصیف جوانا ماری کاربران روانی آسیب شناسی شروع حادتر عاليم اسكیزوفرنی نسبت به افرادی که از اين ماده

مخدر استفاده نكرده اند مشخص شده است.

جالب است، اين اختالالت با عوامل ژنتیكی مرتبط می باشند و با با مواد مخدر به طور مستقیم يا مزمن از مواجهة حاد پس سیستم کانابینوئید مغز در ارتباط هستند که مهم ترين اين مواد

حشیش می باشد که اين تعامل را نشان داده است )69(.

عالوه بر ارتباط مستقیم بین قرار گرفتن در معرض ماری جوانا به اختالل در اشاره قابل توجهی و علت اسكیزوفرنی، شواهد عامل به عنوان داخلی کانابینوئیدهای مكانیسم طبیعی نظم مايع آناندامید سطح است. داده نشان اسكیزوفرنی با مرتبط قابل به میزان اسكیزوفرنی بیماران )CSF(، در نخاعی مغزی توجهی باال است و با عاليم روانپريشی همبستگی منفی دارد. پس اسكیزوفرنی بیماران از مغز بافت نمونة تحلیل و تجزيه توجهی قابل طور به ،AG-2 سطوح که داد نشان مرگ از نسبت به گروه شاهد افزايش يافته است و در مناطق مختلف عصبی از جمله مخچه، هیپوکامپ،PFC اين امر ديده می شود.

در کانابینوئید خاص نقش دخالت از حاکی بیشتر شواهد از پس مطالعات با که است اسكیزوفرنی اختالل در PFCمطالعة است. آمده دست به اسكیزوفرنی نمونه های مرگ از تجزيه و تحلیل سطح تماس گیرندةCB کانابینوئید مهمی و بیان mRNA در قشر جلو مغز خلفی -جانبی به دست آمد يا پارانوئید اسكیزوفرنی بیماران از جمعیتی بین مقايسة و

غیرپارانوئید با افراد سالم انجام شد )71 ،70(.نتیجه گیری

شواهد به دست آمده در سال های اخیر وابستگی کانابینوئیدها اختالالت ايجاد و مرکزی عصبی سیستم مكانیسم های با را رفتاری نشان داده است. همراه با مهار گیرنده های کانابینوئید و تحريک آن ها در مصرف طوالنی مدت کانابینوئیدها، تغییرات رخ ژن ها بیان از آبشاری با همراه سلولی درون پیام رساني به کانابینوئید مصرف در مولكولی هدف مناطق می دهد. صورت مزمن متفاوت و وابسته به جنس و سن متغیر می باشد. در جنین در ماه های اول رشد به علت تقسیمات باالی سلولی استفاده از کانابینوئیدها همراه با نقص در رشد و بقاء خواهد از ترکیبی کانابینوئید مصرف ژنتیكی و مولكولی اثرات بود. و آکسونی ترمیم در اختالل سیناپسی، انعطاف پذيری عدم نقص های ايجاد بر دلیلی خود اين و می باشد عصبی سلول ژنتیكی در استفاده از کانابینوئیدها در دوران بارداری می باشد خواهد را اثر مخرب ترين حشیش شد، اشاره که همانطور و داشت. استفاده از ماری جوانا در نوجوانان و ترک استفاده از PFC و آمیگدال در ساختار ناهنجاری موجب ترتیب، به آن باعث کانابیس مصرف درازمدت در که حالی در می شود. هیپوکامپ، در آکسونی اتصاالت در زيرساختاری تغییرات

جسم پینه و الیاف اتصالی می گردد )72-74(.

منابعsynthesis and implications for emerging tobacco products. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2017; 72:176-89.

7. Prenderville JA, Kelly AM, Downer EJ. The role of cannabinoids in adult neurogenesis. Br J Pharmacol. 2015; 172(16): 3950-63.

8. Lichtman AH, Martin BR. Delta 9-tetrahydrocannabinol impairs spatial memory through a cannabinoid receptor mechanism. Psychopharmacology. 1996; 126: 125-31.

9. Landeld PW, Cadwallader LB, Vinsant S. Quantitative changes in hippocampal structure following long-term exposure to delta 9- tetrahydrocannabinol: possible mediation by glucocorticoid systems. Brain Res. 1988; 443: 47-62.

10. Stella N, Piomelli D. Receptor-dependent formation of endogenous cannabinoids in cortical neurons. Eur J Pharmacol. 2001; 425: 189-96.

11. Pertwee, RG. Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations, relevant to

1. Niswender CM, Conn PJ. Metabotropic glutamate receptors: physiology, pharmacology, and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010; 50: 295-322.

2. Wei D, Allsop S, Tye K, Piomelli DE. Ndocannabinoid signaling in the control of social behavior. Trends in Neurosciences. 2017; 40(7): 385-96.

3. Litim N, Morissette M, Paolo T. Metabotropic glutamate receptors as therapeutic targets in Parkinson’s disease: an update from the last 5 years of research. Neuropharmacology. 2017; 115: 166-79.

4. Thomas J. Gould .Addiction and cognition. Addict Sci Clin Pract. 2010; 5(2): 4-14.

5. Laviolette SR. Grace AA. The roles of cannabinoid and dopamine receptor systems in neural emotional learning circuits: implications for schizophrenia and addiction. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS. 2006; 63(14): 1597-613.

6. England L, Aagaard K, Bloch M, Conway K. Developmental toxicity of nicotine: a transdisciplinary

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]

7070

دوره ششم، شماره اول، زمستان 1396

23. Desarnaud F, Cadas H, Piomelli D. Anandamide amidohydrolase activity in rat brain microsomes. identification and partial characterization J Biol Chem. 1995; 270: 6030-5.

24. Pacher P, Mechoulam R. Is lipid signaling through cannabinoid 2 receptors part of a protective system? Prog Lipid Res. 2011; 50: 193-211.

25. Breivogel CS, Griffin G, Di Marzo V, Martin BR. Evidence for a new G protein-coupled cannabinoid receptor in mouse brain. Mol Pharmacol. 2001; 60: 155-63.

26. Markowitsch HJ, Staniloiu A. “Amygdala in action: relaying biological and social significance to autobiographical memory”. Neuropsychologia. 2011; 49(4): 718-33.

27. Papez JW. “A proposed mechanism of emotion. 1937”. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1995; 7(1): 103-12.

28. https://en.wikipedia.org/wiki/Limbic_system.

29. Baxter MG, Murray EA. The amygdala and reward. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 563-73.

30. Finn DP, Beckett SR, Richardson D, Kendall DA, Marsden CA, Chapman V. Evidence for differential modulation of conditioned aversion and fear-conditioned analgesia by CB1 receptors. Eur J Neurosci. 2004; 20: 848-52.

31. Laviolette SR, Lipski WJ, Grace AAA subpopulation of neurons in the medial prefrontal cortex encodes emotional learning with burst and frequency codes through a dopamine D4 receptor-dependent basolateral amygdala input. J Neurosci. 2005; 25: 6066-75.

32. Lauzon NM, Bishop SF, Laviolette SR. Dopamine D1 versus D4 receptors differentially modulate the encoding of salient versus nonsalient emotional information in the medial prefrontal cortex. J Neurosci. 2009; 29: 4836-45.

33. Lee TT, Hill MN. Age of stress exposure modulates the immediate and sustained effects of repeated stress on corticolimbic cannabinoid CB1 receptor binding in male rats. Neuroscience. 2013; 26(249): 106-14.

34. Morin N, Jourdain VA, Morissette M, Gregoire L, Di Paolo T. Long-term treatment with l-DOPA and an mGlu5 receptor antagonist prevents changes in brain basal ganglia dopamine receptors, their associated signaling proteins and neuropeptides in parkinsonian monkeys. Neuropharmacology. 2014; 79: 688-706.

35. Tan H, Ahmad T, Loureiro A, ZunderJ. The role

future drug discovery and development. Expert Opinion on Investigative Drugs. 2000; 9: 1553-71.

12. Maejima T, Hashimoto K, Yoshida T, Aiba A, Kano, M. Presynaptic inhibition caused by retrograde signal from metabotropic glutamate to cannabinoid receptors. Neuron. 2001; 31: 463-75.

13. Jerman JC, Brough SJ, Davis JB, Middlemiss DN, Smart D. The anandamide transport inhibitor AM404 is an agonist at the rat vanilloid receptor (VR1). British Journal of Pharmacology (Proceedings Supplement). 2000. 129: 73.

14. Klumpers F, Denys D, Kenemans JL, Grillon C, van der Aart J, Baas JM. Testing the effects of Delta9-THC and D-cycloserine on extinction of conditioned fear in humans. Journal of Psychopharmacology. 2012; 26(4): 471-8.

15. Iversen L. Cannabis and the brain. Brain. 2003; 126: 1252-70.

16. Nava F, Carta G, Colombo G, Gessa GL. Effects of chronic Delta (9)-tetrahydrocannabinol treatment on hippocampal extracellular acetylcholine concentration and alternation performance in the T-maze. Neuropharmacology. 2001; 41: 392-9.

17. Pistis M, Porcu G, Melis M, Diana M, Gessa GL. Effects of cannabinoids on prefrontal neuronal responses to ventral tegmental area stimulation. Eur J Neurosci. 2001; 14: 96-102.

18. Lee I, Kesner RP. Differential roles of dorsal hippocampal subregions in spatial working memory with short versus intermediate delay. Behav Neurosci. 2003; 117: 1044-53.

19. Di S, Maxson M, Franco A, Tasker J. Glucocorticoids regulate glutamate and GABA synapse-specific retrograde transmission via divergent nongenomic signaling pathways. J Neurosci. 2009; 29: 393-401.

20. Bitencourt RM, Pamplona FA, Takahashi RN. Facilitation of contextual fear memory extinction and anti-anxiogenic effects of AM404 and cannabidiol in conditioned rats. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18(12): 849–59.

21. Herkenham M, Lynn A, Johnson M, Melvin L. Characterization and localization of cannabinoid receptors in rat brain: a quantitative in vitro autoradiographic study. J Neurosci. 1991; 77(2): 563-83.

22. Schlicker E1, Kathmann M. Modulation of transmitter release via presynaptic cannabinoid receptors. Pharmacol Sci. 2001; 22(11): 565-72

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]

7171

دوره ششم، شماره اول، زمستان 1396مقاله مروري

46. Gifford AN, Bruneus M, Gatley SJ, Volkow ND. Cannabinoid receptor-mediated inhibition of acetylcholine release from hippocampal and cortical synaptosomes. Br J Pharmacol. 2000; 131: 645-50.

47. Monory K, Polack M, Remus A, Lutz B, Korte M. Cannabinoid CB1 receptor calibrates excitatory synaptic balance in the mouse hippocampus. Journal of Neuroscience. 2015; 35(9): 3842-50.

48. Barati Dowom P, Darvishi M, Heidarbeigi K. Neurological alterations in cognitive impairment. Shefaye Khatam. 2016; 4(4): 99-115.

49. witchell T, Brown S, Mackie K. Cannabinoids Inhibit N- and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons. Journal of Neurophysiology. 1997; 78(1): 43-50.

50. Komaki H, Saadat F, Shahidi S, Sarihi A. The interactive role of CB1 receptors and L-type calcium channels in hippocampal long-term potentiation in rats. Brain Research Bulletin. 2017; 131: 168-75.

51. Loureiro M. Cannabinoid transmission in the hippocampus activates nucleus accumbens neurons and modulates reward and aversion-related emotional salience. Biological Psychiatry. 2016; 80(3): 216-25.

52. H Cadas E. di Tomaso D. Piomelli occurrence and biosynthesis of endogenous cannabinoid precursor, N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine, in rat brain. J Neurosci. 1997; 17: 1226-42.

53. Nomura DK, Long JZ, Niessen S, Hoover HS, Ng SW, Cravatt BF. Monoacylglycerol lipase regulates a fatty acid network that promotes cancer pathogenesis. Cell. 2010; 140(1): 49-61.

54. Aviello G, Borrelli F, Guida F, Romano B, Lewellyn K, De Chiaro M, et al. Ultrapotent effects of salvinorin A, a hallucinogenic compound from salvia divinorum, on LPS-stimulated murine macrophages and its anti-inflammatory action in vivo. J Mol Med (Berl). 2011; 89: 891-902.

55. Booz GW. Cannabidiol as an emergent therapeutic strategy for lessening the impact of inflammation on oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2011; 51: 1054-61.

56. Butovsky E, Juknat A, Goncharov I, Elbaz J, Eilam R, Zangen A, et al. In vivo up-regulation of brain-derived neurotrophic factor in specific brain areas by chronic exposure to Delta-tetrahydrocannabinol. J Neuroche. 2005; 93(4): 802-11.

57. López-Gallardo M, López-Rodríguez AB, Llorente-Berzal Á, Rotllant D, Mackie K, Armario A, et al.

of cannabinoid transmission in emotional memory formation: implications for addiction and schizophrenia. Front Psychiatry. 2014; 5: 73. doi: 10.3389/fpsyt.2014.00073.

36. Katona I, Rancz EA, Acsady L, Ledent C, Mackie K, Hajos N, et al. Distribution of CB1 receptors in the amygdala and their role in the control of GABAergic transmission. J Neurosci. 2001; 21: 9506-18.

37. D’Souza DC, Pittman B, Perry E, Simen A. Preliminary evidence of cannabinoid effects on brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in humans. Psychopharmacology (Berl). 2009; 202: 569-78.

38. Hoffman AF, Lupica CR. Direct actions of cannabinoids on synaptic transmission in the nucleus accumbens: a comparison with opioids. J Neurophysiol. 2001; 85: 72-83.

39. Bechara A, vander Kooy D. Kappa receptors mediate the peripheral aversive effects of opiates. Pharmacol Biochem Behav. 1987; 28: 227-33.

40. Davis CM, Rice KC, Riley AL. Opiate-agonist Induced Taste Aversion Learning in the Fischer 344 and Lewis Inbred Rat Strains: Evidence for Differential Mu Opioid Receptor Activation. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 93: 397-405.

41. Brown I, Cascio MG, Wahle KW, Smoum R, Mechoulam R, Ross RA, et al. Cannabinoid receptor-dependent and -independent anti-proliferative effects of omega-3 ethanolamides in androgen receptor-positive and -negative prostate cancer cell lines. Carcinogenesis. 2010; 31: 1584-91.

42. Gysling K, Wang RY. Morphine-inducedactivation of A10 dopamineneurons in therat. Brain Res. 1983; 277: 119-27. doi:10.1016/0006-8993(83)90913-7

43. Okuyama T, Kitamura T, Roy DS, Itohara SH, Tonegawa S. Ventral CA1 neurons store social memory. Science. 2016; 353: 1536–41.

44. Oleson EB, Cheer JF. Paradoxical effects of the endocannabinoiduptake inhibitor VDM11 onaccumbalneural encoding of reward predictivecues. Synapse. 2012; 66: 984-8.

45. Garcia-Barrantes PM, Cho HP, Niswender CM, Byers FW, Locuson CW, Blobaum AL, et al. Development of novel, CNS penetrant positive allosteric modulators for the metabotropic glutamate receptor subtype 1 (mGlu1), based on an N-(3-Chloro-4-(1,3- dioxoisoindolin-2-yl)phenyl)-3-methylfuran-2-carboxamide scaffold, that potentiate wild type and mutant mGlu1 receptors found in schizophrenics. J Med Chem. 2015; 58(20): 7959-71.

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]

7272

دوره ششم، شماره اول، زمستان 1396

66. Galéra C, Bouvard MP, Messiah A, Fombonne E. Hyperactivity-inattention symptoms in childhood and substance use in adolescence: the youth gazel cohort. Drug Alcohol Depend. 2008; 94(1-3): 30-7.

67. Cacioppo JT, Amaral DG, Blanchard JJ, Cameron JL, Carter CS, Crews D, et al. Social neuroscience: progress and implications for mental health. Perspect Psychol Sci. 2016; 2: 99-123.

68. Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP. The neurocircuitry of impaired insight in drug addiction. Trends Cogn Sci. 2009; 13(9): 372-80.

69. Volk DW, Lewis DA. The role of endocannabinoid signaling in cortical inhibitory neuron dysfunction in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2016; 79(7): 595-603.

70. Bangalore SS, Prasad KM, Montrose DM, Goradia DD, Diwadkar VA, Keshavan MS. Cannabis use and brain structural alterations in first episode schizophrenia: a region of interest, voxel based morphometric study. Schizophr Res. 2008; 99: 1-6.

71. Schneider M, Kasanetz F, Lynch DL, Friemel CM, Lassalle O, Hurst DP, et al. Enhanced functional activity of the cannabinoid type-1 receptor mediates adolescent behavior. J Neurosci. 2015; 35(41): 13975-88.

72. Toro R, Leonard G, Lerner JV, Lerner RM, Perron M, Pike GB, et al. Prenatal exposure to maternal cigarette smoking and the adolescent cerebral cortex. Neuropsychopharmacology. 2008; 33(5): 1019-27.

73. Zalesky A, Solowij N, Yu¨ cel M, Lubman DI, Takagi M, Harding IH, et al. Effect of long-term cannabis use on axonal fibre connectivity. Brain. 2012; 135: 2245-55.

74. Prenderville JA, Kelly ÁM, Downer EJ. The role of cannabinoids in adult neurogenesis. Br J Pharmacol. 2015; 172(16): 3950-63.

Maternal deprivation and adolescent cannabinoid exposure impact hippocampal astrocytes, CB1 receptors and brain-derived neurotrophic factor in a sexually dimorphic fashion. Neuroscience. 2012; 204: 90–103.

58. Egertova M, Elphick MR. Localisation of cannabinoid receptors in the rat brain using antibodies to the intracellular C-terminal tail of CB. J Comp Neurol. 2000; 422: 159-71.

59. Gessa GL, Melis M, Muntoni AL, Diana M. Cannabinoids activate mesolimbic dopamine neurons by an action on cannabinoid CB1 receptors. Eur J Pharmacol. 1998; 341: 39-44.

60. Antoniadis EA, McDonald RJ. Discriminative fear conditioning to context expressed by multiple measures of fear in the rat. Behav Brain Res. 1999; 101: 1-13.

61. Azad SC, Eder M, Marsicano G, Lutz B, Zieglgansberger W, Rammes G. Activation of the cannabinoid receptor type 1 decreases glutamatergic and GABAergic synaptic transmission in the lateral amygdala of the mouse. Learn Mem. 2003; 10: 116-28.

62. Balleine BW, Dickenson A. Goal directed instrumental action: contingency and incentive learning and their cortical substrates. Neuropharmacology. 1998; 37: 407-19.

63. Devonshire IM, Mayhew JE, Overton PG. Cocaine preferentially enhances sensory processing in the upper layers of the primary sensory cortex. Neuroscience. 2007; 146(2): 841-51.

64. Friswell J, Phillips C, Holding J, Morgan CJ, Brandner B, Curran HV. Acute effects of opioids on memory functions of healthy men and women. Psychopharmacology (Berl). 2008; 198(2): 243-50.

65. Fratta W, Fattore L. Molecular mechanisms of cannabinoid addiction. Curr Opin Neurobiol .2013; 23(4): 487-92.

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:37

+04

30 o

n T

uesd

ay M

ay 2

8th

2019

[

DO

I: 10

.292

52/s

hefa

.6.1

.61

]