Rôle de la grossesse dans la réponse au traitement antirétroviral 1 Antoine Rachas Mémoire de...
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Rôle de la grossesse dans la réponse
au traitement antirétroviral
1
Antoine RachasMémoire de Master Recherche Santé PubliqueDirectrices : Laurence Meyer et Josiane Warszawski
Recommandations du groupe d’experts (Yéni 2010)• Hors grossesse : CV à atteindre après initiation ARV
<400 cp/ml à 3 mois <50 cp/ml à 6 mois
• Pendant la grossesse : Indétectabilité visée à l’accouchement
Mais lorsque les ARV sont initiés pendant la grossesse :• Durée médiane de traitement à l’issue = 3 mois• 1/4 à 1/3 ont une CV >50 cp/ml à l’issue (Briand 2011, Patel 2007)
Problématique
2
La grossesse a-t-elle un impact sur la réponse immuno-virologique précoce au traitement ARV ?
Etat des connaissances• Grossesse modifications physiologiques, métaboliques,
immunologiques
• Diminution des concentrations d’IP pendant la grossesse (Acosta 2004, Stek 2006)
• Pas de différence d’échec virologique pendant et hors grossesse rapportée (Keiser 2008)
mais l’étude incluait des femmes traitées avant la grossesse
• Aucune étude sur la cinétique de la réponse virologique pendant la grossesse
Objectif Comparer la réponse immuno-virologique au traitement à M1, M3 et M6 chez des femmes initiant un cART pendant ou
en dehors de la grossesse
Populations sources
• 3 cohorte ANRS :– EPF (inclusion pendant la grossesse)– COPANA (inclusion au diagnostic VIH)– PRIMO (inclusion en primo-infection)
• Critères retenus :– Diagnostic VIH-1 ≥2003, ≤45 ans – Patientes naïves d’antirétroviraux– Initiant un cART
• Non inclusion :– Traitement tardif pendant la grossesse (≥32 SA)– Début du traitement <6 mois de la primo-infection
4
Caractéristiques à l’initiation du cART (1)
• Les femmes enceintes étaient :
– Plus souvent :• jeunes (médiane d’âge : 29,3 versus 32,7 ans)• originaires d’Afrique subsaharienne (78% vs. 67%)• en couple (50% vs. 36%)• co-infectées par hépatite B (10% vs. 1%)• diagnostiquée récemment pour le VIH (délai médian : 2,8 vs. 9,3 mois)
– Moins souvent :• au stade C / SIDA
5
6
*p<0,05, groupe de référence : femmes non enceintes
Non enceintes
Enceintes
ToutescART <15
SA
N=113 N=779 N=78
CV (log cop./ml)
Médiane 4,4 3,9 * 4,3 *
> 5 log cp/ml 30,0% 7,9% * 9,4% *
CD4 (/mm3)
Médiane 232 355 * 216
< 200 /mm3 36,6% 16,2% * 43,8%
Caractéristiques à l’initiation du cART (2)
Les femmes enceintes ont un meilleur état immuno-virologique à l’initiation du cART.
7
*p<0,05, groupe de référence : femmes non enceintes
Non enceintes
Enceintes
ToutescART <15
SA
N=113 N=779 N=78
CV (log cop./ml)
Médiane 4,4 3,9 * 4,3 *
> 5 log cp/ml 30,0% 7,9% * 9,4% *
CD4 (/mm3)
Médiane 232 355 * 216
< 200 /mm3 36,6% 16,2% * 43,8%
Caractéristiques à l’initiation du cART (2)
Les femmes enceintes ont un meilleur état immuno-virologique à l’initiation du cART.
Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml
Analyse univariée Analyse multivariée
N % RR RRa (1) RRa (2)
M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 61.5 1.0 1.0 1.0
Enceintes 528 80.91.7 [1.2-
2.5] 1.3 [0.9-1.9]1.3 [0.8-
2.0]
M3 (+/- 45 jours) Non enceintes 84 88.1 1.0 1.0 1.0
Enceintes 519 92.51.2 [0.9-
1.6] 1.0 [0.7-1.4]1.0 [0.7-
1.4]
M6 (+/- 45 jours) Non enceintes 77 94.8 1.0 1.0 1.0
Enceintes (cART <15 SA)
39 100.0 nc nc nc
Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml
Analyse univariée Analyse multivariée
N % RR RRa (1) RRa (2)
M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 61.5 1.0 1.0 1.0
Enceintes 528 80.91.7 [1.2-
2.5] 1.3 [0.9-1.9]1.3 [0.8-
2.0]
M3 (+/- 45 jours) Non enceintes 84 88.1 1.0 1.0 1.0
Enceintes 519 92.51.2 [0.9-
1.6] 1.0 [0.7-1.4]1.0 [0.7-
1.4]
M6 (+/- 45 jours) Non enceintes 77 94.8 1.0 1.0 1.0
Enceintes (cART <15 SA)
39 100.0 nc nc nc
Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml
Analyse univariée Analyse multivariée
N % RR RRa (1) RRa (2)
M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 61.5 1.0 1.0 1.0
Enceintes 528 80.91.7 [1.2-
2.5] 1.3 [0.9-1.9]1.3 [0.8-
2.0]
M3 (+/- 45 jours) Non enceintes 84 88.1 1.0 1.0 1.0
Enceintes 519 92.51.2 [0.9-
1.6] 1.0 [0.7-1.4]1.0 [0.7-
1.4]
M6 (+/- 45 jours) Non enceintes 77 94.8 1.0 1.0 1.0
Enceintes (cART <15 SA)
39 100.0 nc nc nc
Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml
Analyse univariée Analyse multivariée
N % RR RRa (1) RRa (2)
M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 61.5 1.0 1.0 1.0
Enceintes 528 80.91.7 [1.2-
2.5] 1.3 [0.9-1.9]1.3 [0.8-
2.0]
M3 (+/- 45 jours) Non enceintes 84 88.1 1.0 1.0 1.0
Enceintes 519 92.51.2 [0.9-
1.6] 1.0 [0.7-1.4]1.0 [0.7-
1.4]
M6 (+/- 45 jours) Non enceintes 77 94.8 1.0 1.0 1.0
Enceintes (cART <15 SA)
39 100.0 nc nc nc
Analyse univariée Analyse multivariée
N % RR RRa (1) RRa (2)
M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 21.2 1.0 1.0 1.0
Enceintes 528 35.61.9 [1.0-
3.4] 1.0 [0.6-1.9] 0.9 [0.5-1.9]
M3 (+/- 45 jours) Non enceintes 84 67.9 1.0 1.0 1.0
Enceintes 519 61.50.8 [0.6-1.1] 0.7 [0.5-0.9] 0.6 [0.4-0.9]
M6 (+/- 45 jours) Non enceintes 77 87.0 1.0 1.0 1.0
Enceintes (cART <15 SA)
39 82.1 0.8 [0.5-1.4]
0.7 [0.4-1.2] 0.6 [0.3-1.1]
Résultats (2) : Charge virale <50 copies/ml
Analyse univariée Analyse multivariée
N % RR RRa (1) RRa (2)
M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 21.2 1.0 1.0 1.0
Enceintes 528 35.61.9 [1.0-
3.4] 1.0 [0.6-1.9] 0.9 [0.5-1.9]
M3 (+/- 45 jours) Non enceintes 84 67.9 1.0 1.0 1.0
Enceintes 519 61.50.8 [0.6-1.1] 0.7 [0.5-0.9] 0.6 [0.4-0.9]
M6 (+/- 45 jours) Non enceintes 77 87.0 1.0 1.0 1.0
Enceintes (cART <15 SA)
39 82.1 0.8 [0.5-1.4]
0.7 [0.4-1.2] 0.6 [0.3-1.1]
Résultats (2) : Charge virale <50 copies/ml
Analyse univariée Analyse multivariée
N % RR RRa (1) RRa (2)
M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 21.2 1.0 1.0 1.0
Enceintes 528 35.61.9 [1.0-
3.4] 1.0 [0.6-1.9] 0.9 [0.5-1.9]
M3 (+/- 45 jours) Non enceintes 84 67.9 1.0 1.0 1.0
Enceintes 519 61.50.8 [0.6-1.1] 0.7 [0.5-0.9] 0.6 [0.4-0.9]
M6 (+/- 45 jours) Non enceintes 77 87.0 1.0 1.0 1.0
Enceintes (cART <15 SA)
39 82.1 0.8 [0.5-1.4]
0.7 [0.4-1.2] 0.6 [0.3-1.1]
Résultats (2) : Charge virale <50 copies/ml
15Délai (jours) depuis le début du traitement
0
EnceintesNon enceintes
Résultats (3) : Réponse immunologique(courbes lowess)
1 - Réponse virologique à 400 cp/ml – meilleure à M1 chez femmes enceintes– similaire à M3 et M6 : 90% à M3 et 95% à M6 Après ajustement sur la CV initiale et autres facteurs initiaux :
aucune association entre grossesse et réponse virologique
2 - Réponse virologique à 50 cp/ml – 61,5% (enceintes) vs 67,9% à M3 – 82,1% (enceintes) vs 87,0% à M6Après ajustement sur la CV initiale : moins bonne réponse
chez femmes enceintes
3 - Réponse immunologique – similaire chez femmes enceintes ou non
16
Synthèse
• Forces :– 3 cohortes multicentriques avec une couverture nationale– Coordination par la même équipe de recherche, sujets recrutés dans les
mêmes centres, dosages CV dans les mêmes laboratoires– Prise en compte de nombreux facteurs de confusion :
• CV et CD4 à la mise sous traitement• Facteurs sociodémographiques• Infection par le virus de l’hépatite B
17
DISCUSSION
• Limites :– Nombre de sujets limité, notamment les femmes non enceintes
du aux critères d’inclusion, pour permettre une comparabilité optimale– Analyse de survie aurait pu être plus appropriée, mais délai entre 2 CV
successives + court pendant la grossesse (en médiane : 1,0 vs. 1,9 mois)inhérent aux recommandations et design observationnel
CONCLUSION
18
• Efficacité similaire et excellente au seuil 400 cp/ml après initiation cART pendant ou hors grossesse Le principal facteur limitant pour atteindre une CV
indétectable avant l’accouchement est probablement le temps imparti après l’initiation de cART pendant la grossesse.
Initiation recommandée plus tôt depuis 2010 (rapport Yéni)
• On ne peut tout à fait exclure que certains facteurs liés à la grossesse pourraient expliquer la plus faible proportion de CV <50 copies/ml à 3 et 6 mois de traitement chez les femmes enceintes.
Remerciements
19
• Toute l’équipe 4 de l’INSERM U1018, notamment :Laurence MeyerJosiane WarszawskiJérôme Le ChenadecCamille LegeaiRémonie SengNaima BouallagNelly BriandJean-Paul TeglasPaulette HuynhLeila OuzroutElisa RamosCamille Aupiais• Ce travail a été réalisé grâce à une bourse de master attribuée par la Fondation
pour la Recherche Médicale
20
Diapos supplémentaires
21
Distribution des durées de traitement à M1
22
05
10
15
20
%
10 20 30 40 50jours
Non enceintes
p=0,635
05
10
15
%
10 20 30 40 50jours
Enceintes <15 SA
p=0,207
05
10
15
%
10 20 30 40 50jours
Enceintes 15-25 SA
p=0,034
05
10
15
20
%
10 20 30 40 50jours
Enceintes 26-31 SA
Distributions des durées de traitement à M1 par rapport à la prescription d'ARV
Distribution des durées de traitement à M3
23
05
1015
%
40 60 80 100 120 140jours
Non enceintes
p=0,868
05
1015
20%
40 60 80 100 120jours
Enceintes <15 SA
p=0,829
05
1015
%
40 60 80 100 120 140jours
Enceintes 15-25 SA
p<0,0001
05
10%
40 60 80 100 120jours
Enceintes 26-31 SA
Distributions des durées de traitement à M3 par rapport à la prescription d'ARV
Distribution des durées de traitement à M6
24
05
10
15
%
140 160 180 200 220jours
Non enceintes
p= p=0,088
05
10
15
20
%
140 150 160 170 180 190jours
Enceintes <15 SA
p= p<0,0001
05
10
15
20
25
%
140 150 160 170 180jours
Enceintes 15-25 SA
Distributions des durées de traitement à M6 par rapport à la prescription d'ARV
EPF CO-01/CO-11 : 16 182 grossesses (1985-2010)
N=3 260 femmes
Diagnostic VIH depuis 2003
N=1 585
1er traitement ARV pendant la grossesse
N=922
N=894 femmes enceintes
Sélection 1ère grossesse à partir de 2004
Infections à VIH-2 : 28
- Date début ARV manquante : 179- Début ARV hors gross. ou lors d’une gross. antérieure à 2004 : 484
Diagnostic VIH avant 2003 : 1 675
25
COPANA : 800 sujets (2004-2008)dont 236 femmes
ARV initiés au cours du suiviN=167
N=7 femmes enceintes
DDR ou date accouchement manquante : 9
Non traitées aux dernières nouvelles : 69
Pendant une grossesseN=14
Hors grossesseN=103
N=103 femmes non enceintes
26
Age > 45 ans : 41
Doublons EPF : 7
PRIMO : 1291 sujets (1996-2010)dont 189 femmes
Diagnostic VIH depuis 2003N=80
N=2 femmes enceintes
DDR ou date accouchement manquante : 2
Diagnostic VIH <2003 : 109
Pendant une grossesseN=4
Hors grossesseN=13
N=13 femmes non enceintes 27
Age > 45 ans : 8
Traitement >6 mois de la primo-infectionN=27
Doublons EPF : 2
N=116 femmes non enceintes
Au total
Début ARV tardif (≥32 SA) : 69
N=778 femmes enceintes
28
Traitement autre que cART : 56
N=903 femmes enceintes
N=113 femmes non enceintes
Traitement autre que cART : 3
• À 50 cp/ml, efficacité moindre à M3 et M6 dans les modèles multivariés– Sous-analyse chez les femmes initiant un cART comprenant IP boosté résultats
similaires– Analyses en ITT : différences d’observance, de fréquence de modifications de
traitements ?pas de différence de fréquence d’interruptions >15 jours (3%)délai avant premier changement de traitement >chez les femmes enceintes
– Beaucoup de femmes enceintes ont déjà accouché : troncation à droite ?Ajustement sur la durée de traitementRésultats similaires en forçant une troncation à droite chez tous les sujets
– Analyse sur la période 2007-2010 différence NS et RR proches de 1Donc possible « effet-période »
29
DISCUSSION