Rockstroh webinar fin. Ведение пациентов с ВИЧ и хроническим...

Ведение пациентов с ВИЧ и вирусом гепатита С коинфекцией.

Что нового?

Мединар АМСЗ ( совместно с компанией МСД Фармасьютикалс ),

19 декабря 2011 года

Jürgen Rockstroh, медицинский факультет Боннского университета, Германия

Распространенность гепатита C среди ВИЧ-инфицированных пациентов (1960 из 5957 =

33%)

Rockstroh et al. J Inf Dis 2005;192:992–1002

Юг: 695 = 41,4 %

Север: 359 = 23,2 %

Центр: 293 = 19,6 %

Восток: 613 = 46,9 %

Регионы:ЮгЦентрСеверВосток

Коинфекция вирусом гепатита C: результаты исследования

EuroSIDA Распределение генотипов ВГС и частота спонтанного излечения ВГС в

исследовании EuroSIDA

Результаты• Из 2263 пациентов, имевших антитела к ВГС, у 1677 (74%)

выявлялась РНК ВГС (95% ДИ: 71–78%)

Северная Европа

0

20

40

60

1 2 3 4Южная Европа

Центральная Европа

Восточная Европа

1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4

Распределение генотипов ВГС (1–4) В Европе

Генотип

Soriano V et al. 11th EACS, Madrid 2007. PS8/1 and Soriano V et al. J Infect Dis. 2008 Nov 1;198(9):1337-44.

d

Прогрессирование до цирроза печени

180 ВИЧ+ВГС

701 Алкоголь

812 ВГВ

382 Гемохроматоз

2313 ВГС

93 Стеатоз при ИМТ >25

200 Первичный билиарный цирроз

0,00

0,17

0,33

0,50

0,67

0,83

1,00

0 20 40 60 80

Отн

оси

тел

ьны

й р

иск

n=4681:

Возраст (годы)

Poynard et al. J Hepatol 2003;38:257–65

Merck

not sure how well this color will project

Летальность среди ВИЧ-инфицированных пациентов во Франции (по данным

исследования GERMIVIC)

0

5

10

15

20

%

1995(n=17487)

1997(n=26497)

2001(n=25178)

2003(n=20940)

Общая Ассоциированная со СПИД

Ассоциированная с заболеваниями печени

Rosenthal et al. J Viral Hepat 2007.

Сложности в лечении коинфекции ВИЧ + ВГС

Лечение хронического гепатита C: • Доступность лечения• Дозы и длительность терапии• Генетические факторы

Влияние ВИЧ-ассоциированного иммунодефицита на исходы лечения

Выбор ВААРТ для комбинирования с терапией ВГС

Сложности лечения ВГС с использованием новых пероральных средств

ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапия.

Текущий и суммарный охват противовирусной терапией ВГС

0

5

10

15

20

25

30

2003 2004 2005 2006 2007 2008

0

200

400

600

800

1000

Получают Когда-либо начинали лечение Последующее наблюдение

Календарный год

До

ля

Кол

ичеств

о п

од

наб

лю

дени

ем

Mocroft A et al. EACS 2009

ВГС может быть излечим

• Обследование и консультирование

• Лечение хронической инфекции– Возможно достижение

устойчивого вирусологического ответа (УВО) 1

– Устойчивый вирусологический ответ длителен 2

– Устойчивый вирусологический ответ предупреждает летальный исход 3

Выживаемость после терапии ВГС у 493 пациентов, не достигших УВО и у 218

пациентов, достигших УВО

1Torriani NEJM 2004; 2Soriano Antivir Ther 2004; 3Berenguer Hepatology 2009

Месяцы после завершения терапии ВГС

Без УВО

Р<0,001 (лоранговый критерий)

УВО

Исходы терапии коинфекции ВИЧ+ВГС (пегинтерферон альфа +

рибавирин)

Chung et al. NEJM 2004, Torriani et al. NEJM 2004, Alvarez et al. CROI 2005, Abstract 927

Carrat et al. JAMA 2004, Laguno et al. AIDS 2004, Nunez et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2007

ACTG5071

289 205Получавшие PEG-IFN + RBV

Тип PEG-IFN

Употребляли в/в наркотики

Страдали циррозом печени

Генотип 1-4

Нормальная АЛТ

Среднее количество CD4+

Получали ВААРТ

Прекратили лечение*

66

Завершили лечение (ITT)

УВО (ITT)

52

2a 2b 2a 2b

62% 80%- 75%

15% 39% (F3-F4)11% 19%

67% 61%77% 63%

0 16%34% 0

520 477495 570

83% 83%85% 94%

25% 17%*12% 17%

49% 35%41% 52%

40% 27%27% 44%

APRICOT RIBAVIC Laguno

389

2a

90%

28% (F3-F4)

61%

0

546

74%

8%

67%

50%

PRESCO

*Вследствие развития нежелательных явлений или летального исхода.ITT – популяция в соответствии с исходно назначенным лечением; PEG-IGF – пегинтерферон альфа; RBV – рибавирин; УВО – устойчивый вирусологический ответ.

Предлагаемая оптимальная длительность терапии ВГС у больных с коинфекцией

ВИЧ/ВГС

*У больных с низкой исходной вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом Нед - неделя; G - генотип.

Rockstroh HIV Medicine 2008; update EACS Conference in Cologne November 2009

РНК ВГС не определяется

Нед4 Нед12 Нед24 Нед48 Нед72

G2/3

G1/4

Завершить лечение

Завершить лечение

G2/3

G1/4

24 недели терапии*

48 недельтерапии

72 неделитерапии

РНК ВГСопределяется

РНК ВГС не определя

ется

РНК ВГСопределя-

ется

Снижение титра

РНК ВГС >2 log

Снижение титра

РНК ВГС <2 log

Генотип IL-28B и частота УВО В недавно проведенных исследованиях было показано, что полиморфизм

области, прилежащей к гену интерлейкина 28 B (IL28B), является предиктором устойчивого вирусологического ответа (УВО) на терапию комбинацией пегинтерферон альфа (Peg-IFN) и рибавирин (RBV) у пациентов с моноинфекцией ВГС генотип 1.

В исследовании оценивалась потенциальное влияние полиморфизма IL-28B rs12979860 на терапию при остром и хроническом ВГС у ВИЧ-инфицированных пациентов.

0

25

50

75

100

C/C C/T T/TГенотип IL28B

P=0,008

% У

ВО

ВИЧ-/ВГС

P=0,039

Генотип IL28B

ВИЧ+/хронический гепатит CC

C/C C/T T/T

0

25

50

75

100%

УВ

О

Различия недостоверны

Генотип IL28B

ВИЧ+/острый гепатит C

C/C C/T T/T

0

25

50

75

100

% У

ВО

Natterman J, et al. . 17th CROI; San Francisco, CA; February 16-19, 2010. Abst. 164; J Infect Dis. 2011 Mar 1;203(5):595-601.

Частота устойчивого вирусологического ответа коррелирует с исходным содержанием CD4 (%): результаты исследования

APRICOT

Opravil et al. J Acquir Immuno Defic Syndr 2008;47:36–49

Частота

УВ

О (

% п

ац

иентов)

Исходный квартиль (Q) CD4 (%)

33

16

62

3629

4741

34

73

47

27

69

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Все пациенты (n=242)

ВГС генотип 1

(n=150)

ВГС генотип 2-3

(n=78)

Минимум – Q1

Q1 – медиана

Медиана – Q3

Q3 – максимум

Рибавирин при ВИЧ/ВГС коинфекции

Дозозависимая гемолитическая анемия: ↓ концентрации Hb на 25–30 г/л (в среднем) в течение <4 недель

Лекарственные взаимодействия• Антагонизм с антиретровирусными аналогами

нуклеозидов: зидовудином, ставудином, залцитабином (in vitro)1,2

– Ингибирует внутриклеточное фосфорилирование

• Повышает внутриклеточную концентрацию метаболитов диданозина (in vitro); повышает риск лактацидоза

• Недавно были получены данные о снижении частоты устойчивого вирусологического ответа у пациентов, получавших абакавир; однако данные пациенты имели более выраженный фиброз на момент включения в исследование и получали ранее большее количество режимов ВААРТ 3–5

1. Vogt MW. Science 1987;235:1376; 2. Baba AAC 1987;31:1613; 3. Margt NA and Miller MD, 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Paris 2003; P980; 4. RIBAVIC Subanalyses CROI 2007; 5. CROI 2008

Влияние антиретровирусной терапии на вирусологический ответ стандартной ПВТ

ВГС

Berenguer J et al. 17th CROI 2010;#663 and Bereguer J et al., J Antimicrob Chemother 2011; in press

Цели исследования: Ретроспективный анализ двух когорт пациентов, страдавших ВИЧ/ВГС коинфекцией, проживавших в Испании и начавших терапию комбинацией PEG-IFN и RBV в 2001-2007 годах

Результаты: Включен 1701 пациент, 63% из которых были инфицированы ВГС генотипа (G) 1-4, 88% получали ВААРТ

Выводы: за исключением режимов, включавших зидовудин, другие НИОТ не оказывали достоверного влияния на частоту устойчивого вирусологического ответа.

AOR – скорректированное отношение шансов, 3TC – ламивудин; ABC – абакавир; D4T – ставудин; DDI – диданозин; FTC – эмтрицитабин; TDF – тенофовир; НИОТ – нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.

НИОТ режим N AOR 95% ДИ P

TDF+3TC/FTC 380 Ссылка - -

3TC+D4T 264 0.90 0.61-1.32 0.588

AZT+3TC 242 0.63 0.42-.94 0.023

AZT+3TC+ABC 1470.69 0.43-1.12 0.131

3TC+ABC 115 0.72 0.43-1.21 0.213

DDI+D4T 47 0.54 0.23-1.26 0.153

DDI+3TC/FTC 360.59 0.23-1.52 0.273

ВААРТ, не содержащая аналогов нуклеозидов, может повышать частоту устойчивого

вирусологического ответаМногоцентровое исследование, выполненное в

Германии

Больные ВИЧ не получали ВААРТ (n=49) или получали ее (n=69)

Пациенты, получавшие ВААРТ, были рандомизированы для получения ее в режиме, не содержавшем аналогов нуклеозидов (n=20) или содержавшем их (n=49)

У больных ВГС и ВИЧ/ВГС отмечались сравнимые значения частоты УВО.

У достоверно большего количества пациентов, не получавших аналоги нуклеозидов, регистрировался УВО, по сравнению с получавшими данные средства

Проспективное исследование, в которое было включено 50 больных ВГС и 118 больных с ВИЧ/ВГС коинфекцией

Vogel et al. Eur J Med Research 2010

54 54 57

43

75

0

20

40

60

80

100

ВГС ВИЧ+ВГС

Не получали ВААРТ Получали НИОТ

Не получали НИОТ

% п

ац

иенто

в

p = 0,019

n=50 n=118 n=49 n=49 n=20

Частота УВО(популяция в соответствии с

фактически проведенным лечением, отсутствие данных = недостаточный

вирусологический ответ)

A) Общая летальность

Длительность наблюдения [дни]500040003000200010000

Вы

жи

ваем

ость

1,1

,9

,7

,5

,3

P<0.0001

Получали ВААРТ

Получали АРВТ

Не получали лечение6000

Количество пациентов в группе риска:Получали ВААРТ: 93 79 33 - -

- Получали АРВТ: 55 46 30 15 9 1Не получали лечение: 137 94 49 37 32

27

6000500040003000200010000

1,1

,9

,7

,5

,3

A) Летальность, ассоциированная с

заболеваниями печениP<0,018

Кривые Каплана-Майера для общей летальности и летальности,

ассоциированной с заболеваниями печени

Qurishi N et al., Lancet 2003:362:1708-1713

Вы

жи

ваем

ость

Количество пациентов в группе риска :Получали ВААРТ: 93 79 33 - -

- Получали АРВТ: 55 46 30 15 9 1Не получали лечение: 137 94 49 37 32 27

Получали ВААРТПолучали АРВТНе получали лечение

Длительность наблюдения [дни]

Новые средства для лечения ВГС: возможные сложности?

Большая вирусная нагрузка ВГС у больных с ВИЧ/ВГС коинфекцией

• Низкая вероятность раннего вирусологического ответа

• Более высокий риск развития резистентности

Лекарственные взаимодействия с антиретровирусными средствами

Аналогичные токсические эффекты

При неадекватной эффективности режима терапии возможна селекция существовавших или

новых мутаций

24 48 72 96 120 144 1680 192 216

Ви

русная

нагр

узк

а Р

НК

В

ГС

Предел обнаружения

Чувствительный вирус

Природный резистентный мутантный вирус

Противовирусное средство прямого действия,например ингибитор протеазы NS3/4A

Вирус, несущий новую мутацию

Конц

ентр

ац

ия в

пл

азм

е

кр

ови

Время (часы)

Подтверждение гипотезы: монотерапия телапревиром ассоциируется с быстрой селекцией резистентных вариантов у пациентов с вирусологическим прорывом

BaselineEOD

14 days 7–10 days

post-dosing 3–7 monthspost-dosing

Sarrazin et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767

Терапия телапревиром

НаблюдениеПродолжени

е наблюдения

Прорыв (N =

13)

Медиана log10 РНК

ВГС (МЕ/мл)

Исходная

Завершение терапии14 дней

7-10 дней после

завершения терапии

3-7 месяцев

после завершения терапии

Кратность изменения

IC50

WT – дикий тип

Исследование 110: использование телапревира при ВИЧ/ВГС

коинфекцииЧасть A: отсутствие АРВТЧасть A: отсутствие АРВТ

240 48 72Недели 12 36

PR PR

PR PR

T/PR TVR + PR Наблюдение

УВО

Follow-upPR48

(контроль)

УВОPbo + PR

PR PR

PR PR

Follow-upPR48

(контроль)

УВОPbo + PR

T/PR TVR + PR Follow-up

УВО

Часть B: АРВТ (EFV/TDF/FTC или ATV/r + TDF + FTC или 3TC)Часть B: АРВТ (EFV/TDF/FTC или ATV/r + TDF + FTC или 3TC)

Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 146LB

Наблюдение



TVR = T – телапревир; PR – ПэгИФН + рибавирин; 3TC – ламивудин; ATV/r – атазанавир/ритонавир; EFV – эфавиренз; Pbo – плацебо; TDF – тенофовир; FTC – эмтрицитабин.

Исследование 110: неопределяемый титр РНК ВГС на 12 неделе (полный ранний

вирусологический ответ)%

пац

иен

тов, и

мевш

их н

еоп

ред

ел

яем

ый

ти

тр Р

НК

В

ГС

% п

ац

иен

тов, и

мевш

их н

еоп

ред

ел

яем

ый

ти

тр Р

НК

В

ГС

Телапревир + ПегИФН + рибавиринТелапревир + ПегИФН + рибавиринn/N =n/N =

ПегИФН + рибавиринПегИФН + рибавирин

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

71717575

1717

5757

1212 1212

5/75/7 12/1612/16 8/148/14 1/81/81/81/81/61/6

Без АРВТБез АРВТ

EFV/TDF/FTCEFV/TDF/FTC

ATV/r + TDF + FTC/3TCATV/r + TDF + FTC/3TC


EFV – эфавирензTDF – тенофовир FTC – эмтрицитабинATV/r – атазанавир/ритонавир3TC – ламивудин

Часть A Часть B

Без АРВТ EFV/TDF/FTCATV/r + TDF +

FTC/3TC

T/PR(N=7)

PR(N=6)

T/PR(N=16)

PR(N=8)

T/PR(N=14)

PR(N=8)

Любые НЯ 100% 83% 94% 88% 100% 100%

Серьезные НЯ 14% 0 0 0 21% 0

Досрочная отмена всех исследуемых препаратов

Из-за НЯ

Из-за анемии

Из-за кожных высыпаний

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

14%

7%

0

0

0

0

Исследование 110: серьезные нежелательные явления и случаи досрочного завершения терапии


Кожные высыпания легкой или средней степени тяжести отмечались у 16%/11% пациентов, получавших телапревир в комбинации с ПегИФН + рибавирин и 14%/<1% пациентов, получавших только ПегИФН + рибавирин3TC – ламивудин; ATV/r – атазанавир/ ритонавир; EFV – эфавиренз; TDF – тенофовир; FTC – эмтрицитабин; T – телапревир, PR – ПегИФН + рибавирин

Взаимодействия телапревира (TVR) с другими антиретровирусными

средствами (ARV)

Доза TVR ARV AUC TVR Cmin TVR AUC ARV Cmin ARV

TVR 750 мг, 3 раза в сутки

Ралтегра-вир

1,07(1,00-1,15)

1,14(1,04-1,26)

1,31(1,03-1,67)

1,78(1,26-2,53)


EFV0,82

(0,73-0,92)0,75

(0,66-0,86)

0,82 (0,74-0,90)

0,90 (0,81-1,01)

TDF 1,10 (1,03-1,18)

1,17 (1,06-1,28)


EFV0,80

(0,73-0,88)0,52

(0,42-0,64)

0,85 (0,79-0,91)

0,89 (0,82-0,96)

TDF 1,10(1,03-1,17)

1,06 (0,98-1,15)

Van Heeswijk R, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 119.; Van Heeswijk, et al. 51st ICAAC, Chicago, Ill.; September 17-20th, 2011. Abst. A1-1738a

TRV – телапревир, EFV – эфавиренз, TDF - Тенофовир

AUC – площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени; Cmin – минимальная концентрация в плазме крови.

Средние параметры фармакокинетики телапревира

AUC – площадь под кривой

AUC 54%

AUC 20%

AUC 32%

AUC 35%

TVR в монотерапии

TVR + ARV

n=14 n=17 n=16 n=20

n=12 n=14 n=11 n=18


0

1000

2000

3000

Конц

ентр

ац

ия т

елап

рев

ир

а (н

г/м

л)

Лопинавир Атазанавир Дарунавир Фосампре-навир

0 2 4 6 8 0 2 4 6 8

0 2 4 6 8 0 2 4 6 8

Van Heeswijk R, et al. CROI 2011. Abstract 119.

Параметры фармакокинетики ингибиторов протеазы ВИЧ

0 2 4 6 8 10 12

0 2 4 6 8 10 12

Лопинавир /

ритонавир

AUC

AUC 47%AUC 40%

AUC 17%

n=19

n=11

n=20n=16

n=12 n=7

n=11 n=18


0

4000

8000

12000

Конц

ентр

ац

ия

лопинави

ра (

нг/

мл

)

0 2 4 6 8 10 12

Конц

ентр

ац

ия

ата

занави

ра (

нг/

мл

)

0 2 4 6 8 Время (часы)


Конц

ентр

ац

ия

дар

унавир

а (

нг/

мл

)

Конц

ентр

ац

ия

ам

пр

енавир

а (

нг/

мл

)


ИПИП + TVR

ИП – ингибитор протеазы; TVR -

телапревир

ИПИП + TVR

ИПИП + TVR

ИПИП + TVR

Van Heeswijk R, et al. CROI 2011. Abstract 119.

0

1000

2000

3000

4000

0

1000

2000

3000

4000

0

2000

4000

6000

Атазанавир / ритонавир

Фосампренавир /

ритонавир

Дарунавир / ритонавир

12 24 4828 72Недели

Перекрест Группы 1:Боцепревир+ PEG2b + RBV

44 недели

Контроль целесообразности продолжения

Боцепревир + PEG2b + RBV44 недели

Наблюдение24 недели

Плацебо + PEG2b + RBV44 недели

Группа 2

PEG2b + RBV

4 недели

СК

РИ

НИ

НГ К

ОН

ТР

ОЛ

ЬО

ПЫ

Т

PEG2b + RBV

4 недели

Группа 1

Наблюдение24 недели

Схема дизайна исследования P05411

PEG2b – пэгинтерферон альфа-2b; RBV - рибавирин

• >90% пациентов завершили 12-ю или 24-ю неделю исследования или завершили участие в исследовании во время проведения анализа данных

• Критерий неэффективности: 12-я неделя: снижение уровня РНК ВГС менее чем на 2 lg; 24-я неделя: РНК ВГС выше порога обнаружения

• Исходные характеристики были хорошо сбалансированы между группами, за исключением цирроза печени: 1- контрольная группа, 4 – группа боцепревира

Боцепревир + пегинтерферон/рибавирин для лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных

(промежуточный анализ)

Sulkowski M et al. 49TH IDSA; Boston, MA; October 20-23, 2011; Abst. LB-37.

Исследование II фазы, двойное слепое по боцепревиру; BOC - 800 мг х3 р/сут, PEG2b - 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, рибавирин - доза в зависимости от веса тела

Недели 4 12 24 28 48 72

PEG2b+RBV

Плацебо + PEG2b + RBV*44 недели

Боцепревир + PEG2b + RBV44 недели

НаблюдениеУВО - 24 нед

НаблюдениеУВО - 24 нед

PEG2b+RBV

ВН ВИЧ <50 копий/мл

ВГС генотип 1, не получавшие

лечения,

n=98 (2:1)

Вводный период

Применение антиретровирусной терапии

* Для обеспечения слепого дизайна в этом продолжающемся исследовании в таблице показаны только данные о препаратах, которые получали пациенты обеих групп (не менее одного пациента в каждой группе).† ИП включали атазанавир/r, дарунавир/r, лопинавир/r, фосампренавир/r, саквинавир/r† † НИОТ включали тенофовир, абакавир, ламивудин, эмтрицитабин

Пегинтерферон +

рибавирин

Боцепревир+ пегинтерферон+

рибавирин

Любые препараты* 34 (100) 64 (100)

Ингибиторы протеазы ВИЧ† 31 (91) 54 (84)

Атазанавир/r

Лопинавир/r

Дарунавир/r

13 (38)

10 (29)

7 (21)

20 (31)

16 (25)

12 (19)

НИОТ†† 33 (97) 60 (94)

Ингибиторы интегразы 4 (12) 11 (17)

CCR5-блокаторы 1 (3) 1 (2)


8,814,7

25

34,4

4,7

37,5

56,5

70,5

0

20

40

60

80

4 8 12 24

PEG2b/RBV PEG2b/RBV+BOC

Динамика вирусологического ответа(% пациентов с неопределяемым уровнем

РНК ВГС)


Пр

оц

ентн

ые

до

ли

пац

иен

тов

с

нео

пр

ед

еля

емы

м у

ро

вн

ем Р

НК

ВГ

С

3/34 3/64 5/34 24/64 8/32 35/62 11/32 43/61

Недели лечения

Нежелательные явления со стороны системы крови

PEG2b/RBV

(n=34)

PEG2b/RBV + боцепревир

(n=64)Анемия

НЯ, n (%) 9 (26) 19 (30)

СНЯ, n (%) 2 (6) 1 (2)

НЯ, приведшие к досрочному завершению участия в исследовании, n (%)

1 (3) 1 (2)

2-я степень тяжести (80 to <95 г/л), n (%) 7 (21) 10 (16)

3-я степень тяжести (65 to <80 г/л), n (%) 1 (3) 3 (5)

Применение эритропоэтина, n (%) 7 (21) 17 (27)

Переливания крови и ее продуктов, n (%) 2 (6) 4 (6)

Нейтропения

НЯ, n (%) 1 (3) 8 (13)

3-я степень тяжести (<0,75x109/л), n (%) 3 (9) 10 (16)

4-я степень тяжести (<0,5x109/л), n (%) * ** Для обеспечения слепого дизайна в этом продолжающемся исследовании в таблице показаны только данные о НЯ, которые были зарегистрированы не менее чем у одного пациента в каждой группе лечения.


Боцепревир и ритонавир

Mean Plasma Concentration-Time Data of SCH 503034 and SCH 629144 Following Multiple Oral Administrations of SCH 503034 Alone (Treatment A, Period 1, Day 5) or SCH 503034 in Combination With Ritonavir (Treatment B and C, Period 2, Day 15) to Healthy Adult Volunteers (Protocol No. P04624)

† (в комбинации против монотерапии). =<0,8; ↔=≥0,8 - ≤1,25. Данные исследования P04624.

AUC – площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени; BOC - боцепревир; Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; Cmin – минимальная концентрация в плазме крови;.

Влияние ритонавира на параметры фармакокинетики боцепревира †

Среднее соотношение рассчитанных Cmax=0,73 () Среднее соотношение рассчитанных AUC()=0,81 (↔) Среднее соотношение рассчитанных Cmin=1,04 (↔)

Time (hr)

0 2 4 6 8 10 12

Mea

n B

ocep

revi

r C

once

ntra

tion

(ng/

mL)

0

200

400

600

800

1000

1200

BOC (400 mg TID) AloneBOC (400 mg TID) + RTV (100 mg QAM)

Kasserra C, et al. CROI 2011. Abstract 118.

ВОС (400 мг, 3 раза в сутки в монотерапии)ВОС (400 мг, 3 раза в сутки) + ритонавир (100 мг, 1 раз в сутки, утром)


Эфавиренз

Вид лечения Предел среднегоa

Отношение, % (90% ДИ)

Влияние EFV (600 мг, 1 раз в сутки) на фармакокинетику BOC (800 мг, 3 раза в сутки)

Cmax (нг/мл) BOCBOC + EFV

20381871

92 (78-108)

AUC(0-8 ч.) (нг×час/мл)

BOCBOC + EFV

69135630

81 (75-89)

Cmin (нг/мл) BOCBOC + EFV

94.452.5

56 (42-74)

Влияние BOC (800 мг, 3 раза в сутки) на фармакокинетику EFV (600 мг, 1 раз в сутки)

Cmax (нг/мл) EFVEFV + BOC

45735077

111 (102-120)

AUC(0-24 ч.) (нг×час/мл)

EFVEFV + BOC

7866794655

120 (115-126)aПредел геометрического среднего, рассчитанный по модели; ANOVA без учета влияния вида лечения и пациента.AUC - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени; BOC - боцепревир; Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; Cmin – минимальная концентрация в плазме крови; EFV - эфавиренз.

Дни 1-5: BOC 800 мг, 3 раза в суткиДень 6: BOC 800 мг, однократно

Дни 1-10: •EFV 600 мг, 1 раз в сутки

Дни 11-15: BOC 800 мг, 3 раза в суткиДень16: BOC 800 мг, однократноДни 11-16: EFV 600 мг, 1 раз в сутки

Период вымыва-

ния≥7 днейN = 12 здоровых добровольцев

Kasserra C, et al. CROI 2011. Abstract 118.

Отсутствие корреляции вероятности УВО с параметрами фармакокинетикиAUC Cmin

Данные исследований RESPOND-2 и SPRINT-2. AUC - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени; Cmin – минимальная концентрация в плазме крови; SVR – стойкий вирологический ответ.

Отсутствие SVR (n=29) SVR (n=87) Отсутствие SVR (n=29) SVR (n=87)

Kasserra C, ICVH April 11-12, 2011, Baltimore

На терапия Наивные Median, Quartiles

Впервые выявленный хронический ВГС (генотип 1)

F2-F3aF0-F1a F4a

Обычно лечение может быть отсрочено. Следует рассмотреть вопрос о его начале с комбинацией ПегИФН/рибавирин и ингибитором протеазы ВГС либо только комбинацией ПегИФН/рибавирин при низкой вирусной нагрузке, генотипе IL28B CC, отсутствии резистентности к инсулину и высоком количестве CD4 клеток.

Комбинация ПегИФН/рибавирин и ингибитор протеазы ВГС. Следует рассмотреть вопрос о начале терапии комбинацией ПегИФН/рибавирин при низкой вирусной нагрузке, генотипе IL28B CC, отсутствии резистентности к инсулину и высоком количестве CD4 клеток.

Комбинация ПегИФН/рибавирин и ингибитор протеазы ВГС при компенсированном заболевании. Лечение следует проводить в условиях специализированного центра.

Стратегия лечения впервые выявленной коинфекции ВИЧ + ВГС

(генотип 1)

Оценка фиброза печени (на системе Fibroscan®) и/или сывороточных

маркеров и/или выполнение биопсии печени

aИндекс выраженности фиброза печени Metavir: F0 – фиброз отсутствует; F1 – перипортальный фиброз без септ; F2 – перипортальный фиброз с редкими септами, F3 – мостовидный фиброз, F4 - цирроз; Peg – пегилированный интерферон; RBV – рибавирин.Ingilz & Rockstroh personal communication

F0-F1

F2-F3

F4

Management of HIV-HCV GT1-coinfected patients (chronic) according to prior treatment outcome

*Ежегодный мониторинг выраженности фиброза (предпочтительно двумя методами). При быстром прогрессировании – трехкомпонентная терапия.

Стратегия лечения впервые выявленной коинфекции ВИЧ + ВГС (генотип 1) в зависимости от выраженности фиброза и результатов ранее проводившейся терапии

Резюме У больных с ВИЧ/ВГС коинфекцией отмечается более

быстрое прогрессирование с исходом в цирроз и повышение летальности, ассоциированной с заболеваниями печени

Доза и длительность терапии рибавирином могут иметь значение Не следует откладывать начало ВААРТ у больных

коинфекцией, но необходимо адаптировать ее режим к режиму параллельной терапии ВГС

Использование новых пероральных средств терапии ВГС чревато дополнительными трудностями и требует проведения исследований лекарственных взаимодействий

Назначение трехкомпонентной терапии должно производиться с учетом степени выраженности фиброза и результатов ранее проводившегося лечения

Rockstroh webinar fin. Ведение пациентов с ВИЧ и хроническим...

Health & Medicine

Transcript of Rockstroh webinar fin. Ведение пациентов с ВИЧ и хроническим...