ls 1

Monitorování léků

RNDr. Bohuslava Trnková, ÚKBLD 1. LF UK

ls 2

Mechanismus působení léčiv „co látka dělá s organismem“

sledování účinku léčiva na:- orgánové úrovni- tkáňové úrovni- molekulární úrovni (receptory)

ls 3

Typy účinků léčivnespecifický účinek

- pouze na základěfyzikálně-chemických vlastností látky

specifický účinek- interakce látek s makromolekulárnímibiologickými systémy

ls 4

Nespecifický účinek léčiv

těkavé liposolubilní látky -- narknarkóózazaosmoticky aktivní látky -- osmotickosmotickáá diuretika, diuretika, salinicksalinickáá projprojíímadla, plasmamadla, plasma--expanderyexpanderykyseliny, zásady, látky vázající ionty -- acidaacida, , antacidaantacida, iontom, iontoměěniniččeeoxidující a redukující látky - terapie intoxikacterapie intoxikacíí

ls 5

Nespecifický účinek léčiv II

látky srážející bílkoviny -- adstringenciaadstringencialátky hlenovité -- snisnižžujujíí drdráážždděěnníí sliznicsliznicvelký aktivnvelký aktivníí povrch povrch ččáásticstic -- adsorbenciaadsorbenciapovrchové napětí -- mýdla, mýdla, detergenciadetergencia ((ččiiššttěěnníípovrchpovrchůů, antimikrobi, antimikrobiáálnlníí úúččinek)inek)radionuklidy -- dg., terapie, zdroj zdg., terapie, zdroj záářřeneníílátky RTG nepropustné -- RTG kontrastRTG kontrast

ls 6

Specifický účinek léčiv•• receptor - specializovaná buněčná komponenta, se

kterou látka reaguje a tím navozuje charakteristickou odpověď - většina mábílkovinovou povahu

• nese specifické vazebné místo, přijímající molekuluúčinné látky, interakcí se aktivuje (změníkonformaci), spouští se řetězec reakcí

účinná látka - zcela určité chemické složení (rozloženínábojů, stereoizomerie)afinita k receptoru, vnitřní aktivita

ls 7

Typy působení léčiv na receptorechagonista - váže se na receptor a aktivuje ho (vysokáafinita, vysoká vnitřní aktivita)antagonista - váže se na receptor, neaktivuje ho, brání účinku agonistůkompetitivní antagonizmus - antagonista se na receptor váže reverzibilně, účinek může být překonán zvýšenou koncentrací agonisty, agonista a antagonista „soutěží“ o receptornekompetitivní antagonizmus - ireverzibilní vazba antagonisty, snížení počtu dostupných receptorů

ls 8

Vlastnosti receptorůregulační bílkoviny -- neurotransmitery, hormonyenzymy - dihydrofolátreduktáza, methotrexáttransportní bílkoviny - Na+-K+-ATP-asa, srdečníglykosidystrukturní bílkoviny - tubulin, kolchicin

ls 9

Transdukce signálu•• umoumožňžňuje puje přřenos enos extracelulextraceluláárnrnííchch

chemických signchemických signáállůů na na ččinnost buninnost buněěkk•• zprostzprostřředkuje ji receptoredkuje ji receptor--efektorovýefektorový (R(R--E)E)

komplexkomplex•• signsignáál se pl se přřenese na druhenese na druhéého posla (cAMP,ho posla (cAMP,

cGMPcGMP, Ca2+, , Ca2+, fosfoinositidyfosfoinositidy))•• spolespoleččnníím motivem je m motivem je fosforylacefosforylace (kask(kaskáádada

reakcreakcíí

ls 10

Typy receptorůiontové kanály -- nikotinový nikotinový cholinergncholinergníí receptor, receptor, GABAAGABAA--, NMDA, NMDA-- receptorreceptor

receptory asociované s G-proteinem -katecholaminykatecholaminy, histaminov, histaminovéé, , muskarinovmuskarinovéé cholinergncholinergníí, ,

opioidnopioidníí, , prostaglandinovprostaglandinovéé receptoryreceptory

receptory s tyrozinkinázovou aktivitou --inzulinovýinzulinový receptor, rreceptor, růůstovstovéé faktoryfaktory

receptory regulující transkripci DNA --steroidnsteroidníí, , tyreoidntyreoidníí hormonyhormony

ls 11

RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH(„ionotropní receptory“) Nikotinový receptor

-

pentamerní struktura pět jednotek obklopuje kanálek, který je v klidu zavřený

ls 12

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY

sedminásobný průnik membránou, extracelulární část (NH2 konec), intracelulární část (karboxylový konec), místa pro vazbu ligand, G proteinu

ls 13

Vztah mezi dVztah mezi dáávkou a vkou a úúččinkeminkem•• se zvyse zvyššovováánníím dm dáávky (koncentrace) lvky (koncentrace) láátky se tky se

zvyzvyššuje odpovuje odpověďěď•• zvýzvýššeneníí ddáávky (koncentrace) nad urvky (koncentrace) nad urččitou hodnotu itou hodnotu

jijižž nevede k dalnevede k dalšíšímu zvýmu zvýššeneníí úúččinkuinku•• kkřřivka vztahu mezi koncentracivka vztahu mezi koncentracíí a a úúččinkeminkem

parametry: parametry: úúččinnost, výinnost, výšše maxime maximáálnlníího ho úúččinku, inku, ED50, LD50, terapeutický indexED50, LD50, terapeutický index

ls 14

Vztah mezi koncentrací léku a jeho účinkem

ls 15

Stanovení lékůHladina léku - terapeutické rozmezí

• program TDM• Hladina návykové látky v moči

nekoreluje s její hladinou v krevním oběhu, ani se stupněm odbourávání.• indikuje požití drogy v nedávné minulosti

• výsledek určený pro soudní účely potvrdit konfirmační analýzou v toxikologickélaboratoři

ls 16

Detekce proužkyRychlá detekce pro:

AmphetaminyBenzodiazepinyKokainKonopíOpiáty

ls 17

Detekce drogAmphetaminyBarbiturátyBenzodiazepinyKokainMorfinPCPTHC

ls 18

POCT Detekce drog

Test ve slinách Citlivost od 0,02% alkoholu v krvi

ls 19

ls 20

FPIA - fluorescenční polarizační imunoanalýza- provádí 60 vyšetření za hodinu- pracuje po pacientech

ls 21

Typický hmotnostní spektrometr

ls 22

B – AmphetamineD – ExtázeE – EDDP (metabolite of

methadone)F – MethadoneG – CocaineH – CocaethyleneL – THC