Tumori epiteliali benigni del fegato

Chirurgia o wait & see

Patrizia Dall’Igna

Clinica Chirurgica Pediatrica - Università di Padova

Rita Alaggio

Istituto di Anatomia Patologica - Università di Padova

Riunione del Gruppo di Studio Chirurgico Oncologico

21 Settembre 2011, Padova

Primary pediatric liver tumors, their age distribution, and relative

frequency in Western countriesRL Meyers, Surg Oncol 2007

Age group Malignant Benign

Infants

Toddlers

Hepatoblastoma (43%) Hemangioma/Vascular

(14%)

Rhabdoid tumors (<1%) Mesenchymal Hamartoma

(6%)

Malignant GCT (<1%) Teratoma (<1%)

School age

Adolescents

Hepatocellular and transitional

cell tumors (23%)

Focal Nodular Hyperplasia

(2%)

Sarcomas (7%) Hepatic Adenoma (2%)

Iperplasia Nodulare Focale - FNH

Termine coniato nel 1958

Lesione rigenerativa, non neoplastica

International Working Party. Terminology of FNH of the liver

Hepatology 1985; 5: 1194-200

• Lesione iperplastica reattiva all’iperperfusione di un’area del fegato

• Patogenesi sconosciuta:

Malformazione congenita

Alterazione vasi sanguigni intraepatici: alterata distribuzione sangue ossigenato determina aumento di numero di un gruppo di epatociti (iperplasia).

Effetti ormonali. Ipotizzata associazione tra FNH e contraccettivi orali

FNH

FNH

Prevalenza nella popolazione generale 0.9%

Ogni età, ma prevalentemente età compresa tra 25 e 44 anni

Rapporto Maschi:Femmine=1:5

Multiple FNH Syndrome rara: INF associata a malformazioni

vascolari, difetti sistema nervoso centrale, meningioma,

astrocitoma

No sintomi (riscontro occasionale)

Raramente massa addominale e dolore

Bambini trattati per tumori maligni

Ormai riconosciuto che i bambini trattati per tumore

maligno (neuroblastoma, sarcoma, tumori a cellule

germinali, linfoma, leucemia) o sottoposti a trapianto di

cellule staminali ematopoietiche possono sviluppare

FNH

Lesioni riscontrate ai controlli di routine

Chemioterapia citotossica e radioterapia possono esserne

la causa (anomalie vascolari)

Tempo medio dalla diagnosi di tumore alla comparsa di

FNH: 4-5 anni

Bambini trattati per tumori maligni

In letteratura, nella popolazione pediatrica affetta da FNH

esistono

Storia di tumore maligno nel 24% dei casi

Storia di trapianto di cellule staminali nel 14%

Pazienti in genere più grandi

Distribuzione più equilibrata tra maschi e femmine

In genere tumori più piccoli, multipli, e non sintomi

Una minore % va incontro ad intervento di resezione

FNH – ECOGRAFIA

Immagine ipo-iso-iper ecogena rispetto

al parenchima circostante con cicatrice

centrale iper-ecogena

FNH – TAC

TAC senza mdc: Lesione ipo-isodensa

TAC con mdc

Fase precoce

Lesione omogeneamente iperintensa

eccetto scar centrale

Fase tardiva

Lesione isodensa e scar iperintensa

RMN con mdc vascolare

(Gadolinio)

Si riempie rapidamente in senso centrifugo

dalla “central scar” alla pseudocapsula (a ruota

di carro) con successivo wash-out rapido

FNH - RMN

RMN con mdc ad escrezione biliare

Teslascan, Multihance

Le cellule in metaplasia duttale sono in grado

di captare mdc ad escrezione biliare

DD con adenoma (non possiede dotti biliari!!!)

RMN: sensibilità 70% e specificità 98%...

FNH - Aspetti macroscopici

Setti fibrosi

“Central Scar”

Grossi vasi contenuti nella

“central scar”

• Lesione in genere singola, di circa 5 cm

• Raramente raggiunge 10 cm o e’ multipla

• Puo’ essere peduncolata

• Nodulo ben circoscritto ma non incapsulato (pseudocapsula)

La lesione contiene epatociti, identici a quelli del parenchima circostante e organizzati in

trabecole e setti fibro-nodulari con cellule in metaplasia duttale (non veri dotti biliari) a

livello dell’interfaccia tra tessuto fibroso e parenchima nodulare

FNH - Aspetti microscopici

La lesione contiene epatociti, identici a quelli del parenchima circostante e organizzati in

trabecole e setti fibro-nodulari con cellule in metaplasia duttale (non veri dotti biliari) a

livello dell’interfaccia tra tessuto fibroso e parenchima nodulare

FNH - Aspetti microscopici

Epatociti disposti in trabecole ad un

solo strato e separati dai vasi sinusoidali

Setti fibrosi contenenti strutture simili

a dotti biliari

Decorso benigno

Assenza di complicazioni

Crescita e dolore occasionali

FNH

NO TRATTAMENTO

QUANDO INTERVIENE IL CHIRURGO?

FNH

DIAGNOSI NON POSSIBILE

CRESCITA

LESIONE SINTOMATICA

DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON HA

FNH

Adenoma epatico - HA

Tumore benigno del fegato

Proliferazione monoclonale neoplastica di

epatociti

Sesso femminile

Incidenza annuale: 1/milione persone/anno

Nel bambino 2% lesioni epatiche primitive

Patogenesi sconosciuta, ma associato ad assunzione di

contraccettivi orali

3-4/100000/anno che assumono pillola anticoncezionale

5 Anni terapia Rischio > 5 volte

10 Anni terapia Rischio > 10 volte

HA

Steroidi anabolizzanti (body-bilders, β-talassemia nei bambini)

Elevata concentrazione di steroidi sessuali (tumori ovarici)

Glicogenosi tipo 1: squilibrio tra [Insulina] e [Glucagone] causa

sovraccarico di glicogeno e attivazione protooncogeni

Diabete mellito familiare

Galattosemia

Assunzione carbamazepine e clomiphene (infertilita’)

HA - Fattori di rischio e condizioni associate

Massa addominale palpabile

Dolore

Dolore addominale acuto con emoperitoneo

(Alti livelli fosfatasi alcalina e γ-GT)

HA - Segni - Sintomi

HA - ECO

Lesione ipodensa o con caratteri di varia ecogenicità

HA - TAC

Lesione solitaria o lesioni

multiple, omogenee,

rotondeggianti con margini

ben definiti

All’interno puo’ essere

visibile nucleo centrale

moderatamente ipodenso

(degenerazione mucoide)

MDC vascolare (Gadolinio)

Lesione ad alta resistenza:

Si riempie tardivamente con successivo wash-out lento

HA – RMN

HA - Aspetti macroscopici

Macroscopicamente

Di solito SINGOLO

Con diametro medio 5-15 cm; descritte

anche lesioni > di 30 cm

Provvisto di pseudocapsula

Al taglio giallo - marrone, aspetto

disomogeneo e variegato per la possibile

presenza di emorragie, necrosi, infarti,

degenerazione cistica

HA - Aspetti microscopici

Gettoni di epatociti privi di atipie, senza

architettura lobulare e tratti portali

Strutture simil trabecolari, talora con

polistratificazione cellulare

Struttura reticolare è conservata

Aumento di volume

Rottura

Degenerazione

HA

DEGENERAZIONE MALIGNA

ADENOMA

HCC

ADENOMA

DISPLASIA

HCC

Surgical management of HA: take it or leave it?

Surgical resection is preferable to observation if patients

comorbidities and anatomical locations are acceptable, due to

risk of bleeding (29%) and malignancy (5%)

Cho SW, Ann Surg Oncol 2008

HA

Accettato stretto follow-up clinico e radiologico

Tumori centrali

Tumori multifocali

Rischio elevato per paziente

HA

FNH ED HA PRESENTANO CARATTERISTICHE

PROPRIE ALL’IMAGING, TUTTAVIA LA VARIE

TECNICHE NON SONO SEMPRE IN GRADO DI

DISTINGUERE LE DUE LESIONI

Even with the use of modern imaging techniques, only about 85% of

patients with HA or FNH can be diagnosed preoperatively

P.Herman, World J Surg 2000

Demographics Surgical group

13 Patients

Conservative group

47 Patients

Age

Sex F:M

37.5 (17 – 75)

12:1

40 (20 – 60)

43:4

No Symptoms

Symptoms

Tumor size

10

3

15 - 120

34

12

20 – 110

Definitive radiological diagnosis

Biopsy

2

0

27

13

Operated on because of

symptoms

3

Operated on because of

Erroneous/Unknown diagnosis

8 (HA 4 , HCC 2, Mets 2)

2 (Unknown)

S Dardenne, Eu J Gastroenterol Hepatol 2010

60 Patients with FNH

GK Bonney, HPB (Oxford) 2007

52 Patients with FNH

Demographics Surgical group

15 Patients

Conservative group

37 Patients

Age

Sex F:M

40 (20 – 66)

14:1

36 (24 – 56)

33:4

Symptoms

Tumor size

13/15 (moderate-severe)

6.1

13/37 (mild)

3.2

Definitive radiological

diagnosis

Inconclusive diagnosis

6 (resected for pain)

2 (resected for pain)

30

7 (definitive pathological

diagnosis)

Suspicious lesion on

imaging

4 (diagnosed on postoperative

histopathology)

Suspicious lesion on

imaging and pathology

3 (diagnosed on postoperative

histopathology)

SUSPICIOUS IMAGING FINDINGS

SYMPTOMATIC DISEASE

RESECTION

UNCERTAIN RADIOGRAPHIC

FINDINGS

BIOPSY

TYPICAL RADIOGRAPHIC FINDINGS

NO SYMPTOMS

WAIT & SEE

GK Bonney, HPB (Oxford) 2007

52 Patients

Management algorithm for management of FNH

Demographics Surgical group

29 Patients

Conservative group

8 Patients

Age

Sex F:M

35 (17 – 52)

29:0

37 (21 – 52)

8:0

No Symptoms

Symptoms

Tumor size

15

5

30 - 140

6

0

10 – 100

Definitive radiological diagnosis

Preoperative biopsy

12

2

2

5

Operated on because of

Symptoms

Bleeding

Increase tumor size

5

9

2

Operated on because of

Erroneous/Unknown diagnosis

Large HA

8 (HCC)

2 (Unknown)

3

S Dardenne, Eu J Gastroenterol Hepatol 2010

37 Patients with HA

S Dardenne, Eu J Gastroenterol Hepatol 2010

37 Patients with HA

8 Conservative group – Reasons for observation

3 Size (10, 30, 40 mm)

1 Stable since 10 years

1 Pregnancy

3 Need for major hepatectomy

PRESUMED BENIGN

LIVER TUMOR

AT IMAGING

FNHHEPATIC

ADENOMADUBIOUS:

BIOPSY

CONSERVATIVE

APPROACH

< 5

CONSERVATIVE

APPROACH

IF DUBIOUS:

OPERATIVE

APPROACH

> 5

OPERATIVE

APPROACH

EXCEPT IF HIGHLY

SYMTOMATIC

EXCEPT IF

SYMTOMATIC OR

COMPLICATED

S Dardenne, Eu J Gastroenterol Hepatol 2010

Algorithm for FNH and HA

Nuova classificazione “molecolare” di HA (J Zucman-Rossi, Hepatology 2006)

Adenomas with TCF1/HNF1α mutation (46%): steatosis, bland

cytology, no inflammatory infiltrates

Adenomas with β-catenin mutation (12.5%): cytologic atypia,

pseudo-glandular formation

Adenomas with no mutation in TCF1/HNF1α or β-catenin

Tumors with inflammatory infiltrates (Teleangiectatic adenoma)

Lmphohistiocytic infiltrates, cytologic atypia, reactive ductular

proliferation, distrophic blood vessels)

Tumors without inflammation

Telangiectatic HA

(Telangiectatic focal nodular hyperplasia)

These tumors were originally thought to represent a

variant of focal nodular hyperplasia

However, their radiologic and pathologic

characteristics more closely resemble those of

hepatocellular adenomas

Unencapsulated, well-circumscribed lesion

Normal-appearing hepatocytes with

interspersed portal tract-like structures

Sinusoidal dilatation and peliosis, which give rise to

telangiectatic appearance and increase risk of hemorrage

Nuova classificazione “molecolare” di HA

(J Zucman-Rossi, Hepatology 2006)

Adenomas with TCF1/HNF1α mutation (46%): steatosis, bland

cytology, no inflammatory infiltrates

Adenomas with β-catenin mutation (12.5%): cytologic atypia,

pseudo-glandular formation

Adenomas with no mutation in TCF1/HNF1α or β-catenin

Tumors with inflammatory infiltrates (Teleangiectatic adenoma)

Lmphohistiocytic infiltrates, cytologic atypia, reactive ductular

proliferation, distrophic blood vessels)

Tumors without inflammation

Apparente diverso rischio di trasformazione maligna per

ogni gruppo

Carcinoma epatocellulare, o lesioni borderline tra

adenoma e carcinoma epatocellulare, identificate nel 46%

degli adenomi con mutazione di β-catenina, in contrasto

con il 6.8% degli adenomi con mutazioni di TCF1/HNF1α

Possibile non degenerazione maligna dell’adenoma

telangiectasico

La nostra esperienza

21 Pazienti (14 F, 7 M)

Età 1 – 15 anni (mediana 11 anni)

Studio Retrospettivo Italiano

1988 – 2010

FNH 18, HA 3

Studio Retrospettivo Italiano

1988 – 2010

FNH

Scoperta occasionale 13

Epatomegalia, massa, dolore 5

13 Asintomatici

7 Riscontro ecografico durante follow-up per: emosiderosi,

toxoplasmosi, trauma, carcinoide dell’appendice, modesta

epatomegalia

6 Trattamento precedente per tumore maligno (NB 2, WT 1,

AML 2, NH 1)

Studio Retrospettivo Italiano

1988 – 2010

FNH

ECO 18

TAC 11

RMN 9

Angiografia 1

Diagnosi definitiva non sempre ottenibile

Imaging suggestivo in 8

Diagnosi confermata da FU 9 – 17 anni

TRU-CUT (5)

FNAB (1)

OPEN (2)

8 Nessun altro trattamento: lesione stabile

Imaging non suggestivo in 10

FNAB 1 non diagnostico

OPEN 1

10 Asportazione completa: NED

FNH 18 Pazienti

Studio Retrospettivo Italiano

1988 – 2010

HA

Epatomegalia, massa, dolore 3

ECO 3

RMN 3

Angiografia 2

Imaging suggestivo in 1

1 TRU-CUT non diagnostico

2 Diagnosi all’esame estemporaneo

3 Asportazione completa – NED

1 Adenoma telangiectasico

HA 3 Pazienti

Conclusioni

D.Reymond, J. Plaschkes, J Pediatr Surg 1995

31 Patients with FNH 1966 - 1993

Resezione chirurgica 18: 3 DOD per complicanze (negli anni

60-70!), 15 NED a 4.4 anni dall’intervento

Biopsia 9: 1 DOD per complicanze, 8 NED a 7 anni dalla

diagnosi

1 Biopsia e successiva embolizzazione ramo principale AE 1

anno dopo (NED)

1 Biopsia, embolizzazione e resezione (NED)

2 Legatura AE destra, poi biopsia e legatura 3 branche AE

destra 16 e 2.5 anni dopo (NED)

Surgery not always required and

conservative approach can be adequate

T Lautz, J Pediatr Surg 2010

Review 172 Patients with FNH

Non operative management adopetd in adult practice

with good results

Non operative management feasible in appropriately

selected subset of children and adolescents

Currently 60 to 80% undergo tumor resection

because of symptoms, increasing in size or inability

to confidently rule out malignancy

Preferably to avoid major resections whenever

possible

Considerata la natura benigna di queste lesioni, la regola e’ che il paziente non deve correre alcun rischio

Approccio conservativo per FNH

Trattamento chirurgico per HA (?)

Importanza immagini radiologiche. RMN tecnica di scelta, ma accuratezza ancora variabile

Biopsia se indagini radiologiche non diagnostiche

FNH - HA

PRESUMED BENIGN

LIVER TUMOR

AT IMAGING

FNHHEPATIC

ADENOMADUBIOUS:

BIOPSY

CONSERVATIVE

APPROACH

NO β-Catenin mutation

CONSERVATIVE

APPROACH

IF dubious:

OPERATIVE

APPROACH

SI β-Catenin mutation

OPERATIVE

APPROACH

EXCEPT IF HIGHLY

SYMTOMATIC

EXCEPT IF

SYMTOMATIC OR

COMPLICATED

Algorithm for FNH and HA

Per diagnosi di certezza

BIOPSIA

Che tipo di biopsia?

Biopsia nell’area in cui non sono presenti la

cicatrice fibrosa o i vasi anomali:

Diagnosi può essere di fegato normale

Biopsia nell’area con fibrosi, epatociti e senza

dotti biliari ben rappresentati:

Diagnosi può essere di adenoma

Perchè il TRU-CUT può non essere diagnostico?

E ora decidiamo

insieme

cosa fare

Trattamento per NB St 4 all’età di 3 anni con intervento di asportazione massa retroperitoneale nel Maggio 2004

Ecografie addome negative fino al Febbraio 2010

ECO: Formazione epatica, solida, isoecogena, con tenue cercine ipoecogeno, diametro max 30 mm

RMN: formazione 25 mm del V segmento, isointensa in T2, con area centrale iperintensa a morfologia stellata; seconda lesione di 10 mm adiacente ad essa e terza lesione di 12 mm al VII. Non significativo wash-out.

FNH WAIT AND SEE

M. 10 Anni

Novembre 2010. ECO: lieve incremento lesione al V segmento (43 mm)

Gennaio 2011. ECO: ulteriore lieve incremento (51 mm)

Luglio 2011. RMN: la formazione al V presenta dimensioni di 51 mm; invariate le altre due formazioni

Il bambino è in ottime condizioni generali e non presenta dolore addominale (nell’ultimo anno cresciuto in altezza e peso)

M. 10 Anni

Che cosa facciamo??

WAIT AND SEE

BIOPSIA

ASPORTAZIONE

Contrast Enhanced Ultrasonography (CEUS)

Recent introduction of high-end US equipment combine with recent contrast agents

(microbubbles filled with sulfur exafluoride) provided marked improvements in the

characterization of focal liver lesions. FNH predicted on the basis of arterial phase

centrifugal filling and stellate vascularity. Adenoma is less reliably predicted on the

basis of centripetal or mixed filling without stellate vascularity. Sustained portal

phase enhancement is more common in FNH than Habut contributes less to the

differentiation of these lesions. TH Kim, AJR 2008

Contrast Enhanced Ultrasonography (CEUS)

L'uso del mdc ecografico di seconda generazione Sonovue (in

commercio da pochi anni) non è ancora raccomandato in età

pediatrica in quanto non ancora validato; tuttavia in letteratura

esistono già diversi lavori che ne attestano l'utilità proprio in età

pediatrica, soprattutto nei traumi, trapianti e reflusso vescico-

ureterale

CEUS: DIAGNOSI DI FNH

E ADESSO?

T Lautz, J Pediatr Surg 2010

Review

Observation alone 18%

Biopsy and observation 21%

Primary resection 61%

Indication for resection

Symptoms 48%

Inability to rule out malignancy 24%

Tumor growth 15%

Biopsy proven concurrent malignancy 9%

Transplant for another indication 6%

The clinical importance of the subclassification of hepatic

adenomas is based on the apparent difference in the risk of

malignant degeneration for each type

Synchronous hepatocellular carcinomas, or borderline

lesions between adenoma and hepatocellular carcinoma,

were identified in 46% of the adenomas in which β-

catenin was aberrantly activated, in contrast to only 6.8%

of adenomas carrying biallelic mutations in TCF1/HNF1α