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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO ANTÔNIO PEDRO
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO-SENSU
EM SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE
RITA DE CÁSSIA FERREIRA GONÇALVES
EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL: ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS E IMAGEM
DO TENSOR DE DIFUSÃO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
Niterói
2008
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RITA DE CÁSSIA FERREIRA GONÇALVES
EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL: ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS E IMAGEM
DO TENSOR DE DIFUSÃO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-
Graduação da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal Fluminense, como
requisito parcial para obtenção do Grau de
Mestre. Área de Concentração: Pediatria.
Orientador: Prof. Dr. MÁRCIO MOACYR DE VASCONCELOS
Co-orientadora: Profª ADRIANA ROCHA BRITO
Niterói
2008
RITA DE CÁSSIA FERREIRA GONÇALVES
EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL: ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS E IMAGEM
DO TENSOR DE DIFUSÃO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-
Graduação da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal Fluminense, como
requisito parcial para obtenção do Grau de
Mestre. Área de Concentração: Pediatria.
Aprovada em outubro de 2008.
BANCA EXAMINADORA
_________________________________________________________
Prof. Dr. JAIRO WERNER JR.
Universidade Federal Fluminense
__________________________________________________________
Prof. Dr. ALAIR AUGUSTO SARMET MOREIRA DAMAS DOS SANTOS
Universidade Federal Fluminense
_______________________________________________________
Prof. Dr. JUAN CLINTON LLERENA
Instituto Fernandes Figueira – Fundação Oswaldo Cruz
Niterói
2008
Dedico este trabalho ao
meu marido Marcelo, por ter
despertado em mim o encanto
pela docência.
AGRADECIMENTOS
A Deus pela vida, aos meus pais pelo amor e aos meus irmãos pela
cumplicidade que cultivamos.
Àquele que suscita em quem desfruta do privilégio de seu convívio, a crença
no ser humano, a você, MÁRCIO MOACYR DE VASCONCELOS, meu orientador,
professor, mestre e amigo, minha admiração e respeito pela dignidade que confere à
medicina, obrigada por sua atenção e disponibilidade. O ser humano é bom quando
torna melhores outros homens.
À professora, colega de mestrado e amiga Adriana Rocha Brito, cujo
empenho e dedicação foram imprescindíveis para que eu chegasse até aqui.
À acadêmica e futura pesquisadora em neurociências Letícia Faleiros,
incansável na busca do saber, a quem também pertence essa vitória.
Aos Drs. Romeu Côrtes Domingues e Luiz Celso Hygino da Cruz Júnior pela
oportunidade da realização desta pesquisa.
Ao Dr. Emerson Gasparetto, pela atenção e dedicação na avaliação dos
exames.
Aos colegas do mestrado, pelos momentos inesquecíveis de sala de aula, de
um campus a outro campus, sem perder o entusiasmo da trajetória acadêmica.
Aos pacientes e familiares, que permitiram a concretização deste trabalho.
SUMÁRIO
RESUMO................................................................................................................... 11
ABSTRACT................................................................................................................12
1 INTRODUÇÃO........................................................................................................13
2 EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL.........................................................................15
2.1 CLASSIFICAÇÃO................................................................................................ 16
2.2 ETIOPATOGENIA................................................................................................17
2.3 EPIDEMIOLOGIA................................................................................................ 20
2.4 ASPECTOS CLÍNICOS....................................................................................... 21
2.5 DIAGNÓSTICO................................................................................................... 22
3 NEUROIMAGEM E EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL........................................ 24
4 ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA........... 28
5 IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO................................................................... 31
6 POPULAÇÃO E MÉTODOS.................................................................................. 33
6.1 SELEÇÃO DOS CASOS E CONTROLES.......................................................... 34
6.2 EXAMES NEURORRADIOLÓGICOS................................................................. 35
6.3 ANÁLISE DOS RESULTADOS........................................................................... 36
7 RESULTADOS....................................................................................................... 41
7.1 DADOS DEMOGRÁFICOS................................................................................. 41
7.2 DADOS DA ESPECTROSCOPIA....................................................................... 41
7.3 DADOS DA IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO............................................. 42
8 DISCUSSÃO.......................................................................................................... 52
8.1 ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA........ 52
8.2 IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO................................................................ 56
9 CONCLUSÕES...................................................................................................... 60
10 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................... 61
11 APÊNDICE........................................................................................................... 68
11.1 MODELO DE FORMULÁRIO DE CONSENTIMENTO ESCLARECIDO.......... 69
12 ANEXOS...............................................................................................................71
12.1 CRITÉRIOS REVISADOS DO INSTITUTE OF MEDICINE PARA DIAGNÓSTICO DE TEAF ............................................................................... 72
12.2 ESCALA LÁBIO/FILTRO .............................................................................. ....74
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
FIGURA 1 Localização dos quatro voxels utilizados no exame de
espectroscopia de prótons com seus respectivos
espectros........................................................................................... 38
FIGURA 2 Localização de ROI’s utilizados no exame de imagem do tensor
de difusão.......................................................................................... 40
QUADRO 1 Achados anatômicos encontrados nas imagens pesadas em T2....... 43
QUADRO 2 Áreas avaliadas nos estudos prévios de espectroscopia na exposição fetal ao álcool.................................................................. 54
LISTA DE TABELAS TABELA 1 – Dados demográficos........................................................................ 42
TABELA 2 – Análise estatística do pico de N-acetil-aspartato entre casos e
controles........................................................................................ 43
TABELA 3 – Análise estatística da razão NAA/Cr entre casos e controles......... 44
TABELA 4 – Análise estatística da razão NAA/Cho entre casos e controles...... 44
TABELA 5 – Análise estatística do pico de colina entre casos e controles......... 45
TABELA 6 – Análise estatística da razão Cho/Cr entre casos e controles.......... 45
TABELA 7 – Análise estatística do pico de creatina entre casos e controles...... 46
TABELA 8 – Análise estatística do pico de mio-inositol entre casos e controles. 46
TABELA 9 – Análise estatística da razão Mi/Cr entre casos e controles............ .47
TABELA 10 – Análise estatística do valor médio de anisotropia fracionada em
áreas medidas no plano sagital....................................................... 48
TABELA 11A – Análise estatística do valor médio de anisotropia fracionada em
áreas medidas no plano axial.......................................................... .49
TABELA 11B – Análise estatística do valor médio de anisotropia fracionada em
áreas medidas no plano axial........................................................ 50
TABELA 11C – Análise estatística do valor médio de anisotropia fracionada em
medidas no plano axial.................................................................. 51
LISTA DE ABREVIATURAS
ADH Desidrogenase alcoólica
AF Anisotropia fracionada
ANOVA Análise de variância
ATP Trifosfato de adenosina
CC Corpo caloso
CDA Coeficiente de difusão aparente
CDC Center for Disease Control
Cho Colina
Cr Creatina
DCRA Defeitos congênitos relacionados ao álcool
DM Difusividade média
DNA Ácido desoxirribonucléico
EAF Efeitos alcoólicos fetais
ERM Espectroscopia por ressonância magnética
FDA Food and Drug Administration
GABA Ácido gama-aminobutiríco
Glx Glutamina, glutamato
ITD Imagem do tensor de difusão
Mi Mio-inositol
NAA N- acetil-aspartato
PET Tomografia com emissão de pósitrons
PPM Partes por milhão
PRESS Point-resolved spectroscopy
QI Quociente de inteligência
RM Ressonância magnética
ROI's Região de interesse
SAF Síndrome do álcool fetal
SNC Sistema nervoso central
STEAM Stimulated echo acquisition mode
TE Tempo de eco
TEAF Transtorno do espectro alcoólico fetal
TR Tempo de repetição
RESUMO
OBJETIVOS: Analisar comparativamente a estrutura dos tratos cerebrais de substância branca por meio da imagem do tensor de difusão e a composição metabólica de áreas encefálicas através da espectroscopia de prótons por ressonância magnética em crianças com transtorno do espectro alcoólico fetal e crianças normais, visando um melhor entendimento da fisiopatologia da teratogenicidade do álcool ao sistema nervoso central. POPULAÇÃO E MÉTODOS: A amostra deste estudo de casos-controles incluiu oito meninos com história epidemiológica de exposição fetal ao álcool (idade mediana 13,6 ±3,8 anos), diagnóstico de transtorno do espectro alcoólico fetal compatíveis com os critérios do Institute of Medicine e oito controles sadios do sexo masculino (idade mediana 12,1 ±3,4 anos), para realização dos exames de imagem. Na espectroscopia de prótons utilizou-se técnica PRESS com voxel único de 8 cm³, tempo de eco de 30 ms, tempo de repetição de 1.500 ms e 128 aquisições em scanner de 1,5T e foram analisadas as seguintes áreas: cíngulo anterior, lobo frontal esquerdo, estriado esquerdo e hemisfério cerebelar esquerdo. Estudaram-se os picos e as razões dos metabólitos N-acetil-aspartato, colina, creatina e o mio-inositol. Em seguida realizou-se a imagem do tensor de difusão no mesmo equipamento, analisando a anisotropia fracionada das seguintes regiões: cerebelo, substância subcortical frontal, cíngulo anterior, corpo caloso, núcleos basais, cápsula interna, tratos córtico-espinhal e fronto-pontino, radiação óptica e fascículos longitudinais superiores e inferiores bilateralmente. RESULTADOS: No exame de espectroscopia, as crianças com transtorno do espectro alcoólico fetal apresentaram diminuição da razão colina/creatina (p=0,020) no estriado esquerdo, e aumento da razão mio-inositol/creatina (p=0,048) no cerebelo esquerdo em relação aos controles. Não houve diferença estatisticamente significativa nos valores encontrados no cíngulo anterior e lobo frontal entre os dois grupos. Na imagem do tensor de difusão, o achado foi de redução significativa do valor de anisotropia fracionada no joelho do corpo caloso (p=0,028), não havendo alteração estatisticamente significativa nas demais áreas. CONCLUSÃO: Os achados da espectroscopia sugerem disfunção no cerebelo e estriado esquerdos, enquanto os resultados da imagem do tensor de difusão revelam comprometimento da microestrutura no joelho do corpo caloso nos indivíduos que foram significativamente expostos intra-útero ao álcool. Palavras-chave: transtorno do espectro alcoólico fetal, álcool, gestação, neurodesenvolvimento, espectroscopia de prótons, imagem do tensor de difusão, ressonância magnética, neuroimagem.
ABSTRACT OBJECTIVES: To analyze the structure of white matter cerebral tracts through diffusion tensor imaging and the metabolic constitution of brain areas through proton magnetic resonance spectroscopy in children affected with fetal alcohol spectrum disorders compared with normal children, aiming to increase our understanding of alcohol teratogenicity and pathophysiology within the central nervous system. POPULATION AND METHODS: The sample of this case-control study included eight boys with epidemiologic history of in utero exposure to alcohol (median age 13.6 ± 3.8 years) who were diagnosed with fetal alcohol spectrum disorder according to the Institute of Medicine criteria, and eight healthy male controls (median age 12.1 ± 3.4 years). All subjects underwent both neuroimaging studies. For the proton spectroscopy, an 8 cm3 single voxel approach with PRESS technique was used, with echo time 30 ms, repetition time 1500 ms, and 128 acquisitions in a 1.5T scanner, and four brain areas were analyzed: anterior cingulate, left frontal lobe, left striatum, and left cerebellar hemisphere. Peaks and ratios of metabolites N-acetylaspartate, choline, creatine, and myo-inositol were measured. Then, diffusion tensor imaging was done in the same scanner, in order to assess fractional anisotropy of the following brain regions: cerebellum, frontal subcortical white matter, anterior cingulate, corpus callosum, basal ganglia, internal capsules, corticospinal and frontopontine tracts, optic radiations, and superior and inferior longitudinal fascicles bilaterally. RESULTS: In the spectroscopy study, children with fetal alcohol spectrum disorder showed a decrease in choline/creatine ratio (p=0.020) in left striatum and an increase in myo-inositol/creatine ratio (p=0.048) in left cerebellum compared with controls. There was no statistically significant difference in all peaks and ratios from the anterior cingulate and frontal lobe between the two groups. In the diffusion tensor imaging, there was a significant decrease in fractional anisotropy from the corpus callosum genu (p=0.028), while the other areas showed no statistically significant difference. CONCLUSION: Proton spectroscopy findings suggest cerebellar and left striatum dysfunction, while diffusion tensor imaging results reveal impairment of corpus callosum genu microstructure in subjects that were significantly exposed in utero to alcohol. Keywords: fetal alcohol spectrum disorders, alcohol, pregnancy, neurodevelopment, proton spectroscopy, diffusion tensor imaging, magnetic resonance, neuroimaging.
1. INTRODUÇÃO
O álcool, substância depressora do sistema nervoso central (SNC) e
sabidamente teratogênica, tem seu uso socialmente aceito desde a Antigüidade
(CARDIM et al., 1986, p.191; HOBBS, RALL e VERDOORN, 1996, p. 386).
Atualmente, sua ingestão crônica e excessiva constitui grave problema de saúde
pública (BURD e WILSON, 2004, p.52; GRINFELD et al., 2000, p.41).
Sempre foi costume seu consumo entre os homens, e gradativamente tem
aumentado sua aceitação entre as mulheres (DAVIS et al., 2003, p. 214-217;
CESAR, 2006, p. 209-211), o que abre a possibilidade de encontro na prática clínica
de crianças que sofreram exposição pré-natal ao álcool, visto que a maioria das
gestações não é planejada (CORRÊA, FERREIRA e LEMONICA, 2000, p. 6; KOREN
et al., 2003, p.1181; NAIMI et al., 2003, p. 1136).
Em 1968, Lemoine descreveu um conjunto de anomalias observadas em
crianças de pais alcoolistas, com base em uma análise de 127 casos (LEMOINE et
al., 1968, p. 476-482; VOLPE, 2001, p.859). Porém, apenas em 1973 surgiu na
literatura o termo síndrome do álcool fetal – SAF (JONES et al.,1973, p.1267-1270).
Embora 100% prevenível, a SAF ultrapassa a síndrome de Down e a espinha bífida
como causa comum de retardo mental nos Estados Unidos (STOLER et al., 1998, p.
346; CDC, 2002, p. 10; CDC, 2003, p.660-662; GRINFELD et al., 2000, p. 44). Ainda
não se estabeleceu a quantidade de álcool necessária para induzir alterações no
concepto, logo, nenhuma alíquota pode ser considerada segura durante a gestação
(HOBBS, RALL e VERDOORN,1996, p.388).
Hoje, 40 anos após as primeiras descrições, apesar de terem sido abertas
várias frentes de estudo sobre o tema, a SAF ainda é definida com base em critérios
14
puramente clínicos, não havendo nenhum marcador laboratorial ou radiológico
específico.
O objetivo deste estudo é analisar os metabólitos cerebrais por meio da
espectroscopia de prótons por ressonância magnética (ERM) e avaliar a integridade
dos tratos de substância branca por meio da imagem do tensor de difusão (ITD) em
crianças e adolescentes com diagnóstico de transtorno do espectro alcoólico fetal
(TEAF), e comparar os resultados com crianças sadias de mesma faixa etária. Com
isso visamos oferecer contribuições que facilitem o diagnóstico.
2. EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL
A partir dessa observação, Lemoine e seu grupo na década de 1960 iniciaram
a investigação da associação do uso de álcool na gestação ao surgimento de
crianças com malformações congênitas.
Seu trabalho consistiu na observação de 127 crianças de até 16 anos, filhos
de pais alcoolistas, provenientes do seu serviço no Hôtel-Dieu e do Aérium de la
Civelière e do serviço de seu assistente Borteyru nos dispensários de higiene social e
no Instituto Médico-pedagógico de Papotière, na França.
Esse grupo pioneiro descreveu em detalhes um conjunto de alterações clínicas
que mais tarde deram origem aos critérios diagnósticos do que veio a se chamar
síndrome do álcool fetal (JONES et al., 1973, p. 1267-1271):
• Uma fácies muito particular – observou-se que as crianças apresentavam
semelhanças faciais “ao ponto que nos chega freqüentemente a afirmar o etilismo
materno visto a partir do filho” (LEMOINE et al., 1968, p. 476);
• Hipotrofia pôndero-estatural considerável;
• Grande freqüência de malformações;
• Perturbações psicomotoras.
Após esse estudo, os próximos relatos da associação entre álcool e
morfogênese aberrante do feto dataram de 1973, quando Jones et al. (p. 1267-1271)
descreveram o “padrão de malformações nos filhos de mães alcoolistas crônicas” a
partir do relato de oito casos de crianças de três grupos étnicos diferentes.
Considerada o mais amplo espectro de malformações atribuídas à exposição
pré-natal ao álcool, a SAF ainda traz muita controvérsia em sua definição. Em estudo
“Há alguns anos, nós somos surpreendidos pela semelhança muito particular de crianças provenientes de pais (principalmente mães) alcoolistas; e isto nos levou a aprofundar o problema” (LEMOINE et al.,1968, p. 476).
16
de 2003, Burd et al. (p. 719-724) compararam casos inicialmente diagnosticados
como SAF através dos “Critérios diagnósticos de síndrome do álcool fetal”, com os
critérios do “Institute of Medicine”, encontrando taxas de concordância de 59-71%.
Atualmente, 40 anos após a primeira descrição de Lemoine ainda não foram
completamente desvendados os mecanismos etiológicos da síndrome. Sabe-se que
nem todas as crianças são afetadas da mesma forma e intensidade. A
susceptibilidade fetal ao álcool é modulada pela quantidade ingerida, época da
exposição, estado nutricional e capacidade de metabolização materna e fetal
(FREIRE et al., 2005, p.376).
A questão do uso do etanol durante a gravidez não é apenas um problema de
aspecto médico, mas várias são as implicações sociais dessa associação, como o
aumento no risco de negligência, maus-tratos, além de um meio-ambiente
inadequado para o desenvolvimento infantil, com elevação do risco de mortalidade
(BURD e WILSON, 2004, p.52).
Outro aspecto social importante diz respeito à deficiência mental com prejuízo
intelectual, opções ocupacionais limitadas e dependência prolongada, além de vários
problemas comportamentais. Logo, os efeitos devastadores da exposição fetal ao
etanol persistem na idade adulta, com grave limitação na vida do indivíduo afetado e
sua família (SPOHR, WILLMS e STEINHAUSEN, 2007, p.175-179; MOMINO,
SANSEVERINO e SCHÜLER-FACCINI, 2008, s/p.).
2.1 CLASSIFICAÇÃO
Os sinais clínicos observados por Lemoine et al. (1968, p. 476-482) e
classificados por Jones et al. (1973, p.1267-1271) como padrões de malformações de
filhos de mães alcoolistas crônicas continuam sendo a base dos critérios diagnósticos
(MAY et al.1, 2004 apud MANNING e HOYME, 2007, p.231):
• Padrão característico de anomalias faciais (p.ex., fissuras palpebrais curtas,
filtro liso, lábio superior fino);
• Evidências de retardo do crescimento (pré e pós-natal);
1 MAY,et al. Alcohol comsumption and other maternal risk factors of fetal alcohol syndrome among three distinct samples of women before, during and after pregnancy: the risk is relative. American Journal of Medical Genetics 127C, 2004, p. 10-20.
17
• Evidências de anormalidades do SNC.
Em 1980, o grupo de estudo da síndrome do álcool fetal da “Research Society
on Alcoholism” propôs o termo efeitos alcoólicos fetais (EAF) para descrever crianças
que só possuíam alguns dos aspectos da síndrome. Porém, o termo teve seu uso
desencorajado por ser vago e inespecífico (MANNING e HOYME, 2007, p. 234)
Desde então, outras proposições têm sido sugeridas para melhorar o sistema
de classificação dos transtornos do espectro alcoólico fetal. A mais recente, de 2005,
consiste nos critérios do “Institute of Medicine” revisados (HOYME et al., 2005, p.44;
MANNING e HOYME, 2007, p.235) conforme anexo 1.
A classificação proposta considera seis tipos clínicos de transtornos do
espectro alcoólico fetal:
• Síndrome alcoólica fetal com exposição materna ao álcool confirmada;
• Síndrome alcoólica fetal com exposição materna ao álcool não confirmada;
• Síndrome alcoólica fetal parcial com exposição materna ao álcool confirmada;
• Síndrome alcoólica fetal parcial com exposição materna ao álcool não
confirmada;
• Defeitos congênitos relacionados ao álcool;
• Defeitos do neurodesenvolvimento relacionados ao álcool.
2.2 ETIOPATOGENIA A condição primordial para surgimento dos transtornos do espectro alcoólico
fetal é a ingestão de álcool pela gestante. Normalmente, as mulheres cessam ou
diminuem o consumo alcoólico ao saber que estão grávidas, porém mais da metade
das mulheres jovens bebem socialmente e a maioria das gestações não é planejada
(CORRÊA, FERREIRA e LEMONICA, 2000, p. 6; KOREN et al., 2003, p. 1181-1185;
NAIMI et al., 2003, p. 1136). E é no primeiro trimestre – quando se inicia o processo
de proliferação celular – que os efeitos do etanol são mais devastadores (VOLPE,
2001, p. 859-898). Nessa fase, a maioria ainda desconhece a gravidez.
Em 2006, Tough et al. realizaram pesquisa com 1.042 mulheres primíparas
que foram identificadas e contactadas até 3 meses antes do parto. Oitenta por cento
das participantes planejaram a gestação, e 99% sabiam que o álcool não era
18
recomendado durante a gravidez. O resultado revelou que quase metade das
mulheres que estavam planejando a gestação consumiu alguma quantidade de álcool
durante o período pré-reconhecimento do estado gestacional (p. 101 e 103).
Estudo semelhante já havia sido realizado no Brasil, em 2001 (KAUP,
MERIGHI e TSUNECHIRO, p. 575-580), com uma amostra de 445 puérperas
internadas em maternidade filantrópica de São Paulo. Do total de mulheres, 33,7%
(150) consumiram bebida alcoólica durante a gestação, sendo 17,8% (79) durante
toda a gestação e 15,9% (71) até a confirmação da gravidez, que, nesse grupo,
ocorreu em média por volta de 9,6 semanas.
Embora se tenha estabelecido que o padrão de consumo materno de etanol é
um modulador importante da susceptibilidade fetal (JONES e CHAMBERS, 1998,
p.317; FREIRE et al., 2005, p. 377, TOUGH et al., 2006, p. 98), a exata quantidade
de álcool necessária para induzir alterações no concepto não está definida, logo
nenhuma alíquota pode ser considerada segura durante a gestação (HOBBS, RALL e
VERDOORN, 1996, p.388; EUSTACE, KANG e COOMBS, 2003, p. 215-221). O
maior risco ocorre quando há consumo excessivo diário (2 – 6 doses de bebida
destilada/dia). Baixo peso e retardo mental podem ser encontrados com o consumo
de 15 mL de álcool por dia (ou 30 mL de destilado), o que eleva o seu nível sérico
para aproximadamente 50 mg% no sangue do cordão umbilical (GRINFELD et al.,
2000, p. 42). Se considerarmos bebidas fermentadas, aproximadamente 3 latas de
cerveja ou 3 taças de vinho por dia aumentam consideravelmente o risco de
anomalias fetais (DUERBECK2,1997 apud CORRÊA, FERREIRA e LEMONICA,
2000, p. 6).
Todo o álcool ingerido atravessa a barreira placentária, e o feto fica exposto à
mesma concentração que a mãe. No entanto, a exposição é maior para o concepto
porque o metabolismo e a eliminação são mais lentos. O líquido amniótico torna-se
impregnado de álcool não-modificado e acetaldeído, pois não possui a quantidade
necessária de enzimas para a sua biodegradação (KAUP, MERIGHI e
TSUNECHIRO, 2001, p.575).
Existem ainda fatores de risco que estão associados a uma maior
probabilidade de desenvolvimento das anomalias, como idade materna superior a 30
anos, raça não-branca, baixo nível sócio-econômico, outro filho com SAF ou defeitos
2 DUERBECK, Fetal Alcohol Syndrome. Comprehensive Therapy, Harvard, v.23, n.3, 1997, p. 179-183.
19
congênitos relacionados ao álcool (DCRA), uso concomitante de outras drogas,
violência familiar, abuso sexual, transtornos psiquiátricos, menor número de
consultas de pré-natal, maior número de gestações, entre outros (ADAMS et al.,
2002, p. 346; KVIGNE et al., 2003, p.296-303).
A busca de um genótipo materno e/ou fetal que possa predizer a ocorrência
dos TEAF é alvo de intensas pesquisas. Stoler, Ryan e Holmes, em 2002 (p. 780-
785) realizaram pesquisa com 404 mulheres para definir seu genótipo em relação aos
alelos de ADH (desidrogenase alcoólica), tendo como achados principais: freqüência
de ADH 2—3 em mulheres negras maior do que era previsto com base em estudos
prévios (THOMASSON, BEARD e LI3, 1995 apud STOLER , RYAN e HOLMES,
2002, p. 784); baixa freqüência dos genótipos ADH 2—1/ADH 2—3 em mulheres
brancas como esperado (BOSRON, LUMENG e LI4, 1988 apud STOLER, RYAN e
HOLMES, 2002, p. 784); mulheres com genótipo ADH 2—1/ ADH2—3 tinham maior
chance de ter filhos com restrição ao crescimento e feições de SAF. Esses achados
contradizem a sugestão (MC CARVER et al.5, 1997 apud STOLER, RYAN e
HOLMES, 2002, p. 781) de que a presença do alelo ADH 2—3 é protetora contra o
dano fetal. Logo, ainda são necessários novos estudos para associar os efeitos da
etnia sobre o risco de defeitos associados ao álcool.
As mulheres são metabolicamente menos tolerantes ao álcool que os homens,
sendo a quantidade necessária para intoxicação cerca de metade da quantidade
capaz de causá-la no indivíduo masculino. A vulnerabilidade para o desenvolvimento
de complicações clínicas e o risco de mortalidade também são maiores (NÓBREGA e
OLIVEIRA, 2005, p. 817).
A patogenia dos distúrbios causados pelo etanol ao desenvolvimento do SNC
ainda não foi completamente esclarecida (EUSTACE, KANG e COOMBS, 2003, p.
215-221). Parece estar primariamente relacionada à proliferação, migração e eventos
organizacionais dos neurônios, incluindo também prejuízos nos sistemas de
neurotransmissores e seus receptores, síntese e catabolismo (CHEN et al., 2003,
p.176; VOLPE, 2001, p. 863). Recentemente relatou-se que o cálcio e outros
3THOMASSON, BEARD e LI. ADH2 gene polymorphisms are determinants of alcohol pharmacokinetics. Alcoholism, Clinical and Experimental Research, 1995, 19: p.1494-1499. 4BOSRON, LUMENG e LI. Genetic polymorphism of enzymes of alcohol metabolism and susceptibility to alcoholic liver disease. Molecular Aspects of Medicine. 1998, 10: p. 147-158. 5MC CARVER et al. Alcohol dehydrogenase 2-3 allele protects against alcohol-related birth defects among African-Americans. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics., 1997, 282: p. 1095-1101.
20
segundos mensageiros são os principais alvos da ação do álcool na migração
neuronal, sugerindo que um melhor controle dessas vias sinalizadoras poderia
minimizar a migração aberrante (KUMADA et al., 2007, p. 468).
A exposição do tecido embrionário ao álcool afeta várias funções celulares
críticas para o crescimento e desenvolvimento do organismo, como inibição da
síntese de DNA e proteínas; ademais, altera a assimilação de nutrientes como a
glicose e aminoácidos, bem como as vias que regulam esses processos bioquímicos
(SAMBA, MOUKO e SENGA, 1999, p.46; SHIBLEY e PENNINGTON, 1997, p.423-
434).
O álcool atravessa rapidamente a placenta e a barreira hematoencefálica fetal,
no entanto seu metabolismo depende integralmente do fígado materno. O feto sofre
ainda com a desnutrição materna, devido ao alcoolismo crônico, e conseqüentes
deficiências de vitaminas e oligoelementos, episódios de hipoglicemia, além de
efeitos hipóxico-isquêmicos. Experiências in vitro demonstraram que a exposição ao
álcool em ovelhas próximas do termo diminui a glicemia, a taxa metabólica, a
atividade elétrica cerebral e os movimentos respiratórios fetais (VOLPE, 2001, p. 859-
898).
A alteração da vasorreatividade cerebrovascular também deve ser um dos
mecanismos de dano cerebral, além de ampliar as lesões se ocorrerem outros
insultos hipóxico-isquêmicos (MAYOCK et al., 2007, p. 975).
2.3 EPIDEMIOLOGIA A incidência e prevalência da SAF e dos DCRA não são claramente
estabelecidas. Há relatos de que pelo menos metade das mulheres canadenses e
norte-americanas beba socialmente, e que como metade das gestações não é
planejada, aproximadamente um quarto dos recém-nascidos sejam expostos ao
álcool em algum momento da gestação (NAIMI et al., 2003, p. 1136; KOREN et al.,
2003, p.1181). Segundo dados do Center for Disease Control (CDC, 2002, p.9-12), 3
a 5% das mulheres continuam a consumir álcool durante a gestação, e em muitos
casos, consumo pesado, com mais de cinco drinques por ocasião e freqüentemente
várias vezes por semana (BURD e WILSON, 2004, p.52). Ainda não há dados
referentes aos países em desenvolvimento, mas acredita-se que em todo o Ocidente,
21
a epidemiologia da SAF e dos DCRA seja semelhante (CHAMBERS et al., 2005, p.
2022-2028).
Existe uma estimativa de incidência mundial, na qual a SAF corresponderia a
1,9 caso/1.000 nascidos vivos e que a incidência dos DCRA seria de 1 caso/300
nascidos vivos (VOLPE,2001, p. 859). Porém esses dados dependem de fatores
culturais e sociais de cada região, quanto ao consumo de álcool pelas mulheres,
podendo assumir taxas pelo menos 10 vezes mais altas em populações de risco.
Além disso, a taxa de incidência da SAF/TEAF pode ser enormemente subestimada
pelo desconhecimento dos profissionais de saúde (ELGEN, BRUAROY E
LAEGREID, 2007, p. 237-241; JONES, 1999, p.405-406; JONES et al., 2006, p.
1734- 1738; GAHAGAN, et al., 2006, p. 657-668).
2.4 ASPECTOS CLÍNICOS
De acordo com a definição da doença, existem três aspectos primordiais no
espectro clínico da SAF. O primeiro deles, mais evidente ao nascimento, é o retardo
do crescimento pré e pós-natal, que se apresentará com predomínio de déficit do
crescimento linear em relação ao crescimento ponderal, padrão que tende a se
inverter no decorrer do tempo (HOYME et al., 2005, p.39-47).
O acometimento do SNC é o mais grave, com alterações anatômicas –
microcefalia e alterações na arquitetura encefálica – e alterações
eletroencefalográficas, distúrbios psiquiátricos, desordens do intelecto e dificuldades
na adaptação social (OLNEY et al., 2002, p.109; BURD et al., 2003, p. 697; LIMA,
2005, p.27).
O terceiro aspecto consiste nos achados faciais, como fissuras palpebrais
curtas, prega epicântica, achatamento da ponte nasal, hipoplasia maxilar e
adelgaçamento do lábio superior, os quais são muito específicos de SAF, não sendo
encontrados conjuntamente em nenhuma outra situação clínica (VOLPE,2001, p.860;
CLARK et al.,2000,p.1096-1099).
Estudo recente sobre os distúrbios psicopatológicos de crianças com história
de exposição fetal ao álcool (FRYER et al., 2007, p. 733-741) relata que muitas
podem ser as apresentações neuropsiquiátricas resultantes dessa exposição, dentre
22
elas, transtorno de déficit de atenção/ hiperatividade, depressão, distúrbio desafiador
e de oposição, distúrbios de conduta e fobias.
Além desses itens, que são a base do diagnóstico da doença, pode-se
encontrar ainda alterações nos membros, alterações oculares, fenda palatina e
lesões cardíacas congênitas (VOLPE , 2001, p.862).
2.5 DIAGNÓSTICO O diagnóstico é puramente clínico. Até o presente momento não existem
marcadores laboratoriais ou radiológicos que isoladamente definam a SAF. Têm sido
propostos critérios, dos quais os mais utilizados são o “controle diagnóstico de SAF”,
e os critérios do “Institute of Medicine”. No entanto, estudo recente demonstra que,
retrospectivamente, houve discordância no diagnóstico da síndrome em análise de
385 pacientes avaliados comparativamente por ambos (BURD et al., 2003, p.719-
724).
Essa dificuldade impossibilita em muitos casos um diagnóstico precoce, o qual
pode servir como fator protetor, associado a melhor qualidade de vida, pois
proporciona um meio-ambiente mais estável, com a elegibilidade do indivíduo afetado
a programas específicos de reabilitação (STOLER e HOLMES, 2004, p.21; MOMINO,
SANSEVERINO e SCHÜLER-FACCINI, 2008, s/p.).
Excetuando-se os casos mais graves, o reconhecimento de que uma criança
foi afetada por exposição fetal ao álcool é extremamente difícil, desde o período
neonatal até por volta dos quatro anos de idade (ADAMS et al., 2002, p. 345;
STOLER e HOLMES, 2004, p.21-27).
Várias frentes para tentar estabelecer um marcador clínico ou laboratorial que
facilite ou que oriente o diagnóstico têm sido abertas. D’Angiulli et al. (2006, p.127-
133) realizaram estudo sobre padrões eletroencefalográficos da exposição pré-natal
ao álcool e concluíram sugerindo que embora o impacto nas funções cognitivas e
sensoriais possa envolver extensas redes neurais, o eletroencefalograma poderá no
futuro conduzir à identificação de marcadores neurofisiológicos de exposição ao
álcool.
Outras pesquisas já foram feitas tentando estabelecer uma forma de detecção
da exposição intra-uterina ao etanol com base em marcadores do sangue materno.
23
Porém, seus achados não foram capazes de predizer o dano induzido pelo álcool
durante a gestação (STOLER et al., 1998, p.346-352).
3. NEUROIMAGEM E EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL Desde os primeiros relatos da síndrome do álcool fetal, os efeitos substanciais
sobre o desenvolvimento cerebral foram evidentes (RILEY, MCGEE e SOWELL,
2004, p. 35). A partir dessa informação, os estudos morfológicos do SNC exposto ao
álcool começaram a ser realizados em necropsias. Os achados encontrados
mostraram desorganização do SNC, com erros na migração, microcefalia, alterações
em corpo caloso, núcleos da base e cerebelo, além de heterotopias neurogliais (ibid).
Em 1996, Mattson et al. (p.1090) publicaram pesquisa através de RM em que
avaliaram 6 crianças com SAF e 7 controles, demonstrando redução significativa no
volume hemisférico, núcleos da base e diencéfalo dos casos em relação aos
controles. Seus estudos continuaram em 1998, quando fizeram sua “revisão de
achados neuroanatômicos em crianças com SAF e exposição fetal ao álcool”, na qual
utilizaram estudos com imagens de RM combinada com análises quantitativas,
concluindo que áreas como os núcleos da base, o corpo caloso e partes do cerebelo
devem ser especialmente suscetíveis aos efeitos teratogênicos do álcool. Tais
achados sugerem que a descoberta de áreas específicas do cérebro que são
afetadas pelo álcool pode permitir aos pesquisadores a busca por padrões de
vulnerabilidade do cérebro, o que ajudaria na detecção de crianças afetadas
(ROEBUCK, MATTSON e RILEY, 1998, p. 339-344).
Clark et al. (2000, p.1096-1099) realizaram avaliação estrutural e funcional da
integridade cerebral de pacientes com SAF e sem retardo mental. Foram realizadas
ressonância magnética (RM) e tomografia com emissão de pósitrons (PET), de 19
pacientes (casos) e 15 controles e apenas um caso apresentou alteração estrutural.
Porém na avaliação funcional observou-se redução relativa nas taxas metabólicas
25
cerebrais em cinco regiões, compreendendo o tálamo e a cabeça do núcleo caudado
bilateralmente e corpo do caudado direito.
A partir de relatos de que agenesia parcial ou total do corpo caloso não era
incomum em pacientes com SAF em estudos post-mortem, Sowell et al. (2001, p.
235-244) realizaram estudo sobre a morfologia e localização do corpo caloso e suas
correlações cognitivas. Vinte sujeitos expostos in utero ao álcool e 21 controles não
expostos foram estudados entre 8 e 22 anos de idade através de RM de crânio e
técnicas analíticas de imagem. Os autores concluíram que o corpo caloso estava
deslocado em pacientes expostos, além de apresentar redução volumétrica quando
comparados ao grupo controle. Esse deslocamento se localizava na região mais
posterior, no istmo e esplênio do corpo caloso, com localização mais inferior e
anterior em pacientes expostos, o que clinicamente foi associado a alterações nas
habilidades de aprendizado verbal nos casos versus controles.
Bookstein et al. (2002, p. 162-174) usaram um modelo matemático de
avaliação das relações geométricas das imagens cerebrais, em grande estudo
envolvendo 60 controles normais, 60 indivíduos com SAF diagnosticada e 60
indivíduos com EAF, com idade entre 14 e 37 anos. Seus dados revelaram que a
forma do corpo caloso esteve sistematicamente muito mais variada no cérebro
afetado pelo álcool que no dos sujeitos normais.
Sowell et al. (2002, p.1807-1819) mapearam padrões de assimetria na
substância cinzenta cortical de adolescentes com exposição pré-natal pesada ao
álcool. Foram feitas RM de crânio em 21 sujeitos de 8 a 22 anos com história de
exposição pré-natal e 83 controles sadios entre 8 e 25 anos. Observou-se assimetria,
com redução da densidade da substância cinzenta nas regiões inferior e posterior
dos lobos temporais, o que foi mais proeminente no hemisfério esquerdo que no
direito.
Riley, McGee e Sowell (2004, p. 35-41) realizaram extensa e rigorosa revisão
sobre essa última década da neuroimagem e os efeitos teratogênicos do álcool.
Verificaram que um dos achados mais consistentes na análise de imagens de RM é a
redução do tamanho da abóbada craniana, efeito que parece muito mais evidente em
indivíduos com SAF que em indivíduos sem dismorfologia facial (MATTSON et al,
19926, 19947; ARCHIBALD et al., 20018; ROBIN e ZACHAI, 19949; JOHNSON et al.,
6 MATTSON et al. Fetal alcohol syndrome: a case report of neuropsychological, MRI and EEG assessment of two children. Alcoholism, Clinical Experimental Research, 1992, 16:1001-1003.
26
199610; SWAYZE et al., 199711; RIIKONEN et al.12,1999 apud RILEY, MCGEE e
SOWELL,2004, p.36; MATTSON et al.,1996, p.1088-1093). Confirmando achados
prévios de necropsia, eles sugeriram que o cerebelo, que participa intensamente do
controle motor, da manutenção do equilíbrio e ainda da atenção e certos tipos de
aprendizado, é uma estrutura particularmente sensível à exposição pré-natal ao
álcool (MATTSON et al., 19926, 19947; ARCHIBALD et al., 20019; SOWELL et al.,
199613 apud RILEY, MCGEE e SOWELL, 2004, p. 37; MATTSON et al., 1996,
p.1088-1093). Reafirmaram também o corpo caloso como estrutura que sofre
mudanças estruturais dramáticas com a exposição intra-uterina ao etanol.
Outra estrutura envolvida compreende os núcleos da base, que estão
envolvidos em movimentos voluntários, movimentos oculares e cognição,
particularmente com funções executivas como a solução de problemas, formação de
conceitos e memória (RILEY, MCGEE e SOWELL, 2004, p. 35-41). Observou-se
redução do volume dos núcleos da base nos casos versus controles (ARCHIBALD,
20018 apud RILEY, MCGEE e SOWELL, 2004, p. 36-37). Baseados nesse achados,
os autores concluíram que o crescimento cerebral continua a ser prejudicado muito
tempo após o insulto pré-natal da exposição ao álcool. Como perspectivas futuras,
citaram a técnica da imagem do tensor de difusão como um recurso que poderia ser
crítico à compreensão dos efeitos do álcool no feto, por ser capaz de mapear os
tratos de substância branca.
Pesquisa mais recente, de 2005, utilizou a RM funcional para avaliar a função
de memória espacial de crianças e adultos com TEAF. Sugeriram com seus
resultados que o prejuízo à memória espacial nos indivíduos expostos não melhora
com a idade e que a RM pode ser útil na avaliação da função cerebral desses
indivíduos (MALISZA et al., 2005, p. 1150).
7 MATTSON et al. A decrease in the size of the basal ganglia following prenatal alcohol exposure: a preliminary report. Neurotoxicology and Teratology. 1994, 16: 283-289. 8 ARCHIBALD et al. Brain dismorphology in individuals with severe prenatal alcohol exposure. Developmental Medicine and Child Neurology, 2001, 43:148-154. 9 ROBIN e ZACHAI. Unusual cranio-facial dysmorphia due to prenatal alcohol and cocaine exposure. Teratology, 1994, 50:160-164. 10 JOHNSON et al. Fetal alcohol syndrome: cranio-facial and central nervous system manifestations. American Journal of Medical Genetics, 1996, 61:329-339. 11 SWAYZE et al. Magnetic resonance imaging of brain anomalies in fetal alcohol syndrome. Pediatrics, 1997, 99: 232-240. 12 RIIKONEN et al. Brain perfusion SPECT and MRI in foetal alcohol syndrome. Developmental Medicine and Child Neurology, 1999, 41: 652-659. 13 SOWELL et al. Abnormal development of the cerebellar vermis in children prenatally exposed to alcohol: size reduction in lobules I-V. Alcoholism, Clinical and Experimental Research, 1996, 20: 31-34.
27
Bookstein et al. (2007, p. 868-879), avaliaram a forma do corpo caloso em
lactentes através de ultra-sonografia transfontanela e descreveram um aspecto
particular dessa estrutura na linha média, com aparência de um gancho, entre o
esplênio e o maior diâmetro do arco nesse plano. Esse achado foi estatisticamente
associado à exposição fetal ao álcool.
Paralelamente a esses últimos estudos, vêm sendo feitas análises mais
detalhadas do SNC, através da espectroscopia de prótons e do tensor de difusão por
ressonância magnética, que constituem o foco de avaliação dessa pesquisa.
4. ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA Segundo Brandão e Domingues (2002, p.2), a espectroscopia de prótons por
ressonância magnética (ERM), exame que foi aprovado pelo FDA (Food and drug
administration) em 1995, marca o início de uma nova era na neurorradiologia.
Trata-se de método rápido, não-invasivo, de fácil aplicação, e que fornece
informações sobre a bioquímica do parênquima encefálico, tanto na normalidade,
quanto em situações patológicas. Com isso, permite identificar áreas que ainda não
apresentam alteração estrutural visível à ressonância magnética convencional, mas
que já tenha alterado seu metabolismo (ibid).
É um método para investigação neuroquímica celular in vivo
(FRIEDMAN, et al., 200314, apud BRITO, 2006, p.33), capaz de identificar
importantes metabólitos cerebrais e podendo revelar comprometimento regional do
metabolismo (BRANDÃO e DOMINGUES, 2002, p. 2).
A espectroscopia é um exame que utiliza os mesmos princípios físicos da
ressonância magnética (RM) convencional, diferindo apenas na forma como os dados
são processados e apresentados, pois fornece ao invés de imagens, espectros sob a
forma de gráficos (ibid).
Núcleos específicos contidos no metabólito dão origem tanto a um único pico,
como a múltiplos picos que são posicionados ao longo do eixo horizontal, que é o
eixo da freqüência, e a posição de um dado pico é conhecida como chemical shift,
cuja unidade é dada em partes por milhão (ppm) e decresce da esquerda para a
direita, de 4 para 0. O eixo vertical se refere à amplitude do sinal, com a área sob a
curva de cada pico refletindo a concentração do metabólito designado
(VASCONCELOS, 2005, p.34).
14 FRIEDMAN et al. Regional brain chemical alterations in young children with autism spectrum disorder. Neurology, v.60, p. 100-107, 2003.
29
O campo magnético correspondente a cada núcleo é influenciado pelas
diferentes substâncias químicas presentes ao seu redor. Diferentes “vizinhos
químicos” vão gerar freqüências de ressonância levemente diferentes. Essa diferença
é a base da ERM (DROST, RIDDLE, CLARKE, 2002, p. 2178). Logo, a freqüência de
ressonância depende de seu ambiente químico (COX, PURI, 200415, apud BRITO,
2006, p. 33).
Os espectros podem ser obtidos a partir de vários átomos, porém, o mais
utilizado é o hidrogênio, por sua abundância natural no organismo e sua alta
sensibilidade magnética em relação aos demais núcleos (MAIER, 1995, p. 299).
O exame espectroscópico pode ser realizado utilizando-se um único voxel ou
vários voxels posicionados simultaneamente (multivoxel). Na técnica de voxel único é
mais fácil homogeneizar o campo magnético e a supressão da água e gordura é mais
eficaz, sendo a técnica mais utilizada (BRANDÃO e DOMINGUES, 2002, p.6). Para o
posicionamento do voxel na área desejada, é necessário primeiro obter uma imagem
de RM pesada em T1 ou T2 (VASCONCELOS, 2005, p. 34).
O posicionamento do voxel baseia-se na interseção de três planos ortogonais
equivalentes a três pulsos de radio-freqüência (DROST; RIDDLE; CLARKE, 2002,
p.2180). O método de localização a ser utilizado deve ser escolhido entre as
seqüências STEAM (stimulated echo acquisition mode), que usa três pulsos de 90°
para obter um “eco estimulado”, e a PRESS (point resolved spectroscopy), que usa
um pulso de 90° e dois de 180° para um “eco spin”. Essa atualmente é a técnica
usada pela maioria dos autores, uma vez que oferece o dobro da relação sinal/ruído,
tornando os picos dos espectros mais nítidos e distinguíveis, além do menor tempo
de aquisição do espectro em comparação com a seqüência STEAM (BRANDÃO e
DOMINGUES, 2002, p.4).
Outros parâmetros necessários para a realização do exame são o tempo de
eco (TE), tempo de repetição (TR) e o número de aquisições. Com um TE curto
identifica-se um maior número de metabólitos, sendo essencial para avaliar
metabólitos compostos como a glutamina, o glutamato, o N-acetilaspartilglutamato
(NAAG), o mio-inositol (Mi), GABA e os lipídios (STANLEY, 2002, p. 317).
Os metabólitos mais estudados pela espectroscopia de prótons são:
15 COX, I. P.;PURI, B.K. In vivo MR spectroscopy in diagnosis and research of neuropsychiatric disorders. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, v. 70, p. 357-360, 2004.
30
• N-acetil-aspartato (NAA): picos em 2,02; 2,5 e 2,6 ppm. Marcador de
densidade e viabilidade neuronal e axonal (BRANDÃO e DOMINGUES, 2002, p.10).
É um dos mais abundantes aminoácidos no SNC, localizado predominantemente nos
neurônios, axônios e dendritos. O NAA é sintetizado na mitocôndria e está
estreitamente relacionado com o metabolismo energético mitocondrial (TOAL;
MURPHY, D.; MURPHY, K., 200516, apud BRITO, 2005 p.35).
• Creatina (Cr): picos em 3,02 e 3,94 ppm. Reservatório de fosfato de alta
energia para geração de trifosfato de adenosina (ATP) (DROST; RIDDLE; CLARKE,
2002, p. 2179), logo funciona como marcador do metabolismo cerebral. É o
metabólito mais estável, varia pouco no tecido cerebral normal, sendo por isso
comumente usado como padrão interno (BRANDÃO e DOMINGUES, 2002, p.10).
• Colina (Cho): pico em 3,22 ppm. Constituinte do metabolismo fosfolipídico da
membrana celular, sendo marcador de renovação da membrana (BRANDÃO e
DOMINGUES, 2002, p.10).
• Mio-inositol (Mi): picos em 3,56 e 4,06 ppm. Marcador glial localizado em
astrócitos. É o mais importante osmólito ou regulador do volume celular (BRANDÃO e
DOMINGUES, 2002, p.10). O Mi é um importante regulador do balanço osmótico
cerebral e é também o precursor do fosfoinositol, envolvido no sistema de segundo
mensageiro da membrana celular (ROSS e SACHDEV, 2004, p. 85).
• Glutamina e glutamato (Glx): picos em 2,1 e 2,55 ppm. O glutamato é o
principal neurotransmissor excitatório, enquanto a glutamina participa da
desintoxicação e regulação das atividades dos neurotransmissores (BRITO, 2006, p.
35).
• Lactato: pico em 1,32 e 1,33, com um segundo pico em 4,1 ppm. Normalmente
é baixo no tecido cerebral. Sua elevação indica metabolismo anaeróbio (BRITO,
2006, p.35). A presença do pico de lactato é sempre patológica (BRANDÃO e
DOMINGUES, 2002, p.10).
16 TOAL, F.; MURPHY, D.G.M.; MURPHY, K.C. Autistic-spectrum disorders: lessons from neuroimaging. British Journal of Psychiatry, v. 187, p. 395-397, 2005.
5. IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA Exame aprovado para uso clínico pelo FDA em 2001, a imagem do tensor de
difusão (ITD) permite explorar a estrutura anatômica da substância branca in vivo e
estimar a integridade estrutural e conectividade da microestrutura cerebral
(SULLIVAN e PFEFFERBAUM, 2003, p. 244), pois retrata os feixes de substância
branca com base na capacidade de difusão da água (PELED et al., 1998, p. 27).
Várias aplicações clínicas têm sido atribuídas à imagem do tensor de difusão,
principalmente para avaliar o desenvolvimento cerebral, ou mudanças devido à idade,
ou ainda para o diagnóstico de vários distúrbios neurológicos (MASUTANI et al.,
2003, p. 61).
O tensor de difusão contém informações sobre a orientação espacial dos
tratos nervosos (SULLIVAN e PFEFFERBAUM, 2003, p. 244) , funcionando como um
modelo matemático de difusão da água no espaço tridimensional (JELLISON et al.,
2004, p. 356; ASSAF e PASTERNAK, 2008, p.51). Constitui ferramenta única, não-
invasiva que permite visualização da estrutural tecidual, o que não é acessível com
os métodos de ressonância convencionais (ABE et al., 2002, p. 433).
Quando as moléculas de água se difundem igualmente em todas as direções,
chamamos isto de difusão isotrópica. Esse fenômeno é típico dentro dos ventrículos.
Na substância branca, em conseqüência da arquitetura das fibras axonais, a difusão
livre das moléculas de água é impedida pela presença das membranas celulares,
bainhas de mielina e outras estruturas, particularmente os tratos, refletindo as
propriedades anisotrópicas da substância branca. Assim, o movimento das moléculas
de água é bem maior longitudinalmente ao eixo axonal do que perpendicular a ele
(BARNEA-GORALY et al., 2003, p.82; ABE et al., 2002, p. 244).
32
O tensor oferece um índice de coerência da direção das fibras dos tratos e da
integridade da estrutura celular. Com base nesses dados fornecidos, muitas medidas
quantitativas e absolutas podem ser determinadas e mapeadas. Escalas métricas são
utilizadas para simplificar a interpretação dessas informações, como o coeficiente de
difusão aparente (CDA) e a anisotropia fracionada (AF) (BASSER; PIERPAOLI, 1996,
p. 209).
A AF mede a fração da magnitude total da anisotropia de difusão. Os valores
de AF variam desde 0 (difusão totalmente isotrópica) até 1 (difusão totalmente
anisotrópica) (MOSELEY; BAMMER; ILLES, 2002, p. 401).
Por meio da ITD podem ser obtidos parâmetros quantitativos da difusão da
água, que refletem preservação axonal, e imagens da organização da substância
branca global, que constituem o mapa colorido, desenvolvido para visualização dos
feixes de fibras (CRUZ e SORENSEN, 2005, p. 121). O método de visualização dos
feixes é chamado de tractografia ou fascigrafia por RM, o qual produz mapeamento
detalhado dos tratos de substância branca, isto é, uma dissecção in vivo com uso de
instrumento de computação gráfica sobre as imagens em difusão por RM. Fornece
ainda uma análise da preservação dos axônios, mapeia a orientação dos fascículos
das fibras e delineia as vias neurais específicas em alta resolução (TAYLOR et al.,
2004, p. 203-204).
Uma importante limitação da técnica consiste na perda da especificidade para
tratos que se orientem paralelamente ou partam do mesmo ponto (WAKANA et al.,
2004, p. 79).
6. POPULAÇÃO E MÉTODOS Trata-se de estudo de casos-controles, no qual os pacientes foram recrutados
no período de dezembro de 2005 a maio de 2007, e os exames realizados entre
junho de 2006 e maio de 2007, na clínica Multi-imagem Ressonância Magnética, em
Ipanema, Rio de Janeiro.
Os casos foram recrutados do ambulatório de neuropediatria do Hospital
Universitário Antônio Pedro (três casos); do ambulatório de genética do Instituto
Fernandes Figueira (dois casos); e da Escola de Educação Especial da Associação
Pestalozzi de Niterói (três casos), totalizando oito casos. Os controles utilizados
participaram de pesquisa prévia sobre o estudo do autismo por meio da ITD e da
ERM, totalizando oito controles.
Esta pesquisa foi submetida e aprovada pelo Comitê de Ética em pesquisa do
Hospital Universitário Antônio Pedro – Universidade Federal Fluminense - em
dezembro de 2004 sob o registro CEP: CMM/HUAP – 148/2004. Como houve
parceria com o serviço de genética do Instituto Fernandes Figueira - IFF/ FIOCRUZ, o
projeto foi ainda submetido ao Comitê de Ética desta instituição de pesquisa, sendo
também aprovado sob o registro da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa nº
0014.0.008.000-06.
34
6.1 SELEÇÃO DOS CASOS E CONTROLES Para recrutamento dos casos, os pacientes com transtorno do espectro
alcoólico fetal, deveriam apresentar os seguintes critérios de inclusão:
• Sexo masculino;
• Idade entre oito anos completos e 18 anos incompletos;
• Preferência manual direita;
• Diagnóstico de transtorno do espectro alcoólico fetal, feito por médico
geneticista ou neuropediatra, sendo compatíveis com os critérios do “Institute
of Medicine” (HOYME et al.,2005, p.44);
• Leitura e assinatura pelos pais ou responsáveis legais do formulário de
consentimento informado (apêndice 1), que autoriza a inclusão na pesquisa
e a realização dos exames de imagens e fotografias.
Quanto aos critérios de exclusão e retirada da pesquisa, os casos não
poderiam apresentar nenhum dos seguintes:
• História de uso pela mãe de outras drogas durante a gestação;
• História de asfixia perinatal aguda;
• História de infecção congênita;
• História de qualquer doença com envolvimento de sistema nervoso central;
• Uso de aparelho dentário ou qualquer prótese metálica;
• Desejo de retirar-se da pesquisa a qualquer momento.
Para o recrutamento dos controles, foram utilizados os seguintes critérios de
inclusão:
• Crianças normais e previamente sadias;
• Sexo masculino;
• Preferência manual direita;
• Bom rendimento escolar;
• Ausência de história materna de uso de álcool;
• Ausência de uso de medicação regular;
35
• Leitura e assinatura pelos pais ou responsáveis legais do termo de
consentimento informado, autorizando a inclusão na pesquisa e a realização
dos exames de imagem.
Os controles também não poderiam satisfazer nenhum dos critérios de
exclusão já descritos para os casos.
Todos os participantes foram submetidos à anamnese e exame físico na
consulta de recrutamento, e os casos foram também fotografados nas vistas frontal e
sagital. Então, oferecia-se aos pais a realização dos exames e a inclusão na
pesquisa. Os pais que concordavam eram informados da necessidade de
comparecer à clínica Multi-imagem Ressonância Magnética, localizada à Rua
Almirante Saddock de Sá, 266, Ipanema, Rio de Janeiro, para realização dos exames
previamente agendados, sendo ainda instruídos acerca do preenchimento e
assinatura do termo de consentimento esclarecido. Além disso, foram esclarecidas as
dúvidas sobre a participação do menor na pesquisa. Os pais que participaram do
estudo receberam a quantia de cinqüenta reais (R$ 50,00) para custear suas
despesas com transporte e alimentação no dia do exame.
6.2 EXAMES NEURORRADIOLÓGICOS Todos os exames de ressonância magnética foram realizados gratuitamente
na clínica Multi-Imagem Ressonância Magnética, sob a supervisão dos doutores
Romeu Côrtes Domingues e Luiz Celso Hygino da Cruz Júnior e no mesmo
equipamento de 1,5 Tesla (Symphony Maestro Class, Siemens®, Germany).
Os pacientes passaram por um protocolo de imagens padronizado, que incluía
imagens anatômicas pesadas em T2 nos planos axial, sagital e coronal, usadas como
guia para localização das áreas a serem avaliadas.
Para a realização do exame de ERM, quatro voxels únicos de 8 cm³ (2,0 X 2,0
X 2,0 cm) foram posicionados nas seguintes áreas de interesse : lobo frontal
esquerdo; giro do cíngulo anterior esquerdo; estriado esquerdo e hemisfério cerebelar
esquerdo (Figura 1).
Cada região cerebral foi processada sucessivamente. Foi utilizada a técnica
Point Resolved Spectroscopy (PRESS), com tempo de eco (TE) de 30 ms, e tempo
de repetição (TR) de 1.500 ms e 128 aquisições. O tempo médio despendido nos
36
exames foi de 20 minutos. Foram medidos os picos dos metabólitos NAA, Cho, Cr e
Mi , e as razões , NAA/Cr, NAA/Cho, Cho/Cr, Mi/Cr.
Para a realização dos exames de ITD, nas regiões encefálicas a serem
avaliadas foram posicionados regions of interest (ROI’s) sobre a imagem pesada em
T2 nos planos sagital e axial. As seguintes regiões foram analisadas bilateralmente:
substância subcortical frontal, núcleos da base, cápsula interna, tratos córtico-
espinhal e fronto-pontino, substância branca cerebelar, pedúnculos cerebelares
superior e médio, radiação óptica, fascículos longitudinais superior e inferior, corpo
caloso, e giro do cíngulo anterior (Figura 2).
Os dados foram automaticamente transferidos para um mapa de AF. Os
valores médios da AF, com o respectivo desvio padrão para cada região, foram
gerados e registrados. A ITD por RM foi realizada utilizando-se a seqüência single-
shot echo-planar imaging com aquisição paralela pela técnica GRAPPA com fator de
aceleração dois, aplicando-se os gradientes de difusão em 12 diferentes direções
com valores de b=0,1.000 s/mm². Foram utilizados os seguintes parâmetros: TE de
90 ms; TR de 3.100 ms; campo de visão de 250x250mm; 20 cortes contíguos com
5mm de espessura; matriz de 192x192 mm; e 3 aquisições. O tempo médio de
exame foi de 2 minutos. Os dados brutos da ITD foram transferidos para uma estação
de trabalho independente (Leonardo, Siemens®, Germany) e foram pós-processados
com o programa DTI Task Card (MGH-NMR Martino’s Center, Boston, USA). Então
gerou-se o mapa de AF. O mapa colorido da AF também foi determinado.
O risco inerente a este estudo dizia respeito à necessidade de realização de
anestesia para que a criança pudesse permanecer imóvel durante os 20 minutos
necessários para a execução dos dois exames radiológicos. Apenas um paciente
com TEAF e retardo mental acentuado recebeu anestesia geral, procedimento este
que foi realizado por anestesista qualificado da equipe médica da clínica e
transcorreu sem intercorrências.
6.3 ANÁLISE DOS RESULTADOS Os dados gerados pelos exames de ERM e ITD dos casos e controles foram
compilados e analisados por meio do programa EpiInfo 2000, versão 3.3.2.
37
O teste de análise de variância (ANOVA) foi usado para análise estatística das
diferenças entre casos e controles na comparação dos picos dos metabólitos NAA,
Cho, Mi e Cr, e as razões NAA/Cr, Cho/Cr, Mi/Cr, NAA/Cho gerados pela
espectroscopia de prótons, e na comparação dos valores da AF gerados pela ITD
das diferentes regiões analisadas. Considerou-se que uma diferença era
estatisticamente significativa quando o valor de p foi menor ou igual a 0,05.
Nos resultados em que o teste de Bartlett mostrou p<0,05, o que sugere que o
teste de ANOVA não seja apropriado, avaliou-se a significância estatística por meio
do teste de Kruskal-Wallis.
O estudo foi realizado com a preocupação de manter os radiologistas “cegos”
para a identidade e o diagnóstico dos sujeitos durante a análise dos exames.
A partir dos resultados obtidos, confrontamos nossos dados com os
disponíveis na literatura científica até o momento.
38
Figura 1.A e B Localização dos quatro voxels utilizados no exame de
espectroscopia de prótons e seus respectivos espectros.
A. Estriado esquerdo
B. Hemisfério cerebelar esquerdo
39
Figura 1.C e D Localização dos quatro voxels utilizados no exame de
espectroscopia de prótons e seus respectivos espectros.
C. Cíngulo anterior
D. Lobo frontal esquerdo
40
Figura 2 Localização dos ROI’s na imagem do tensor de difusão.
Cápsula Interna SB Cerebelar Fascículo Long. Inf.
Cíngulo Anterior Corpo Caloso Trato Córtico-Espinhal
Fascículo Long. Sup. Trato Fronto-Pontino SB Subcortical Frontal
Ped. Cerebelar Médio Núcleos da Base Ped. Cerebelar Sup. Radiação Óptica
Nota: Inf, inferior; Long, longitudinal; Ped, pedúnculo; SB, substância branca; Sup, superior. Obs: ROI’s localizados à esquerda da figura correspondem ao lado direito do cérebro e aqueles à direita da figura ao lado esquerdo do cérebro.
7. RESULTADOS 7.1 DADOS DEMOGRÁFICOS A amostra final da pesquisa foi composta de oito casos e oito controles. A
idade mediana ± desvio padrão dos casos foi de 13,6 ±3,8 anos e dos controles, 12,1
±3,4 anos. Não houve diferença significativa entre as idades dos dois grupos (p =
0,99). Todos os participantes eram destros e do sexo masculino. A Tabela 1, mostra
as idades, datas de nascimento e datas de realização dos exames de neuroimagem.
Dentre os casos, apenas um paciente fazia uso regular de medicação
psicoativa na época de realização do exame: carbamazepina, lítio e periciazina.
Nenhum dos controles fazia uso regular de qualquer medicação.
7.2 DADOS DA ESPECTROSCOPIA Os achados estruturais observados nas imagens de RM do cérebro das
crianças avaliadas estão descritos no Quadro 1.
Não houve diferença significativa nas concentrações de NAA, Cr e nas razões
NAA/Cr e NAA/Cho nas quatro áreas analisadas. Observamos diminuição da razão
Cho/Cr (p = 0,020) no estriado esquerdo, e aumento da razão Mi/Cr (p=0,048) no
cerebelo esquerdo dos casos em relação aos controles. Ainda podemos observar
tendência à elevação do pico de Mi no cerebelo esquerdo (p= 0,087), à diminuição do
pico de Cho no estriado esquerdo (p = 0,058) e à diminuição da razão Cho/Cr no
cerebelo esquerdo (p=0,064) dos casos versus controles, embora tais achados não
tenham alcançado significância estatística.
42
As Tabelas 2 a 9 mostram a análise estatística e os níveis dos metabólitos
NAA, Cr, Cho, Mi, assim como suas razões sobre a Cr e a razão NAA/Cho.
7.3 DADOS DA IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO Os resultados revelaram redução estatisticamente significativa da AF nos
casos em relação aos controles apenas no joelho do corpo caloso (p=0,028). Não
encontramos diferença estatisticamente significativa nas demais áreas analisadas.
As Tabelas 10 a 11C mostram a análise estatística e os valores de AF
comparando casos e controles.
Tabela 1 Dados demográficos.
Casos ou controles
Idade
Data de nascimento
Data do exame
1 Caso 14 a 8 m 15/03/1992 17/11/2006 2 Caso 10 a 1 m 14/07/1996 01/09/2006 3 Caso 8 a 8 m 25/12/1997 01/09/2006 4 Caso 17 a 4 m 06/04/1989 18/08/2006 5 Caso 17 a 10m 20/08/1988 30/06/2006 6 Caso 17 a 2 m 06/06/1989 18/08/2006 7 Caso 13 a 11m 15/10/1992 15/09/2006 8 Caso 9 a 17/06/1997 30/06/2006 9 Controle 17 a 2 m 28/10/1989 12/01/2007 10 Controle 9 a 20/07/1995 23/07/2004 11 Controle 11 a 7 m 11/03/1993 15/10/2004 12 Controle 10 a 14/09/1994 08/10/2004 13 Controle 11 a 9 m 02/09/1992 25/06//2004 14 Controle 13 a 3 m 02/02/1994 04/05/2007 15 Controle 17 a 4 m 21/01/1990 04/05/2007 16 Controle 17 a 10m 21/06/1989 18/05/2007
43
Quadro 1 Achados anatômicos encontrados nas imagens pesadas em T2.
Sujeitos Situação Achados
01 Caso Normal 02 Caso Normal 03 Caso Normal 04 Caso Normal 05 Caso Áreas de hipersinal subcortical bilateral; foice
calcificada; fossa posterior direita alargada 06 Caso Normal 07 Caso Normal 08 Caso Normal 09 Controle Normal 10 Controle Normal 11 Controle Normal 12 Controle Normal 13 Controle Normal 14 Controle Normal 15 Controle Normal 16 Controle Normal
Tabela 2 Análise estatística do pico de N-acetil-aspartato entre casos e controles.
PICO DE NAA Localização do
voxel m DP faixa p Cíngulo anterior Casos Controles
7,15 6,31
2,78 2,62
2,23-10,30 3,66-11,34
0,827
Frontal esquerdo Casos Controles
5,45 5,76
2,16 2,31
1,58-7,99 3,38-9,40
0,442
Estriado esquerdo Casos Controles
5,57 5,87
2,42 1,78
1,21-7,92 4,32-9,13
0,243
Cerebelo esquerdo Casos Controles
6,66 5,12
2,43 1,08
1,37-8,90 4,66-7,75
0,462*
*significância do p no teste de Kruskal-Wallis. D, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA.
44
Tabela 3 Análise estatística da razão NAA/Cr entre casos e controles.
RAZÃO NAA/CREATINA Localização do voxel m DP faixa p
Cíngulo anterior Casos Controles
1,67 1,69
0,17 0,10
1,42-1,92 1,64-1,90
0,278
Frontal esquerdo Casos Controles
2,08 1,89
0,12 0,17
1,87-2,23 1,76-2,23
0,225
Estriado esquerdo Casos Controles
1,61 1,52
0,27 0,28
1,19-1,96 1,23-2,11
0,652
Cerebelo esquerdo Casos Controles
1,44 1,35
0,23 0,20
1,17-1,90 1,22-1,82
0,511
DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA. Tabela 4 Análise estatística da razão NAA/Cho entre casos e controles.
RAZÃO NAA/COLINA Localização do voxel m DP faixa p
Cíngulo anterior Casos Controles
2,29 2,31
0,39 0,26
1,74-3,05 1,99-2,74
0,895
Frontal esquerdo Casos Controles
2,67 2,51
0,24 0,40
2,27-3,09 2,01-3,25
0,514
Estriado esquerdo Casos Controles
2,58 2,20
0,32 0,33
2,06-2,99 1,65-2,67
0,116
Cerebelo esquerdo Casos Controles
2,16 1,90
0,42 0,33
1,83-3,19 1,67-2,62
0,148
DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA.
45
Tabela 5 Análise estatística do pico de colina entre casos e controles.
PICO DE COLINA Localização do voxel m DP faixa p
Cíngulo anterior Casos Controles
3,33 2,88
1,17 0,96
1,28-4,19 1,44-4,51
0,863
Frontal esquerdo Casos Controles
2,22 2,59
0,81 0,73
0,57-3,08 1,36-3,55
0,311
Estriado esquerdo Casos Controles
2,24 2,51
0,87 0,92
0,57-3,05 1,84-4,49
0,058
Cerebelo esquerdo Casos Controles
3,13 2,80
1,33 0,43
0,43-4,12 1,99-3,32
0,599*
*significância do p no teste de Kruskal-Wallis. DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA. Tabela 6 Análise estatística da razão Cho/Cr entre casos e controles.
RAZÃO COLINA/CREATINA Localização do voxel m DP faixa p
Cíngulo anterior Casos Controles
0,73 0,75
0,08 0,06
0,61-0,83 0,66-0,83
0,552
Frontal esquerdo Casos Controles
0,77 0,76
0,04 0,10
0,71-0,83 0,63-0,95
0,916*
Estriado esquerdo Casos Controles
0,60 0,72
0,04 0,10
0,55-0,66 0,59-0,87
0,020*
Cerebelo esquerdo Casos Controles
0,66 0,70
0,05 0,06
0,55-0,69 0,61-0,79
0,064
* significância do p no teste de Kruskal-Wallis. DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA.
46
Tabela 7 Análise estatística do pico de creatina entre casos e controles.
PICO DE CREATINA Localização do voxel m DP faixa p
Cíngulo anterior Casos Controles
4,26 3,62
1,65 1,32
1,57-5,70 2,19-6,04
0,965
Frontal esquerdo Casos Controles
2,77 3,04
1,03 1,10
0,77-4,03 1,80-4,81
0,309
Estriado esquerdo Casos Controles
3,66 3,95
1,38 0,88
0,95-4,74 2,93-5,17
0,201
Cerebelo esquerdo Casos Controles
4,56 3,97
1,99 0,62
0,72-6,44 2,69-4,87
0,528*
* significância do p no teste de Kruskal-Wallis. DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA Tabela 8 Análise estatística do pico de mio-inositol entre casos e
controles.
PICO DE MIO-INOSITOL Localização do voxel m DP faixa p
Cíngulo anterior Casos Controles
2,58 2,13
0,94 0,89
0,69-3,23 1,41-3,91
0,721
Frontal esquerdo Casos Controles
1,24 1,51
0,54 0,68
0,44-1,84 0,87-2,73
0,114
Estriado esquerdo Casos Controles
1,17 1,26
0,69 1,22
0,27-1,98 0,65-3,90
0,207
Cerebelo esquerdo Casos Controles
2,37 1,49
0,94 0,72
0,87-3,32 0,24-2,25
0,087
DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA.
47
Tabela 9 Análise estatística da razão Mi/Cr entre casos e controles.
RAZÃO MIO-INOSITOL/CREATINA Localização do voxel m DP faixa p
Cíngulo anterior Casos Controles
0,56 0,62
0,08 0,06
0,44-0,65 0,49-0,66
0,150
Frontal esquerdo Casos Controles
0,53 0,51
0,13 0,07
0,21-0,57 0,45-0,64
0,239
Estriado esquerdo Casos Controles
0,34 0,33
0,13 0,23
0,11-0,54 0,22-0,83
0,399
Cerebelo esquerdo Casos Controles
0,55 0,42
0,25 0,17
0,43-1,21 0,06-0,55
0,048
DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA.
48
Tabela 10 Análise estatística do valor médio da anisotropia fracionada entre casos
e controles em áreas medidas no plano sagital.
ANISOTROPIA FRACIONADA
ÁREA m DP faixa p Corpo Caloso 1 Casos Controles
0,768 0,824
0,059 0,047
0,677-0,863 0,791-0,917
0,028
Corpo caloso 2 Casos Controles
0,842 0,809
0,97 0,62
0,658-0,904 0,721-0,891
0,915
Corpo caloso 3 Casos Controles
0,700 0,726
0,115 0,040
0,488-0,880 0,670-0,777
0,834*
Corpo caloso 4 Casos Controles
0,771 0,749
0,076 0,092
0,651-0,923 0,583-0,885
0,704
Corpo caloso 5 Casos Controles
0,751 0,839
0,110 0,130
0,569-0,862 0,565-0,929
0,281
Cíngulo anterior D Casos Controles
0,389 0,386
0,067 0,116
0,242-0,456 0,183-0,543
0,729
Cíngulo anterior E Casos Controles
0,344 0,325
0,096 0,094
0,263-0,571 0,205-0,525
0,603
F. longitudinal inferior D Casos Controles
0,535 0,550
0,049 0,066
0,432-0,582 0,438-0,626
0,567
F. longitudinal inferior E Casos Controles
0,481 0,564
0,076 0,056
0,412-0,612 0,491-0,674
0,061
*significância no teste de Kruskal-Wallis. DP,desvio-padrão;m,mediana,F.,fascículo;D.,direito;E.,esquerdo;p, significância no teste ANOVA,corpo caloso 1, joelho; corpo caloso 2, corpo anterior; corpo caloso 3, corpo médio; corpo caloso 4, corpo posterior; corpo caloso 5, esplênio.
49
Tabela 11A Análise estatística do valor médio da anisotropia fracionada entre
casos e controles em áreas medidas no plano axial.
ANISOTROPIA FRACIONADA
ÁREA m DP faixa p S. subcortical frontal D Casos Controles
0,428 0,477
0,082 0,078
0,349-0,578 0,284-0,525
0,977
S. subcortical frontal E Casos Controles
0,427 0,425
0,069 0,035
0,337-0,553 0,342-0,455
0,421
Trato córtico-espinhal D Casos Controles
0,721 0,742
0,081 0,141
0,567-0,820 0,414-0,818
0,734
Trato córtico-espinhal E Casos Controles
0,747 0,689
0,067 0,086
0,642-0,828 0,578-0,801
0,158
Trato fronto-pontino D Casos Controles
0,649 0,658
0,098 0,101
0,481-0,772 0,448-0,748
0,999
Trato fronto-pontino E Casos Controles
0,668 0,604
0,086 0,122
0,557-0,789 0,429-0,826
0,429
Cápsula interna D - PA Casos Controles
0,572 0,578
0,032 0,101
0,531-0,620 0,443-0,696
1,000*
Cápsula interna E - PA Casos Controles
0,506 0,521
0,061 0,105
0,414-0,583 0,370-0,682
0,660
Cápsula interna D - PP Casos Controles
0,723 0,743
0,082 0,123
0,568-0,812 0,429-0,780
0,733
Cápsula interna E - PP Casos Controles
0,716 0,726
0,060 0,109
0,636-0,811 0,461-0,805
0,767
*significância no teste de Kruskal-Wallis. D, direita; DP, desvio-padrão; E, esquerda; S, substância; PA, perna anterior; PP, perna posterior; m, mediana, p,significância no teste ANOVA.
50
Tabela 11B Análise estatística do valor médio da anisotropia fracionada entre
casos e controles em áreas medidas no plano axial.
ANISOTROPIA FRACIONADA
ÁREA m DP faixa p Radiação óptica D Casos Controles
0,605 0,605
0,056 0,067
0,525-0,678 0,448-0,651
0,599
Radiação óptica E Casos Controles
0,571 0,582
0,050 0,075
0,511-0,652 0,428-0,646
0,421
F. longitudinal sup. D Casos Controles
0,491 0,487
0,121 0,098
0,369-0,758 0,423-0,649
0,999
F. longitudinal sup. E Casos Controles
0,471 0,551
0,117 0,083
0,325-0,628 0,422-0,683
0,227
S. branca cerebelar D Casos Controles
0,256 0,254
0,070 0,055
0,166-0,370 0,150-0,310
0,559
S. branca cerebelar E Casos Controles
0,249 0,245
0,040 0,066
0,213-0,339 0,162-0,339
0,560
P. cerebelar superior D Casos Controles
0,521 0,512
0,064 0,090
0,374-0,583 0,404-0,682
0,425
P. cerebelar superior E Casos Controles
0,530 0,556
0,076 0,077
0,351-0,600 0,416-0,661
0,278
P. cerebelar médio D Casos Controles
0,678 0,711
0,053 0,053
0,621-0,795 0,616-0,791
0,502
P. cerebelar médio E Casos Controles
0,680 0,680
0,047 0,085
0,631-0,778 0,580-0,794
0,924
D, direito;DP,desvio-padrão;E, esquerdo;F.,fascículo; m,mediana;P.,pedúnculo;S., substância;sup.,superior;p,significância no teste ANOVA.
51
Tabela 11C Análise estatística do valor médio da anisotropia fracionada
entre casos e controles em áreas medidas no plano axial.
ANISOTROPIA FRACIONADA
ÁREA m DP faixa p Núcleo caudado D Casos Controles
0,212 0,205
0,027 0,062
0,184-0,260 0,110-0,310
0,753*
Núcleo caudado E Casos Controles
0,179 0,214
0,041 0,056
0,127-0,232 0,112-0,268
0,481
Putame D Casos Controles
0,183 0,186
0,033 0,043
0,137-0,233 0,115-0,225
0,668
Putame E Casos Controles
0,164 0,184
0,016 0,036
0,148-0,190 0,119-0,232
0,401*
* significância no teste de Kruskal-Wallis. D,direito; DP,desvio-padrão; E,esquerdo; m,mediana; p,significância no teste
ANOVA.
8. DISCUSSÃO 8.1. ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA Embora tenhamos pouco mais de uma década de uso diagnóstico da
espectroscopia de prótons por ressonância magnética, ainda são escassos os
estudos publicados na literatura científica que utilizam essa técnica em pacientes
expostos ao álcool in utero.
Em recente busca bibliográfica foram encontrados apenas três trabalhos sobre
o assunto, sendo dois de grupos norte-americanos e um de grupo finlandês (ASTLEY
et al., 1995, p.523-530; CORTESE et al., 2006, p. 597-606; FAGERLUND et al.,
2006, p.2097-2104), porém apenas os dois últimos utilizaram a técnica em seres
humanos.
Tendo em vista que o sistema nervoso central constitui o foco principal de
acometimento permanente na SAF, com prejuízos de longa duração na qualidade de
vida do sujeito exposto, acredita-se que a espectroscopia seja uma importante
ferramenta para tentar elucidar os efeitos deletérios do álcool. Trata-se de exame que
pode observar alterações bioquímicas mesmo na ausência de defeitos estruturais, o
que permite captar alterações mais suaves decorrentes de menor exposição.
Portanto, a espectroscopia parece ter maior sensibilidade, visto que não detecta
apenas as graves alterações estruturais que são indiscutivelmente atribuíveis ao
álcool. Pode, além disso, avaliar a integridade de marcadores neuronais e gliais
(FAGERLUND et al., 2006, p.2098). Entretanto, a maior sensibilidade da ERM é
contrabalançada por sua menor especificidade, uma vez que alterações similares nos
53
metabólitos podem ser encontradas em diferentes distúrbios do sistema nervoso
central.
Com relação à técnica utilizada, os três trabalhos realizaram os exames de
espectroscopia por RM obtidos a partir do átomo de hidrogênio. O método de
localização foi obtido com a técnica PRESS, que é usada atualmente pela maioria
dos autores, já que oferece melhor relação sinal/ruído (BRANDÃO e DOMINGUES,
2002, p.4). Portanto, nosso trabalho seguiu a mesma metodologia.
No tocante ao tempo de eco (TE) usado para a obtenção das informações
espectroscópicas, todos os estudos prévios utilizaram TEs longos, o que lhes
permitiu avaliar os metabólitos NAA, Cho e Cr, mas não o Mi. Fagerlund et al. (2006,
p. 2101) sugeriram que o Mi estaria elevado nos transtornos do espectro alcoólico
fetal, propondo que os estudos futuros utilizassem TE curto para elucidar esta
questão. Assim, nossa pesquisa optou por usar um TE curto igual a 30 ms, o que
possibilitou avaliar o Mi, além dos metabólitos NAA, Cho e Cr.
Observamos tendência à elevação do pico de Mi no cerebelo esquerdo de
casos em relação aos controles (p=0,087) e aumento estatisticamente significativo da
relação Mi/Cr no hemisfério cerebelar esquerdo dos casos versus controles
(p=0,048). Portanto, nosso estudo reforça a observação de Fagerlund et al. (2006) no
que diz respeito à necessidade de novas pesquisas que incluam a avaliação do Mi.
Outra questão técnica relevante diz respeito à escolha do tipo de voxel - se
voxel único, ou multivoxel. Dos três estudos, dois utilizaram vários voxels
posicionados simultaneamente na área escolhida, ou seja, optaram pela técnica
multivoxel (CORTESE et al., 2006, p. 4; FAGERLUND et al., 2006, p. 2098). O estudo
por multivoxel possibilita a avaliação de vários componentes da lesão em um único
tempo de exame, o que mostra a extensão da anomalia metabólica (BRANDÃO e
DOMINGUES, 2002, p.6). Em nossa pesquisa, optamos por posicionar voxels únicos
em regiões diferentes, em seqüência. Astley et al. (1995, p. 524) também utilizaram a
técnica de voxel único no seu estudo, porém com primatas não humanos.
Atualmente, esta é a forma mais utilizada em espectroscopia, por ser de fácil
obtenção e supressão mais eficaz de água e gordura (BRANDÃO e DOMINGUES,
2002, p.6).
No que diz respeito às áreas avaliadas, o Quadro 2 apresenta as localizações
dos voxels em cada estudo separadamente.
54
Nota-se que não houve uniformidade topográfica. Logo, podemos verificar a
incomparabilidade dos estudos em questão. Além disso, as pesquisas foram
realizadas em espécies distintas (primatas versus seres humanos) com diferenças
técnicas marcantes em suas execuções. Isso leva a resultados que podem parecer
conflitantes, caso não se leve em consideração esses aspectos.
Quadro 2 Áreas avaliadas nos estudos prévios de espectroscopia na exposição
fetal ao álcool.
Autores Ano Áreas
Astley et al. (E.U.A.) *
1995 Tálamo, parte da cápsula interna; gânglios basais e substância branca adjacente.
Cortese et al. (E.U.A.)
2006 Núcleo caudado direito e esquerdo.
Fagerlund et al. (Finlândia)
2006 Córtex temporal, parietal e frontal; corpo caloso; substância branca frontal; núcleos basais; hipocampo; vérmis e hemisférios cerebelares; núcleo denteado.
Presente estudo (Brasil)
2008 Lobo frontal esquerdo; giro do cíngulo anterior esquerdo; estriado esquerdo; hemisfério cerebelar esquerdo.
* estudo realizado com primatas não-humanos.
Astley et al. (1995) realizaram ERM de crânio em um grupo de 20 primatas
não-humanos com exposição fetal ao álcool bem documentada e controlada
experimentalmente, e comparada com o grupo controle. Os exames foram realizados
quando os animais tinham entre 2,4 e 4,1 anos de idade, o que corresponderia à
adolescência humana, para avaliar os efeitos de longa duração do álcool. Seus
resultados revelaram aumento da relação Cho/Cr (p=0,006) por elevação da colina,
na ausência de lesão estrutural do cérebro, o que parece ser consistente com relatos
de vários insultos neurológicos como isquemia, tumores, esclerose múltipla e doença
de Alzheimer (BRUHN, 198917; LUYTEN,199018; MILLER, 199119; RICHARDS,
199120; MEYEROFF, 199421, apud ASTLEY, 1995).
17 BRUHN, H. et al.Cerebral metabolism in man after acute stroke: new observations using localized proton NMR spectroscopy. Magnetic Resonance in Medicine, 1989, 9: 126-131. 18 LUYTEN, R. P. et al. Metabolic imaging of patients with intracranial tumors: H-1 MR spectroscopy imaging and PET. Radiology, 1990, 176: 791-799. 19 MILLER, D. H. et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of an acute and chronic lesion in multiple sclerosis. Lancet, 1991, 337: 58-59. 20 RICHARDS, T. Próton MR spectroscopy in multiple sclerosis: value in establishing diagnosis, monitoring progression, and evaluating therapy. American Journal of Radiology, 1991, 157: 1073-1078.
55
Em 2006, Cortese et al. avaliaram a ERM do núcleo caudado de sete crianças
com SAF, duas crianças com efeitos alcoólicos fetais, e quatro crianças controles,
todos com idade entre nove e 12 anos e de ambos os sexos. Encontraram aumento
de NAA/Cr nos núcleos caudados esquerdo (p=0,04) e direito (p=0,03) das crianças
com SAF versus controles. Além disso, também observaram elevação do pico de
NAA (p=0,01) no núcleo caudado direito e aumento da relação NAA/Cr no núcleo
caudado esquerdo (p=0,03) das crianças com efeitos alcoólicos fetais versus
controles. Estes achados revelam um conflito, já que a disfunção neuronal está
associada à diminuição na concentração absoluta de NAA. Porém, Russel et al.,
200322, (apud CORTESE, 2006) haviam relatado aumento de 21% do NAA no córtex
pré-frontal dorsolateral esquerdo de crianças obsessivo-compulsivas e não tratadas
previamente. Eles interpretaram como sendo uma resposta compensatória ao
decréscimo funcional dos neurônios, refletido por diminuição do NAA em outras áreas
do cérebro.
Fagerlund et al. (p.2097-2104) realizaram ERM em 10 crianças com transtorno
do espectro alcoólico-fetal e 10 crianças controles, com pareamento individual quanto
ao sexo, preferência manual, idade decimal, índice de massa corpórea e perímetro
cefálico. Todos os sujeitos tinham idade entre 14 e 21 anos, sendo 18 do sexo
feminino e dois do masculino. Seus resultados revelaram diminuição de NAA/Cr e/ou
NAA/Cho em todas as áreas avaliadas, mostrando alterações bioquímicas
permanentes ou de longa duração após exposição fetal ao álcool. Os autores
sugeriram novos estudos para avaliar o Mi, haja visto que seus resultados e estudos
anteriores permitiriam deduzir que as alterações comportamentais dos casos seriam
provenientes da falência de função dos astrócitos.
Em nossa pesquisa, os achados estatisticamente significativos dizem respeito
exatamente a essa proposição de Fagerlund. Encontramos diminuição de Cho/Cr
(p=0,02) no estriado esquerdo e aumento de Mi/Cr no cerebelo esquerdo dos casos
versus controles. Isso representaria diminuição do turnover da membrana celular
(diminuição de Cho), refletindo prejuízo na proliferação celular. E ainda, o achado de
aumento do Mi, que é um marcador glial (BRANDÃO e DOMINGUES, 2002, p. 10),
21 MEYEROFF, D. J. et al. Axonal injury and membrane alterations in Alzheimers disease suggested by in vivo próton magnetic resonance spectroscopy imaging. Annals of Neurology. , 1994: 36: 40-47. 22 RUSSELL, A. et al. Localized functional neurochemical marker abnormalities in dorsolateral prefrontal córtex in pediatric obsessive-compulsive disorder. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2003, 13: S31-S38.
56
em áreas como estriado e cerebelo, que são sabidamente alvo do dano causado pelo
álcool ao sistema nervoso central em desenvolvimento (MATTSON et al., 1996,
p.1090; RILEY, MCGEE e SOWELL, 2004, p. 37).
8.2. IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
Encontramos apenas três trabalhos utilizando a ITD em sujeitos expostos ao
álcool durante a vida intra-uterina.
O primeiro trabalho utilizando a ITD na avaliação da síndrome do álcool fetal
foi realizado por Ma et al. em 2005 (p. 1214-1222), no qual foram selecionados nove
adultos jovens, com história de exposição fetal ao etanol e características
compatíveis com a SAF e sete controles não-expostos. Os indivíduos tinham entre 18
e 25 anos, eram no total nove mulheres e sete homens, a maioria era de afro-
americanos e de baixo nível sócio-econômico. Foram realizados testes de quociente
de inteligência (QI), e os casos tiveram pontuação entre 44 e 74, enquanto os
controles variaram entre 75 e 87.
O equipamento radiológico usado foi 3T – Siemens Magneton Trio Scanner,
sendo realizada inicialmente imagem sagital pesada em T1. A área estudada foi o
corpo caloso, no qual foram marcados o joelho e o esplênio. O corpo caloso foi o foco
de interesse por se tratar de estrutura de linha média e particularmente vulnerável a
ruptura na migração neuronal (MA et al, 2005, p.1215).
Aqueles autores mediram os valores médios e o desvio padrão da AF das
regiões previamente marcadas, encontrando diminuição estatisticamente significativa
tanto no joelho (p<0,001) quanto no esplênio (p<0,002) do corpo caloso (ibid,
p.1220). Esses achados sugerem que há desenvolvimento anormal da substância
branca no CC deste grupo, com fibras menos densas e menos coesas levando a
difusão mais isotrópica. Essas diferenças observadas na AF podem revelar ruptura
da conectividade do CC, a qual estaria associada aos prejuízos da neurocognição
típicos dos indivíduos com exposição fetal ao álcool. Uma observação feita por eles
foi de que os resultados não apresentaram correlação forte com a dismorfologia facial
(ibid, p. 1220).
57
Em 2006, Wozniak et al. (p.1799-1806) publicaram artigo sobre a técnica de
ITD em crianças entre 10 e 13 anos, sendo 13 com transtorno do espectro alcoólico-
fetal e 13 controles hígidos. Os exames foram realizados em equipamento 3T- Trio
Scanner Siemens, com imagem coronal pesada em T1 e ITD axial. As regiões de
interesse foram marcadas manualmente e foram divididas 6 partes do CC, joelho,
corpo rostral, corpo anterior, corpo posterior, istmo e esplênio.
Ao contrário do estudo de Ma et al. (2005, p.1220), não se encontrou diferença
na AF no joelho e esplênio, mas sim aumento do CDA no istmo do corpo caloso, o
qual normalmente é baixo no CC em comparação com outras estruturas cerebrais por
sua grande organização de fibras paralelas (WOZNIAK et al., 2006, p.1803). Esse
achado em uma região posterior do corpo caloso é consistente com achados prévios
na macroestrutura, incluindo evidências de deslocamento do istmo e do esplênio
(SOWELL et al., 2002, p. 1807-1819).
Apesar das diferenças, ambos os estudos sugerem que anormalidades
microestruturais do corpo caloso podem estar associados à exposição pré-natal ao
álcool.
Wozniak et al. (2006, p. 1804) destacaram algumas limitações da pesquisa,
como a presença de alterações em uma única região (istmo), e uma única medida,
difusividade média (DM); e a ausência de correlação do achado de aumento de DM
com diminuição da AF, o que foi atribuído ao pequeno número de amostragem (13
casos e 13 controles) e à estreita faixa de idade inclusa (10-13 anos). Outra questão
abordada diz respeito à falta de especificidade da medida, pois as diferenças
observadas na ITD podem estar relacionadas à diversidades no tamanho, densidade,
distribuição e integridade dos axônios ou ainda variações na mielinização.
O trabalho mais recente sobre a ITD na avaliação do SNC exposto ao álcool in
utero (SOWELL et al., 2008, p.1313-1319) teve a participação de 17 indivíduos com
transtorno do espectro alcoólico fetal e 19 controles sadios, todos entre 7 e 15 anos
de idade. Alguns dos casos também haviam sido expostos a outras drogas, como
maconha e tabaco, mas em todos os casos o álcool foi relatado como a droga
primária de exposição. As imagens foram realizadas em equipamento Siemens 1,5T
Sonata System, com imagem sagital pesada em T1, e ITD em 6 direções.
Os resultados obtidos revelam diminuição da AF dos casos em relação aos
controles nas seguintes áreas: esplênio lateral e substância branca do cíngulo
posterior bilateralmente e substância branca profunda do lobo temporal direito. Os
58
tratos do lobo temporal incluem porções de fibras de associação posterior que
conectam os lobos occipital ao temporal e frontal (fascículos longitudinal inferior e
fronto-occipital inferior). Outras regiões onde a AF foi significativamente menor nos
casos do que nos controles foi a cápsula interna direita e regiões do tronco encefálico
(SOWELL et al.,2008, p. 1316).
Os achados de Sowell et al. (2008) corroboram os trabalhos anteriores, ao
relatar diminuição na AF dos sujeitos com TEAF em relação ao grupo controle nas
regiões mais posteriores do corpo caloso, na substância branca periesplenial
posterior (MA et al., 2005, p.1220; WOZNIAK et al., 2006, p. 1803). Outro detalhe
desse estudo de Sowell et al. é que enquanto os demais localizaram seus interesses
apenas no corpo caloso, eles analisaram o cérebro como um todo. A partir dessa
análise, eles sustentaram a hipótese de que o aumento da espessura da substância
cinzenta nos lobos temporal posterior e parietal inferior de indivíduos com TEAF,
observados em estudos prévios (SOWELL et al., 200823, apud SOWELL et al., 2008,
p.1318), poderia advir de retardo ou redução permanente do depósito de mielina. Ou
seja, é possível que tecido com “sinal de substância cinzenta” na RM seja na verdade
constituído de axônios periféricos não mielinizados ou fibras dendríticas.
Os achados da presente pesquisa mostraram diminuição significativa da AF no
joelho do corpo caloso, em conformidade com Ma et al. (2005, p.1220), que
observaram diferenças significativas no joelho e no esplênio. Porém, nossos achados
contrariam os dados de Sowell et al. (2008, p.1316), que encontraram diferenças nas
mais regiões posteriores do corpo caloso. Porém, como a presente pesquisa não
encontrou anormalidades nas demais regiões de substância branca além do corpo
caloso, pode-se supor que o corpo caloso seja um dos principais focos de
acometimento frente à exposição intra-uterina ao etanol (QIANG et al., 2002, p. 719).
Apesar de número limitado de indivíduos incluídos no presente estudo (n=16),
há de se destacar a maior homogeneidade no que diz respeito ao recrutamento
apenas de indivíduos do sexo masculino e destros. Não obstante, são necessários
novas pesquisas com maior número de pacientes para confirmar estes achados,
tanto da espectroscopia quanto da ITD.
Há que se ressaltar algumas limitações do presente estudo. Não foi possível
realizar testes de QI na amostra, o que reduz a caracterização dos casos e controles
23 SOWELL, E. R. et al. Abnormal cortical thickness and brain-behavior correlation patterns in individuals with heavy prenatal alcohol exposure. Cerebral Cortex, 2008, 18: 136-144.
59
e poderia introduzir diferenças cognitivas entre casos e controles. O pequeno
tamanho da amostra também reduz a potência estatística dos dados observados. Por
fim, ressalte-se ainda que um dos oito casos recebia tratamento farmacológico à
época do exame de neuroimagem, o que teoricamente pode ter interferido nos
resultados desse sujeito.
9. CONCLUSÕES a) As crianças com transtornos do espectro alcoólico fetal apresentaram, no exame
de espectroscopia de prótons, diminuição significativa da relação Cho/Cr (p = 0,020)
no estriado esquerdo, e aumento da razão Mi/Cr (p=0,048) no hemisfério cerebelar
esquerdo em relação aos controles. Estes achados sugerem disfunção do estriado
esquerdo e cerebelo esquerdo em conseqüência de exposição intra-uterina ao
etanol.
b) Na imagem do tensor de difusão, os resultados revelaram redução significativa da
anisotropia fracionada nos casos em relação aos controles apenas no joelho do
corpo caloso (p=0,028). Nossos dados ratificam a hipótese de comprometimento do
corpo caloso em crianças expostas ao álcool in utero.
10. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ABE, O. et al. Normal aging in the central nervous system: quantitative MR diffusion-tensor analysis. Neurobiology of Aging 2002;23:433-441. ADAMS, J. et al. Statement of the Public Affairs Committee of the Teratology Society on the Fetal Alcohol Syndrome. Teratology 2002;66:344-347. ASSAF, Y.; PASTERNAK, O. Diffusion tensor imaging (DTI)-based white matter mapping in brain research: a review. Journal of Molecular Neuroscience 2008; 51-61. ASTLEY, S. J. et al. Magnetic resonance imaging and spectroscopy in fetal ethanol exposed “Macaca Nemestrina”. Neurotoxicology and Teratology 1995; 17(5):523-530. BARNEA-GORALY, N. et al. White matter tract alterations in fragile X syndrome: preliminary evidence from diffusion tensor imaging. American Journal of Medical Genetics, Part B (Neuropsychiatric Genetics) 2003;118B:81-88. BASSER, J.; PIERPAOLI, C. Microstructural and physiological features of tissues elucidated by quantitative diffusion tensor MRI. Journal of Magnetic Resonance 1996;111:209-219. BOOKSTEIN, F. L. et al. Midline corpus callosum is a neuroanatomical focus of fetal alcohol damage. The Anatomical Record (New anatomist) 2002;269:162-174. ______. Many infants prenatally exposed to high levels of alcohol show one particular anomaly of the corpus callosum. Alcoholism, Clinical and Experimental Research 2007;31(5):868-879. BRANDÃO, L. A.; DOMINGUES, R. C. Introdução e técnica. In:______. Espectroscopia de prótons do encéfalo: princípios e aplicações. Rio de Janeiro: Revinter, 2002. 194 p., cap.1, p. 1-14. BRITO, A. R. Espectroscopia de prótons por ressonância magnética. In:______. Estudo do autismo através da imagem do tensor de difusão e da espectroscopia de prótons por ressonância magnética. Niterói, 2006. 78 f. Tese (Mestrado em Saúde da Criança)–Departamento Materno Infantil, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2006.
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11. APÊNDICE
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CONSENTIMENTO ESCLARECIDO
Nome:.................................................................................................DN : ................... Idade :.......................RG:....................................... Registro :....................................... Responsável legal/ parentesco:..................................................................................... Título do projeto: Exposição fetal ao álcool: Espectroscopia de prótons e imagem do tensor de difusão por ressonância magnética. Responsável pelo projeto: Dra. Rita de Cássia Ferreira Gonçalves. Departamento Materno-Infantil- Universidade Federal Fluminense (UFF). Eu,......................................................................................................................,abaixo assinado, responsável pelo meu parente próximo,....................................................... .........................,declaro ter pleno conhecimento do que se segue: ⎯que o objetivo da pesquisa é: definir a utilidade de exames neurorradiológicos (espectroscopia de prótons e imagem do tensor de difusão por ressonância magnética) no diagnóstico da exposição fetal ao álcool. ⎯que a pesquisa incluirá o preenchimento de alguns formulários e a realização gratuita de exame neurorradiológico na clínica Multi-Imagem, localizada na Rua Sadock de Sá, 266, Ipanema, Rio de Janeiro- RJ.Também poderão ser realizados outros exames laboratoriais, sempre com o meu consentimento; ⎯que a pesquisadora responsável acompanhará meu parente durante a realização do exame neurorradiológico; ⎯que os únicos riscos associados à participação do meu parente nessa pesquisa dizem respeito à anestesia geral que poderá ser usada para a realização do exame neurorradiológico. A anestesia geral não será usada nas crianças que participam da pesquisa como voluntários (controles). Se a anestesia geral for usada, meu parente será acompanhado continuamente por um médico treinado e qualificado neste procedimento; ⎯que receberei respostas ou esclarecimentos sobre qualquer dúvida acerca dos procedimentos, riscos, benefícios e outros assuntos relacionados com a pesquisa; ⎯que poderei retirar a qualquer momento o meu consentimento e deixar de participar da pesquisa, sem que isto possa afetar o acompanhamento do meu parente; ⎯que se manterá o caráter confidencial das informações relacionadas com a minha privacidade; ⎯que obterei informações atualizadas durante o estudo, ainda que isto possa influenciar a minha vontade de continuar dele participando; ⎯da disponibilidade, por parte do HUAP, do tratamento médico a que meu parente terá direito em caso de danos diretamente causados pela pesquisa;
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⎯que o material obtido em filmagens e fotografias do meu parente será usado exclusivamente em aulas, exposições em congressos e publicações técnicas e científicas; ⎯que eu receberei a quantia de R$ 50,00 ( cinqüenta reais ) para custear as despesas de transporte e alimentação no dia do exame de ressonância magnética.
Niterói,........de ......................de 200......... ...................................................... ........................................... Assinatura do responsável Assinatura do médico ...................................................... ........................................... Assinatura da testemunha Assinatura da testemunha
12. ANEXOS
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12.1 Critérios revisados do INSTITUTE OF MEDICINE para diagnóstico de TEAF:
I. SAF com exposição materna ao álcool confirmada (requer todas características de A a D): (A) Exposição materna ao álcool confirmada; (B) Evidências de um padrão característico de anomalias faciais menores,
incluindo 2 ou mais dos seguintes: 1) Fendas palpebrais curtas (percentil 10), 2) Lábio superior fino (escore 4 ou 5 com a escala de lábio/filtro), 3) Filtro liso (escore 4 ou 5 com a escala de lábio/filtro).
(C) Evidências de retardo do crescimento pré e/ou pós-natal: 1) Peso e/ou altura no percentil 10, corrigido para normas raciais, se possível;
(D) Evidências de deficiência do crescimento cerebral e/ou morfogênese aberrante, incluindo 1 ou mais dos seguintes:
1) anormalidades cerebrais estruturais; 2) Perímetro cefálico no percentil 10.
II. SAF com exposição fetal ao álcool não-confirmada: Como acima em IB, IC e ID.
III. SAF parcial com exposição materna ao álcool confirmada (requer todas características de A a C): (A) Exposição materna ao álcool confirmada; (B) Evidências de um padrão característico de anomalias faciais menores,
incluindo 2 ou mais dos seguintes: 1) Fendas palpebrais curtas (percentil 10), 2) Lábio superior fino (escore 4 ou 5 com o guia de lábio/filtro), 3) Filtro liso (escore 4 ou 5 com a escala de lábio/filtro).
(C) Uma das seguintes características: 1) Evidências de retardo do crescimento pré e/ou pós-natal:
a) Peso e/ou altura no percentil 10, corrigido para normas raciais, se possível;
2) Evidências de deficiência do crescimento cerebral e/ou morfogênese aberrante, incluindo 1 ou mais dos seguintes: a) anormalidades cerebrais estruturais; b) Perímetro cefálico no percentil 10.
3) Evidências de um padrão complexo de anormalidades cognitivas ou comportamentais inconsistente com o nível de desenvolvimento e que não pode ser explicado por predisposição genética, costume familiar ou ambiente. a) Esse padrão inclui prejuízo marcante na perfomance frente a tarefas
complexas (solução de problemas complexos, planejamento, julgamento, abstração e tarefas aritméticas); comportamento desordenado (dificuldades em maneiras pessoais, labilidade emocional, disfunção motora, rendimento escolar fraco e interação social deficiente).
IV. SAF parcial com exposição materna ao álcool não-confirmada: Como acima em IIIB e IIIC.
V. Defeitos congênitos relacionados ao álcool (requer todas as características de A a C):
(A) Exposição materna ao álcool confirmada;
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(B) Evidências de um padrão característico de anomalias faciais menores, incluindo 2 ou mais dos seguintes: 1) Fendas palpebrais curtas (percentil 10), 2) Lábio superior fino (escore 4 ou 5 com a escala de lábio/filtro), 3) Filtro liso (escore 4 ou 5 com a escala lábio/filtro).
(C) Defeitos estruturais congênitos em uma ou mais das categorias seguintes, incluindo má-formação e displasias: cardíacas – comunicação interatrial, grandes vasos aberrantes, defeitos septais ventriculares, defeitos conotruncais; esqueléticas - sinostose rádio-ulnar, defeitos da segmentação vertebral, contraturas de grandes articulações, escoliose; renais - rins aplásicos, displásicos ou hipoplásicos, rins em ferradura, duplicações ureterais; oculares - estrabismo, ptose, anomalias vasculares da retina, hipoplasia do nervo óptico; auditivas - surdez de condução, surdez neurossensorial; anomalias menores - unhas hipoplásicas, quintos dedos curtos, clinodactilia dos quintos dedos, pectus carinatum/excavatum, camptodactilia, cristas palmares “em bastão de hóquei”, erros de refração, orelhas “em trilhos de trem”.
VI. Defeitos do neurodesenvolvimento relacionados ao álcool (requer ambos A e B): (A) Exposição materna ao álcool confirmada; (B) Ao menos um dos seguintes:
1) Evidências de deficiência do crescimento cerebral e/ou morfogênese aberrante, incluindo 1 ou mais dos seguintes: a) anormalidades cerebrais estruturais; b) Perímetro cefálico no percentil 10.
2) Evidências de um padrão complexo de anormalidades cognitivas ou comportamentais inconsistente com o nível de desenvolvimento e que não pode ser explicado por predisposição genética, costume familiar ou ambiente. a) Esse padrão inclui déficit marcante no desempenho frente a tarefas
complexas (solução de problemas complexos, planejamento, discernimento, abstração e tarefas aritméticas); comportamento desordenado (dificuldades de modos pessoais, labilidade emocional, disfunção motora, rendimento escolar fraco e interação social deficiente).
Fonte: HOYME, E. et al. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 Institute of Medicine Criteria. Pediatrics 2005;115(1):39-47.
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12.2 Escala LÁBIO/ FILTRO:
Fonte: HOYME, E. et al. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 Institute of Medicine Criteria. Pediatrics 2005;115(1):39-47.
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