Risiko Perdarahan Intrakranial Pada Pengguna Antidepresan Dengan Penggunaan Bersamaan Obat Non

7/25/2019 Risiko Perdarahan Intrakranial Pada Pengguna Antidepresan Dengan Penggunaan Bersamaan Obat Non

1/15

RISIKO PERDARAHAN INTRAKRANIAL PADA PENGGUNA

ANTIDEPRESAN BERSAMAAN DENGAN PENGGUNAAN OBAT ANTI-

INFLAMASI NON-STEROID: Studi Kecocokan Sko Na!iona"

ABSTRAK

Tu#uan

Untuk menentukan risiko perdarahan intrakranial antara pasien yang diobati dengan

antidepresan dan obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID), dibandingkan dengan

risiko perdarahan pada pasien yang diobati dengan antidepresan tanpa NSAID.

Di!ain

e!o!okan skor retrospektif Nasional penelitian kohort.Pen$atuan

Database asuransi kesehatan nasional orea antara " #anuari $%%& dan '" Desember

$%"'.

Pe!eta

asien yang mulai menerima antidepresan untuk pertama kalinya (tanggal indeks)

tanpa riayat telah menerima resep untuk antidepresan selama setahun sebelumnya.

asien yang telah didiagnosis menderita penyakit serebro*askular dalam setahun

sebelum tanggal Indeks termasuk kriteria eksklusi.

Ukuan Ha!i" Uta%a

+aktu pertama kali masuk rumah sakit dengan perdarahan intrakranial dalam aktu

'% hari setelah penggunaan obat. Matched Cox regression models digunakan untuk

membandingkan risiko perdarahan intrakranial pada pasien yang diobati dengan

antidepresan dengan dan tanpa NSAID, setelah ke!enderungan skor !o!ok dengan

rasio " ".

Ha!i"

Setelah estimasi skor ke!enderungan dan ke!o!okan dalam rasio " ", digunakan

dalam analisis kohort termasuk " $$/ orang. 0isiko '% hari perdarahan

intrakranial selama masa penelitian lebih tinggi pada penggunaan kombinasi

antidepresan dan NSAID daripada pada penggunaan antidepresan tanpa NSAID

1


2/15

(rasio ha1ard ",/, &2 inter*al keper!ayaan ",'$-",3). 4idak ada perbedaan statistik

bermakna untuk risiko perdarahan intrakranial antara 5enis obat antidepresan.

Ke!i%&u"an

enggunaan kombinasi antidepresan dan NSAID dikaitkan dengan peningkatan risiko

perdarahan intrakranial dalam aktu '% hari se5ak kombinasi aal.

PENDAHULUAN

Depresi menyebabkan penurunan besar dalam kesehatan se!ara umum dalam

kondisi kronis, dan depresi pada orang tua adalah masalah kesehatan masyarakat

yang penting. Antidepresan dapat membantu pasien depresi se!ara efektif, tetapi adakekhaatiran baha antidepresan dapat berinteraksi tidak baik dengan obat anti-

inflamasi non-steroid (NSAID).

Antidepresan, terutama serotonin reuptake inhibitor selektif, dan NSAID

masing-masing diduga meningkatkan risiko perdarahan abnormal. 6enurut hasil

meta-analisis pada tahun $%%3, rasio kemungkinan perdarahan gastrointestinal bagian

atas adalah $,'/ (&2 keper!ayaan inter*al ". untuk ',3) untuk selective

serotonin reuptake inhibitorsendiri dan /.'' (',%-"",3$) bersamaan dengan NSAID,

meskipun kontro*ersi tentang apakah ada risiko meningkatnya perdarahan

gastrointestinal ketika diresepkan bersamaan dibandingkan dengan penggunaan dosis

tunggal.

4idak seperti untuk perdarahan gastrointestinal,serotonin reuptake inhibitornon

selective atau NSAID sendiri telah ditemukan terkait dengan peningkatan risiko

perdarahan intrakranial. Namun, sedikit yang diketahui tentang risiko perdarahan

intrakranial yang terkait dengan penggunaan gabungan antidepresan dan NSAID .

eneliti berusaha untuk memperkirakan risiko perdarahan intrakranial pada pasien

yang diobati baik dengan antidepresan dan NSAID, dibandingkan dengan risiko di

antara peserta yang diobati dengan antidepresan tanpa NSAID.

METODE

2


3/15

Su%'e data

eneliti menggunakan ulasan asuransi kesehatan orea dan database layanan

penilaian untuk penelitian ini. rogram asuransi kesehatan nasional di orea mulai

pada tahun "&77 dan men!apai ".&3& !akupan uni*ersal dari populasi penduduk.

Semua arga orea ter!akup oleh program. Dengan demikian, database berisi semua

informasi tentang penggunaan kesehatan dan obat-obatan yang diresepkan untuk

sekitar % 5uta arga orea.

eneliti memperoleh data klaim untuk pasien yang diresepkan setidaknya satu

obat antidepresan se5ak " #anuari $%%& hingga '" Desember $%"'. Database termasuk

kode dikenali meakili setiap pasien bersama-sama dengan usia, 5enis kelamin,

diagnosis, raat 5alan, penerimaan rumah sakit, dan tanggal dari kun5ungan. Sebagaitambahan, informasi obat yang diresepkan termasuk nama generik, tanggal resep, dan

durasi. Diagnosis diberi kode sesuai dengan klasifikasi internasional penyakit, re*isi

"% (I8D-"%). Sebuah studi *alidasi sebelumnya membandingkan diagnosa berasal

dari database dengan diagnosis yang sebenarnya di !atatan medis pasien. Se!ara

keseluruhan nilai prediksi positif dari diagnosis adalah 3',2 .

Kete"i'atan &a!ien dan &o&u"a!i &ene"itian

4idak ada keterlibatan pasien dalam penelitian ini. opulasi penelitian terdiri dari

pasien yang mendapat pengobatan antidepresan. eneliti memasukan pengguna baru

antidepresan yang mengambil antidepresan untuk pertama kalinya antara " #anuari

$%"% dan '" Desember $%"' (tanggal indeks) tanpa riayat telah menerima resep

untuk antidepresan selama tahun sebelumnya. Dengan hanya memasukkan pengguna

baru, kita bisa mengabaikan pengaruh pengobatan antidepresan sebelumnya. eneliti

menge!ualikan pasien yang telah didiagnosis menderita penyakit serebro*askular

(I8D-"% I/%-I/3, 9, 9/) sebagai diagnosis primer atau sekunder dalam aktu

satu tahun sebelum tanggal indeks. eneliti 5uga menge!ualikan pasien yang berusia

lebih dari &&, memiliki diagnosis perdarahan intrakranial pada tanggal indeks, atau

mengambil resep untuk lebih dari satu antidepresan pada tanggal indeks dan peserta

yang tanggal indeks adalah hari terakhir penelitian. Selain itu, peneliti menge!ualikan

3


4/15

pasien yang tanggal indeks datang setelah tanggal kematian (I8D-"% I/.", I/.&,

0&/, 0&3, 0&&) (gambar).

Antidepresan termasuk antidepresan trisiklik, selective serotonin reuptake inhibitor,serotonin-norepinefrin reuptake inhibitor, inhibitor monoamine oxidase, dan

antidepresan lain. Antidepresan termasuk dalam 5enis lain seperti bupropion,

hyperi!in, mirta1apin, tianeptine, dan tra1odone.

Pen$$unaan ko%'ina!i antide&e!an dan NSAID

Di antara pasien yang diobati antidepresan, peneliti memperoleh resep NSAID

peserta dengan menggunakan kode Anatomi!al 4herapeuti! 8hemi!al (6%"A,

N%$:A). eneliti mendefinisikan penggunaan gabungan antidepresan dan NSAID

sebagai resep setidaknya satu NSAID selama didefinisikan '% hari tindak lan5ut dari

antidepresan.

Tindak "an#ut untuk &edaa(an intakania"

4


5/15

eneliti mendefinisikan hasilnya sebagai aktu untuk pertama masuk rumah sakit

dengan perdarahan intrakranial (I8D-"% I/%-/$) sebagai diagnosis primer atau

sekunder dalam tindak lan5ut setelah tanggal indeks '% hari. 4anggal indeks

merupakan tanggal dimana antidepresan baru ditentukan. eneliti berasumsi tindak

lan5ut dari antidepresan berlangsung selama tu5uh hari setelah resep terakhir dalam

pengobatan berkelan5utan. eneliti menganggap tindak lan5ut sudah mulai pada

tanggal indeks dan telah berakhir pada tanggal pertama masuk rumah sakit dengan

perdarahan intrakranial dalam aktu '% hari, tanggal pasien beralih ke antidepresan

lain, tanggal penghentian, atau hari terakhir dari studi. eneliti mengangap kematian

sebagai risiko bersaing.

Poten!i &e%'au

Usia, 5enis kelamin, komorbiditas, dan penggunaan obat bersama yang

memungkinkan men5adi pembaur dari hubungan antara penggunaan antidepresan dan

perdarahan intrakranial. eneliti mendefinisikan informasi komorbiditas dan

danggunaan obat bersama sesuai dengan diagnosa sebelumnya dan penggunaan obat-

obatan dalam aktu satu tahun sebelum tanggal indeks. eneliti menghitung indeks

8harlson yang dimodifikasi untuk memperkirakan tingkat keparahan penyakit

menurut diagnosa sebelumnya dalam satu tahun sebelum saat ini. eneliti memilih

sebagai pembaur pada setiap komorbiditas yang dapat mempengaruhi risiko

perdarahan intrakranial, termasuk diabetes, penyakit paru obstruktif kronik,

hipertensi, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteoporosis, gangguan terkait alkohol,

penyakit 5antung iskemik, penyakit gin5al kronis, ulkus peptikum, demensia, penyakit

hati non-alkohol, ski1ofrenia, neoplasma, infeksi ;I


6/15

pembaur karena mungkin dapat meningkatkan risiko perdarahan intrakranial melalui

tindakan mereka untuk hemostasis.

Ana"i!i! !tati!tik

eneliti memperkirakan ke!enderungan skor untuk menambahkan NSAID

untuk antidepresan tanpa memperhatikan hasil analisis regresi logistik berganda

dengan menggunakan *ariabel-*ariabel berikut kategori usia, 5enis kelamin, kategori

indeks 8harlson, komorbiditas, dan penggunaan obat bersama (4abel ").

eneliti menilai model diskriminasi dengan statistik !. en!o!oka dilakukan

dengan menggunakan skala " digit pen!o!okan makro dengan memperkirakan

ke!enderungan skor. eneliti menggunakan perbedaan standar untuk membandingkankarakteristik dasar antara pasien yang mendapat pengobatan antidepresan tanpa

NSAID dan mereka yang mendapat pengobatan dengan antidepresan dengan NSAID.

eneliti menghitung dengan penghitungan 8ohen sebagai perbedaan antara dua

sampel yang berarti dibagi oleh kumpulan standar de*iasi dari data. eneliti menilai

ketidakseimbangan sebagai nilai absolut lebih besar dari %."

eneliti menghitung tingkat ke5adian "%%% orang per tahun dengan membagi

5umlah ke5adian perdarahan intrakranial dengan 5umlah total orang berisiko pertahun

dan mengalikan hasilnya dengan "%%% dan dihitung inter*al keper!ayaan &2 dengan

asumsi sebagai poisson distribusi. Untuk membuat model multi*ariabel, peneliti

memasukan *ariable yang men!apai signifikansi statistik dalam kemungkinan u5i

rasio. 6odel akhir termasuk demensia, arfarin, kelompok heparin, dan steroid

sebagai *ariabel penyesuaian. eneliti menilai status penggunaan kombinasi NSAID

dan ko*ariat setiap hari selama masa tindak lan5ut untuk aktu ko*ariat yang

ber*ariasi. eneliti menggunakan model ke!o!okan regresi 8o@ untuk

memperkirakan rasio bahaya dan inter*al keper!ayaan &2 untuk perdarahan

intrakranial dengan aktu ko*ariat yang ber*ariasi dalam ke!enderungan berdasarkan

ke!o!okan kohort. Dengan menggunakan model ini, peneliti dapat memperkirakan

perubahan dalam bahaya perdarahan intrakranial karena penggunaan bersamaan

antidepresan dan NSAID. 0isiko bersaing mun!ul ketika pasien terkena beberapa

6


7/15

penyebab berat dan kegagalan karena salah satu penyebab diluar kegagalan karena

penyebab lainnya. Dalam penelitian ini, peneliti menganggap kematian sebagai risiko

bersaing daripada menyensor itu karena efek potensi kausal pada hasil yang menarik.

eneliti 5uga melakukan analisis subkelompok berdasarkan kelas antidepresan,

kategori usia, 5enis kelamin, 5enis perdarahan intrakranial, komorbiditas, dan

penggunaan obat bersama. eneliti melakukan analisis subkelompok menggunakan

model tunggal dengan istilah interaksi untuk melihat apakah terdapat hubungan

kalangan pengguna NSAID bersamaan antidepresan berbeda se!ara signifikan.

eneliti menggunakan program aplikasi statistik SAS (rilis &.') untuk semua analisis

statistik. eneliti menganggap to tailed *alue %,% sebagai signifikansi statistik.

7


8/15

8


9/15

HASIL

Dari 7 3/' orang yang menerima resep untuk setidaknya satu obat

antidepresan selama masa studi, peneliti mengidentifikasi 3' 3' pengguna baru

antidepresan. Sebanyak "/3 3'' orang memenuhi kriteria inklusi penelitian. Setelah

ke!enderungan estimasi skor dan ke!o!okan di satu untuk satu rasio, analisis terhadap

kelompok yang menggunakan antidepresan dengan NSAID dibandingkan tanpa

NSAID termasuk " $$/ orang. 8 statistik adalah %,/3/. Angka ini menun5ukkan

proses seleksi kelompok. Di antara "/3 3'' orang yang menggunakan kombinasi

antidepresan dan NSAID, rata-rata tindak lan5ut adalah "3 hari (SD 3) dan median

adalah " (kisaran $-'%B interkuartil berkisar "$-$3).

4abel " menun5ukkan karakteristik dasar orang dengan menggunakanantidepresan dengan dan tanpa NSAID pada keseluruhan kelompok dan

ke!enderungan berdasarkan kohort mat!hed. Semua nilai perbedaan standar dalam

ke!enderungan berdasarkan kohort mat!hed kurang dari %," sebagai nilai absolut.

4abel $ menun5ukkan rasio bahaya untuk perdarahan intrakranial yang terkait

dengan penggunaan NSAID dibandingkan dengan tidak menggunakan NSAID pada

pasien yang diobati antidepresan. eneliti menemukan baha risiko perdarahan

intrakranial lebih tinggi untuk penggunaan kombinasi antidepresan dan NSAID

daripada penggunaan antidepresan tanpa NSAID (rasio ha1ard ",/, &2 inter*al

keper!ayaan ",'$-",3). eneliti tidak menemukan perbedaan statistik bermakna

dalam risiko perdarahan intrakranial antara kelas obat antidepresan. erbedaan rasio

ha1ard yang disesuaikan untuk antidepresan trisiklik (",7 (",''-$,"') * "./ (",$7-

$,%')), sele!ti*e serotonin reuptake inhibitor (", (","7-",7$) * ". (",$7-",3/)), dan

serotonin reuptake norepinefrin- inhibitor (%, (%,'$-%,/) * ". (",'"-",3')), masing-

masing dibandingkan dengan yang lain, se!ara statistik tidak signifikan. nilai lebih

besar dari %,% untuk analisis subkelompok kelas antidepresan yang berbeda

menun5ukkan baha tidak ada kelas tertentu meningkatkan risiko perdarahan

intrakranial.

9


10/15

4abel ' menun5ukkan risiko perdarahan intrakranial pada sub kelompok

menurut umur, 5enis kelamin, subtipe dari perdarahan intrakranial, komorbiditas, dan

penggunaan obat bersama. eneliti tidak menemukan perbedaan dalam risiko yang

terkait dengan usia dan subtipe. 0asio bahaya terkait dengan penggunaan bersamaan

NSAID lebih tinggi di antara laki-laki daripada pasien perempuan ($,/ (",&'-',$) *

".$ (%,3&-",7)). omorbiditas dan penggunaan obat bersama tampaknya tidak

meningkatkan risiko perdarahan intrakranial dengan penggunaan kombinasi

antidepresan dan NSAID.

10


11/15

11


12/15

DISKUSI

Dalam populasi berdasarkan penelitian kohort ini, peneliti menge*aluasi hubungan

antara penggunaan kombinasi antidepresan dan NSAID, dibandingkan dengan

penggunaan antidepresan sa5a, terhadap risiko perdarahan intrakranial. Dibandingkan

dengan penggunaan antidepresan sa5a, penggunaan kombinasi antidepresan dan

NSAID dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan intrakranial.

Pe'andin$an den$an &ene"itian "ain

;asil ini se5alan dengan hasil dari studi kasus-kontrol terhadap risiko dari

perdarahan intrakranial pada pengguna sele!ti*e serotonin reuptake inhibitor, yang

menemukan ke!enderungan peningkatan risiko perdarahan intrakranial pada orang

dengan paparan dari kedua sele!ti*e serotonin reuptake dan NSAID. Cdds rasio dari

perdarahan intrakranial untuk pengguna sele!ti*e serotonin reuptake inhibitor tanpa

menggunakan NSAID adalah %,7 (&2 !onfiden!e inter*al %,'-",7) dan rasio odds

yang menggunakan kedua 5enis obat tersebut adalah $, (%,&-/,$), dibandingkan

dengan tidak pernah menggunakan kedua 5enis obat. Studi peneliti termasuk semua

kelas antidepresan, dan peneliti tidak menemukan perbedaan di antara peserta.

12


13/15

Usia lan5ut dan agen antitrombotik dikenal faktor risiko untuk perdarahan

intrakranial, tetapi rasio bahaya untuk perdarahan intrakranial yang terkait dengan

penggunaan gabungan antidepresan dan NSAID tidak berbeda se!ara signifikan pada

pasien yang menggunakan agen antitrombotik atau pada pasien usia lan5ut.

enggunaan kombinasi antidepresan dan NSAID tampaknya tidak memiliki efek

besar pada pasien yang sudah memiliki faktor risiko untuk perdarahan intrakranial.

Namun, pria memiliki faktor risiko yang paling umum untuk rasio bahaya yang lebih

tinggi untuk perdarahan intrakranial dengan penggunaan kombinasi antidepresan dan

NSAID. eneliti mem*erifikasi desain penelitian dengan memasukkan infark

miokard, yang tidak berhubungan dengan perdarahan. 4itik akhir tidak berhubungan

dengan perdarahan tidak meningkatkan risiko perdarahan intrakranial dibandingkandengan titik akhir yang berhubungan dengan perdarahan (rasio ha1ard %,&, %,/-",'$).

;asil penelitian peneliti menun5ukkan baha ran!angan penelitian yang memadai

untuk mendeteksi peningkatan risiko perdarahan dengan penggunaan kombinasi

antidepresan dan NSAID (data tidak ditampilkan).

Antidepresan, terutama selective serotonin reuptake, blok platelet uptake, dan

penggunaan hasil agen dalam komplikasi perdarahan. NSAID 5uga diketahui

menghambat fungsi trombosit yang normal. Namun, sebuah studi berbasis populasi

sebelumnya tidak menemukan hubungan yang signifikan dari penggunaan masing-

masing obat dengan perdarahan intrakranial. enelitian ini menemukan efek

tambahan sesuai dengan interaksi obat-obat berdasarkan data populasi penduduk.

Serotonin-norepinefrin reuptake inhibitor beker5a dengan menghambat reuptake tidak

hanya dari serotonin tetapi 5uga norepinefrin. eningkatan konsentrasi norepinefrin

dapat berhubungan dengan peningkatan risiko perdarahan intrakranial. 0isiko tinggi

dengan *enlafa@ine dilaporkan oleh e Aba5o dan 9ar!ia-0odrigue1, yang

memperkirakan risiko perdarahan saluran pen!ernaan bagian atas. ;al ini mungkin

karena, menurut pen!atatan mereka, *enlafa@ine memiliki afinitas rendah untuk

reseptor serotonin daripada kebanyakan sele!ti*e serotonin reuptake inhibitor, tetapi

untuk mengimbangi potensi in *itro yang lebih rendah, tiga kali lipat untuk tu5uh kali

dosis harian yang lebih besar biasanya diresepkan.

13


14/15

Untuk yang terbaik dari pengetahuan kita, ini adalah berdasarkan penelitian

kohort populasi pertama berfokus pada risiko perdarahan intrakranial yang terkait

dengan penggunaan gabungan antidepresan dan NSAID. ebanyakan studi yang ada

menggunakan kasus-kontrol dan telah berfokus pada risiko perdarahan abnormal dari

serotonin selektif reuptake inhibitor. enelitian ini termasuk semua resep antidepresan

di orea selama periode lima tahun. eneliti fokus pada perubahan risiko akibat

penambahan NSAID untuk antidepresan, yang dapat memberikan informasi tentang

interaksi obat.

Kekuatan dan kete'ata!an &ene"itian

4emuan peneliti harus ditafsirkan dengan hati-hati. enelitian ini memilikiketidakakuratan potensi !oding dan ketidaklengkapan !atatan. Ukuran hasil 5uga

terbatas pasien diraat di rumah sakit dengan perdarahan intrakranial, yang tidak

menangkap peristia di luar rumah sakit. Namun, pasien dengan ke5adian yang fatal

!enderung berada di rumah sakit, yang meminimalkan kemungkinan kita hilang kasus

fatal. Sebuah studi *alidasi dibandingkan dengan diagnosis yang berasal dari database

ulasan asuransi kesehatan dan layanan penilaian dengan diagnosis yang sebenarnya di

!atatan medis pasien di orea. Nilai keseluruhan prediksi positif diagnosis adalah

3',2 dalam kasus pasien mengaku berada di rumah sakit. 8omputed tomography

dan pen!itraan resonansi magnetik se!ara rutin digunakan dalam diagnosis

perdarahan intrakranial, dan ba!aan ahli radiologi diperlukan untuk klaim asuransi di

orea. 6enurut sur*ei nasional dari "$ rumah sakit yang representatif, !omputed

tomography atau magneti! resonan!e imaging 3&2 digunakan di rumah sakit untuk

perdarahan intrakranial. ersetu5uan tentang diagnosis perdarahan intrakranial

umumnya tinggi di orea dan di negara lainnya. eneliti mendefinisikan kematian

berdasarkan kode I8D-"% (I/.", I/.&, 0&/, 0&3, 0&& dan) tanpa !atatan lebih lan5ut

setelah tanggal !oding.

4emuan peneliti berdasarkan bias seleksi dan membaurkan sehubungan dengan

perbedaan relatif dalam dasar untuk risiko perdarahan intrakranial antara kelompok

pembanding. Namun, peneliti menggunakan ke!enderungan ke!o!okan skor, yang

14


15/15

harus menghilangkan proporsi yang lebih besar dari perbedaan dasar daripada

stratifikasi atau penyesuaian ko*ariat. 6eskipun peneliti menggunakan

ke!enderungan desain ke!o!okan skor, hal ini tidak menghalangi temuan yang

dipengaruhi oleh potensial pembaur. :ias tersembunyi mungkin tetap karena

pengaruh ukuran pembaur.

KESIMPULAN

enambahan NSAID untuk pengobatan antidepresan meningkatkan risiko perdarahan

intrakranial dalam aktu '% hari dari kombinasi aal, terutama pada pria. ;asil ini

menambah bukti konfirmasi peningkatan risiko dengan penggunaan kombinasi

antidepresan dan NSAID. erhatian khusus diperlukan bila pasien menggunakankedua obat ini bersama-sama.

15

Risiko Perdarahan Intrakranial Pada Pengguna Antidepresan Dengan Penggunaan Bersamaan Obat Non

Documents

Transcript of Risiko Perdarahan Intrakranial Pada Pengguna Antidepresan Dengan Penggunaan Bersamaan Obat Non