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Doctoral Thesis

Fabrication and use of microreactors for synthetic organicchemistry

Author(s): Geyer, Karolin

Publication Date: 2009

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-005790468

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ETH Library

DoctoralThesisETHNo.18148

FabricationandUseofMicroreactorsforSyntheticOrganicChemistry

AdissertationsubmittedtotheSWISSFEDERALINSTITUTEOFTECHNOLOGY(ETH)ZURICH

forthedegreeofDoctorofNaturalSciences

Presentedby

KarolinGeyer

Dipl.Chem.Albert‐Ludwigs‐UniversitätFreiburgi.Br.,Germany

BornJune3,1980inGiessen,Germany.

AcceptedontheRecommendationofProf.Dr.PeterH.Seeberger,ExaminerProf.Dr.F.Diederich,Co‐Examiner

Prof.Dr.P.RudolfvonRohr,Co‐Examiner

Zurich,2009

Summary iii

Summary

Continuous‐flowmicroreactortechnologycontinuestoattract interestfromthe

scientificcommunityduetothevariousadvantagesassociatedwiththeapplica‐

tionofthesedevicesinchemicallyrelevantsynthetictransformations.Numerous

investigations have discovered the tremendous impact of the precisely con‐

trolled reaction conditions, or the efficient mixing of reagents enabled by the

micro‐channeledstructuresonselectivity,yield,andprocess‐efficiencyofchem‐

ical reactions. Even though the principle ofminiaturized continuous‐flow pro‐

cesscontrolhasbeenknowninengineeringdisciplinesforalmostadecade,syn‐

thetic chemists are just beginning to take advantage of this technology, and

applicationstosyntheticallyimportantandindustriallyrelevanttransformations

areemerging.ThecentralthemeofthisPh.D.thesis,whichcombinesaspectsof

syntheticchemistry,processengineeringandchemicalengineering(vide infra),

is themanufacture of readily accessiblemicrofluidic devices, and their subse‐

quentapplicationtosynthetictransformationsinamanualornewlydeveloped

automatedmanner.

The initial section of this dissertation deals with the fabrication of various

microfluidic devices, the choice of the appropriate reactor materials, and the

establishment of microfluidic connections. Silicon and glass were selected as

materialstomanufacturemicroreactorsduetowell‐establishedmicromachining

proceduresandtheirpropertiesthataresimilartocommonlyusedglassflasks:

Namelythedirectopticalaccesstothereaction,andthechemical, temperature

andpressurestability.Severalfluidicdesignswereenvisagedtoallowtheexecu‐

tionofdifferenttypesofchemicalreactions.Thecorrespondingdeviceswerefa‐

bricated in a cleanroom environment. In order to establish the fluidic connec‐

Summary iv

tionsofthemicrochannelsembeddedinthereactorchipandtheouterperiphery

(e.g. pumpmodules) several approacheswere investigated: A direct soldering

ontothinmetal layersdepositedonthesilicon‐glassreactors,andthedevelop‐

mentofareactorholdersystem.Furthermore,atechnologytoenabletheutiliza‐

tionofair‐ormoisturesensitiveparticlesormaterialsembeddedinthemicro‐

channelswasdeveloped.

Thesecondsectionofthethesisdescribesthedevelopmentandconstruction

ofacontinuous‐flowsynthesizerenablingtheautomatedscreeningandscale‐up

of synthetic transformations employing silicon‐glass microreactors. Numerous

applicationsofthemicrofluidicdevicestosyntheticandcarbohydratechemistry

were studiedmanually prior to the construction of the automated system, re‐

quiringthechemisttobeon­site tofollowtheexperiments.Animprovementof

this experimental procedure considering efficiencywas achievedby the inven‐

tion and construction of the automated synthesizer; amachine that automati‐

callyperformsreactionsincontinuous‐flowmicrofluidicdeviceswhilemonitor‐

ingimportantprocessandsafetyparameters.Furthermore,acomputersoftware

packageallowedformultipleexperimentstobeperformedandmonitoredinan

automatedfashion.

Summary v

Thethirdsectionofthethesispresentstheapplicationofcontinuous‐flowsili‐

con‐glass microreactors to carbohydrate chemistry. Even though recent ad‐

vances inorganic synthesisprovidenumerousmethods for theconstructionof

structurallywell‐definedoligosaccharides, considerablechallenges remaincon‐

cerning time‐ and resource efficient assembly. Therefore, the stereoselective

synthesisofmannose‐baseddisaccharidesemployingsilicon‐glassmicroreactors

wasinvestigated.Inordertofurtherexplorethescopeofsilicon‐glassreactors,

largerstructuressuchasaglucose‐basedβ‐(1,6)‐linkedtetrasaccharidewereas‐

sembled.Finally,thesynthesisofβ‐(1,4)‐linkedoligoglucosidesviacationicpoly‐

merizationwasexplored.

Thefourthsectionofthethesisdealswiththeapplicationofcontinuous‐flow

microreactorstosyntheticchemistry.Representativesynthetictransformations,

all comprising hurdles associated with their performance especially on large

scales, were investigated employing numerous continuous‐flow devices in a

manualandautomatedmanner.Freeradicalmediatedreactionssuchasdehalo‐

genations and Barton‐McCombie type deoxygenations, as well as hydrosilyla‐

tions were examined. The hypervalent iodine mediated oxidative cleavage of

carbon‐carbon double bonds, as an alternative to ozonolysis,was also investi‐

gated. Silicon‐glass microreactors applicable for heterogeneous catalysis were

Summary vi

employedaspackedbedcatalystsystemstoperformHeck,Tsuji‐TrostandStille

reactionstofurtherunderscoretheimportanceofthesedevicesinmodernsyn‐

theticorganicchemistry.

Zusammenfassung vii

Zusammenfassung

Die kontinuierliche Prozessführung chemischer Reaktionen in Mikroreaktoren

wirdaufgrundderzahlreichenVorteile,welchemitderVerwendungvonMikro‐

reaktoren in synthetischen Laboratorien in Verbindung gebracht werden, mit

wachsendem Interesse beobachtet. Etliche wissenschaftliche Untersuchungen

habendiegewaltigenAusmaße,mitwelcherMikroreaktorenaufdasReaktions‐

geschehen chemischer Umsetzungen Einfluss nehmen können, aufgedeckt:

PräzisekontrollierteReaktionsbedingungenodereffizienteDurchmischungder

beteiligtenReaktionspartnersindnureinigezunennendeFaktoren,welchedie

Selektivität,AusbeuteundProzesseffizienzchemischerReaktionenstarkbeein‐

flussen.ObwohldieGrundlagenderkontinuierlichenProzessführung inMikro‐

reaktorenindenIngenieurwissenschaftenschonseitJahrenbekanntsind,begin‐

nensynthetischeChemikererstjetzt,sichmitdenoftkomplexenMikroreaktoren

vertrautzumachen,zumalbislangnurwenigeAnwendungeninsynthetischund

industriell relevantenReaktionsprozessenbeschriebenwurden. ImMittelpunkt

dieserDissertation,welcheAnwendungsbereichederSynthetischenChemie,der

Verfahrenstechnik, und des Chemie‐Ingenieurwesens zusammenführt (vide

infra),stehendieAnfertigungleichtzugänglicherMikroreaktorenundderenAn‐

wendung in der synthetischen Chemie. Chemische Reaktionen werden zu

Vergleichszweckeneinerseitsmanuell, andererseits ineinemneuentwickelten,

automatisiertenVerfahrendurchgeführt.

DerersteAbschnittdervorliegendenDissertationbehandeltdieAnfertigung

verschiedenerMikroreaktoren,dieAuswahlderangemessenenAusgangsmater‐

ialien,unddieHerstellungströmungstechnischerAnbindungenderMikrokanäle.

Zusammenfassung viii

Siliziumeinkristalle und Glas wurden als Reaktormaterialien ausgewählt, da

dafür etablierte Mikrofabrikations‐Techniken existieren und beide Materialien

Eigenschaften aufweisen, welche denen der gemeinhin in chemischen Labora‐

torienverwendetenGlaskolbengleichen:DieMöglichkeit,denReaktionsverlauf

optisch zu verfolgen, die Stabilität gegenüber chemischen Reagenzien und

Lösungsmitteln sowie einer großenBandbreite anReaktionstemperaturenund

Drücken. Verschiedene Kanalstrukturen wurden vorgesehen, um die Durch‐

führung diverser chemischer Reaktionen zu ermöglichen. Die entsprechenden

Mikroreaktorenwurdenjeweils ineinemReinraumangefertigt.Dieströmungs‐

technische Anbindung der im Reaktormaterial eingebetteten Mikrokanäle zu

peripheren Gerätschaftenwie Pumpenwurdemittels verschiedener Versuchs‐

ansätzeuntersucht:DasdirekteLötenvonrostfreienStahlkapillarenaufdieme‐

tallbeschichtete Reaktoroberfläche und die Entwicklung eines neuartigen

Reaktorhalters. Des Weiteren wurde eine Technologie entwickelt, welche die

Verwendung von luft‐ und feuchtigkeitsempfindlichen, in die Mikroreaktor‐

kanäleeingebettetenMaterialienermöglicht.

Der zweite Abschnitt der Dissertation beschreibt die Entwicklung und den

Aufbau einer selbstentwickelten Synthesemaschine zur kontinuierlichen Pro‐

zessführung,welchedieDurchführungautomatisierterReaktionsevaluierungen

und Reaktionsprozesse in größeremMaßstab in Silizium‐Glas Mikroreaktoren

erlaubt.ZahlreicheAnwendungenderMikroreaktoreninderKohlenhydrat‐und

allgemeinersynthetischerChemiewurdenzuvormanuelldurchgeführt,wasdie

ständige Anwesenheit des Chemikers erforderte. Eine verbesserte Prozess‐

führung in Hinblick auf Prozesseffizienz oder Zeitmanagementwird durch die

ErfindungundEntwicklungderSynthesemaschinegewährleistet,danebender

automatischen Durchführung der Experimente auch Prozessparameter und

Zusammenfassung ix

Sicherheitsaspekte reguliert und kontrolliert werden. Zahlreiche aufeinander‐

folgendeExperimentekönneninderRegulationssoftwareprogrammiertundin

derMaschinedurchgeführtwerden.

DerdritteAbschnitt derArbeit beschreibt die Anwendung der hergestellten

Silizium‐GlasMikroreaktoren inderKohlenhydratchemie.Trotzder gegenwär‐

tigen Fortschritte in der organischen Synthese, welche die Herstellung defin‐

ierter,hochkomplexerOligosaccharideermöglichen,sindnachwievorsynthet‐

ischeHerausforderungenhinsichtlicheines zeitlicheffizientenund ressourcen‐

freundlichenAufbaussolcherStrukturenzubewältigen.Sowohldiestereoselek‐

tiveSynthesevonausMannoseaufgebautenDisacchariden, als auchder selek‐

tiveAufbau einesβ‐(1,6) verknüpftenGlucose‐Tetrasaccharidswurden in kon‐

tinuierlicherProzessführunginMikroreaktorenuntersucht.DesWeiterenwurde

die Synthese eines β‐(1,4) verknüpften Oligoglucosids mithilfe eines kation‐

ischenPolymerisationsmechanismusinMikroreaktorendurchgeführt.

Zusammenfassung x

Der vierte Abschnitt der vorliegenden Dissertation behandelt die Anwen‐

dungderkontinuierlichenProzessführunginMikroreaktoreninderklassischen

synthetischen Chemie. Repräsentative, synthetisch wichtige Reaktionen, deren

Durchführung in konventionellerArt undWeise besonders in grossenMengen

mit diversen Hindernissen verbunden ist, wurden in verschiedenen Mikro‐

reaktoren durch manuelle und automatisierte Prozessführung untersucht. De‐

halogenierungen,Barton‐McCombie‐artigeDeoxygenierungenundHydrosilylier‐

ungen wurden als Bespiele der freie Radikale involvierenden Prozesse durch‐

geführt. Hypervalentes Iod wurde für oxidative Spaltungen von Kohlenstoff‐

Kohlenstoff Doppelbindungen verwendet, um als synthetisches Äquivalent für

dieOzonolysezufungieren.DesWeiterenwurdenReaktionennachHeck,Tsuji‐

Trost und Stille als Beispiele für heterogen katalysierte Reaktionen in Mikro‐

reaktorendurchgeführt.