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La evaluación de la seguridad sanitaria del bisfenol A está plagada de dificultadese incoherencias. La investigación sobre animales revela que este disruptorendocrino entraña riesgos notables

Heather Patisaul

1 mundo industrializado produce unainmensa cantidad de plásticos: más de45 millones de toneladas anuales sólo en

Estados Unidos. ¿De qué están hechos? ¿Seráninocuos? Ciertas garrafas de agua reutilizablesque se venden en Wal-Mart y en otros centroscomerciales de ese país lucen ahora etiquetasque anuncian ufanas: “Sin BPA”. Tales rótulosobedecen al temor de ios consumidores, puesse han hallado indicios de que el bisfenol A(BPA), ingrediente habitual de los plásticosduros, puede resultar lesivo para el sistemareproductor humano, ya que se interpone entrela acción de las hormonas.

La industria de plásticos y la Agencia Fede­ral de Fármacos y Alimentos estadounidense(FDA) afirman que el BPA no resulta peligro­so en las dosis a las que puede verse expues­to el público. Por el contrario, otro organismo,el Programa Nacional de Toxicología (NTP),reconoció, en septiembre de 2008, que existe“cierta preocupación” ante la posibilidad deque ese compuesto provoque efectos adversosen el cerebro, la conducta y la glándula pros­tática en fetos, bebés y niños de corta edad.Los reparos de la NTP han llevado a miembrosdel Congreso a presionar a la FDA para queésta examine de nuevo la situación, procesoque se halla ahora en curso.

La incoherencia de los mensajes sobre laseguridad del BPA, amén del malestar públicocreado, ha puesto de manifiesto que la valora­ción de los riesgos sanitarios del BPA (y otroscompuestos semejantes) es controvertida y des-coordinada. En EE.UU., los diversos organis­mos de sanidad no han llegado a una posturacomún sobre el BPA. Por varias razones. Lamás incisiva, la ausencia de directrices clarassobre el número y tipo de pruebas necesarias

que, como el BPA, se interponen en la acciónde las hormonas. La evaluación directa de talesriesgos mediante experimentos a doble ciegocon humanos es éticamente inaceptable.

Por otra parte, se desconoce qué relevanciapueden tener para la salud humana los datosobtenidos mediante estudios sobre animales.A escala mundial, en una economía globali­zada donde la producción y la exposición alBPA han crecido velozmente, la necesidad devencer estas dificultades resulta apremiante.Y más cuando el BPA es sólo uno entre lostrilles de productos químicos que se teme quepudieran tener efectos no deseados sobre lasalud reproductiva.

Entre los productos químicos producidosa gran escala en EE.UU., el BPA figura en el2 por ciento que encabeza la lista. El BPA esun monómero que confiere a los plásticos depolicarbonato mayor dureza y tenacidad. Sue­len ser plásticos transparentes o translúcidos;se les asigna el “7” en los símbolos triangularesde reciclaje. Encontramos también BPA en lasresinas epoxi, que revisten el interior de laslatas metálicas (refrescos carbónicos y latas desopa) y en las garrafas y depósitos de agua.Lo hallamos en mil productos más: de los dis­cos compactos (CD) hasta las lentes de gafas,pasando por el papel térmico, conduccionesde plásticos de policarbonato para el agua,dispositivos médicos y empastes dentales.

Se cree que la vía más común de exposiciónde los humanos al BPA es el consumo, yaque el BPA pasa fácilmente del recipiente alcontenido alimentario, sobre todo al calentar­lo, incluso en el microondas. Los Centros deControl y Prevención de Enfermedades (CDC)han estimado que más del 92 por ciento delos estadounidenses porta BPA; las conce­

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El BPA corresponde a un interferenteo disruptor endocrino, es decir, segúnla definición de la Agencia de Protec­ción Ambiental, a una sustancia o unamezcla de sustancias exógenas que alte­ra la estructura o la función del sistemaendocrino y provoca efectos adversos enlos individuos, sus descendientes o la po­blación. Las hormonas actúan de modosmuy diversos; entre ellos, la capacidadde iniciar o suprimir la transcripciónde genes. Los disruptores endocrinosperturban o impiden tales procesos gé­nicos. En la exposición a disruptores, lavariablé tiempo resulta crítica, porquela vulnerabilidad cambia a lo largo dela vida, .ri el adulto, cuya fisiología y

es probable que su interferencia en laacción hormonal sea reversible al cesarla exposición. En cambio, no se cree queocurra lo mismo en el feto o en los niñospequeños. Los grupos con mayor riesgode sufrir efectos adversos por disruptoresendocrinos como el BPA son, por tanto,los fetos y los niños de corta edad.

En el curso del desarrollo fetal oinfantil, las hormonas contribuyen aestructurar el cerebro y los órganosreproductores de los vertebrados, quedeterminan las características fisiológicasy conductuales propias de cada sexo.Gran parte de esos procesos acontecenen “ventanas” del desarrollo, que se ex­tienden a lo largo de la gestación y el

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disrupción de tales procesos durante eldesarrollo provoca alteraciones perma­nentes en la organización cerebral decircuitos neuroendocrinos sexualmentedimórficos, la composición celular delos órganos reproductores, el inicio de lapubertad y, en definitiva, en la capacidadde reproducción. La exposición al BPA,incluso a niveles habituales en huma­nos, parece producir los efectos citadosen múridos de laboratorio. Ahora bien,¿provoca en la reproducción trastornossimilares a los observados, en el casode humanos?

Los efectos en el sistema reproduc­tor observados en roedores son reflejode inquietantes tendencias observadas

2.51 SE ESTAN ESCRUTANDOtan cuidadosamente los riesgossanitarios del BPA es debido

uso común del compuesto.Sólo en EE.UU. su producciónha aumentado de 7 millones dekilogramos en los años noventaa 1000 millones de kilogramosen 2004. Se utiliza el BPA enfiambreras, revestimientos delatas de refrescos y comida, ma­teriales de odontología y otrosproductos. Según el programaestadounidense de toxicolo­gía (NTP), patrocinado por elgobierno federal, la exposición

BPA se debe, sobre todo, ala dieta. Las dosis máximasestimadas de ingesta diaria lasreciben los bebés y los niños.

recuento espermático de varones europeos yestadounidenses ha disminuido en un 50 porciento en el último medio siglo. En Dinamar­ca, se estima que más del 10 por ciento delos varones serían considerados estériles; hastaun 30 por ciento, subfértiles. Los índices decáncer testicular parecen ir en aumento.

Existen indicios de un declive en la fertili­dad femenina, incluso entre mujeres jóvenes,si bien los grados y porcentajes son de difícilcuantificación. La mediana en la edad de me­narquia, el inicio del desarrollo de las mamasy la precocidad sexual está descendiendo, sobretodo en las etnias minoritarias de EE.UU. Sehan observado tendencias similares en Europa,así como en niños proceden Les de países envías de desarrollo que han sido adoptados porfamilias de zonas industrializadas. Es probableque las causas sean complejas y plurales, perola prontitud de los cambios induce a pensaren una componente ambiental. Para atribuirleal BPA su parte de responsabilidad resultanecesario elucidar si ciertos efectos observadosen roedores pronostican lo que podría estarocurriendo en humanos.

El BPA presenta más de un modo de actuación.Sin embargo, desde el punto de vista fisioló­gico, se le reconoce sobre todo una funciónesrrogenomimética. Los efectos disruptivos quepuede ejercer un estrogenomimético sobre eldesarrollo del feto son sutiles y no fácilmen­te discernibles en el nacimiento. Tenemos cimejor ejemplo de ello en el dietilestilbestrol(DES), un estrógeno sintético que le fue receta­do a más de 10 millones de mujeres entre 1938y 1971. Se creía, erróneamente, que el DESreducía el riesgo de aborto. Lo que ocurrió,en cambio, fue que muchos niños, cuya ma­dre había tomado DES durante e1 embarazo,sufrieron, ya adultos, problemas asociados a lareproducción. El DES se utilizó durante dece­nios sin que se detectasen efectos adversos. Unpar de médicos observó que las hijas de quienestomaron DES eran más proclives a padecer unavariante, sumamente rara, de adenocarcinomade células claras en la vagina.

Con el tiempo, se ha venido inculpando, ala exposición fetal a DES, de toda una seriede trastornos vinculados a la reproducción:malformaciones del útero, mayor riesgo decáncer testicular e infertilidad, entre otros.En el caso del DES, la gravedad de los efectossobre la salud guarda relación con el momentoy la intensidad de la exposición in utero. Ellorevela la importancia de detectar los intervalostemporales en los que más crítica resulta laexposición, si se desean pronosticar las con­secuencias de la exposición de humanos a losdisruptores endocrinos.

Existen diferencias notables entre el DES yel BPA. La más señalada: que el BPA es menospotente. La afinidad de enlace del BPA conrespecto a las dos formas primarias de recep­tor de estrógeno (ER-alfa y ER-beta) es unas10.000 veces más débil que la del estradiol,una hormona estrogénica natural, o que ladel DES. Para situar estos datos en contexto,diremos que la afinidad de enlace del DDTy del BPA son de escala similar.

Por su parte, la exposición de los humanosal BPA es escasa (menor que las dosis de DESprescritas a las embarazadas). Las estimacionesde exposición humana al BPA suelen variarentre 1 y 15 microgramos por kilo de masacorporal y día o menos, hallándose los bebés ylos niños pequeños en la zona de dosis máximasy los adultos, en la de mínimas. Las concen­traciones en sangre y orina aumentan tras elconsumo de bebidas envasadas en recipientesde policarbonato que portan BPA, lo que in­dica que la exposición aumenta o disminuye alutilizar productos que lo contienen. La Agenciade Protección Ambiental (EPA) ha establecidouna “dosis de refereneia’ de 50 microgramos

Sellante dental

Biberones

Fiambreras

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de bisfenol A

INVESTIGACION CTA. abril. 2010

por kilogramo de masa corporal. Esta dosisse considera inocua en humanos, incluso conexposición diaria durante toda la vida. Se basaen que es 1000 veces inferior a la “dosis mínimacon efectos adversos observados” (DMEAO oLOAEL, de “Lowest Observed Adverse EffectLevel”), que se estableció en 50 miligramospor kilo de masa corporal y día, y que corres­pondería a la dosis mínima con la que deberíaobservarse algún efecto adverso en animales delaboratorio. Tradicionalmente, se ha interpreta­do que la escasa potencia estrogénica del BPA,sumada al débil grado de exposición humana,indican que el riesgo sanitario asociado a esasustancia es limitado o nulo.

Sin embargo, existen cada vez más pruebas,obtenidas en diversos laboratorios —el nuestroentre ellos— de que el BPA altera la fisiologíay la conducta reproductoras de los roedores adosis equivalentes o inferiores a la DMEAO.Y lo que es más de temer, a dosis inferioresa la de referencia para humanos. Una de lasconsecuencias más observadas de la exposicióna dosis bajas durante la gestación y desarrolloes la pérdida de regularidad en el ciclo estrogé­nico, efecto que recorta el período fértil.

Hemos observado que las hembras de rataexpuestas a la dosis de referencia de 50 mi­crogramos de BPA por kilo durante sóio loscuatro primeros días de vida desarrollan unciclo estrogénico irregular a edades precoces, alos dos meses y medio. Las ratas permanecenfértiles por encima del año. Se ha informadode efectos similares en ratas y en ratones adosis equivalentes e inferiores.

Otro efecto bien documentado en hembrasde roedores es la disrupción cronológica dela pubertad. Depende de la dosis. Con dosiscercanas a la de referencia (50 microgramospor kilo), la pubertad se adelanta; con dosissuperiores, se retrasa. La alteración de la pu­bertad reviste especial interés por una doblerazón. Por un lado, parece ser inducida pordosis bajas de BPA, no por dosis elevadas,mediante un mecanismo que no acaba dedesentrañarse. Por otro, aumentan las prue­bas de que la pubertad se está adelantandocada vez más en los humanos, sobre todo enpaíses industrializados. Las chicas precozmentepúberes superan a los chicos de similar condi­ción en razón de 10 a 1; casi la mitad de lasniñas afroamericanas y el 15 por ciento de lascaucásicas están presentando signos puberales,sobre todo en el desarrollo de las mamas, a laedad de nueve años.

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3. EL SISTEMA DE CENTROS DE PREVENCION Y CONTROL DE ENFERMEDADES esta­dounidense estableció en 2008 que más del 90 por ciento de la población de ese paíspresentaba concentraciones detectables de BPA en su organismo, según los análisisde la orina de una muestra de 2517 individuos. Los niños de edades comprendidas en•tre 6y 11 años evidenciaban concentraciones urinarias más elevadas que los adultos;los niveles dependían también del nivel de renta familiar. Los se publicaronen Environmental Health Perspectives.

ellos el BPA, pudiera explicar, en parte, dichofenómeno.

La alteración de la llegada de la pubertad yde la capacidad para mantener la regularidaddel ciclo estrogéroico pudieran ser resultado deefectos producidos durante el desarrollo en elcerebro, el aparato reproductor o en ambos. Lasalud reproductiva depende, en definitiva, dela adecuada organización y funcionamiento delej e hipotálamico-pituitario-gonadal (HPG),un sistema neuroendocrino que abarca hipo­tálamo, glándula pituitaria (que yace justodebajo del cerebro) y gónadas (ovarios en lashembras, testes en los machos). Las hormonasdesempeñan una función fundamental en laorganización sexo-específica de estos tresponentes, por lo que la exposición durante lagestación a disruptores endocrinos posibilitala inducción de efectos en cualquier lugar deese eje. El trabajo de nuestro laboratorio seha centrado en el cerebro.

2517 personasexaminadas...

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Grupo control

Benzoato de entradioL

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50 mg de biníenol A

4. LA EXPOSICION AL BPAo al benzoato de estradiol (unpotente estrógeno) durante lagestación causa en roedores al­teraciones en el sistema repro­ductor. En las hembras, produceuna anticipación de la pubertado la pérdida prematura de re­gularidad en el ciclo ovulatorio.En los animales de laboratorio,dosis bajas de BPA causan un

Los biomarcadores más utilizados para estudiaren el cerebro el impacto de los disruptoresendocrinos sobre el desarrollo neurológico sonios volúmenes de ciertos núcleos sexualmentedimórficos del hipotálamo. Una de las regionesmás estudiadas en el cerebro de roedores es elnúcleo sexualmente dimórfico (NSD) del áreapreóptica, cuyo tamaño es mayor en los ma­chos que en las hembras. El NSD es sensiblea hormonas esteroides, desde el decimoctavodía de gestación hasta el cuarto postparto.

Pasado tal período crítico, comienza una

5. OVARIOS DE RATAS ADULTAS utilizadas en un estudio de exposición neonatal alBPA. El grupo control (no expuesto) mostró un desarrollo normal. Las ratas reciénnacidas expuestas a benzoato de estradiol, un potente estrógeno, presentaronovarios muy pequeños, sin signos claros de ovulación ni de desarrollo folicular. Lasratas expuestas a BPA presentaban un número mayor de folículos cavernosos en susovarios, sólo algunos de los cuales contenían oocitos. Estas estructuras parecían quis­tes ováricos. Los animales expuestos al BPA exhibían un número menor de cuerposlúteos, estructuras esenciales para la preñez y su mantenimiento. En uno de los estu­dios, se apreciaron en los ovarios del grupo que recibió dosis fuertes (50 miligramospor kilogramo de masa corporal y día) mayor número de anomalías que los animalesexpuestos a dosis mil veces menores (50 microgramos de BPA por kilo y día). Otroslaboratorios han informado de anomalías semejantes a dosis inferiores.

andrógenos testiculares, protege de la apoptosisal NSD de los machos. En las hembras, dadoque los niveles de estrógeno son bajos duranteese período, la apoptosis opera sin trabas en elNSD, lo que resulta en un NSD menor.

Los intentos de valoración del impacto dela exposición al BPA sobre el volumen delNSD, en machos y en hembras, han pro­ducido resultados negativos e incoherentes.Hemos determinadoa este respecto, que laadministración de dosis levadas (500 micro­gramos de BPA por kilo durante dos días,comenzada al día siguiente del nacimiento) noprovocaba alteraciones del volumen en el NSDde ratas macho. Otros estudios, en los que seaplicaron dosis distintas (mayores y menores)y tiempos de exposición que cubrían períodosde gestación, así como fases posnatales no handemostrado que el BPA ejerza efectos sobre elvolumen del NSD.

En un principio, esos resultados parecentranquilizadores. Sin embargo, nosotros hemosllegado a la conclusión de que el NSD noes un buen biomarcador para la disrupciónendocrina. Por varias razones. De entrada, elNSD parece mostrar resistencia a la mayoríade los disruptores endocrinos, sobre todo en larata Sprague Dawley. Además, se desconoce lafunción del NSD. Se ha aceptado desde hacetiempo que guarda relación con la conductasexual del macho, pero se trata de una relaciónmínima. Añádase que los humanos no cuentancon un NSD bien definido, por lo que no po­demos saber qué efectos podrían pronosticarsesobre la salud reproductiva si se demostrase enroedores una disrupción de esa región.

Con todo, el NSD podría resufrar útil para&mostrar el modo de acción. Hemos halladoque el BPA aumenta el número de células NSDque contieneñ calbindina-D28k, una proteínaque —se cree— protege contra la apoptosis.Un efecto que se mostraría coherente con lahipótesis de que el BPA es estrogenomimético.Tomados en conjunto, los datos sugieren que,aun siendo el NSD un marcador habitual enel estudio dc la disrupción endocrina, tal vezno sea el más adecuado.

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6. LAS CELULAS QUE CONTIENEN LA PROTEINA CALBINDINA (CALB,izquierda) seslistinguen y definen con nitIdez los límites del núcleosexualmente dimórfico (NSD) del área preóptica. El NSD suele sermayor efl lói machos que en las hembras, por lo que, de acuerdo conlo esperado, el volumen del NSD-CALB fue menor en las hembrasovariectomizadas (OVX) que en el grupo de machos control (no

Grupo Con bistenol Acontrol

0Grupo Con Acontrol

expuestos al BPA). La exposición neonatal al BPA no afectó alvolumen del NSD-CALB, pero sí al número de células CALB del SDN,que experimentó un incremento notable (hipermasculinizante, portanto) con respecto al de los machos no tratados. Este estudio hizover que la exposición al BPA afectaba al contenido de una regióncerebral sin modificar el tamaño total.

INVESTIGACION abrfl, 2010

O ii-a región del cerebro con dimorfismosexual, examinada por nosotros y orros in­vestigadores, es el núcleo anteroventral peri-ventricular (AVPV). A diferencia del NSD,este núcleo es mayor en las hembras que enlos machos. La exposición neonatal a cstró­geno induce en los últimos la apoptosis, envez de impedirla; ello explica la diferencia detamaños. Además, se conoce perfectamente lafunción del núcleo AVPV, estructura que poseeuna importancia vital para la coordinaciónde las señales ambientales y hormonales queregulan la secreción de la hormona liberadorade gonadotropina (GnRH). En las hembrasadultas sanas, un “subidón” de GnRH, sus­citado por retroalimentación positiva tras laelevación preovulatoria de estradiol, inducela liberación de hormona luteinizante (lutro­pina) y, en consecuencia, la ovulación.

En roedores machos, el estrógeno neona­tal, aromatizado por andrógenos testiculares,actúa para desfeminizar el AVPV masculino,de modo que las neuronas GnRH pierdenla capacidad de responder a niveles elevadosde estrógeno con una marea de GnRH. Deforma análoga, la administración neonatal deestrógeno desfeminiza el AVPV de las hembras,con el resultado de incapacidad para generaruna elevación súbita de GnRH en la edadadulta. La Función de esta región sumada a susensibilidad al estrógeno durante una determi­nada “ventana” neonatal la convierte en tinaexcelente diana para examinar los efectos quela exposición a BPA induce sobre la organiza­ción cerebral específica de cada sexo.

Descubrimos que la administración de unadosis elevada (500 microgramos) de BPA aratas macho en esa ventana crítica de sens­ibilidad perinaral al estrógeno, durante sólodos días, no afectaba al tamaño general delAVPV. En cambio, sí producía en el AVPVun número de neuronas dopaminérgicas mástípico de las hembras. Posteriormente, Be­verly Rubin, de la Universidad de Tufts, hizo

7. EJE HIPOTALAMICO-PITUITARIO-GONADAL(HPG) DE LA RATA. El eje HPG humano es casiidéntico. No obstante, la ubicación y la compo­sición de algunas regiones cerebrales es distintaen los humanos. Por otra parte, en la rata, elestrógeno masculiniza el cerebro; en los huma­nos, tal función recae en los andrógenos. El BPA,químicamente similar al estrógeno, se interponeen el desarrollo y funcionamiento del eje HPGen roedores: perturba el desarrollo normal delsistema reproductor. Se han observado alteracio­nes anatómicas en ratas tras la exposición al BPA(verde yrojo). Las áreas rojas, incluidas las delas regiones hipotalámicas del cerebro, se inte­gran en el eje HPG.

saber que había hallado números típicamentemasculinos de neuronas dopaminérgicas enel AVPV de hembras de ratón, expuestas, dela gestación a la lactancia, a dosis de BPAmenores y más acordes con las ambientales.Sin embargo, Rubin no examinó el volumendel AVPV. Lomados en su conjunto, de talgavilla de trabajos se desprende que el AVPVes más sensible que el NSD a la disrupciónendocrina. Respaldan también la hipótesis deque la exposición al BPA puede perturbar la

Testosterona

Hipotálamo

Hormona liberadora de gonadotropina

Pituitaria

Hormona luteinizante y hormona folículo-estimulante

y

Rata macho Rata hembra

8INVESTIGACION CIENCJA, abril, 2010

primera vista, no es tan evidente. La inyección

elude el metabolismo, proceso en el que seconjuga casi todo el BPA, dejándolo inactivo.La industria de los plásticos viene sosteniendodesde hace tiempo que, en el hombre, el BPA

se metaboliza y excreta con prontitud por lo

que no entraña peligro.Se ha objetado también que dado que

la administración no oral (inyección) elude

el metabolismo, hemos de presumir que re­

dunde en mayores concentraciones de BPA

no conjugado, estrogénicamente activo. Pero

tales suposiciones presentan dos importantes

problemas. Primero, en al menos un estudiodonde se comparaban en roedores neonatos los

efectos de la administración per os y parenteral

no se hallaron diferencias cualitativas en los

niveles circulanteS de BPA no conjugado ni

de sus metabolitos. Segundos el metabolis­mo del BPA no es el mismo en humanos yroedores. En el hombre, la mayor parte de

estos metabolitos acaban en la orina; en las

ratas son excretados en las heces. Además, la

administración oral suele provocar estrés enlos animales y no reproduce adecuadamente

la exposición derivada de empastes dentales y

otros implantes médicos. Por último, aunque

en [os humanos adultos se metaboliza casi todoel BPA, puede que no sea así en niños peque­ños o bebés, pues su Sistema gastrointestinal es

todavía inmaduro. Continúa abierto el debate

sobre la capacidad de humanos y roedoresinmaduros para metabolizar el BPA.

Nuestros trabajos sobre el cerebro de roedo­

res se han puesto enkela de juicio en razón de

diferencias anatómicas clave entre el cerebrohumano y el del múrido. En el hombre y

en otros primates son los andrógenos, y no

los estrógenos los responsables principales

de la masculinización del hipotálamo. Por

consiguiente la disrupción organizativa del

núcleo AVPV en ratas quizá no sirva para

predecir efectos concomitantes en humanos.Mas, aunque así fuera, la disrupción del nú­cleo AVPV de la rata sí demuestra que el BPA

tiene el potencial de interactuar con rutas deldesarrollo en las que participan estrógenos lo

que pudiera afectar al desarrollo del cerebro

humano.Se aduce, además, que los humanos carece­

mos de núcleo AVPV. Pero poseemos neuronaskisspeptina y regiones cerebrales que coordinan

la liberación de GnRH. Por tanto, el estudio

cte esta población neuronal en ratas puede

proporcionar también información sobre losefectos del BPA en el hombre.

Las objeciones planteadas ilustran las difi­

cultades de trasladar al hombre los resultadosobtenidos en roedores, sin que por ello res­

ten importancia a los trabajos realizados con

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INVESTiGACION CIA. abril. 2010

animales. Cabe recordar que el período dedesarrollo durante el cual se produce en elhombre la organización sensible a esteroidesacontece durante la gestación, no en los prime­ros días de vida neonatal. Así, al exponer a lasratas recién nacidas al BPA, resulta imperativoseleccionar dosis que correspondan a gradosde exposición prenatal en humanos.

La exposición al BPA perturba en los roedo­res la llegada de la pubertad y pone en entre­dicho la capacidad de mantener la regularidaddel ciclo ovulatorio. Es verosímil que talesdeficiencias se deban a una organización anó­mala del eje hipotalámico-pituitario-gonadal,la vía neuroendocrina que regula la funciónreproductora. Nuestro trabajo ha hallado in­dicios de efectos en el cerebro, pero no dejande multiplicarse las pruebas que demuestranla vulnerabilidad del eje HPG.

Un grupo de investigadores del estadou­nidense Instituto Nacional de la Salud ha

rato reproductor de hembras de ratón deedad avanzada que habían sido expuestas adosis iii utero mínimas, de sólo 0,1 micro­gramos por kilo. Nosotros hemos observadoestructuras quísticas en ratas expuestas, trasel nacimiento, a 50 miligramos de BPA porkilo. También se ha registrado un incremen­to del número de bolsas ováricas llenas desangre (indicativas de una edad reproductivaavanzada), números anormales de folículosantrales, cromosomas irregulares y cuerposlúteos jibarizados —tejidos vitales para elhuevo fecundado—, tras la exposición al BPAdurante el desarrollo.

Se ha observado también que el BPA induceapoptosis y detención celular en cultivos decélulas granulosas ováricas, lo que sugiere queel BPA puede afectar al ovario adulto. Deesa línea de investigación se desprende que elovario puede constituir una diana particular­mente sensible al BPA. En otros laboratorios

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de BPA menores que la de referencia durantela gestación resulta en numerosas anormali­dades uterinas (que a menudo preceden a lacarcinogénesis), alteraciones en el desarrollode la glándula mamaria, disminución de lacapacidad para mantener la gestación y ano­malías en la próstata.

Pero no debemos omitir que en variosestudios no se ha observado ningún efectoinducido por el BPA. En uno de los trabajosmás recientes, publicado por investigadores dela EPA en octubre de 2009, no se aprcciabanalteraciones ni en la llegada a la pubertad, nien la conducta sexual, ni en la fecundidadde ratas hembra expuestas al BPA durante sugestación y lactancia.

Se trata, pues, de un campo de estudioque continúa plagado de resultados incohe­rentes, lo que hace extraordinariamente dificilla evaluación del riesgo en humanos. No estáclaro por qué cuesta reproducir determinadosresultados.

Resulta fundamental que se resuelva cuantoantes la interpretación de las pruebas obteni­das con animales de laboratorio, porque no esel BPA el único disruptor endocrino al que es­tamos expuestos. Los compuestos sospechososde tener propiedades similares se cuentan pormillares: sustancias plastificantes, ignífugas,plaguicidas y bactericidas, entre otras. Y atodo ello se suma la importancia del posibleefecto combinado de la exposición a una plu­ralidad de disruprores endocrinos. A un grupode investigación de la Universidad estatal deWashington les resultó imposible reproducirefectos pfeviamente publicados del BPA sobreel ovario de ratón. Los efectos se observabansólo en ratones que seguían una dieta ricaen soja; ello llevó a los autores a conjeturarque esa dieta, sumada a ciertas diferenciasmetodológicas, explicaría por qué los estudiossobre los efectos del BPA a dosis reducidaseran fragmentarios e inconsistentes.

El estudio de efectos cruzados o concomi­tantes de los disruptores endocrinos está enplena evolución. Podría tener profundas con­secuencias para nuestra salud si se descubrieseque el riesgo de tales compuestos es mayorcuando actúan de forma conjunta.

Otra posibilidad temible sería que los dis­ruptores endocrinos acarrearan efectos trans­generacionales. Preocupa la posibilidad quelas niñas de hijas DES (nietas DES) sufranproblemas asociados a la reproducción. En elcaso de las niñas, la exposición al DES se pro­dujo cuando eran todavía células germinalesde unos ovarios que se estaban gestando en sufutura ma.çlre, en el vientre de su abuela. Estapreocupación surge de estudios que demostra­

6 ron que la descendencia de ratones hembra

expuestas en útero tenían mayor probabilidadde desarrollar lesiones del aparato reproductorque los animales control (no expuestos). Secarece de datos suficientes en humanos queindiquen una tendencia de efectos deletéreosen las nietas DES. Pero esta cohorte es toda­vía muy joven. Será necesaria una supervisióncontinuada de esas mujeres conforme van ga­nando en años.

Aunque queda mucho por conocer sobrelos mecanismos por los que se transmiten losefectos endocrino-disruptores a las generacio­nes siguientes, los datos que se van obteniendoindican que podrían tratarse primordialmen­te de mecanismos epigenéticos. La herenciaepigenética se basa en modificaciones de laspautas de expresión de genes, sin alteración enla secuencia de los mismos. Entre tales efectosse cuentan la metilación del ADN y modifica­ciones en las histonas. De producirse modifi­caciones epigenétieas en el seno de las célulasgerminales, no sería imposible la transmisióna generaciones posteriores.

Randy Jirtle, de la Universidad Duke, haencontrado en ratones agutí indicios de efec­tos epigenéticos inducidos por el BPA. Se hademostrado que otros compuestos, entre elloslos bifeniles policlorados (PCB) y el fungicidavinclozolin, producen efectos transgeneracio­nales, mediados tal vez por mecanismos epi­genéticos. Este nuevo campo de investigación,recién descubierto y en plena evolución, hasupuesro un nuevo reto para la toxicologíay ha dado a conocer una vía a través de lacual los disruptores endocrinos y otros tóxicospueden alterar la fisiología y comportamientode los vertebrados.

la complejidad de este contexto, urgeuna estrategia clara que permita identificar,separar y regular compuestos sospechososde disrupción endocrina. Transcurridos casi40 años de la prohibición del primero de losdisruptores endocrinos descubiertos, el DDT,los compuestos que se incorporan al merca­do estadounidense no pasan ningún controlpara detectar posibles efectos de interferen­cia. El Congreso creó en 1996 una comisión(Endocrine Disruptor Sereening and TestingAdvisory Committe) para que recomendasea la EPA cómo debería ensayar y clasificardichos compuestos, pero los progresos han sidode una lentitud desesperante. No se compilóuna lista de compuestos hasta 2009, y éstaconstaba sólo de 67, una diminuta fracción delos millares de los hoy sospechosos. Tampocose han establecido los procedimientos para suestudio y clasificación, ni las característicasbiológicas que deberían eonsiderarse.

8. AUNQUE LA CIENCIA NO SEHA MANIFESTADO de formaconcluyente sobre los riesgosdel BPA, algunos consumidoresestán intentando ya limitar suexposición a esta sustancia. Queasí está ocurriendo lo indica lacreciente popularidad de lasbotellas y vasos de acero inoxi­dable para adultos y niños yotras opciones alternativas a losrecipientes de plásticos duros.

INVESTIGACION CIENCIA, abril, 2010 87

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WHY PUBLIC HEALTH AGENCIESCAN NOT DEPEND ON GOOD -

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Sigue sin estar Claro Cuántas pruebas senecesitan para evaluar la seguridad del BPAy similares. El programa NTP de toxicologíase apoyó en 261 publicaciones para concluirque existe “cierta preocupación” sobre la ex­posición al BPA. La FDA, que ha utilizadomuchas menos, ha insistido en que el riesgoresulta, hoy por hoy, limitado o inexistente.¿Quién está en lo cierto? La mayoría de losestudios utilizados por el NTP fueron reali­zados en laboratorios universitarios. La FDA,en cambio, se basó en datos proporciona­dos por la industria. Este cisma se produjoporque el NTP revisó docenas de estudiosde científicos académicos, en tanto que laFDA se fundaba en estudios que siguen losmanuales de “buenas prácticas de laborato­rio”. Las directrices en cuestión especificanel modo en que deben organizarse y manejarlos datos, pensando sobre todo en garantizarsu calidad; pero no necesariamente garantizanun buen diseño experimental, la aplicaciónde los controles adecuados ni análisis esta­dísticos robustos.

Los estudios GPL son costosos. Por esoquedan reservados para la industria privadao laboratorios contratados, pero no partici­pan los adscritos a universidades. La admi­nistración sanitaria debe actualizar sus es­trategias de evaluación de riesgos, de modoque la totalidad de los datos que generan yanalizan agencias como el NIH (InstitutosNacionales de Salud), la FDA y la EPA seancoordinados, compartidos y sometidos a idén­tico escrutinio.

Aunque las investigaciones realizadas has­ta la fecha no resulten concluyentes, existenindicios suficientes para justificar los temoressobre los efectos a largo plazo de la expo­sición al BPA. Sólo un puñado de estudioshan buscado asociaciones entre la exposiciónal BPA y enfermedades en el hombre; unospocos de ellos han hallado correlaciones. Nopodemos aceptar que el público se vea expues­to a una sustancia sospechosa y esperar a verqué ocurre. Aunque fuese dañina, harían faltamuchos años para que nuestra especie, que tanlentamente madura, manifestase algún efectode tales encuentros.

La investigación sobre animales, en cambio,avanza con solidez. Indica que el BPA puedeperturbar el desarrollo del tracto reproductor,la circuitería neuroendocrina específica de sexoy la fecundidad, incluso a dosis consideradasirrelevantes para los humanos. Dado que losanimales de laboratorio se utilizan en otrasfacetas de la investigación sanitaria, incluidoel desarrollo de fármacos, resulta razonableque los datos y pruebas obtenidos por ta­les métodos hayan de representar un papel

central en cualquier valoración exhaustiva delos riesgos del BPA. Las pruebas obtenidas apartir de animales, combinadas con estudiosepidemiológicos en humanos, ensayos en culti­vos celulares y estudio-genómicos constituyenprobablemente los mejores instrumentos deque disponemos para formular pronósticossobre riesgos sanitarios. Y lo dicho resultaespecialmente cierto para las consecuencias alargo plazo de exposiciones precoces en fasescríticas del desarrollo.

Si la evaluación científica no toma la iniciativapara decidir la suerte del BPA, podrían tomarlalos políticos, como ocurrió decenios atrás conel DDT. Tal salida podría dar paso a incerti­dumbres y discordias de larga duración. Losimpactos ambientales no deseados del DDTfueron elocuentemente documentados en elfamoso libro de Rachel Carson La primaverasilenciosa (1962), que desencadenó el actualmovimiento ecologista.

Carson aducía que la liberalidad con la quese dispersaban los insecticidas, en nuestra ciegadeterminación de acabar con las “plagas”, esta­ba llevándonos hacia la destrucción sistemáticadel medio y de nosotros mismos. Aunque nose logró un consenso científico sobre los ries­gos del DDT, en verano de 1972, el máximoresponsable de la EPA, William Ruckelshaus,anunció la prohibición del compuesto en unfuturo cercano.

Casi 40 años después, el debate sobre elDDT sigue coleando. La mayoría de los paí­ses prohibieron el uso agrícola del DDT enel decenio de los noventa; no obstante, sigueutilizándose en muchas partes del mundopara combatir a los mosquitos, sobre todoallí donde la malaria es endémica, una enfer­medad que causa más víctimas que el cáncer,las enfermedades cardiovasculares o el sida.Se discute si el DDT provoca enfermedadeso merma el desarrollo reproductivo. Son mu­chos los científicos y políticos que se muestranescépticos; otros, en cambio, están plenamenteconvencidos del riesgo.

Nadie negará que el DDT ha salvado vidasy, probablemente, sigue haciéndolo. Pero nocabe tal defensa para el BPA. Ya es hora dedesarrollar una estrategia clara e integral paravalorar las posibles consecuencias que para lasalud pública puedan entrañar los disruptoresendocrinos como el BPA, que aportan sólovalor económico. De no ser así, podríamosestar haciendo correr a generaciones futurasun riesgo innecesario. Mientras prosigue eldebate internacional sobre la seguridad delBPA, nosotros seguimos expuestos. A él y aotros similares.

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