Cycle 12:Coupling of Systems by Oscillations

平田雅之

2007.12.5

Rhythms of Brain 輪講

Introduction

• 典型的な神経結合は top-down や feedforwardではなく、回

帰的・再帰的。

• 例えば、‘注意’の生理学的メカニズムは AchやNAによる皮質下レベルのgain control。これらの神経伝達物質が 皮質の γ律動を増強する。

• 神経系の情報交換の根本はoscillatory phase-locking。

• 本章ではnetworkとsystemの interactionがどのようにしてoscillationによりassistされているかを解説する。

Coupling of Hippocampal-Neocortical Circuits by Theta Oscillations

• 海馬のθ律動は珍しくsustained rhythmである。

(Cantero JL, J Neurosci, 2003)

Awake: sustained theta oscillation

REM sleep: transient theta oscillation

Theta oscillation during word presentation

Human EEG

sustained theta oscillationのpossible mechanisms

1) 海馬の律動性出力が新皮質のassemblyをθ波で強制的に発火させる。(less likely)

2) 海馬の出力が新皮質-海馬ループを駆動。このループの多

シナプス反響伝導の遅れがθの周期。

3) 新皮質自体も局所的なθ律動を生成する能力をもつ。

2),3)の利点：

１. couplingが非常に弱いlinkで成立しうる。

２. １周期の遅れだけで多数のcell assemblyが情報伝達

に参加できる。

T字迷路を用いた視覚弁別課題 (cat)

・海馬と嗅内皮質のθ律動を調べた。

嗅内皮質: 海馬と新皮質とのhubの役割

・Training初期：海馬θが先行。

・Training終期：嗅内皮質のθが先行。

phase reversal

・In well-trained animal, ・correct trial: 嗅内皮質先行。

・occasional error trial: 海馬先行。

学習関連phase shift: 6→5Hzへの周波数減少と関連。

情報伝達の方向が相対的位相遅れにより変化。

(Adey R, et al, 1960)

Further supporting studies• 深部電極を留置したてんかん患者 (Fell 2001,2002)

記憶形成：嗅内皮質ｰ海馬のθ律動のcoherence増加。

• サルの視覚的ペア関連づけ課題 (Miyashita, 2001)Perceptual signalは側頭葉に先着memory retrievalはperirhinal cortexに先着。

• Fear conditioning (Seidenbecher 2003)

扁桃体-海馬回路でもθ律動によるcoupling• 頭皮脳波での記憶課題 (Klimesch, 1999, 2000)

Memory performanceとα脱同期、encodingとθ同期が関連

しかし、• 硬膜下電極と頭皮脳波の結果はしばしば一致せず。

硬膜下電極でworking memory task(複数個の子音を提示して、後で提示した子音がその中にあったかどうかを判断）：海馬-新皮質で課題に関連したpowerの変化は認めたが、induceされた律動はほとんどcoherentでなく、皮質間coherenceも距離のpower lawに従って減少していた。

同時に複数の領域でcoherentでないθ律動が出現：その機能的役割とoriginの推論

1)互いに精密な時間調整なしに局所回路で排他的に律動が出現する。＞least attractive

2)個々のitemは一過性のcoherentな律動を生じるが、それぞれ別のcoherentな律動を生じる。

＞サルのworking memory taskの実験のsupport dataあり(Lee, 2005)。

３）working memory task中の新皮質におけるθ律動はthalamocortical networkから生じる。α律動のslower version。α：計算処理に参加していない領域での、課題に

無関係な活動。

Ratの実験：海馬と新皮質のcell assemblyでの同時記録

• Navigation task中・REM睡眠中に、多数の神経細胞でθ帯域のphase-locked dischargeがperirhinalおよび後部帯状皮質(PCC)のいろいろなlayerで生じる。PCC：ACC、PFCを介して海馬に接続。

• θ phase locked discharge直接結合の場合：not surprising数シナプス隔てている場合は？：

一次体性感覚野は最もpath lengthが長い。

海馬θ律動にPhase-lockした皮質ニューロンの放電

Hippocampaltheta oscillation

inhibitory interneuronin layer 5 of the somato-sensory cortex

Phase locked

(Sirota and Buzsaki, unpublished data)Navigation task、REM sleep中

Long range、多シナプスの結合の利点は？

• 海馬がθ律動にのせて不連続的に命令を行うので、‘誤った’位相で届いた情報は無視される。逆に時間きっちりに届いた情報は優先して処理される。

• Analogy: 部下（皮質）はボス（海馬）が決めた時間

に仕事の進捗を報告する。

• 時間を特定した‘呼び出し’メカニズムはbottom-upの入力をtop-downで選択するための効果的解決法

といえる。

Hippocampal-Neocortical Dialogue during Nontheta States

情報交換の時間的ダイナミクスは状態に依存する。

情報伝達の方向と時間窓についての鍵

情報伝達処理は連続的ではなく、圧縮されたかた

まった事象にパッケージ化されており、更新処理により分割されている

Hippocampal Oscillatory Patterns Reflects Neocortical States

• 種々の麻酔下で、新皮質、嗅内皮質, 海馬台のneuronは膜電位の２相性分布、すなわちglobal neocortical activityのup down shiftに並行した状態遷移(toggling)、を示した。

• 対照的に海馬の顆粒細胞、CA3, CA1のpyramidal neuronは２相性を示さなかった。

• Dentate gyrusのγpowerはup down shiftに並行して増加・減少したが、CA3-CA1ではγpowerは増加していた。

• CA3 recurrent systemは自身で持続性γ律動を生成できる？ Dentate gyrusはCA3 recurrent systemに抑制的に働

いたり、促進的に働いたりする。＞さらなる研究が必要。

Oscillatory Patterns of the Hippocampus in “Offline” States

• 先述した相遷移はdrug-free brainにもみられる。

• 探索行動をしていないラットの海馬は３つのパターンを遷移：１）間歇的γ律動、２）silent、３）海馬特有のsharp-wave-ripple complex。

• Dentate gyrusのγ律動はθリズムがない時にはirregularになる。これはCA3-CA1の興奮性を弱める効果を持つ。

３）番目の海馬特有のsharp-wave-ripple complexに注目すると・・・・・

Self-organized hippocampal activity can invade large cortical areas.

(Buzsaki and Chrobak, 2005, Nat Neurosci)

rippleneocortex

synchronous population burst

Sub

irregular sharp wavein apical dendritic layer

Sharp waveは海馬における究極の自己組織型・内因性の事象

何もしてないときにも観察される。brain cavityへの移植時でも観察される。

同時に、抑制性 interneuronも賦活、

一過性の早い律動(140-200Hz): rippleがCA1におきる。

Sharp-wave-ripple-complexの特徴：

widespreadする。5-10万の海馬のneuronが一緒に放電。5-15%に相当し、θ律動時より多い。networkの興奮性は3-5倍のgainを得る。

シナプス可塑性に有利。

Modification of Self-Organized HippocampalPatterns by Experience

• Sharp waveの有用性

１）個々のneuronは独立して、ランダムに放電できる。＞シナプス修飾を消去したり等しくしたりできる。

＞海馬を毎朝白紙状態にして、新しい日の出来事で満たすことができる。

２）覚醒状態の脳で使われるneuronal pathwayはθ律動によらない行動中にはsharp waveのtemporal dynamicsで反復再生できる。

このメカニズムの有用性

１）単一の出来事のneuronal representationを反復再生でき、記憶強化の過程をアシストする。

２）反復再生によりシナプス特異的な電気的過程から蛋白合成などの分子的過程が誘導される。

Temporally compressed replay of learned neuronal sequences

・rippleの谷(=5,6msの間隔=θ律動の倍の速度)で再生可能

・経験時に最も賦活したassemblyが最も強いシナプス結合を形成し、自己組織化したsharp waveの’burst initiator’となる。

(Lee and Wilson, Neuron, 2002)

Firing patterns of the same CA1 place units during 4 ripple events of non-REM sleep

Spatiotemporal firing rate changesof 10 CA1 place units on an elevated track

Ratのwheel running task

Transient Coupling between Neocortex and Hippocampus May Support Information Transfer

• どのようにしてsharp wave packagingは新皮質でのシナプ

ス強化に貢献するのか？：海馬記憶 → 新皮質でのより永続的な記憶

• Targeとなる新皮質を選択する過程があるはず。：’tagging’• Sharp wave中には海馬-嗅内皮質の出力がtagged neuron

を’readdress’するはず。

Oscillatory coupling between hippocampus and neocortex (mouse)

(Sirota A, Proc Natl Acad Sci, 2003)

ripple

Somatosensorycortical local field

Hippocampal ripples

spindle

delta

Averaged hippocampal ripple-triggered neocortical spectrogram

deltaとsleep spindleのpowerが海馬のrippleと相関: 0.1Hzでcomodulation

Multiplexing Representation by Multiplexed Oscillations

• 様々な律動が様々な部分から同時に一過性もしくは持続性に出現する際に、どのようにして情報伝達するのか？：cross-frequency coupling

• 例１）interneuronのγ律動はup stateにのみ出現

• 例２）海馬のγとθ律動：θ関連行動でγ律動増加

• 嗅内皮質と新皮質でも同様の関係あり。

Multiplexing Representation by Multiplexed Oscillations

Magical number 7±2: working memoryの精神生理学的計測限界chunk

ラットの嗅内皮質γ律動の振幅はθの位相でmodulationされている。

(Chrobak and Buzsaki, 1998)

Time-multiplexing model入れ子のγ律動はcell assemblyを

グループ分けするのに有用。θサイクルでactive memoryが反復。Working memoryでの情報保持に有用。

（Lisman and Idiart, 1995)

それぞれのθ波には7～9個の

γサイクルが入る

Cross-frequency phase synchrony

• ヒトの場合：新皮質のα波がγpowerをmodulate。

• 4～5γ波/α波：一瞥で知覚できる物体の数に一致。

• γ周期：視覚･体性感覚システムの時間解像度の限界

• 早い信号のpower modulationとともに複数の律動子のphase-couplingにより、複数の周波数で複数

の律動子が互いに関連できる。

Further Opportunities for Oscillatory Coupling

• Cross-frequency phase synchronyのメカニズム

One to one couplingOne to two locking: frequency doubling

• Desynchronization:刺激に伴い頭皮脳波上でα波が減弱。その時しばしばγ律動がinduceされている。

• 人工的な例：Parkinson病のDBSではSTNの高周

波刺激で低周波の振戦が抑制される。

• ３つ以上の周波数でのcouplingはより複雑なパターンが形成する。＞情報のencodingに極めて有用。

Summary

• 情報のoscillatory packagingはmessageの長さを規定し、

複数領域間の効果的な情報交換を可能にする。この律動は一過性で領域間でphase lockしている：入力選択を効果的

に行うのに有利。

• 海馬と新皮質の情報交換は、sharp-wave-ripple complexにより、睡眠中にもなされる。これは以前の覚醒時に賦活したneuronの活動を反映する。海馬のsharp waveはthalamocortical spindleにサンドイッチされた形でtargetとする新皮質のneuronに伝達される。

• Cross frequency couplingがworking memoryの維持や知

覚に役立っている。