oct-nov 20081

Revue des médicaments psychotropes(neuroleptiques et antidépresseurs)

Dr Joël Wermeille

Pharmacie interjurassienne

oct-nov 20082

Plan du cours

� Introduction

� Profil de 2 classes de psychotropes– Neuroleptiques

– Antidépresseurs

� Psychotropes en gériatrie

oct-nov 20083

Quelques définitions (1)

Médicament :

Substance destinée à diagnostiquer, prévenir et traiter des maladies ou à influencer l’organisme humain ou animal dans un but médical

oct-nov 20084

Quelques définitions (2)

Médicament idéal : ->possède une seule action bien définie et atteint le

site d’action sans toucher les autres tissus

Impossible à obtenir car:- manque de sélectivité- différence interindividuelle et temporelle- réactions imprévisibles (allergies)- Nous sommes loin de tout connaître

oct-nov 20085

Quelques définitions (3)

Médicament de choix :

Médicament présentant le meilleur profil efficacité/risque(/coût)

NB: La meilleure option thérapeutique n’est pas toujours le traitement médicamenteux

oct-nov 20086

Quelques définitions (4)

Pharmacologie : étude des

Pharmacocinétique :Etude des phénomènes qui concernent le devenir des médicaments dans l’organisme (action de l’organisme sur les médicaments)

médicaments

Pharmacodynamie:Etude de l’effet des médicaments sur l’organisme (action des médicaments sur l’organisme)

oct-nov 20087

Quelques définitions (5)

[ ]

Absorption

Elimination

Métabolisme

Distribution effets

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

oct-nov 20088

Quelques définitions (6)

� Médicaments psychotropes : Médicaments agissant sur le psychisme (esprit)

� Médicaments somatiques : Médicaments agissant sur le « corps »

oct-nov 20089

Médicaments psychotropes (1)

� La pharmacologie des médicaments psychotropes est-elle différente de celle des médicaments somatiques?

pas vraiment . . .

oct-nov 200810

Médicaments psychotropes (2)

� La connaissance des mécanismes d’action est plus limitée => l’approche est parfois plus empirique,mais les règles sont les mêmes

� Les effets indésirables, les interactions et les contre-indications passent souvent par les mêmes mécanismes pour les médicaments psychotropes et somatiques.

oct-nov 200811

Les Neuroleptiques (NL)

� NL: médicaments psychotropes caractérisés par leur action sur les fonctions psychomotrices et leurs propriétés antipsychotiques.

� La synthèse de la chlorpromazine, puis son utilisation à large échelle dans les années 50 a bouleversé le traitement de la schizophrénie.

oct-nov 200812

NL – Mode d’action et effets chez l’homme (1)

� Action antagoniste sur les récepteurs dopaminergiques centraux

� Certains neuroleptiques présentent également une action sur d’autres récepteurs centraux (récepteurs sérotoninergiques, histaminiques, cholinergiques, …)

oct-nov 200813

NL – Mode d’action et effets chez l’homme (2)

Synapse dopaminergique (Pharmacologie, Schorderet et al., 3ème ed.)

oct-nov 200814

NL – Mode d’action et effets chez l’homme (3)

� Effets généraux: ralentissement psychomoteur, indifférence affective, apaisement émotionnel.

� Les NL possèdent une double action:

– effet sédatif : réduction de l’agitation et de l’angoisse

– effet incisif (antipsychotique) : réduction de l’activité délirante et hallucinatoire

oct-nov 200815

NL – Mode d’action et effets chez l’homme (4)

Par convention, on classe les NL en 3 catégories:

– NL plutôt sédatifs: Nozinan, Entumine

– NL plutôt incisifs: Haldol, Dipiperon,

– NL atypiques: Leponex, Risperdal, Zyprexa

oct-nov 200816

NL – Efficacité clinique (1)

� Les NL sont particulièrement efficaces dans les phases aiguës.

� Ils ont un effet plus suspensif que curatif àl’égard du processus psychotique.

� Dans le cadre de la schizophrénie, le traitement NL est le plus souvent prescrit àlong terme (1 an, 5 ans, à vie).

oct-nov 200817

NL – Efficacité clinique (2)

� Tous les NL présentent une efficacitécomparable sur les symptômes positifs (agitation, délire, hallucinations, incohérence)

� NL sédatifs: lorsque l’anxiété et l’agitation prédominent

� NL incisifs: lorsque les hallucinations et le délire prédominent

oct-nov 200818

NL – Efficacité clinique (3)

� Les NL atypiques semblent présenter un profil d’efficacité légèrement meilleur sur les symptômes négatifs (mutisme, apathie, retrait affectif) en phase de traitement chronique.

� La clozapine et dans une moindre mesure les autres NL atypiques sont indiqués en cas de résistance àun NL classique.

� Chez le patient schizophrène, on ne constate globalement pas une amélioration de la qualité de vie lorsqu’on compare les NL classiques aux NL atypiques.

oct-nov 200819

NL – Indications (1)

� Schizophrénie et autres psychoses apparentées.

� Troubles bipolaires (maniacodépression) dans la phase maniaque.

� Etats d’agitation psychomotrice et agressivité, hallucinations et délires, notamment chez le patient âgé et le patient dément.

oct-nov 200820

NL – Indications (2)

� Hyperkinésies (tics nerveux, chorée de Huntington, syndrome de Gilles de la Tourette)

� Nausées et vomissements (soins palliatifs, chimiothérapie cytostatique)

� adjuvant à un ttt analgésique (neuropathies)

oct-nov 200821

NL – Effets indésirables (EI)

� Les NL partagent globalement les mêmes EI (différence par la fréquence ou l’intensité à une dose donnée et selon la classe)

� Les NL atypiques entraînent moins d ’EI extrapyramidaux, mais plus d’hyperglycémies et de prises de poids.

� Les EI des NL sont liés à leur affinité pour les récepteurs dopaminergiques, cholinergiques, histaminiques, adrénergiques et sérotoninergiques.

oct-nov 200822

NL – Effets indésirables (2)

� Effets neurologiques: dystonie et parkinsonisme (ttés par Akineton), akathisie

� Effets oculaire: troubles de l’accommodation, aggravation d ’un glaucome

� Effets cardio-vasculaires: hypotension, arythmies, tachycardie, AVC (démence)

� Effets digestifs: hyposialorrhée, constipation

oct-nov 200823

NL – Effets indésirables (3)

� Effets métaboliques: hyperglycémie (diabète), prise pondérale

� Effets génito-urinaires: rétention urinaire, ↓libido, trouble de l’érection

� Effets hématologiques: agranulocytose (Leponex)

� Effets dermatologiques: photo-allergie, prurit

oct-nov 200824

NL – Effets indésirables (4)

� Effets secondaires psychiques: troubles du sommeil, détérioration cognitive, anxiété, dépression, indifférence affective, désintérêt intellectuel.

oct-nov 200825

NL – Effets indésirables (5)

� Syndrome neuroleptique malin: complication grave (mortalité 20-25%) caractérisée par une hyperthermie (>40°C), hypertonie, akinésie, dyskinésie et tachycardie.

� Dyskinésies tardives: trouble moteur extrapyramidal apparaissant après une longue durée et difficile à traiter.

oct-nov 200826

NL – Interactions (1)

� Interactions pharmacocinétiques: principalement sur les voies métaboliques du cytochrome P450=> interactions avec de nombreuses molécules telles que: antidépresseurs, antirétroviraux, anti-infectieux, . . .

oct-nov 200827

NL – Interactions (2)

� Interactions pharmacodynamiques:

Addition d ’effets indésirables:– diurétiques, laxatifs, corticoïdes et autres

médicaments hypokaliémiants => arythmies– opiacés, hypnotiques, antiépileptiques et autres

sédatifs => somnolence et baisse de la vigilance– médicaments à effets atropiniques (antidépres-

seurs, antihistaminiques, anticholinergiques) => sécheresse buccale, rétention urinaire, constipation, confusion

oct-nov 200828

NL – Interactions (3)

� Interactions pharmacodynamiques:

Antagonisme des effets:– antiparkinsoniens– Antidiabétiques

oct-nov 200829

Attention aux NL cachés

� Antiémétiques: Paspertin, Motilium

� Anxiolytiques: Nardyl� Antitussifs: Rhinathiol Prométhazine

� Méd. Contre les vertiges: Stugeron, Sibelium

oct-nov 200830

Les Antidépresseurs (AD)

� AD: médicaments psychotropes caractérisés par leur action sur l’humeur et leur capacité àaméliorer les symptômes de la dépression.

� A la fin des années 50, 2 molécules présentant des propriétés antidépressives sont découvertes de manière fortuite et sont à l’origine de tous les antidépresseurs

oct-nov 200831

AD – Mode d’action et effets chez l’homme (1)

� Les AD agissent en augmentant au niveau central la quantité de certaines amines neurotransmettrices (sérotonine, noradrénaline ) dans l’espace synaptique.

� Certains AD agissent plutôt sur la sérotonine ou la noradrénaline, d’autres sur les 2 neurotransmetteurs.

oct-nov 200832

AD – Mode d’action et effets chez l’homme (2)

Synapse noradrénergique (Pharmacologie, Schorderet et al., 3ème ed.)

oct-nov 200833

AD – Mode d’action et effets chez l’homme (3)

� Effets généraux: les AD relèvent l’humeur, activent le comportement et diminue l’anxiété.

� Certains AD présentent une propriétésédative utilisée en clinique et liée à leur action sur les récepteurs de l’histamine (antihistaminique): Saroten, Remeron, Tolvon

oct-nov 200834

AD – Mode d’action et effets chez l’homme (4)

� On n’observe guère de corrélation entre le mécanisme d’action sérotoninergique ou noradrénergique et l’efficacité clinique. En revanche, le profil d’effets indésirables est en partie lié au mécanisme d’action.

oct-nov 200835

AD – Mode d’action et effets chez l’homme (5)

On peut classer les AD en 4 catégories:

– AD tricycliques et apparentés: Saroten, Anafranil, Surmontil, Ludiomil, etc.

– Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRS-NA) : Citalopram, Fluctine, Sertraline et Efexor, Cymbalta.

– IMAO: Aurorix

– Autres antidépresseurs: Remeron, Tolvon

oct-nov 200836

AD – Efficacité clinique (1)

� Il n’y a pas de différence d’efficacité clinique démontrée entre les différents types d’antidépresseurs.

� En revanche, les effets indésirables varient d’une classe à l’autre, souvent en fonction du neurotransmetteur impliqué.

oct-nov 200837

AD – Efficacité clinique (2)

� Les AD sédatifs sont généralement préférés lorsque l’anxiété et les troubles du sommeil prédominent (Tolvon, Saroten, Remeron).

� Les AD non sédatifs sont plutôt utilisés en cas de dépression inhibée (Citalopram, Fluctine et autres ISRS, Efexor, Anafranil, Aurorix).

oct-nov 200838

AD – Efficacité clinique (3)

La controverse:

2 méta-analyses récentes ayant inclues des études non publiées indiquent que:� Il y a une très nette sélection d’études positives dans les

travaux publiés (les études négatives n’ont pratiquement jamais été publiées).

� L’efficacité des antidépresseurs apparaît ainsi nettement moins élevé que le laissait supposer les études disponibles.

� L’efficacité des antidépresseurs est de faible intensité et concerne surtout la dépression sévère.

oct-nov 200839

AD – Efficacité clinique (4)

� Le début d’efficacité du traitement AD apparaît en général après 1-3 semaines et la réponse complète est obtenu après 2-8 semaines.

� La durée du traitement est le plus souvent de 6 à 12 mois (ttt de la phase aiguë et de consolidation).

� Le traitement peut être prolongé dans le but de prévenir les récidives (notamment chez les patients ayant présentés des rechutes).

� L’arrêt du traitement AD doit être progressif (sur plusieurs semaines à plusieurs mois).

oct-nov 200840

AD – Efficacité clinique (5)

� Dépression résistante: Si l’observance est bonne et qu’il n’y a pas d’interaction, un AD d’une autre classe est en principe essayé, voire une autre molécule de la même classe.

� Les AD peuvent être associés à d’autres psychotropes (NL, BZD), mais le risque d’EI est augmenté.

oct-nov 200841

AD – Indications

� Maladie dépressive

� Troubles obsessionnels compulsifs� Troubles paniques

� Phobies sociales� Douleurs neurogènes

oct-nov 200842

AD – Effets indésirables (EI)

Par classe, les AD partagent globalement les mêmes EI

� AD tricycliques et apparentés: – troubles atropiniques (sécheresse buccale,

constipation, troubles urinaires, confusion, trouble de la mémoire, vision trouble, etc.)

– troubles cardiaques: hypotension, tachycardie, arythmie

– Somnolence, céphalées et tremblements– Troubles sexuels et digestifs– hyponatrémie

oct-nov 200843

AD – Effets indésirables (2)

�SSRI (EI sérotoninergiques): – troubles digestifs (diarrhés, nausées)– troubles neuropsychiques (céphalés, tremblements,

vertiges, troubles du sommeil, etc.)– Troubles végétatifs (hypersudation, hypo-, hypertension,

tachycardie)– Troubles sexuels et urinaires, hyponatrémie

�Efexor : + tachycardie/arythmie

�Cymbalta : + tachycardie/arythmie + EI atropiniques

oct-nov 200844

AD – Effets indésirables (3)

� IMAO A réversible: – Urticaire, prurit, insomnie, anxiété, vertiges,

céphalées, nausées, sécheresse buccale, atteinte hépatique, HTA, etc.

� autres antidépresseurs: – Tolvon/Remeron: profil d’EI moins bien évalué

(somnolence, prise de poids, arthralgies, EI atropiniques, hyponatrémie, etc.)

oct-nov 200845

AD – Effets indésirables (4)

� Tous les AD exposent au risque de syndrome sérotoninergique (agitation, confusion, tremblements, myoclonie et hyperthermie )

� La plupart des AD abaissent le seuil convulsivant.

� Les patients âgés sont exposés à un risque accru d’hyponatrémie.

oct-nov 200846

AD – Interactions (1)

� Interactions pharmacocinétiques: principalement sur les voies métaboliques du cytochrome P450=> des AD des différentes classes présentent des interactions avec de nombreuses molécules telles que: neuroleptiques, anti-infectieux, antiarythmiques, pilule contraceptiveNotamment: Anafranil, Fluctine, millepertuis, Efexor

oct-nov 200847

AD – Interactions (2)

� Interactions pharmacodynamiques:

Addition d ’effets indésirables:– Diurétiques => hyponatrémie– opiacés, hypnotiques, antiépileptiques et autres

sédatifs => somnolence et baisse de la vigilance– Opiacés, lithium, antimigraineux => syndrome

sérotoninergique– médicaments à effets atropiniques => sécheresse

buccale, rétention urinaire, confusion, etc.

oct-nov 200848

AD – Interactions (3)

� Interactions pharmacodynamiques: Addition d ’effets indésirables (suite):– Médicaments qui induisent des torsades de

pointes (neuroleptiques, antibiotiques, antiallergiques, etc.) => arythmie

– AINS, aspirine, anticoagulants => hémorragie (ISRS)

oct-nov 200849

Conseils pour une bonne utilisation des psychotropes *

� Bien peser l’indication des psychotropes.� Considérer les contre-indications et les comorbidités somatiques.� Tenir compte des traitements antérieurs.� Choisir un psychotrope en fonction des indications, des

symptômes et des risques.� Se référer à un groupe restreint de substances connus (liste des

médicaments).� Surveiller les EI.

*: selon Mise au point de l’Afssaps et Vademecum de thérapeutique psychiatrique (A. Calanca)

oct-nov 200850

Conseils pour une bonne utilisation des psychotropes (suite)

� En l’absence d ’urgence commencer avec de faibles doses (demi-dose chez le patient âgé) et augmenter graduellement.

� Si possible, informer le patient du type de traitement, du délai d ’action et des risques liés au traitement.

� Établir des échéances d ’évaluation du traitement.

� Éviter autant que possible les associations de psychotropes.

� Évaluer les traitements non médicamenteux.

oct-nov 200851

NL - Que retenir? (1)

� Les NL présentent un profil efficacité/risque très proche – choisir le NL selon la balance sédatif/incisif– clozapine (Leponex):meilleure efficacité, absence

d’EI extrapyramidaux, mais risque d’agranulocytose (=> contrôle régulier)

– autres NL atypiques: moins d’EI extrapyramidaux que les NL classiques mais autres types d ’EI (↑ glycémie et prise de poids)

oct-nov 200852

NL - Que retenir? (2)

� Attention aux:– EI extrapyramidaux, anticholinergiques, cardio-

vasculaires, endocrinologiques (prise de poids, diabète)

– associations avec d ’autres médicaments– patients déments– patients âgés– NL cachés

oct-nov 200853

AD - Que retenir? (1)

Les AD présentent tous un profil d’efficacitécomparable

– Choix: AD sédatif ou non sédatif– les ISRS représentent le plus souvent un traitement

de 1ère intention en raison de leur profil d’EI plus favorable

– en cas d’échec à un AD, une autre molécule, peut être efficace

– choisir des molécules présentant le plus de recul et le moins d’interactions

oct-nov 200854

AD - Que retenir? (2)

� Attention aux:– EI anticholinergiques et cardio-vasculaires, avec

les tricycliques – EI serotoninergiques avec les ISRS, ainsi que

l’hyponatrémie et l’hypotension chez le sujet âgé– associations avec d ’autres médicaments– patients âgés– Millepertuis, qui expose à de nombreuses

interactions

oct-nov 200855

Modifications pharmacodynamique chez le patient âgé

� Sensibilité accrue du patient âgé àl’égard de beaucoup de médicaments (antihypertenseurs, psychotropes, AINS etc.)

� Augmentation du risque d’effets secondaires (anticholinergiques, spasmolytiques, etc.)

� Attention aux psychotropes: petit dosage et augmentation progressive de la dose

� Les patients âgés qui prennent des psychotropes sont plus à risque de décès lors de canicules.

oct-nov 200856

Neuroleptiques chez le patient âgé: prévenir la iatrogénèse (Afssaps)

� Emploi réservé aux seuls symptômes psychotiques clairement établis

� Réévaluer régulièrement l’indication

� posologie minimale efficace

� Rechercher l’apparition d’un syndrome extrapyramidal

� Surveiller l’apparition d’effets anticholinergiques (atropiniques)

� Surveiller les interactions médicamenteuses (y compris avec les NL cachés)

� Bien peser l ’indication chez les patients déments (risque d ’AVC).

oct-nov 200857

Antidépresseurs chez le patient âgé: prévenir la iatrogénèse (Afssaps)

� Considérer les contre-indications et les comorbidités somatiques

� Commencer les traitements tricycliques aves des petites doses et surveiller les effets indésirables atropiniques(constipation, confusion, sécheresse buccale, etc.), la sédation et les hypotension

� L’arrêt du traitement doit être progressif pour éviter un syndrome de sevrage

oct-nov 200858

Merci de

votre attention