Revista de la Facultad de Medicina · 2013. 9. 18. · Impreso en: Imprenta “Vida Correntina”...

Revista de la

Facultad de Medicinade la Universidad Nacional del Nordeste

ISSN - 0326 - 7083

AÑO 2002 | Vol. XX | Nº 1 y 2

Impreso en:Imprenta “Vida Correntina”

Revista de laFacultad de Medicina de la Universidad Nacional del NordesteVol. XX – Nº 1 y 2Año 2002

ISSN – 0326 – 7083Incluído en la Base LILAC

[email protected]

Director:Prof. Bogdan Popescu

Comité editor:Prof. Bogdan PopescuProf. Hilda M. Trindade de VegliaProf. Oscar PirchiProf. Luis A. MalgorProf. Eduardo FaríasProf. Edgardo SerraProf. Viviana Navarro

Sumario

Pág. Título

2 Apreciaciones sobre la Facultad de Medicina, los Cambios Operados y sus Impactos en el Contexto Socio–Cultural de la Región

Nilda Sarnachiaro de Vallejos

4 Factores de riesgo asociados a infecciones por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina

María del Carmen Bangher, Eduardo F. Farías

10 Incidencia del Sindrome de Distress Respiratorio del Adulto (SDRA) de causa pulmonar y extrapulmonar y su impacto sobre la mortalidad

Daniel Duarte, J. Ojeda, E. Perrault, M. Prochasko, M. Ramos, G. Imbe-lloni, K. Surt, J. Cialzeta, C. Mizdraji, L. Lombardo Sosa, L. Huespe Gardel, S. Lazzeri

15 Desarrollo del Cristalino H.M. Trindade de Veglia, J.D. Cive�a, M.L. Piuzzi

20 Efectos adversos de Doxorrubicina sobre la Granulopoyesis en murinos

Lilian Barrios, Oscar H. Pole�i

25 La mortalidad infantil en la provincia de Corrientes (Un análisis de la confiabilidad de la información)

Alberto C. Palladino

30 Análisis reflexivo del cambio curricular en Medicina Wilfrido Rafael D´Angelo

35 Reglamento de Publicaciones

REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNNE

1VOL. XX | Nº 1 y 2 | 2002

Autoridades de la Universidad Nacional del Nordeste: Rector: Prof. Arq. Oscar Vicente Valdés Vice-Rector: Prof. Dr. Héctor José Zimerman

Autoridades de la Facultad de Medicina: Decano: Prof. Dr. Baltasar Antonio Mazzaro Vice-Decano: Prof. Dr. Jorge Alberto Costa Secretario Académico: Prof. Dr. Carlos Alberto Markowsky Secretario de Asuntos Estudiantiles: Prof. Dr. Alberto Jorge Pantanali Secretario de Extensión: Dr. Gerardo Omar Larroza Asesor Institucional: Prof. Dr. Alberto José Viturro Asesor Área de Post Grado A/C Dpto. de Graduados: Prof. Dr. Juan Carlos Cive�a Secretario de Post Grado: Prof. Dr. Samuel Bluvstein Secretaria de Planeamiento y Ejecución Presupuestaria: Dra. Gladys Norma Godoy de Amarilla Secretaria Administrativo: Nilda Beatriz Boissiere de Falcón Directora Interina Area Administrativa: Cordelia Auchter de Santillán

Consejeros Titulares:

Consejeros por el Sub Claustro de Profesores Titulares:Prof. Dr. José Gabriel Acosta – Prof. Dr. Jorge Alberto Costa – Prof. Dr. Francisco Eduardo Farías

Prof. Dr. Jorge Ramón Lojo – Prof. Dr. Bogdan Mihai Popescu – Prof. Dr. Alberto José Viturro

Consejeros por el Sub Claustro de Profesores Adjuntos:Prof. Dr. Carlos Alberto Markowsky – Prof. Dr. Junzo Nakamura

Consejero por el Sub Claustro de Auxiliares de la Docencia:Dr. Edgardo Emilio Serra

Consejeros por el Sub Claustro de Estudiantes:Sandra González Scívola – Enrique Omar García – Félix Alejandro Ramírez

María Elisa González – Fernando Alejandro Zalazar

Consejero No DocenteSra. Amalia María Moreyra

Por este medio agradecemos el desempeño como árbitros de nuestra publicación a los siguientes docentes de la Facultad (período 2001–2002):

Dr. Jorge D. Gorodner. Profesor Titular Cátedra Infectología.Dr. Alfredo Zurita. Profesor Titular Cátedra Medicina Sanitaria.

Dr. Eduardo Farías. Coordinador Unidad Bioestadística y Ensayos Clínicos.Dr. Ricardo A. Torres. Profesor Titular Cátedra VI Cirugía.

Dr. Américo Cerdera Noguera. Profesor Titular Cátedra Anatomía Patológica.Dr. Luis A. Malgor. Profesor Titular Cátedra de Farmacología.

2 REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNNE 3VOL. XX | Nº 1 y 2 | 2002

La carrera de Medicina fue creada en 1953, desde enton-ces a la fecha, ha formado recursos que han contribuido y participado activamente con los organismos públicos, en la planificación, ejecución y evaluación de políticas y pro-gramas de Salud a nivel nacional y regional. Así mismo se han promovido y desarrollado programas de Educación Médica Continua destinados a profesionales de la Salud, en el área de influencia de esta Facultad. Se destacan tam-bién los servicios brindados a la comunidad en materia de asesoramiento técnico y asistencia, basados en una eficiente implementación de la integración docente–asistencial, pro-moviendo la participación de estos servicios y la formación de recursos humanos.

Estos profesionales se desempeñan del mismo modo en la parte privada, destacándose la competencia para el desarrollo de acciones de promoción de la Salud, la pre-vención de enfermedades, de asistencia y rehabilitación del hombre enfermo considerado en su dimensión individual, como social. En los últimos años promueve y desarrolla la investigación científica, tanto en la dimensión biomédica, como clínica y epidemiológica, contribuyendo con la solución de los problemas de Salud de la región y del país.

Ha sido relevante y de un gran impacto, la implementación de residencias médicas y de carreras y cursos de posgrados, que contribuyeron a formar graduados que conforman una masa crítica de profesionales capacitados en las distintas especialidades, los que se desempeñan en los diferentes ámbitos de la región.

La implementación en la Facultad de Medicina del pro-grama de Cambio Curricular, ha permitido desde el año 1994 lograr la más amplia participación de la comunidad académica en los debates y formulación de propuestas de cambio.

La denominación del título que se otorga según la Reso-lución N° 349/00, en función del nuevo Plan de Estudios de la carrera de Medicina, es el de Médico.

A partir de los procesos de evaluaciones institucionales de la carrera de Medicina de la UNNE, internas y externas, nacionales y extranjeras, y en función de los convenios cele-brados entre la Universidad Nacional del Nordeste con el Ministerio de Cultura de la Nación, la Facultad de Medicina de la UNNE y AFACIMERA (Asociación de Facultades de Ciencias Médicas de la República Argentina), esta Facultad elaboró un nuevo plan de estudios con cambios básicos:

• Duración total de la carrera de Medicina: 6 años calen-darios, incluido el año de Internado Rotatorio y Pasantía Rural.

• Tiene una carga mínima total de 5600 hs. De éstas, 1600 corresponden al Internado Rotatorio y Pasantías Rurales, con un 80% de las mismas de actividades prácticas.

• Teniendo en cuenta los criterios aprobados en el nivel nacional, la carga horaria de la carrera de Medicina tiene un porcentaje del 50% de actividades prácticas.

• Se establecieron asignaturas optativas, las que ocupan el 6,75% de la carga horaria total del área de Formación Básica y Clínica de la carrera.

• A modo de ejemplo, se mencionan los contenidos de la materia Introducción a las Ciencias Médicas. En la misma se desarrolla un área de Formación Científica: Epistemo-logía e Introducción a la Investigación Científica, Área de Formación Humanística: Antropología y Sociología, Área de Metodología de Estudio y Formación Técnica: Ingles I e Informática I; y las Áreas de Biología y Química. Esta transformación permite desde el comienzo al futuro graduado, abordar los problemas de Salud con un enfoque integral de los aspectos biológicos, psicológicos, éticos y sociales.

• En el nuevo plan se prevé la incorporación temprana de los estudiantes, a partir del segundo año de la carrera.

Se han introducido nuevas materias, para formar un Médico General acorde a las necesidades de la región y el país. Este médico se formará y capacitará:

EDITORIAL

Apreciaciones sobre la Facultad de Medicina, los Cambios Operados y sus Impactos en el Contexto Socio–Cultural de la RegiónNilda Sarnachiaro de Vallejos (*)

(*) Asesora Pedagógica de la Facultad de Medicina.


• Para el desarrollo de actividades de promoción de la Salud, de prevención de las enfermedades y asistencia y rehabilitación del hombre enfermo.

• Para abordar los problemas de Salud con un enfoque integral de los aspectos biológicos, psicológicos, éticos y sociales.

• Para el manejo de las patologías prevalentes y no deri-vables y para la administración de programas de salud de la población.

Merecen destacarse como procesos importantes, la arti-culación de la formación médica y la práctica profesional de la medicina; el mejoramiento de la calidad de la educación médica, contribuyendo a mejorar la atención de la salud y de los servicios de salud de la región y del país.

Para todo esto, el diseño del curriculum se ha configurado según los estándares de calidad y pertinencia de la Educa-ción Médica, que se imparte con una suficiente formación práctica.

Es de relevancia la actualización de la programación educativa, en cuanto a contenidos, estrategias de ense-ñanza y sistemas de evaluación, como así mismo el logro

de la articulación horizontal y vertical de los contenidos del plan de estudios.

La Comisión Nacional de Evaluación y Acreditación Uni-versitaria (CONEAU) la ha acreditado a la carrera a través de la actuación del Comité de Pares, de conformidad con los estándares establecidos por el Ministerio de Cultura y Educación y el Consejo de Universidades. Se han aunado esfuerzos con la integración, y el trabajo sistemático y res-ponsable de una Comisión de Acreditación, la que contó con la más amplia colaboración de las autoridades, el cuerpo docente, y el personal no docente. Este proceso de acredi-tación, se realizó en virtud de lo establecido por la Ley N° 24521 de Educación Superior y las normas complementarias. Todos los actores de esta institución se comprometieron y trabajaron con esfuerzos para la acreditación.

En la Facultad de Medicina se cursan además, las carreras de Enfermeria Universitaria y Licenciatura en Kinesiología. Estas carreras a través de sus graduados y del trabajo en los equipos de salud, desde su creación a la fecha, han posibi-litado que se concreten cambios en los ámbitos de la salud, de los servicios y del ejercicio profesional de la Medicina, en el plano nacional, regional e internacional.

Fuente de consulta: Resolución Nº 349/2000 y sus Anexos.


Factores de riesgo asociados a infecciones por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilinaMaría del Carmen Bangher (*), Eduardo F. Farías (**)

(*) Cátedra de Parasitología. Carrera de Enfermería. Facultad de Medicina. UNNE.(**) Cátedra de Bioestadísticas. Carrera de Enfermería. Facultad de Medicina. UNNE.

Hacia 1961 comenzaron a registrarse en numerosos hospi-tales de Europa infecciones producidas por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SAMR). A fines de los años setenta los hospitales americanos informaron sobre su aparición en forma de brotes epidémicos. (1–4)

Las características observadas en las infecciones produ-cidas por dichas cepas fueron: 1) rápida diseminación hacia áreas críticas del hospital: Unidad de Cuidados Intensivos (UTI); salas de quemados, neonatología, centros quirúrgicos, etc. (2,5,6,7,8,9) y 2) compromiso de pacientes internados durante tiempo prolongado, debilitados, inmunocomprometidos, sometidos a procedimientos invasivos o a terapeúticas con múltiples esquemas de antibióticos. (1,5,7,8,9,10)

En uno de los hospitales de la zona el caso índice se registró en enero de 1990; a partir de ese momento hubo un sostenido aumento en el número de infecciones por SAMR, aislándose en 1992 en 17,2 % de los de hemocultivos intrahos-pitalarios. El seguimiento de los casos permitió observar en los pacientes la coexistencia de muchos de los anteceden-tes mencionados como factores de riesgo. La necesidad de lograr la identificación ponderada de las variables clínicas asociadas a esta infección, eliminando las que actuasen como variables de confusión, motivó el diseño de un estudio de casos y controles.

Material y Métodos

Durante el período comprendido entre enero de 1991 y diciembre de 1992 se registraron los pacientes internados a fin de seleccionar casos y controles de acuerdo a los criterios que siguen:

Casos:Se consideraron casos a los pacientes con diagnóstico de

infección por SAMR de acuerdo a los siguientes criterios: Evidencias clínicas de infección localizada, generalizada o sepsis, cuando los anteriores se asociaron a dos o más crite-rios de respuesta inflamatoria; más el aislamiento de cepas de SAMR en muestras microbiológicas confiables.

Seleccion de Controles:Los siguientes criterios fueron utilizados para la selección

de los controles con el fin de realizar el emparejamiento (matching). 1) Internación en el mismo sevicio de origen del caso. 2) Edad: en rango de ± 5 años respecto del caso. 3) Fecha de ingreso: En un rango de ± 7 días con respecto al día índice del caso (ver más adelante). 4) Sexo: igual al del caso. Se seleccionaron un mínimo de dos controles por caso.

Criterios de Exclusión:En ambos grupos fueron excluidos pacientes en quienes

no pudiera realizarse un seguimiento adecuado y aquellos colonizados (aislamiento de SAMR sin evidencias clínicas de infección).

Recolección de Datos y Definiciones:Tanto para los casos como para los controles se realizó un

cuestionario estructurado, llenado por médicos del servicio de infectología, donde se recogieron los siguientes datos: 1) Número de historia clínica. 2) Edad. 3) Sexo. 4) Fecha de internación y tiempo de internación: desde el ingreso hasta el alta o fallecimiento; se consideró internación prolongada si el período referido fue superior a diez días. Día índice: fue para los casos el día de obtención de las muestras biológicas en las que luego resultara hallado SAMR, en pacientes clí-nicamente infectados. Para los controles al día de selección de los pacientes para su emparejamiento con los casos. 5) Diágnóstico de Ingreso. 6) Enfermedad de base: se confeccio-naron seis grupos basados en las patologías más frecuentes existentes previas a la aparición de la infección. Los grupos fueron: a) ausencia de patología previa, b) enfermedades


invalidantes (hemiplejía faciobraquiocrural, paraplejía, cuadriplejía, coma), c) inmunodeficiencias (congénitas, insuficienciarenal, diabetes, colagenopatías, tratamiento con inmunosupresores), d) enfermedades hematológicas malignas, e) neoplasias no hematológicas, f) otros: alcoho-lismo, desnutrición. 7) Maniobras quirúrgicas: se registraron los procedimientos realizados antes de la aparición de la infección, incluyendo procedimientos quirúrgicos mayores, accesos venosos, colocación de prótesis vasculares u orto-pédicas, sondaje vesical, etc. 8) Antibioticoterapia previa: se clasificó a los pacientes según hubieran recibido un curso corto de tratamiento con antibióticos antes de la infección (entre 3 y 7 días antes de la aparición de la infección) o un curso prolongado (más de 7 días antes de la infección). 9) Localización de la infección: se consignaron las localizacio-nes infecciosas y el probable sitio de origen de la infección. 10) Evolución: 1) Favorable: cuando se logró la curación o mejoría luego del tratamiento correspondiente. 2) Desfa-vorable: Persistencia de la infección localizada, desarrollo de localizaciones metastásicas o muerte atribuida esta última a SAMR en los casos, o a la descompensación de la patología que motivó la internación en los controles. No se consideró como evolución desfavorable a la persistencia de SAMR en material biológico o inerte en ausencia de clínica de infección.

Microbiología:Todas las muestras obtenidas fueron identificadas como

SAMR por métodos de detección standard para estafiloco-cos, incluyendo tinción de Gram, morfología de colonias y test de catalasa y coagulasa; la sensibilidad de las cepas fue testeada de acuerdo a las normas de NCCLS (National Commi�ee for Clinical Laboratory Standards) para test de difusión en disco.

Analisis Estadístico:El análisis estadístico consistió en el cálculo de los Odds

Ratio (OR) con su intervalo de confianza 95 % en dos etapas, primero se calcularon los OR “crudos” para cada una de las variables analizadas. Luego en base a las más importantes se construyó un modelo logístico múltiple para el cálculo de los OR “ajustados”. todos estos se expresan con su probabilidad de error calculada por el método del jhi cuadrado.

Resultados

Casos:En el período de estudio se produjeron 55 aislamientos

de SAMR; de ese total, sólo 43 pacientes fueron incluídos ya que 8 casos fueron considerados colonizados y en 4 no logró realizarse seguimiento adecuado. La edad promedio fue de 45,6 años (rango: 14 a 77 años) 22 fueron hombres y 21 mujeres (51,2% vs 48,8%).

El promedio de días de internación fue de 36,33 y el día índice correspondió a los 16,90 días; 29 pacientes tuvieron una internación prolongada.

Diagnóstico de Ingreso: 14 pacientes ingresaron por evidencias de infección; de éstos, 3 provenían de UTI, 3 de Cirugía General, 1 de traumatología, 1 de ginecología y los 6 restantes habían ingresados con infecciones de diferente etio-logía. Todos se sobreinfectaron con SAMR mientras cursaban el tratamiento correspondiente a la infección inicial. El resto de los pacientes ingresaron por causas que se detallan en la Tabla Nº 1, donde también se describen las enfermedades de base con los subgrupos correspondientes.

Maniobras Quirúrgicas Previas: 38 pacientes (88,4 %) fueron sometidos a procedimientos quirúrgicos detallados en la Tabla Nº 2. Antibioticoterapia previa: 26 pacientes habían recibido algún antibiótico antes del aislamiento de MARSA; los esquemas más utilizados incluyeron penicilinas semisintéticas, cefalosporinas y fluoroquinolonas; 24 (55,8%) pacientes recibieron antibióticos por más de 7 días.

Localización de la infección: En la Tabla Nº 3 se men-cionan las localizaciones infecciosas de los casos, los epi-sodios de bacteriemias, sepsis y endocarditis infecciosa. 19 de los pacientes con bacteriemia tenían antecedentes de maniobras quirúrgicas. Se diagnosticó endocarditis en 4 pacientes; en 2 fue de localización tricuspídea, uno mitral y en otro aórtica.

Evolución: 27 pacientes evolucionaron favorablemente, (cura bacteriológica en 10 pacientes y en el resto curación clínica) 16 evolucionaron en forma desfavorable.

Controles:Los resultados correspondientes a distribución por edad

y sexo se detallan en la Tabla Nº 1. El tiempo de internación promedio fue de 16,2 días y en diecinueve pacientes hubo internación prolongada.

Los diagnósticos de ingreso más frecuentes fueron: Infecciones (no relacionadas con SAMR 39,8 %) y enferme-dades cardiovasculares (26,1 %). Las enfermedades de base se muestran en la Tabla Nº 1.

Maniobras quirúrgicas: 19 pacientes fueron sometidos a estos procedimientos como se detalla en la Tabla Nº 2.

Antibioticoterapia previa: se registró este antecedente en 25 pacientes. Localización de la infección: 52 pacientes presentaron alguna infección durante la internación, las que son mostradas en la Tabla Nº4, en 19 de ellos la infección fue causada por estafilococo oxacilina sensible; 14 pacien-tes presentaron bacteriemias, de las cuales 12 fueron por estafilococos aureus oxacilina sensible. Evolución: Solo 4 pacientes del grupo control fallecieron, todos con diagnós-tico final de sepsis.

Comparando los resultados obtenidos se observa que: No se aprecian diferencias en la distribución por edad y


sexo (Tabla Nº 1), en la localizaciones infecciosas, sepsis y endocarditis infecciosa (Tablas Nº 3 y Nº 4).

Tiempo de internación: los casos permanecieron interna-dos el doble de tiempo que sus controles (36,3 días contra 16,2 días). Considerado el tiempo de internación prolon-gado, el riesgo de adquirir la infección fue de 4,44 (I.C. 95 % 1,89–10,55, p = 0,0001) y el día índice correspondió a los 16,9 días de internación, tiempo idéntico al de permanencia en el hospital de los controles.

Diagnóstico de ingreso: en ambos grupos ocuparon el primer lugar las infecciones no atribuídas a SAMR (14 pacientes en el grupo casos y 35 en el de controles), distri-buyéndose en el segundo lugar, los pacientes con neoplasias no hematológicas en uno y las enfermedades cardiovascu-lares en el otro.

Enfermedad de base: los pacientes que presentaron alguna inmunodeficiencia fueron los de mayor número en ambos grupos (16 y 47 respectivamente). Sin embargo, el riesgo de adquirir infección por SAMR fue de 1,39 según el análisis univariado (I.C. 95% 0,37–5,65, p = 0,77) lo que significó un bajo riesgo de infección para los pacientes con patología previa a la internación. Analizadas en particular las enfermedes de base más frecuentes los O.R. fueron respectivamente 2,18 para IRC, 1,36 para diabetes, 1,3 para colagenopatías, 0,1 para insuficiencia cardíaca y 1,22 para pacientes sometidos a tratamientos inmunosupresores (ver Tabla Nº 2). Salvo los pacientes con antecedentes de insufi-ciencia cardíaca, en quienes el valor de p fue significativo (p = 0,00001), no significaron riesgo ninguna de las otras variables analizadas dentro de enfermedad de base.

Antibioticoterapia previa: el 60,5 % de los casos había recibido algún esquema de antibióticos antes de infectarse con SAMR, mientras que sólo el 28 % de los controles había recibido antibióticos antes de ingresar al estudio. Esto significó un riesgo de infección por SAMR de 3,85 (I.C. 1,66–9,02, p = 0,00083). Considerando la antibioticoterapia prolongada el riesgo de desarrollar infección fue 3,73 (p = 0,006).

El análisis multivariado identificó como predictor independiente a las maniobras quirúrgicas previas (O.R. 27,25, p = 0,000001) y a la internación prolon-gada (O.R. 3,432, p = 0,000001) perdiendo valor la administración previa de antibióticos, la adminis-tración de antibióticos en tiempo prtolongado y la existencia de enfermedad de base en general o en particular. Tampoco demostraron ser factores de riesgo la edad y el sexo. Ver Tabla Nº 5.

Discusión

La aparición de cepas de estafilococos aureus resistentes a la meticilina y su rápida disemina-ción entre pacientes críticos motivó el registro de los infectados con el fin de identificar posibles factores de riesgo implicados en la adquisición de la infección.

Los trabajos realizados en los hospitales afectados por brotes epidémicos consistieron en series de casos donde la comparación se realizaba entre pacientes infectados con SAMR y pacientes infectados con Staphylococcus aureus sensibles a la meticilina. Los resultados sugerían como marcado-res de riesgo la presencia de enfermedad de base previa, drogadicción endovenosa, cirugía previa y/o por tiempo prolongado de estancia en quirófano, internación prolongada más allá de 10 días y uso de múltiples esquemas de antibióticos. (8,13,14,15)

Tabla Nº 1. Características de la población en estudio.

VARIABLE CASOS CONTROLES

Número de pacientes 43 88

Edad 45,6 (18,6) 44,7 (18,2)

Sexo Masculino 22 (51,2 %) 46 (52,3 %)

Sexo Femenino 21 (48,8 %) 42 (51,2 %)

Días de internación 36,3 (± 22,7) 16,2 (± 12,6)

Internación prolongada 29(67,4 %) 19(21,5 %)

Diagnóstico de ingreso:

Infección no relacionada a SAMR 14 (32,5) 35 (39,8 %)

Choque hipovolémico o IRC 2 (4,7 %) 4 (4,5 %)

Diabetes 7 (16,3 %) 11 (12,5 %)

Colagenopatías o inmunosupresores 3 (7 %) 2 (2,3 %)

Enfermedades cardiovasculares 6 (14 %) 23 (26,1 %)

Neoplasias. no hematol, enf. GI y endocrinas 8 (18,6 %) 3 (3,4 %)

Enfermedades hematológicas malignas 3 (7 %) 4 (4,5 %)

Alcoholismo y desnutrición 0 6(6,8 %)

Enfermedad de base:

Sin enfermedad 4 (9,3 %) 11 (12,5 %)

Enfermedades invalidantes 9 (20,9 %) 3 (3,4 %)

Inmunodeficiencias 16(37,2%) 47.(53,4%)

Enfermedades hematológicas malignas 3 (7 %) 2 (2,3 %)

Neoplasias no hematológicas 5 (11,6 %) 4 (4,5 %)

Otras 6 (14 %) 21 (23,9 %)

Maniobras quirúrgicas 38 (88,4 %) 19 (21,6 %)

Antibióticos previos 26(60,5 %) 25 (28,4)

Antibioticoterapia prolongada 24(55,8%) 22(25 %)

Bacteriemias 22 (51,2 %) 14 (15,9 %)

EVOLUCIÓN:

Desfavorable 16 (37,2 %) 4 (4,5 %)

Favorable 27 (62,8 %) 84 (95,5 %)


El análisis de los resultados ante-riores muestra que: la edad y el sexo no significaron variables de riesgo, ya que hubo una distribución uniforme en ambos grupos. Fue mayoritario el grupo de pacientes que, habiendo ingresado por una causa infecciosa, se sobreinfectaba con SAMR durante su estancia hospitalaria (14 casos), pero también fue la infección el diagnóstico más frecuente en el grupo de control. Podrían mencionarse como principales factores coadyuvantes en la infección por SAMR, la administración prolon-gada de antibióticos, la necesidad de realizar procedimientos diagnósticos o terapeúticos invasivos y la enfermedad de base previa del paciente. Cabría plan-tearse si el estado inmunológico previo a la infección de los casos era diferente con respecto de los controles.

No se registraron casos en pacien-tes ingresados por enfermedades cardiovasculares (segunda causa más frecuente de ingreso en el grupo de control) u otras enfermedades que no hubieran implicado maniobras invasi-vas. Ya ha sido mencionado en la litera-tura que la sobreinfección o la infección hospitalaria en un paciente infectado proveniente de la comunidad debe relacionarse más al estado inmunoló-gico del paciente o a la gravedad de su enfermedad de base que a la exposición a antibióticos o a maniobras invasivas (8,9,22,24,25). Apoya esta hipótesis el hecho que el segundo lugar en causas de internación es ocupado en el grupo casos por las enfermedades neoplásicas.

El tiempo de internación de los casos fue el doble que el de los controles, correspondiendo el día índice al día 16,9 de internación; esto significa que, hasta el día de aparición de la infección los tiempos de internación son prácticamente idénticos, 16,9 días para los casos y 16,2 para los controles. Enfocado de esta manera se asume la prolongación de la internación en los casos como secundaria a la necesidad de internación para recibir tratamiento por la infección por SAMR por vía parenteral; pero si se toma como punto de corte de internación prolongada 10 días o más el riesgo de infección es entre 3 y 4 veces mayor para los pacientes internados por más de 10 días (ver Tablas Nº 4 y Nº 5). Cabría preguntarse entonces si la estancia hospitalaria prolongada fue el factor contribuyente a la infección por sí sola, exponiendo a los pacientes a un mayor tiempo de contacto con colonizados e

infectados o si también contribuyó la patología de base más severa de los casos respecto de sus controles (ACV, paraplejía, infecciones graves). La respuesta a esta pregunta es compleja, y sólo el análisis individual de cada caso puede colaborar en la definición. Sin embargo la evidencia que sólo el 21,5 % de los controles permanecieron internados más de 10 días favorece esta última consideración.

No se registraron diferencias cuando fueron analizados los pacientes de acuerdo a enfermedad de base previa, en forma general y en forma particular. En el grupo de diabéticos existió la misma distribución de diabéticos tipo I y II, y de descompensaciones por cetoacidosis entre los casos y los controles; el número de insuficientes renales fue el mismo pero aquellos infectados con SAMR habían sido sometidos a maniobras quirúrgicas u otros procedimientos invasivos con mayor frecuencia. Esto coincide con los trabajos que señalan que además de las alteraciones inherentes a la

Tabla Nº 2. Marcadores de riesgo para el desarrollo de infección por Estafilococo meticilina resistente (análisis univariado).

VARIABLE O.R. IC 95 % P=

Enfermedad de Base 1,39 0,37–5,65 0,77

Insuficiencia renal crónica 2,18 0,5–9,5 0,29

Diabetes 1,36 0,4–4,3 0,74

Colagenopatías 1,38 0,1–10,8 0,66

Insuficiencia Cardíaca 0,1 0,05–0,66 0,00001

Antibióticos previos 3,85 1,66–9,02 0,00083

Inmunocompromiso 1,22 0,51–2,89 0,77

Antibiótico–terapia prolongada 3,73 0,006

Internación prolongada 4,44 1,89–10,55 0,0001

Maniobras quirúrgicas 27,6 8,67–94,3 0,000001

Tabla Nº 3. Marcadores de riesgo para el desarrollo de infección por Estafilococo meticilina resistente (análisis multivariado).

VARIABLE O.R. IC 95 % COEFICIENTE P

Edad 1,020 0,987–1,054 0,0195 0,241

Sexo 2,28 0,71–7,26 0,8267 0,1611

Enfermedad de base 0,50 0,090–2,83 –0,6811 0,4381

Insuficiencia renal crónica 2,103 0,305–14,49 0,7434 0,4504

Diabetes 0,728 0,166–3,188 –0,3171 0,6738

Colagenopatías 3,672 0,309–43,58 1,300 0,3028

Insuficiencia cardíaca 0,157 0,012–2,108 –1,8494 0,1625

Antibioticoterapia 0,827 0,185–3,692 –0,1898 0,8036

Antibioticoterapia prolongada 1,386 0,338–5,676 0,3261 0,6504

Internación prolongada 3,432 1,094–10,764 1,2332 0,000001

Maniobras quirúrgicas 27,253 6,979–106.418 3,3050 0,000001


patología de base, influyen de manera significativa los pro-cedimientos invasivos (8,9,15,18,19). En los casos predominaron las enfermedades invalidantes, todos con antecedentes de procedimientos cruentos, exposición a antibióticos e inter-nación prolongada.

Analizado el antecedente de administración previa de antibióticos, resultó un hecho muy común en ambos grupos (ver Tabla Nº 1) por lo que al controlarlo por análisis multi-variado perdió peso como factor de riesgo y se transformó en un factor de confusión (ver Tablas Nº 4 y Nº 5). Ampliamente reconocido es el antecedente de tratamiento con antibióticos como factor de riesgo para infecciones, especialmente noso-comiales (22,23). El efecto de la antibioticoterapia expresado como presión de selección de flora en el ámbito hospitalario, explicaría la emergencia de cepas multirresistentes, en este caso SAMR; es controvertida, sin embargo, la razón por la que se asocia la utilización de antibióticos a la infección por bacterias multirresistentes. Algunos autores mencionan que la mayor frecuencia de utilización de antibióticos se relaciona a pacientes con patologías de base más severas, o estado deficitario de sus defensas; también se postula que el mayor uso de antibióticos se relaciona a un “indebidamente

anticipado uso ante la probable aparición de infección en un huésped inmunocomprometido”, o al empleo de profi-laxis preoperatorias prolongadas en el tiempo (22,23); no pudo demostrarse que los antibióticos fueran un verdadero factor de riesgo, en el análisis multivariado sino una variable aso-ciada a las maniobras quirúrgica.

En cuanto a las maniobras quirúrgicas, desde todo punto de vista significaron el predictor más poderoso de infección por SAMR, sea que se tratara de procedimientos menores, o bien de cirugías mayores con tiempo prolongado de per-manencia en el quirófano. Se ha comentado en la literatura todos los factores relacionados a infección de heridas qui-rúrgicas o a procedimientos invasivos construyéndose en los últimos años programas de vigilancia de infecciones de heridas e índices de riesgos (20,21,22). La alta asociación de infec-ción por SAMR en pacientes sometidos a procedimeintos quirúrgicos debe atribuirse a varios factores,entre los que cabe mencionarse la alta transmisibilidad de SAMR por las manos del personal sanitario, el sometimiento a maniobras invasivas para diagnóstico o tratamiento, el antecedente de cirugías previas o de provenir de servicios como UTI, cirugía o traumatología y la existencia de enfermedad de

base. La importancia del antecedente quirúrgico queda también reflejado en la asociación a bacteriemias (44 % de los casos), sepsis (69 %) y endocarditis (75 %).

Conclusión

Evaluados los factores de riesgo aso-ciados a infecciones por SAMR, surgen los procedimientos quirúrgicos como los de mayor valor, evidenciado por el elevado número de infectados con antecedentes de maniobras quirúrgicas, la alta asociación de bacteriemias a éstas y la procedencia de un buen número de pacientes de servicios netamente quirúrgicos.

Factores tradicionalmente asociados a infecciones por bacterias multirresis-tentes como antibioticoterapia previa e internación prolongada perdieron peso frente a las maniobras invasivas quizás por la alta frecuencia de utilización de antibióticos en los pacientes enrolados en ambos grupos y por la existencia de patologías previas que favorecieron que favorecieron la colonización con SAMR.

Tabla Nº 4. Localización de la infección por Estafilococo meticilina resistente en los casos. (n = 43) y controles (n = 88)

LOCALIZACIÓN DE LA INFECCIÓN CASOS CONTROLES

No infección 2 (4,7 %) 36 (40,1 %)

heridas quirúrgicas 16 (37,2 %) 2 (2,2 %)

Infección urinaria 3 (7 %) 9 (10,2 %)

Escaras u osteomielitis 4 (9,3 %) 1 (1,1 %)

Celulitis o abscesos 10 (23,3 %) 13 (14,8 %)

Neumonía 5 (11,6 %) 13 (14,8 %)

Pericarditis 1 (2,3 %) 0

Otitis o faringitis 1 (2,3 %) 0

SNC 1 (2,3 %) 3 (3,5 %)

Sepsis 13 (30,2 %) 12 (13,6 %)

Endocarditis infecciosa 4 (9,3 %) 7 (7,9 %)

Bacteriemia 22 (62,8 %) 14 (156,9%)

Tabla Nº 5. Maniobras quirúrgicas previas en los casos y controles.

TIPO DE CIRUGÍA CASOS % CONTROLES %

Cirugías mayores 13 34,2 4 21,05

Cirugías menores 3 7,8 1 5,26

Sondajes vesicales 0 0 2 10,5

Vías venosas centrales 17 44,7 12 31,5

Cánulas para hemodiálisis 5 13,1 0 0

Total 38 100 19 100


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IntroducciónEn 1967 Ashbaugh y col. (1) describieron las primeras carac-

terísticas clínicas, fisiológicas y radiológicas de 12 pacientes que, en el curso de diferentes enfermedades desarrollaron insuficiencia respiratoria aguda severa, observaron además que los pacientes presentaban disnea, taquipnea, hipoxemia refractaria al tratamiento con elevadas fracciones inspiradas de oxígeno, disminución de la distensibilidad pulmonar e infiltrados alveolares difusos en la radiografía de tórax, encontrando una gran similitud con el cuadro clínico de los neonatos que padecían distress respiratorio agudo. A este cuadro clínico se lo denominó inicialmente síndrome de distress respiratorio del adulto y posteriormente se cambio esta denominación por síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA).(2)

La incidencia estimada por el National Institutes Health (NIH) sugiere que la tasa anual en los Estados Unidos es de 75 por 100.000 habitantes.(3–4)

En los últimos años parece haberse producido un des-censo significativo en la mortalidad del SDRA aunque esta sigue siendo muy elevada 40 al 60 %,(5,6,7,8,9,10) y la mayoría de las causas de muertes es atribuible a la sepsis y disfunción multiorgánica.(5,6,7,11,12)

Es indudable que el SDRA es una entidad que engloba diversas patologías, no obstante es posible agrupar dichas patologías, como el resultado de un daño producido direc-tamente a nivel pulmonar (SDRA de origen pulmonar) o bien como la repercusión pulmonar de una injuria de otro origen (SDRA de origen extrapulmonar) (13,14,15). El propó-sito de este trabajo fue analizar la incidencia en nuestra Unidad de Terapia Intensiva de SDRA de causa pulmonar y

extrapulmonar; relacionándolos con un score que evalúe la disfunción orgánica múltiple como es el SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) y analizar la mortalidad global y por grupo etiológico.

Material y Métodos

Ingresaron al estudio aquellos pacientes que permane-cieron internados en la Unidad de Cuidados Intensivos de adultos médico–quirúrgico por más de 24 hs. y que presen-taron al ingreso los criterios de SDRA según Conferencia de Consenso (tabla I), o aquellos pacientes que reunieron los mismos durante la internación.

El período de estudio estuvo comprendido entre el mes de Octubre del año 2000 y Marzo del año 2001.

En todos los pacientes que reunieron los criterios de SDRA se determinó el score SOFA al ingreso y luego en forma periódica hasta el alta u óbito con el objetivo de evaluar a través del mismo la repercusión sistémica del SDRA.

Una vez determinada la causa que llevó al paciente a desarrollar el SDRA se dividió la población en dos grupos: Grupo I (SDRA de causa pulmonar) y Grupo II (causa extrapulmonar), analizándose en cada grupo las siguientes variables epidemiológicas: edad, sexo, días de internación, diagnósticos, mortalidad y el score de APACHE II (score utilizado en los pacientes críticos desde el ingreso y que en la actualidad se utiliza como valor pronóstico).

Tabla 1: Criterios de SDRA según conferencia de consenso.Clínico Rx de Torax PCP PAFI

IPA Evento Agudo Infiltrados bilaterales < 18 < 300

SDRA Evento Agudo Infiltrados bilaterales < 18 < 200

Resultados

Ingresaron durante el período de estudio a la UTI en total 120 pacientes, 36 (30%) de ellos reunían los criterios de SDRA (Ver figura 1).

Incidencia del Sindrome de Distress Respiratorio del Adulto (SDRA) de causa pulmonar y extrapulmonar y su impacto sobre la mortalidadDaniel Duarte (**), J. Ojeda (*), E. Perrault (**), M. Prochasko (**), M. Ramos (**), G. Imbelloni (**), K. Surt (**), J. Cialzeta (**), C. Mizdraji (***), L. Lombardo Sosa (***), L. Huespe Gardel (***), S. Lazzeri (****)

Servicio de Terapia Intensiva del Hospital Escuela de la Facultad de Medicina de la UNNE.(*) Jefe de Residentes.(**) Residentes.(***) Médico de Planta.(****) Jefe de Servicio.


Al analizar la incidencia por grupo se observó que 13 pacientes (36%) presentaron SDRA de causa pulmonar y 23 (63%) SDRA de causa extrapulmonar. Ver figura 2.

En la tabla Nº 2 puede observarse los resultados de las variables epidemiológicas evaluadas en cada grupo.

Tabla Nº 2

VARIABLE GRUPO I GRUPO II

Edad 42 ±9 43 ±11

Sexo (M/F) 9/4 8/15

Días de internación 11 ± 5 días 13 ± 6 días

APACHE II al ingreso 13.5 puntos 18.6 puntos

SOFA 6.8 puntos 8.5 puntos

Los diagnósticos de las patologías que originaron el SDRA en cada grupo se detallan en la figura 3 y 4.

En la figura 3 se puede observar que la Bronco aspiración (8 pacientes) y las Neumonías (5 pacientes) constituyeron las causas que con mayor frecuencia se asociaron al SDRA de causa pulmonar; mientras que en el SDRA de causa extra-pulmonar (figura 4), la Sepsis (13 pacientes) fue el principal

Figura 1. Incidencia del SDRA.

Figura 2. Figura 4: Causas Extrapulmonares (Grupo II)

Figura 3 Causas pulmonares (Grupo I)


Figura 5: APACHE II y SOFA al ingreso de pacientes con SDRA pulmonar y extrapulmonar.

responsable, seguido de los Politraumatismos (7 ptes) y las Poli transfusiones (3 ptes).

Al analizar los grupos teniendo en los scores de gravedad que se utilizaron (score APACHE II al ingreso y el score SOFA) se observó que los pacientes del grupo II desde el ingreso presentaron mayor gravedad. Ver Figura 5.

La mortalidad global de la población estudiada fue del 59%, destacándose que en el grupo I la misma fue del 46% mientras que en el grupo II fue del 62 %. (Figura 6).

Discusión

Desde sus inicios y hasta la actualidad se han publicado numerosos trabajos haciendo referencia a este síndrome. Inicialmente se han publicado tasas de mortalidad que osci-laban entre el 10 y 90% pero actualmente la mortalidad ha disminuido.

Esta disminución en la mortalidad parece deberse a dos aspectos fundamentales, por un lado al mejor conocimiento de la etiopatogenia (origen pulmonar y extrapulmonar) de esta entidad clínica y por otro lado a los avances en cuanto al soporte vital de estos enfermos como ser un adecuado control sobre los fluidos, las distintas modalidades ventila-torias, niveles óptimos de PEEP, la hipercapnia permisiva; así como la utilización de la oxigenación o extracción de CO2 mediante membranas extracorpóreas y la optimización del transporte de oxigeno a través de los cambios posicionales (ventilación prona y estrategias farmacológicas, surfactante

exógeno, corticoides en distintas fases del SDRA), antiin-flamatorios no esteroides, antioxidantes, prostaglandinas, oxido nítrico e incluso estrategias nutricionales(19).

El SDRA consiste en una constelación de signos y sínto-mas en el contexto de una insuficiencia respiratoria aguda grave con afectación pulmonar bilateral, que presenta una incidencia variable. En nuestra población durante el período de estudio dicha incidencia fue 30 %.

La fase aguda del SDRA se caracteriza por la entrada de fluido rico en proteínas (edema) en los espacios aéreos como consecuencia de la permeabilidad aumentada de la barrera alveolo–capilar(20). La pérdida de la integridad del epitelio pulmonar en la injuria pulmonar y en el SDRA tiene varias consecuencias; 1ra): en condiciones normales, la barrera del epitelio es menos permeable que la barrera del endotelio. Así la lesión del epitelio puede contribuir a la inundación alveolar; 2da): la lesión de las células Tipo II reduce la pro-ducción de surfactante produciendo la desorganización y pérdida de la histo arquitectura pulmonar con la posterior reparación insuficiente, llevando a la fibrosis pulmonar(17, 18, 19). Estudios clínicos y experimentales han proporcionado evidencia de la ocurrencia de lesión mediada por neutrófilos en la injuria pulmonar y el SDRA por la obtención de fluido con una marcada acumulación de neutrófilos del lavado bronquiolo–alveolar de pacientes afectados (neutrófilos dependientes). Sin embargo la lesión pulmonar puede producirse también en pacientes neutropénicos (neutrófi-los independientes)(20,21).

Figura 6: Mortalidad del SDRA de causa pulmonar y extrapulmonar.


También las citoquinas y mediadores de la inflamación tienen un rol fundamental en el desarrollo de la lesión pulmonar(20, 21, 22, 23).

La problemática de estos pacientes se centra fundamen-talmente en la elevada estancia en la unidad de cuidados críticos, con un elevado costo de recursos, así como la ele-vada mortalidad que siguen presentando, en nuestra serie la misma fue del 59%.

Nuestros enfermos con distress constituyeron una pobla-ción adulta de claro predominio masculino, con escasos antecedentes patológicos. Las principales causas de SDRA que nosotros encontramos fueron extrapulmonares: 63.8 % (sepsis, trauma, politranfusión), mientras que las de origen pulmonar fueron: 36,2 % (bronco aspiración, neumonía). Estos hallazgos son similares a los de otras series(17, 18).

Como se mencionó desde que se describieron los prime-ros pacientes afectos de SDRA, se han venido utilizando múltiples terapéuticas, sin embargo, y aunque se aboga por una lenta pero progresiva disminución de la mortalidad a lo largo de las tres últimas décadas, ninguna de estas técnicas, antes mencionadas han demostrado por sí solas y de forma definitiva mejorar dramáticamente el pronósticos de estos enfermos.

Respecto al origen del distress, hemos observado un peor pronóstico en los pacientes con SDRA de origen extrapulmo-nar, con una mayor tendencia a presentar complicaciones y una mortalidad superior, probablemente debido a que, el control de la hipoxemia constituye la piedra angular en el tratamiento de estos pacientes, punto sobre el que se ha avanzado más en los últimos años. Sin embargo, en los de origen extrapulmonar, el problema es más complejo, y únicamente controlando el intercambio gaseoso no se obtiene el control absoluto del problema global que afecta al enfermo(20).

Reducir la mortalidad en los enfermos con SDRA es probablemente el mayor desafío al que enfrentan a diario los intensivistas y si bien algunos autores defienden una progresiva y clara reducción del fatal desenlace en estos enfermos(24, 25), un metaanálisis en el que revisan 101 estu-dios con 3.264 pacientes no encuentran diferencias en la mortalidad entre 1970 y 1994, siendo la mortalidad media del 53% (13). Es importante intentar homogenizar al máximo las muestras, dado que la mayoría de las veces estamos comparando enfermos distintos con diferentes patologías de base, con afectación pulmonar unas veces directa y en otras indirecta, y con niveles de gravedad pulmonar y/o sistémica distintas.

A manera de resumen, podemos concluir que el SDRA, presenta una incidencia no despreciable entre los enfermos ingresados a nuestra Unidad de Cuidados Críticos y que si bien en los últimos 30 años se han efectuado avances con-siderables en el tratamiento, la mortalidad continúa siendo

elevada, especialmente en aquellos pacientes en que el SDRA reconoce origen extra pulmonar.

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Desarrollo del CristalinoH.M. Trindade de Veglia, J.D. Civetta, M.L. Piuzzi (*)

Introducción:El propósito de éste trabajo es el estudio de la evolución

morfológica del cristalino, durante su desarrollo, para com-prender los cambios que se producen en las distintas etapas de su formación y explicar los procesos patológicos que se producen por alteraciones en su evolución.

El cristalino es una lente que enfoca los rayos luminosos sobre la retina.

El ojo es un órgano sensorial que difiere de otros órganos similares, en que su área receptiva, la retina, es en realidad parte de la pared del cerebro, que en etapas tempranas del desarrollo, se ha evaginado para formar primero una vesícula y más tarde una cúpula en las que el revestimiento contiene a las células que se especializarán luego para formar los elementos sensibles a la luz.(1)

Su desarrollo es bastante constante, formándose por eva-ginaciones pares de la pared del diencéfalo, constituyendo las vesículas ópticas.

La pared anterior de estas vesículas, se pone en contacto con el ectodermo, provocando cambios que llevan a la for-mación del cristalino.

Material y Método:

Para la realización de este trabajo se han estudiado cortes transversales y frontales seriados de los siguientes embriones humanos, pertenecientes a la embrioteca del Laboratorio de Anatomía del Desarrollo, de la Facultad de Medicina de la UNNE, derivados al laboratorio desde los centros asisten-ciales de la ciudad de Corrientes, con la autorización del comité de ética correspondiente.

La clasificación de los especímenes empleados se realizó tomando como base a los estudios de Pineaud y su correla-ción con los Horizontes de Streeter.(2)1. Mam 1: E.H. de 4 mm C.R. Horizonte XIII de Streeter, de

31±1 día de vida intrauterina (VI) 5ta Semana; teñidos con el método de Mallory–Heidenheim.

2. Pau 3: E.H. de 5 mm C.R. horizonte XIII de Streeter, 28±1día deVI 5ta semana; teñidos con Hematoxilina–Eosina.

3. Temar E.H. de 9,5 mm C.R. Horizonte XVI de Streeter, 37±1día de VI. 6ta Semana; teñidos con Hematoxlina–Eosina.

4. G.V. 1: E.H. de 12 mm C.R. Horizonte XVI de Streeter, 40±1 día de VI. 6ta Semana; teñidos con el método de Mallory–Heidenheim.

5. JU 4 E.H. de 14,8 mm C.R. 43±1 día de VI. 7ma Semana Reconstrucción en cera por el método de Born.

6. Ve E.H. de 17 mm C.R. Horizonte XVIII de Streeter, 45,4±1 día de VI. 7ma Semana; teñidos con Hematoxilina Eosina.

7. Men 1: E.H. de 22 mm C.R. Horizonte XIX de Streeter, 49,5±1 día de VI. 8va semana; teñido con el método de Mallory.

8. Gui 2: E.H. de 28,25 mm C.R. Horizonte XXII de Streeter, 55,1±1 día de VI. 8va Semana; teñidos con el método de Mallory–Heidenheim.

9. Va 2: E.H. de 55 mm C.R. Horizonte XXIII de Streeter, 71±1 día de VI. 10ma Semana; teñidos con el método de Mallory.

10. Marit 5: E.H. de 75 mm C.R. Horizonte XXIII de Streeter, 81,8±1 día de VI. 12va Semana; teñidos con el método de Mallory–Heidenheim.

Resultados:

Mam 1 E.H. de 4 mm. C.R. (Foto 1) se observa una evagi-nación bilateral del prosencéfalo, constituyendo las vesículas ópticas, éstas se acercan a la superficie del embrión, quedando unidas al prosencéfalo por un tallo: el pedículo óptico.

(*) Laboratorio de Anatomía del Desarrollo. Cátedra de Anatomía Humana I de la Carrera de Medicina, Cátedra de Anatomía Humana de la Licenciatura en Enfermería de la Facultad de Medicina y Cátedra de Morfología de la Facultad de Ciencias Exactas, Naturales y Agrimensura de la UNNE.


Pau 3 de 5 mm (Foto 2). En este embrión se observa la formación de las cúpulas ópticas por invaginación de las paredes de la vesícula óptica, y, el lugar que contacta con el ectodermo, está engrosado formando la placoda crista-liniana.

Temar: E.H. de 9,5 mm (Foto 3). En este estadio es posi-ble observar ya la constitución de una vesícula cristaliniana, en ella, las células anteriores permanecen de poca altura, como células cúbicas, en cambio las posteriores se alargan y comienzan a ocupar el interior de la vesícula del cristalino. En esta etapa el cristalino se independiza del ectodermo superficial.

G.V.1: E.H. de 12 mm (Fotos 4 y 5—con más aumento—). En este embrión se ven las dos evaginaciones del diencéfalo que forman las cúpulas ópticas.

Con mayor aumento podemos observar que la vesícula del cristalino está poblándose de células de atrás hacia delante, estas células son alargadas y cubren la cavidad de la vesícula cristaliniana hasta el ecuador de la lente (Foto 6).

Es posible observar también que la invaginación de las capas de la cúpula óptica, no se reducen a la cara anterior, sino que ocupan también la cara inferior de la cúpula, for-mando la fisura coroidea, por la que penetran al interior de la cúpula, los vasos hialoideos.

En cortes sucesivos se ve a la arteria hialoidea pene-trando al interior de la cúpula rodeada del mesénquima, el cual también va a ocupar el interior del ojo formando el humor vítreo, al cual se atribuye un origen ectodérmico y mesodérmico.

En algunos cortes se ve un cono por el cual penetra el mesénquima al ojo, este cono mesodérmico, que rodea a la arteria hialoidea como un cordón, se encuentra en algunos vertebrados inferiores, y en algunos casos persiste y se lo ve en la mácula del ojo.(4)

JU 4 E.H. de 14,8 mm. C.R. (Fotos 7 y 7 bis).El modelo obtenido por esta reconstrucción comprende

parte de la pared lateral del diencéfalo, el pedículo óptico, el globo ocular constituído por la cúpula óptica y el cris-talino.

Para estudiar los elementos mencionados, la reconstruc-ción se realizó en tres pisos. En el primer piso se puede observar: la pared del diencéfalo, el mesénquima cefálico, la pared craneal, la mucosa nasal en forma de U, y una sec-ción transversal de la cúpula óptica que permite apreciar el plegamiento de ambas hojas, que diferenciamos por su espesor y ubicación.

La cúpula óptica, en su extremo distal, abraza una estruc-tura esférica, seccionada por el corte, que representa al cris-talino en desarrollo, en cuyo interior aparece una cavidad semilunar, ubicada en la perifería, dejando al núcleo del cristalino por detrás. Es la vesícula del cristalino, ocupada en sus dos tercios posteriores, por las fibras lenticulares, en crecimiento.

Por detrás del cristalino queda una cavidad: la cavidad vítrea, en la que se encuentra la arteria hialoidea, que se expande en una red que tapiza la cara dorsal de la lente.

En la cara inferior de la cúpula óptica se observa la reconstrucción de la fisura coroidea.

En el segundo piso se ven los elementos mencionados y la mayor parte del pedículo óptico, su continuidad con la pared diencefálica y el resto de la comunicación con el III ventrículo en vias de cierre.

En la cúpula óptica se ve el plegamiento de la retina sensorial; a partir de la unión del pedículo óptico y la pared nerviosa, queda indicado el divertículo de la cavidad epen-dimaria correspondiente al III ventrículo.

El piso superior cierra por arriba la cúpula óptica a la que vemos en conjunto.

Ve: E.H. de 17 mm (Fotos 8 y 8 bis—con más aumento—). En este embrión se ve la vesícula del cristalino completamente llena de células alargadas. También una cápsula que rodea al cristalino, originada probablemente, en sus propias células,(4) esta cápsula está rodeada de una capa de mesénquima llena de vasos procedentes de la arteria hialoidea.

También se ve al mesodermo entrar al interior de la cúpula óptica, por el orificio de la pupila, y ocupar la cavi-dad vítrea.

En las células de la lente se observan algunos núcleos, sobre todo en la zona del ecuador del cristalino.

Men 1: E.H. de 22 mm (Foto 9). En esta etapa el cristalino está formado, y rodeado de mesénquima que porta a los vasos hialoideos, en el interior del nervio óptico, en forma-ción, éstos vasos quedan como arteria y vena central de la retina. El conducto óptico va poblándose paulatinamente de fibras del nervio óptico.

Vemos también la aparición de las capas externas del ojo, derivadas del mesodermo, y a los músculos y nervios del mismo. El nervio o�álmico emergiendo del ganglio de Gasser aparece en el porta 55, corte 6.

Gui 2: E.H. de 28,25 mm (Foto 10). En este especimen encontramos al cristalino formado y rodeado de una cápsula mesenquimática porta vasos, y a las células nucleadas del ecuador de la lente que son las encargadas de generar más células lenticulares.

El cristalino ocupa el orificio anterior de la cúpula óptica o pupila, por delante de él, se ve a la capa fibrosa que forma la córnea, y por detrás de ella una fina capa de mesodermo que forma la membrana írido–pupilar.

La disposición de las fibras, que son alargadas, y en forma concéntrica , le dan a la lente una apariencia de ovillo.

Va 2: F.H. de 55 mm (Foto 11). En esta etapa, se ve la aparición de la cámara anterior del ojo, con la córnea como pared anterior, y la membrana íridopupilar como pared posterior.


El cristalino está completamente formado, y rodeado de un tejido de mallas amplias mesenquimático, con ramifica-ciones vasculares.

El iris está constituído por la porción ciega de la retina, separada de la retina propiamente dicha, por la ora serrata. La zona posterior del iris se pliega y forma la porción ciliar, que va a contener a los músculos de la acomodación del cristalino.

Marit 5: F.H. de 75 mm (Foto 12). En este feto humano se puede observar el ojo totalmente formado.

En el corte el cristalino presenta una zona periférica cubierta por ramificaciones vasculares sostenidas por tejido mesenquimático, y una zona central compuesta por células poliedricas alargadas de atrás hacia delante, que le dan un aspecto de mosaico.

En este ejemplar no se observan los vasos hialoideos.El radio de curvatura de la parte anterior de la lente es

mayor que el radio de curvatura de la porción posterior, por lo que ésta abomba más.

Discusión:

El cristalino es, de acuerdo a lo observado en los distintos ejemplares embrionarios estudiados, de origen ectodérmico, y más precisamente del ectodermo superficial, inducido por la cúpula óptica al contactar con éste.(1, 3)

Las etapas que sigue el cristalino en su desarrollo son la de placoda cristaliniana , en etapas muy tempranas del desarrollo (4ta a 5ta semana de vida intrauterina). Sigue con la formación de la fosa y vesícula cristaliniana alrededor del 1er mes de gestación.

Al principio, la vesícula cristaliniana es esférica y con una sola capa de células en su pared. Posteriormente toma la forma de lente biconvexa, las células de su pared anterior son cúbicas y las de la pared posterior se alargan e inva-den la cavidad cristaliniana hasta llenarla: Son las fibras primarias.(5)

En la sexta semana, el mesodermo y los vasos hialoideos hacen su aparición y observamos el crecimiento de las células lenticulares, que llegan hasta el ecuador de la lente.

El mesodermo que se incorpora al interior de la cúpula óptica junto con los vasos hialoideos, aparentemente, con-tribuye al origen del cuerpo vítreo.(6)

Bergmann considera que el origen del cuerpo vítreo pro-viene de elementos gliales procedentes de la retina, que tempranamente emiten finas prolongaciones hacia el interior del cáliz ocular y posteriormente contribuye el mesodermo que ingresa con los vasos hialoideos.(4)

En etapas posteriores es posible observar la cápsula cris-taliniana, que posee células cúbicas pequeñas y de origen ectodémico como la lente. A ésta se agrega, por fuera, una capa mesodérmica vascular con ramificaciones de los vasos hialoideos (Foto 13).

A nivel del ecuador de la lente las células epiteliales se continuan con las fibrilares,en una transcisión suave , siendo este lugar donde por multiplicación de sus células y sucesiva transformación en fibras, asienta la matríz del cristalino.(7)

En embriones de 36 y 37 mm. de longitud C.R., el núcleo se va rodeando de nuevas fibras cristalinianas periféricas, que lo desplazan hacia el centro de la lente. Estas fibras secundarias le darán forma de lente biconvexa al cristalino y dará lugar a la formación de suturas en las lineas de unión de los extremos anteriores y posteriores de las fibras.(8)

La zona ecuatorial de la lente presenta núcleos de las células que siguen reproduciéndose durante la vida fetal y aún después del nacimiento (Foto 14 y 15).

Esta superposición constante de células en forma paralela al eje anteroposterior del cristalino le da una apariencia de ovillo y según Pa�en a los 20 años de edad siguen agregán-dose nuevas fibras.

En el feto de 75 mm. Y en otros de 4 meses de gestación ya no se observan los vasos hialoideos.

Conclusiones:

• El cristalino se forma a partir del ectodermo superficial inducido por la cúpula óptica.

• Evoluciona en etapas de placa, fosa, vesícula, y poste-riormente completa su formación al cubrir el interior de la lente de fibras lenticulares.

• El crecimiento es contínuo, y se van agregando nuevas fibras aún después del nacimiento.

• Es irrigado por la arteria hialoidea que se oblitera en etapas tardías del desarrollo.

• La convexidad de la lente es mayor en su mitad posterior, que en su porción anterior.

Bibliografía consultada:

1. Pa�en, B; Embriología Humana. 1979: 339–355.2. Pineaud, H; La Croisance et ses Lois. Laboratoire D’Anatomie de

la Faculté de Medicine de París. París 1965.3. Langman; Embriología Médica. 1996: 336–345.4. Bergmann, W; Histología y Anatomía Microscópicas Humanas:

788–791.5. Hib, J; Embriología Médica. 1999: 228–230.6. Hamilton, WJ; Boyd, JD; Mossman, HM: Embriología Humana.

1966: 294–296.7. Jiménez González, l: Embriología Humana. 3ra Edición: 229–

239.8. Costa Vila, J; Canals, M; Potau, JM; Ruano Gil, O. Embriogénesis

del cristalino. Unidad de Morfología ocular, Dto. de Anatomía Humana, Dto. de O�almología, Fac. de Medicina de Barcelona, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. Internet.


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Foto 1 de E.H. de la 4ª semana, mostrando el posencéfalo y las dos evaginaciones laterales que van a formar la vesícula óptica.1: prosencéfalo, 2: vesícula óptica, 3: pedículo óptico.

Foto 6 de E.H. GV1 de 12 mm CR, 6ª semana, mostrando la vesícula cristaliniana con las fibras posteriores que crecen y comienzan a llenar la cavidad de la vesícula hasta el ecuador de la lente. 1: vesícula cristaliniana, 2: pared anterior de células cúbicas, 3: pared posterior de células que se alargan para formar las fibras cristalinianas, 4: arte-ria hialoidea.

Foto 7 de E.H. Ju 4, reconstrucción en cera por el método de Born. Piso inferior del modelo. 1: pared del diencéfalo, 2: mesénquima cefálico, 3: pared craneal, 4: mucosa nasal, 5: capa externa de la cúpula óptica (pigmentaria), 6: capa interna o retina sensorial, 7: cristalino.

Foto 7 bis. Amplia-ción del globo ocular. Idénticas referencias, se agrega la 8: arteria hialoidea.

Foto 8 de E.H. de 17 mm, mostrando el cris-talino completamente cubierto de fibras y el mesodermo entrando al cáliz óptico por el orificio de la pupila. 1: ectodermo superfi-cial, 2: cristalino, 3: mesodermo entrando al cáliz óptico, 4: mesén-quima que va a formar el cuerpo vítreo, 5: cápsula del cristalino.Foto 8 bis de E.H. de 17 mm CR (100 x), mostrando la cápsula del cristalino y el mesodermo entrando por el orificio de la pupila. 1: cápsula del cristalino, 2: fibras del cristalino, 3: mallas del mesénquima que forman el cuerpo vítreo, 4: iris, 5: mesodermo.

Foto 2 de E.H. Pau 3 de la 4ª–5ª semana, mostrando la formación de la cresta cristaliniana. 1: cresta cristaliniana, 2: vesícula óptica invaginándose para formar el cáliz óptico, 3: ventrículo óptico.

Foto 3 de E.H. Temar de 9,5 mm de la 5ª semana, mostrando la formación de la vesí-cula cristaliniana. 1: vesícula cristaliniana, 2: ectodermo superfi-cial, 3: cáliz óptico, 4: pedículo óptico.

Foto 4 de E.H. GV1 de 12 mm CR, 6ª semana, mostrando las eva-ginaciones pares del diencéfalo que forman los cálices ópticos. 1: cristalino, 2: cáliz óptico, 3: pedículo óptico, 4: diencéfalo, 5: III ventrículo.

Foto 5 de E.H. GV1 de 12 mm (100 x), mos-trando el cáliz óptico y la arteria hialoidea entrando al interior del caliz por la fisura coroidea. 1: vesícula cristaliniana, 2: arteria hialoidea cubriendo el polo posterior de la vesícula cristaliniana, 3: fisura coroidea, 4: pedículo óptico.


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Foto 9 de E.H. Men 1 de 22 mm CR (100 x), mostrando el cristalino y la cúpula óptica y los esbozos de los múscu-los del ojo y el nervio o�álmico naciendo del ganglio de Gasser. 1: cristalino, 2: cáliz óptico, 3: músculo del ojo, 4: ganglio de Gasser, 5: nervio o�álmico.

Foto 10 de E.H. Gui de 28,25 mm CR, mostrando el cristalino formado, su cápsula y la aparición de la capa fibrosa del ojo, córnea y esclerótica. 1: córnea, 2: esclerótica, 3: cris-talino, 4: cápsula del cristalino, 5: retina, 6: párpado.

Foto 11 de feto humano de 55 mm CR, mostrando la aparición de la cámara anterior del ojo. 1: párpados, 2: córnea, 3: cámara anterior del ojo, 4: cristalino, 5: iris, 6: cuerpo vítreo.

Foto 12 de feto humano Marit 5 de 55 mm CR, mostrando el ojo totalmente formado y el cristalino con sus fibras y cápsula. 1: córnea, 2: iris, 3: cristalino, 4: cápsula mesenquimática porta vasos, 5: retina, 6: cuerpo vítreo.

Foto 13, mostrando vista panorámica del cristalino de un feto de 6 meses. Se observa la cápsula cristaliniana. MEB (25 x).

Foto 14, mostrando células epiteliales subcapsulares y fibras cristalinianas en feto. MEB (430 x).

Foto 15, mostrando fibras del crstalino. Se observa el entrecru-zamiento de las pro-longaciones en forma de esfera y alveolos. Feto de 6 meses. MEB (430 x).


AntecedentesLa doxorrubicina, antibiótico del grupo de las antra-

ciclinas producido por el Streptococo peucetis variedad caesius, posee efecto antineoplásico. Por sus propiedades antineoplásicas es empleado en protocolos terapéuticos en pacientes con carcinoma gástrico(1) y de mama(2), entre otros. Como otras drogas antineoplásicas, la doxorrubicina posee efectos adversos sobre varios tejidos, que limitan la dosis y duración de los ciclos de su aplicación. Si bien un efecto adverso señalado como muy importante consiste en la toxicidad cardiaca que puede manifestarse en forma aguda, subaguda o crónica(3, 4), la mielosupresión es otro efecto colateral no deseado descrito en los pacientes que reciben esta droga(5, 6). En el presente trabajo hemos investigado el efecto de una única dosis de 7 mg/kg de peso (21 mg/m2) de doxorrubicina sobre la granulopoyesis de murinos en un ciclo de estudio de 20 días. Se evaluaron: el número de neutrófilos periféricos, la población granulocítica medular y esplénica y el contenido de unidades formadoras de colonias de granulocitos – macrófagos (GM–CFU) de fémur y bazo. El factor estimulante de colonias de granulocitos recombi-nante humano, (rhG–CSF), fue administrado para estudiar la capacidad funcional de los tejidos granulopoyéticos de los animales pretratados con doxorrubicina, dado el potente efecto estimulante de la granulopoyesis de este factor de crecimiento hemopoyético(7).

Material y Métodos

Animales: se usaron ratones hembras adultos CF1 de 3 meses de edad con 25 a 30 g de peso corporal.

Doxorrubicina: (Dox; Doxorrubicina de laboratorios Filaxis). La droga fue disuelta en 30 µl de agua destilada y administrada a todos los animales en dosis de 7 mg/kg/ratón

(21 mg/m2), en la vena de la cola el día 0 de un ciclo de 20 días de estudio.

Factor estimulante de colonias de granulocitos recombinante humano (rhG–CSF): Laboratorios Roche: 5 viales conteniendo cada uno: 30 millones de unidades = 300 µg de rhG–CSF. Antes de las inyecciones, la solución que contiene el rhG–CSF fue diluida con buffer salino de fosfato (pH 7.4) conteniendo 0,1% de albúmina bovina sérica. Animales pretratados con 7 mg/kg de doxorrubicina el día 0, fueron inyectados con 30µg/kg/día de rhG–CSF, vía sc, en un volumen de 100 µl/ratón desde el día 1 (24 horas después de la administración de la droga antineoplásica) hasta día 20. Animales control recibieron una dosis equivalente de solución diluyente. Lotes de 12 animales (6 animales problema y 6 animales control) se sacrificaron a los 0, 4, 8, 12, 16 y 20 días.

Hematocrito: se determinó mediante capilares heparini-zados

Contajes celulares: los leucocitos periféricos/mm3 se conta-ron en hemocitómetro de Neubauer, mediante extracción de 200 µl de sangre por punción cardíaca. Las células de médula ósea /mg fueron obtenidas del fémur izquierdo, homogena-das, y contadas en hemocitómetro standard. El valor de las células se expresa por médula ósea total asumiendo que el fémur contiene el 6% del tejido medular(8). Las células del fémur derecho fueron empleadas para realizar un frotis para el estudio del medulograma. Las células de bazo/mg se obtuvieron mediante el procesamiento de un trozo de bazo (previamente pesado en balanza de precisión), con homogenador de vidrio y contadas con igual método que las células de médula ósea. El remanente de tejido esplénico fue empleado para realizar un frotis para el estudio de las poblaciones de células linfocítica, granulocítica y eritroide del bazo.

Morfología celular: fue evaluada en sangre periférica, médula ósea y bazo mediante frotis teñidos con May Grünwald–Giemsa.

Determinación de células progenitoras: el número de células progenitoras GM–CFU (unidad formadora de colonias de granulocitos – macrófagos) fue determinado por el método

Efectos adversos de Doxorrubicina sobre la Granulopoyesis en murinosLilian Barrios, Oscar H. Poletti (*)

(*) Departamento de Ciencias Básicas. Cátedra I de Fisiología Humana. Facultad de Medicina. UNNE.


de cultivo en medio semisólido de metilcelulosa de Iscove y Sieber(9). El cultivo de GM–CFU fue suplementado con 20% de medio condicionante de bazo de rata estimulado con mitógeno de fitolaca. El cultivo se incubó en estufa a 37 °C en ambiente humificado con 5% de CO2 y 5% de O2 en nitrógeno por 8 días. El número de colonias se contó en microscopio invertido Olympus y el número de progenito-res se estimó por número de células nucleadas por mg de médula ósea femoral o bazo, respectivamente. Los resultados se expresan como porcentaje de cambio con relación a los valores hallados en el animal normal

Análisis estadístico: se realizó en el So�ware Instat (Graph Pad). Los datos se analizaron mediante ANOVA y el Test de comparaciones múltiples de Student – Neuman – Keuls. Los datos son expresados como valor promedio ± un error standard y se consideró significativa una p


diferencia de lo observado en médula ósea, la administración de rhG–CSF estimuló la proliferación de células granulo-cíticas en los animales que previamente habían recibido doxorrubicina, observándose un incremento significativo de las mismas el día 16 comparado tanto con los valores del lote control del mismo día como con los valores normales, en tanto que en el día 20 si bien hubo un aumento de las células precursoras granulocíticas comparado con los valores hallados en animales normales, este valor no fue significa-tivamente diferente del lote control del mismo día.

• Efecto de la administración de doxorrubicina sobre la población de células progenitoras GM–CFU a nivel medular femoral

Como puede observarse en Fig. 4 la administración de doxorrubicina tuvo un efecto bifásico sobre la población de GM–CFUs femorales. En los ratones que recibieron 7 mg/kg/ratón de doxorrubicina el día 0 del experimento, un aumento significativo del número de GM–CFUs femorales durante los días 4 a 8 fue seguido por un descenso del número de estas células progenitoras el día 12 (aunque no significativo), y luego un nuevo aumento fue observado entre los días 16 a 20. En cambio los animales pretratados con doxorrubicina que recibieron diariamente 30 µg/kg de G–CSF muestran valores normales del número de GM–CFUs hasta el día 12, y luego un aumento significativo entre los días 16 a 20, com-

parado tanto con el lote control del mismo día como con los valores normales. El día 4 del experimento, el contenido de GM–CFUs femorales fué estadísticamente menor en estos animales que en el lote control del mismo día

• Efecto de la administración de doxorrubicina sobre el compar-timento de GM–CFUs esplénicas.

La Fig. 5 nos muestra que la administración de 7 mg/kg de doxorrubicina aumentó en forma importante pero transitoria el número de GM–CFUs de bazo el día 16 del experimento, siendo su valor similar a los hallados en animales normales en el resto de días estudiados.

En los animales pretratados con doxorrubicina que recibieron 30 µg/kg /día de G–CSF, en tanto, se observó un aumento sostenido del número de GM–CFUs desde el día 12 a 20, comparado tanto con el lote control del mismo día como con los valores normales

Discusión

Una de las formas de aplicación de la doxorrubicina como droga terapéutica antineoplásica es su administración mediante dosis acumulativas. Hay descriptos protocolos(5, 10) donde su aplicación se realiza en dosis que varían entre 16,8 mg/m2 por semana a 25 mg/m2 los días 1 y 8 del ciclo

Fig. 3: Efecto de la administración de 7 mg/kg/ratón de doxorru-bicina. el día 0 (Dox – columnas blancas) y de 30 µg/kg/ratón de rhG–CSF inyectados diariamente durante los días 1 a 20 a los ratones pretratados con 7 mg/kg/ratón de doxorrubicina (Dox + G–CSF– columnas de líneas cortadas), sobre el número de células granulocíticas de bazo x 106. Los puntos expresan el valor promedio ± 1 error standard. (a): estadísticamente significativo comparado con el valor normal (0 horas) p


cada 3 semanas, entre otros. En el presente trabajo hemos investigado los efectos adversos sobre la granulopoyesis producidos por una única dosis de 7mg/kg (21 mg/m2) de doxorrubicina en murinos. Si bien se describe a la mielode-presión y neutropenia como posibles efectos adversos de esta droga quimioterápica(11, 12), su preciso mecanismo de acción sobre la hematopoyesis no esta claro, ya que habitualmente la doxorrubicina es administrada como parte de un protocolo terapéutico con uno o más drogas antineoplásicas y no en forma individual. Nuestros resultados indican que, aún a dosis bajas como las que inicialmente se aplican al iniciar un esquema acumulativo, esta droga produce efecto sobre la granulopoyesis. Si bien estas dosis no producen leucopenia, sí afectan la capacidad de proliferación y maduración del compartimento de células precursoras granulocíticas femo-rales, ya que los animales pretratados con doxorrubicina son incapaces de aumentar la granulopoyesis en médula ósea cuando son tratados diariamente con rhG–CSF, factor de crecimiento hematopoyético que incrementa significativa-mente este compartimento celular en la médula femoral de animales normales(13). Este efecto podría determinar que, ante la entrada de agentes bacterianos al organismo, el sistema hematopoyético tuviera una menor capacidad de respuesta para desencadenar los mecanismos de defensa pertinentes. La administración de doxorrubicina, por otro lado, afecta a

la población de GM–CFUs de médula femoral produciendo un aumento inicial de su número seguido por una dismi-nución, lo cual sería compatible con la migración de estas células progenitoras medulares al bazo, efecto coincidente con el producido por otros agentes quimioterapéuticos(14, 15). El mantenimiento de la capacidad de proliferación de las GM–CFUs observado tanto a nivel de médula ósea como del bazo en los animales pretratados con doxorrubicina, estaría indicando que el efecto granulopoyético adverso de doxorrubicina podría producirse a nivel de la capacidad de maduración y diferenciación de estas células para dar lugar a células precursoras más maduras (mieloblastos a metamielocitos neutrófilos), lo que explicaría la falta de efecto estimulante del tratamiento con rhG–CSF sobre el compartimento de células granulocíticas femorales. Podría sugerirse también que esta droga quimioterápica podría ejercer un efecto inhibitorio sobre el microambiente medular ya que el bazo es capaz de responder a la administración de rhG–CSF aumentando el número de células precursoras granulocíticas. Finalmente es de señalar que si bien en el animal tratado con una única dosis de 7 mg/kg de doxorru-bicina ya no se observan efectos (salvo un aumento de las GM–CFUs femorales) luego de 20 días de su aplicación, sí se hacen evidentes efectos residuales de la droga sobre la granulopoyesis de los animales cuando estos son tratados con un factor estimulante hematopoyético como el rhG–CSF. Adicionalmente, se hacen necesarios estudios con aplicación de mayor número de dosis de esta droga para averiguar si se suman efectos de dichas aplicaciones sobre el proceso de granulopoyesis.

Agradecimientos

Nuestro agradecimiento al señor Salvador E. Falcón por su asistencia técnica.

Bibliografía

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