Revista Cubana de Endocrinologa. 2012;23(2):186-194

http://scielo.sld.cu186REVISIN BIBLIOGRFICA

Aspectos ms recientes en relacin con la diabetesmellitus tipo MODY

Most recent aspects about type MODY diabetes mellitus

Dra. Ana Ibis Conesa Gonzlez, Dra. Teresa Margarita Gonzlez CaleroInstituto Nacional de Endocrinologa. La Habana, Cuba.

RESUMENAntecedentes: la mejor comprensin fisiopatolgica de la diabetes mellituspermite identificar diferentes tipos, entre ellos una variante monognicadenominada por sus siglas en ingls MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young).Objetivos: describir los aspectos fisiopatolgicos, clnicos, diagnsticos yteraputicos de los diferentes subtipos MODY.Desarrollo: los pacientes con diabetes tipo MODY presentan un comportamientosimilar a la diabetes mellitus del adulto. Se caracteriza por una alteracin genticaautosmica dominante inherente y primaria a un defecto en la secrecin deinsulina. Hasta el momento actual se aceptan 9 subtipos de MODY. Los subtipos 1,3, 4, 5 y 6 afectan a genes que codifican a factores nucleares de trascripcin, y elsubtipo 2 al gen que codifica a la enzima glucoquinasa. Se caracterizanclnicamente por cuadros que oscilan entre hiperglucemias permanentes, leves omoderadas, con buen pronstico clnico, y pocas complicaciones, hasta cuadros dehiperglucemias mantenidas acompaadas de complicaciones crnicas precoces ygraves.Conclusiones: las personas que padecen diabetes tipo MODY no son taninfrecuentes como se piensa. La correcta y temprana identificacin de laenfermedad permitir una accin teraputica ms racional y adecuada para brindarla posibilidad de mejor calidad de vida de estas personas.Palabras clave: diabetes, MODY, gentica, diabetes monognica, teraputica. Revista Cubana de Endocrinologa. 2012;23(2):186-194

http://scielo.sld.cu187ABSTRACTBackground: a better physiopathological understanding of diabetes mellitus allowsidentifying its different types such as a monogenic variant called MODY (maturityonsetdiabetes of the young).Objectives: to describe the physiopathological, clinical, diagnostic and therapeuticaspects of the different subtypes in MODY diabetes.Development: the patients with MODY diabetes behave similarly to those sufferingdiabetes mellitus in adults. It is characterized by inherited dominant autosomalgenetic alteration which is primary to a defect in insulin secretion. Up to thepresent, 9 subtypes are accepted. The subtypes 1, 3, 4, 5 and 6 affect gens codingfor nuclear transcriptional factors whereas subtype 2 affects the gen coding forglycokinase enzyme. From the clinical viewpoint, they are characterized byconditions ranging from permanent, slight or moderate hyperglycemias, with goodclinical prognosis and low complications, to sustained hyperglycemias accompaniedby early chronic and serious complications.Conclusions: the people suffering MODY diabetes are not as uncommon as onemight think. The correct and early detection will allow taking quick, adequate andmore rational therapeutic actions to provide the patients with a better quality oflife.Key words: diabetes, MODY, genetics, monogenic diabetes, therapeutics.

INTRODUCCINAtendiendo a los criterios de la Asociacin Americana de Diabetes (ADA)1 para laclasificacin de la diabetes mellitus (DM), se describe una variante monognica,denominada Maturity-Onset Diabetes of the Young (por sus siglas en ingls MODY),que se distingue, entre otros aspectos, de las formas ms comunes de DM 1 y 2,por la etiologa polignica y multifactorial de estas. MODY se refiere a formashereditarias de diabetes, causadas por mutaciones en genes autosmicosdominantes, que resultan en un dao en la secrecin de insulina. No se refiere a lapresencia de una DM 2 en una persona joven, como errneamente se infiere por sunombre. El trmino data desde 1964, cuando se consideraba que existan solo 2tipos de diabetes (insulino y no insulino dependientes), ahora tipos 1 y 2. Fuedescrita por vez primera en 1974 por Tattersall (UK)2 y Fajan (USA).3 Afectaaproximadamente del 2 al 5 % de las personas con diabetes, y es frecuentementetratada como una diabetes tipo 1 o 2.4Se presenta en individuos jvenes, usualmente menores de 25 aos, y secaracteriza por un defecto en la secrecin de insulina que puede ser moderado osevero, dependiendo del gen mutado. El control metablico de estas personasdepender de la magnitud del defecto secretor, por lo que puede requerir laadministracin de insulina de manera similar a los diabticos tipo 1.5 Es el resultadode mutaciones en distintos genes, en diferentes grupos tnicos. Una sola mutacinen un nico gen es suficiente para que la enfermedad se exprese, es decir, puedeobservarse herencia de una sola rama paterna o materna con aproximadamente el50 % de individuos afectados en 3 generaciones o ms. Su patrn de herencia es Revista Cubana de Endocrinologa. 2012;23(2):186-194

http://scielo.sld.cu188autosmica dominante. En este tipo de DM la afectacin a familiares es superior ala encontrada en otros tipos, se describe que el 85 % de los padres estn afectadosy el 50 % de los hermanos.6El modo de herencia y la alta frecuencia de familias con individuos afectados en 3generaciones facilitaron estudios genticos (ligamento con marcadores genticos yclonacin posicional) para identificar los genes mutados. Hasta la actualidad se handescrito varios genes implicados, y se espera la identificacin de otros. Los defectosen los genes de las protenas hasta ahora descritos, resultan en la alteracin de losprocesos de sntesis y secrecin de insulina de las clulas pancreticas.7-13Con esta revisin nos proponemos brindar una informacin clnico-epidemiolgica,gentica, diagnstica y teraputica actualizada sobre la diabetes tipo MODY, lo quepermitir realizar un diagnstico correcto de una enfermedad subregistrada por lasimilitud de su cuadro clnico con otros tipos de DM, en aras de contribuir alconocimiento mdico y favorecer el tratamiento y pronstico de estos pacientes.Caractersticas ms comunes de la diabetes tipo MODY:141. Existe un defecto primario en la funcin de las clulas pancreticas y dficit enla secrecin de insulina.2. No suele iniciarse con cetosis o cetoacidosis.3. Tiene una herencia autosmica dominante. Es frecuente encontrar 3 generacionesde una misma familia afectada.4. Inicia, por lo general, antes de los 25 aos, con frecuencia en la infancia oadolescencia.5. No requiere del uso de insulina al menos en los 5 aos posteriores al diagnstico.6. No suele asociarse con obesidad o sobrepeso.7. Suele tener una evolucin lenta y progresiva.Subtipos de MODY (cuadro)MODY 1Es causada por una mutacin en el gen HNF-4, que codifica el factor nuclear dehepatocito 4 (HNF-4) localizado en el cromosoma 20q12q13.1. El HNF-4 es unmiembro de la superfamilia de receptores nucleares, encargados de regular laexpresin de distintos genes en: hgado, riones, intestino e islotes pancreticos;en estos ltimos participa en regular la secrecin de insulina en respuesta a laglucosa.15,16 Se han estudiado las propiedades de distintas formas mutantes de estegen MODY, entre ellas, la prdida en la actividad de transactivacin, alteraciones enla dimerizacin de la protena, as como alteraciones en la unin de esta protena alDNA.17Revista Cubana de Endocrinologa. 2012;23(2):186-194http://scielo.sld.cu186Revista Cubana de Endocrinologa. 2012;23(2):186-194

http://scielo.sld.cu186Mutaciones en HNF-4 se asocian a alteraciones en la expresin del transportadorde glucosa GLUT 2, de la enzima glucoltica aldolasa B y la gliceraldehdo-3fosfatodeshidrogenasa, y en el hgado de la enzima piruvato cinasa, esta ltima disminuyela fase aerbica de la gluclisis, por lo que reduce as la glucosa y la fuente deenerga. Hasta hoy, se han encontrado 8 mutaciones distintas para HNF-4 enpacientes MODY 1: R154X, R127W, V255M, Q268X, G115S, E276Q, K99fsdelAA yF75fsdelT.18-21Es menos prevalente que los pacientes con MODY 2 y 3, y ms frecuente en lapoblacin caucsica. Se caracteriza clnicamente por una deficiencia temprana en lainsulinosecrecin con la consiguiente hiperglucemia, que empeora con el paso deltiempo. Se asocia de forma habitual con complicaciones microvasculares, y rara veza la obesidad. El diagnstico se realiza mayoritariamente en adolescentes. Requieretratamiento con insulina en el 30-50 % de los casos, de manera similar al diabticotipo 1. Este tipo de DM representa el 0,25 % de los diagnosticados inicialmentecomo DM 2 y el 1-5 % de todos los pacientes con MODY.22,23MODY 2Prevalece en las 2 primeras dcadas de la vida, sigue en orden de frecuencia alMODY 3. La existencia de esta forma de MODY fue presentada por Froguel yotros,24 quienes realizaron un estudio de ligamiento gentico en 16 familiasfrancesas con MODY. La mutacin causante de esta entidad se encuentra en el genque codifica la enzima glucoquinasa, localizado en el cromosoma 7p15-p13. El gende la glucocinasa humana comprende una regin de ms de 20 (kilobases) kb yconsta de 12 exones.25,26 Esta enzima es la encargada de la fosforilacin de laglucosa a glucosa 6-fosfato, primer paso para la gluclisis. Es considerada como elsensor glucmico de la clula pancretica. Los pacientes tienen incrementado elumbral mnimo para la liberacin de insulina, con una secrecin retardada enrespuesta a glucosa y un menor incremento de glucgeno heptico. Hasta elmomento se conocen ms de 200 mutaciones que afectan al gen de laglucoquinasa, sin relacin con el fenotipo de los afectados. Se han descritomutaciones inactivantes en homocigosis que causan diabetes neonatal permanente,as como mutaciones activadoras en heterocigosis que causan hipoglucemiahiperinsulinmica persistente en la infancia.27Es la forma ms comn en Francia, y representa el 63 % de los casos. Parece ser laforma menos severa de la enfermedad, porque causa solo hiperglucemia leve oreducida tolerancia a la glucosa con buen pronstico clnico. El diagnstico se hacecon mayor frecuencia en la infancia y la adolescencia. A menudo se detecta porprimera vez durante el embarazo, por lo que se confunde el diagnstico con unadiabetes gestacional.28 Pocos casos presentan sntomas, y no necesita tratamientomedicamentoso, excepto en el embarazo. Los pacientes se controlan fcilmente condieta, lo que hace pensar que este subtipo de DM podra ser ms frecuente de loque se diagnostica.14Aparece en cada generacin, lo que hace pensar que los individuos afectados sonhijos de padres afectados (excepto en mutaciones de novo), y el descendiente tieneel 50 % de probabilidades de nacer con la enfermedad. Cuando los 2 progenitoresson portadores de mutaciones en el gen GK, la probabilidad se eleva a 75 %. Losgrupos tnicos ms afectados son caucsicos (con una distribucin de 12,5 % entrefamilias britnicas y 63 % en familias francesas), asiticos (raro en japoneses) eisleos del Ocano Pacfico, y es poco frecuente el hallazgo de obesidad y decomplicaciones, no tiene predominio por sexo. Presentan una respuesta adecuada a Revista Cubana de Endocrinologa. 2012;23(2):186-194

http://scielo.sld.cu187los secretagogos, lo que permite intentar el tratamiento farmacolgico conhipoglucemiantes orales.29MODY 3Constituye la variedad ms frecuente. Se asocia a mutaciones en el gen HNF-1(factor nuclear del hepatocito-1), codificado por el cromosoma 12q24.2, y secaracteriza por un defecto primario de la secrecin de insulina. Interviene en eldesarrollo embrionario y est regulado por s mismo o por HNF-4 (causante delMODY 1).30 El HNF-1 es esencial para la transcripcin del gen de insulina. Formasmutantes de la enzima, con un efecto dominante negativo sobre la actividad de lacopia normal, se asocian a una disminucin de la expresin del RNAm de lainsulina. La expresin de genes involucrados en el transporte y metabolismo de laglucosa incluyen el transportador de glucosa GLUT 2 y la piruvato cinasa tipo L,regulados tambin por el HNF-1. La prdida de la funcin del HNF-1lleva adefectos severos en las respuestas secretoras de insulina a la glucosa y leucina.El HNF-1 es una protena que se expresa en el hgado, intestino, estmago,riones y pncreas. Se han identificado ms de 80 mutaciones donde laP291fsinsC-HNF resulta ser la ms comn. La forma funcional es un dmero, unhomodmero o un heterodmero con la protena HNF-1 estructuralmenterelacionada, que activa la transcripcin de distintos genes. Est compuesto de 3dominios funcionales: uno amino, el dominio de dimerizacin terminal (aminocidos1-32); un dominio de unin-DNA (aminocidos 150-280); y un dominio detransactivacin carboxilo-terminal (aminocidos 281-631).29,30Es el tipo ms frecuente en la poblacin adulta de procedencia hospitalaria. Sesuele diagnosticar entre los 14 y 30 aos, con mayor incidencia durante laadolescencia. La hiperglucemia y el dficit insulnico son severos. Predomina encaucsicos y japoneses. La obesidad no es comn. El porcentaje de distribucinentre las familias britnicas es de 65 %, mientras que en las francesas es de 21 %.Los afectados presentan glucemias normales hasta los 10 aos, con deterioroposterior de la funcin pancretica, de tal forma que a los 30 aos tienen unaevidente disminucin de la secrecin de insulina, que determina la necesidad detratamiento: dieta, compuestos orales o insulina (pueden requerir tratamiento coninsulina de forma muy similar a la DM 1). Las complicaciones microvasculares yneuropticas son frecuentes y severas.17Los pacientes con MODY 3 son ms sensibles a las sulfonilureas que los diabticostipo 2, hecho observado en familias con mutaciones diferentes. Es un ejemplo defarmacogentica, con etiologa subyacente a un defecto gentico, que altera la respuestafarmacolgica al tratamiento.31 En individuos con diagnstico de MODY 3 se hanencontrado valores muy bajos, alrededor de 0,20 mg/L (rango 0,03 a 1,14 mg/L),de protena C reactiva cardioespecfica (hs-CRP). En la actualidad esta tcnicapudiera representar una forma efectiva de screening para este tipo de MODY, puesse encuentra la alteracin en el 80 % de los casos.32MODY 4Causada por mutaciones en el factor promotor del gen de la insulina 1 (IPF-1),localizado en el cromosoma 13q12.1, implicado en la regulacin de la transcripcinde insulina, as como en la organognesis pancretica. En los humanos se haidentificado que mutaciones en IPF-1 producen MODY cuando el gen afectado seencuentra en estado heterocigoto (una sola copia del gen), y agenesia pancretica Revista Cubana de Endocrinologa. 2012;23(2):186-194

http://scielo.sld.cu188cuando el gen afectado se encuentra en estado homocigoto (ambas copias del genmutadas). Tienen menor riesgo de complicaciones crnicas, al compararlos con lossubtipos MODY 1, 3 y 5. El diagnstico se realiza generalmente en adultos jvenes,y representa por lo menos el 1 % de todos los casos MODY. Tiene prevalencia ypenetrancia baja, y solo requiere tratamiento con insulina en el 30 % de loscasos.14,33-36MODY 5Relacionada con mutaciones en el factor nuclear del hepatocito 1 (HNF-1), quese localiza en el cromosoma 17q21.3, es un factor de transcripcin nuclear que seexpresa en los islotes pancreticos, y se sugiere que funciona como homodmero ocomo heterodmero junto a HNF-1 para regular la expresin de distintos genes endiferentes tejidos, particularmente en el pncreas y rin, afectando la funcin yorganognesis pancretica y renal. Mutaciones en HNF-1 se asocian a un mayorriesgo para desarrollar enfermedad renal severa.37,38Al igual que otras variedades MODY, el diagnstico se realiza antes de los 25 aos,y se caracteriza por un defecto secretor de insulina. Representa alrededor del 1 %de los casos MODY. Las caractersticas clnicas son variables y se pueden asociar aquistes renales (mutaciones de este gen son una causa importante de enfermedadrenal), disgenesia biliar y agenesia gonadal. Los pacientes con mutacin en HNF-1o 1 parecen tener un umbral ms bajo para la eliminacin de glucosa (quenormalmente se considera de 180 mg/dL), lo cual indica que pueden presentarglucosuria ms tempranamente que el resto de los diabticos, y comoconsecuencia, el desarrollo de complicaciones en menor tiempo.14La mutacin R177X en HNF-1 se asocia frecuentemente con nefropata y conretinopata diabtica proliferativa, y eventualmente requiere insulina para el controlmetablico. Se han descrito otras alteraciones agregadas, como aplasia vaginal ytero rudimentario en 2 mujeres de nacionalidad japonesa. Algunos estudios sugierenque HNF-1 es importante para el desarrollo normal de la unidad anatomo-funcionalrenal (nefrona) en el feto humano, y cuando se presenta una mutacin, tiene comoconsecuencia el desarrollo de enfermedad renal progresiva.39,40MODY 6Se relaciona con mutaciones en el NEUROD1/2, un factor de transcripcin con dosexones, cuyo locus ha sido mapeado en el cromosoma 2q32. El NEUROD1 es unaprotena que funciona como regulador del desarrollo pancretico, con expresintisular en el pncreas, intestino y sistema nervioso central. Malecki y otros (1999)describieron dos mutaciones en NEUROD1, las cuales estn asociadas con eldesarrollo de la diabetes en el estado heterocigtico. La primera es una mutacin"missense" (R111L) del dominio de unin al ADN; y la segunda, es la insercin deuna C en un tracto de poli C en el codn 206 del exn 2 (designada como 206+C),lo que produce un cambio en el marco de lectura y un polipptido truncado quecarece del dominio de transactivacin carboxilo terminal, una regin que se asociacon los coactivadores CBP y p300.14,23Las mutaciones en NEUROD1 producen DM moderada o severa, en edades deaparicin variables. De las 2 familias con mutaciones en NEUROD1 descritas, una(portadora de la mutacin 206+6), tiene un fenotipo que se asemeja al producidopor alteraciones en HNF-1 (edad de aparicin temprana, ausencia de obesidad,secrecin de insulina conservada). Todos los afectados tenan niveles bajos de Revista Cubana de Endocrinologa. 2012;23(2):186-194

http://scielo.sld.cu189insulina srica, en 2 de ellos hubo necesidad de tratamiento con insulina, y susniveles de pptido C fueron indetectables, lo que indica la ausencia de produccinde insulina endgena. La segunda familia, portadora de la mutacin R111L presentedades de diagnstico entre los 30 y los 59 aos. Todos los portadores de lamutacin fueron obesos, y tenan niveles relativamente altos de insulina srica enayuna y 2 horas despus de una sobrecarga oral de glucosa niveles mselevados.14,41Otras formas de MODY41,42Existen otras variedades de MODY de reciente descubrimiento en las cuales suscaractersticas an no estn bien dilucidadas, entre ellos tenemos MODY del 7 al 9.Para MODY 7 el gen afectado es el Kruppel-like factor 11, para el 8 el Bile saltdependent lipase y para el 9 el PAX4.DiagnsticoEl diagnstico se debe sospechar ante individuos de cualquier edad con hiperglucemiano cetsica, aunque predomina en la segunda o tercera dcada de la vida. En losnios se puede confundir con el inicio de una DM 1, aunque difiere de esta por laausencia de anticuerpos (antiinsulina, antiislotes, anti-GAD) y una herenciadominante. Se diferencia de la DM 2 por la ausencia de resistencia a la insulina. Adiferencia de otros tipos de diabetes, cursa con hiperglucemia leve. En general nose asocia a obesidad, pero cuando se presenta se relaciona con menor edad aldiagnstico. La presencia de enfermedad renal puede ser indicativa de MODY 5.Excepto el MODY 2, evolucionan de forma progresiva hacia el fallo de las clulasbeta.42Caractersticas clnicas que sugieren el diagnstico de MODY:43,44 Hiperglucemia de ligera a moderada (130-250 mg/dL o 7-14 mmol/L),descubierta antes de los 30 aos de edad, aunque cualquier individuo menorde 50 aos puede tener este diagnstico. Familiar de primer grado con diabetes de similares caractersticas. Ausencia de anticuerpos positivos u otro elemento de autoinmunidadpersonal o familiar (por ejemplo, tiroiditis). Persistencia de bajos requerimientos de insulina, inferior a 0,5 ud/kg/da),pasado el perodo de "luna de miel". Ausencia de obesidad (no se excluye el diagnstico en el sobrepeso y obeso)u otros elementos asociados a la DM 2 o al sndrome metablico (hipertensinarterial, hiperlipidemia, sndrome de ovarios poliqusticos). La resistencia a la insulina aparece en raras ocasiones. Presencia de enfermedad renal personal o familiar de primer o segundogrado. Diabetes neonatal no transitoria, o una aparente DM 1 con inicio antes delos 6 meses de edad. Presencia de adenoma heptico o carcinoma hepatocelular, sugiere MODY 3. Presencia de enfermedad renal, tero rudimentario o bicorne, aplasiavaginal, ausencia de vasos deferentes sugieren MODY 5.Revista Cubana de Endocrinologa. 2012;23(2):186-194

http://scielo.sld.cu190El test gentico establece el diagnstico basado en un anlisis de sangre. Esadems til para el screening de familiares, que puede detectar mutacionesasociadas al MODY en individuos todava no diabticos, en los que el incremento dela vigilancia y cambios en el estilo de vida pueden ayudar a prevenir la persistenciade una hiperglucemia no reconocida, adems de facilitar la seleccin de untratamiento especfico con mejor pronstico. Est indicado su uso en individuos decualquier edad con hiperglucemia no cetsica, as como en personas con historiafamiliar de diabetes tipo MODY.45,46La metodologa que se sigue se basa en aislar el ADN de leucocitos y amplificar porreaccin en cadena de la polimerasa (PCR) los exones a estudiar (de los que seconocen mutaciones). Estos fragmentos amplificados se analizan, teniendo elinconveniente de un 5 % de falsos negativos. Los fragmentos mutados sesecuencian a posteriori para conocer exactamente la mutacin que provoca elfenotipo observado. A menudo es difcil el diagnstico del gen implicado, ya que losfactores de transcripcin afectados pueden estar interrelacionados. Por ejemplo,HNF-3 regula a HNF-4 (a su vez este regula HNF-1 y HNF-1), IPF-1 yNEUROD1, que tienen distintas dianas que afectan el metabolismo, el desarrollo declulas beta o el recambio proteico, y por eso pueden ser causantes de MODY.47,48Tratamiento49-53La perspectiva clnica y el tratamiento para la diabetes tipo MODY depende de lacausa gentica. El MODY 2 puede ser manejado con alimentacin y ejercicios fsicoscon excelente pronstico. Los subtipos 1, 3 y 4 responden bien al uso desulfonilureas, aunque una importante proporcin de ellos (30-40 % para MODY 1 yMODY 3), requieren eventualmente terapia insulnica, debido al fallo progresivo delas clulas beta. El MODY 5 requiere reemplazo de la funcin pancretica endocrinay exocrina, y tratamiento para mltiples anomalas orgnicas. En los pacientes consobrepeso la prdida de peso mejora la hiperglucemia.Se concluye sealando que la diabetes tipo MODY tiene una herencia autosmicadominante, con un riesgo incrementado de padecerla familiares de afectados.Representa un por ciento no despreciable dentro de la DM, frecuentemente nodiagnosticada. Existen una serie de caractersticas bien identificadas, descritas en lapresente revisin, que nos hacen pensar cmo llegar al diagnstico de esta entidad.Hasta la actualidad se han descrito 9 tipos con caractersticas especficas, lo cualhace que el tratamiento y pronstico varen segn el subtipo. Resulta importante elconocimiento de esta entidad, y pensar en ella al momento del diagnstico de unapersona con diabetes e historia familiar de varias generaciones afectadas, hace queel tratamiento impuesto sea acertado con un mejor pronstico y calidad de vida.