Revija Slovenskega združenja za gastroenterologijo in hepatologijoJournal of Slovenian Association of Gastroenterology and Hepatology

SLOVENSKO ZDRUŽENJEZA GASTROENTEROLOGIJOIN HEPATOLOGIJO

GastroenterologLetnik 21, številka 2, november 2017 / Volume 21, Number 2, November 2017

Mezenterij

GASTROENTEROLOG 1

Uvodnik / Editorial

Gastroenterolog je revija Slovenskega združenja zagastroenterologijo in hepatologijo z zunanjo recenzijo,ki izhaja dvakrat letno od 1997 leta. V reviji objavljamoslovenska priporočila za obravnavo bolezni prebavil,pregledne strokovne in raziskovalne članke ter zani-mive klinične primere s področja interne medicine, šeposebej gastroenterologije, abdominalne kirurgije,koloproktologije, pediatrije, radiologije, patologije indružinske medicine.

Nedavne raziskave so pokazale, da je mezenterijglede na anatomsko, in histološko zgradbo ter svojofunkcijo celovit organ. Poleg njegove osnovne funkcije- suspenzija in fiksacija črevesja, je del vaskularnega,endokrinega in živčnega in imunskega sistema. V pre-glednem članku o mezenteriju so opisane tudinajpogostejše bolezni mezenterija. Ker mezenterijpredstavlja tudi največji del visceralnega maščevja soopisani tudi hormoni, citokini, encimi in proteini, kinastajajo v največjem endokrinem organu.

Leta 2016 je bilo ustanovljeno mednarodno združe-nje, (angl. International Laparoscopic Liver Society,ILLS) z namenom, popularizacije laparoskopskejetrne kirurgije kot uspešne minimalno invazivnekirurške tehnike. Prve evropske smernice (angl. theFirst European Guidelines Meeting for Laparoscopic

Liver Surgery) so bile objavljene 2017 leta v Sout-hamptonu, Velika Britanija. V prispevka so prikazanapriporočila, smernice in rezultati prospektivnih ran-domiziranih raziskav z laparoskopsko jetrno kirurgijo.

Dedna hemokromatoza je v severni Evropi pogostagenetska motnja, pri kateri pride do kopičenja železav telesu kar ima za posledico okvare številnih orga-nov. Pomembno je pravočasno odkrivanje bolezni.Avtorji predstavljajo nova dognanja s področja pato-fiziologije in nove možnosti zdravljenja.

Tiopurine (azatioprin, 6-merkaptopurin) odmerjamoglede na telesno težo bolnika, vendar pa ima ob takemodmerjanju okoli tretjina bolnikov bodisi prevelik alipremajhen odmerek zdravila kar vpliva na učinkovi-tost zdravljenja in neželene učinke. Z določanjemkoncentracij aktivnih metabolitov 6-tiogvanina in6-metil mercaptopurina je mogoče povečati učin-kovitost zdravljenja za 30 %. Določanje genotipa indoločanje obeh metabolitov je dostopno vsemgastroenterologom v Sloveniji.

Izbira zdravljenja pri bolnikih z metastatskimrakom debelega črevesa in danke po drugi linijimora temeljiti na kliničnih dokazih randomizira-nih kliničnih raziskav. Pri zdravljenju tretje linije

upoštevamo učinkovitost zdravil in stanje zmoglji-vosti bolnika.

Odpornost bakterije Helicobactre pylori proti kla-ritromicinu je posledica nastanka točkastih mutacij23S podenote ribosomske RNA (23S rRNA). Priodpornih izolatih H. pylori v Sloveniji sta najpogo-steje ugotovljeni mutaciji A2142G in A2143G, pričemer mutacija A2142G sovpada z najvišjo stopnjofenotipske odpornosti. Z dokazom teh dveh mutacijso uspeli potrditi fenotipsko odpornost pri 97 %odpornih izolatov. Molekularne metode s katerimidokazujemo najmanj zgornji dve mutaciji lahkozadovoljivo nadomestijo fenotipske metode določa-nja odpornosti.

Predstavljen predlog je prospektivne raziskava kjerželijo oceniti, ali uporaba indocianin-zeleno fluo-rescenčne angiografije v laparoskopski kolorektalnikirurgiji zmanjša verjetnost nastanka dehiscenceanastomoze.

V retropspektivni analizi 29 bolnikov so ugotovili, daje transanalna ekscizija optimalen način zdravljenjadobro diferenciranih, T1 ali Tis tumorjev srednje inspodnje tretjine danke. Prikazan je še primer uspe-šne transanalne totalne mezorektalne ekscijedanke in opis kirurške tehnike.

V štirih prikazih primerov so prikazane Whipplovabolezen, Mirizzijev sindorm,okužba z giardio intesti-nalis in vstavitev črevesne opornice kot premostitvenipostopek pri bolnici s stenozantnim tumorjem levegadela širokega črevesa.

Uredništvo se zahvaljuje vsem avtorjem, recenzen-tom, sodelavcem in sponzorjem, ki ste s svojimdelom in objavo oglasov omogočili izid nove številkeGastroenterologa. Prepričani smo, da so tudi tokratprispevki na visoki strokovni ravni, za vse zanimivobranje, tudi v pomoč pri vsakdanjem delu in pred-vsem mladim spodbuda za nadaljnje znanstvenoraziskovalno delo v gastroenterologiji.

Prof. dr. Borut Štabuc, urednik

2 GASTROENTEROLOG

GastroenterologISSN 1408–2756

Gastroenterolog je uradno glasilo Slovenskegazdruženja za gastroenterologijo in hepatologijo.

Objavlja prispevke v slovenskem in angleškem jeziku.

Gastroenterolog is the official journal of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology.

It publishes contributions in the Slovene and English language.

Naslov uredništva / Editorial officeKlinični center Ljubljana

Klinični oddelek za gastroenterologijoJapljeva ulica 2, 1525 Ljubljana

Glavni urednik / Editor-in-ChiefBorut Štabuc

Tehnični urednik / Technical EditorAleksandar Gavrić

Uredniški odbor / Editorial BoardBojan Tepeš, Milan Stefanovič, Stojan Potrč, Franc Jelenc, Aleš Tomažič, Alenka Forte,

Pavel Skok, Samo Plut, Rok Orel, Peter Popovič, Nina Zidar, Lojze Šmid,

David Drobne, Matic Koželj

Priprava za tisk in tisk / Desktop publishing andprinting

Studio N, Tina Noč, s. p.

Izdajatelj / PublisherSlovensko združenje za gastroenterologijo in

hepatologijo

Gastroenterolog izhaja dvakrat letno.Letna naročnina za člane Slovenskega združenja za

gastroenterologijo in hepatologijo je vključena včlanarino.

Naklada 400 izvodov.

The journal appears regularly twice yearly. Yearly subscription for members of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology is

included in the membership fee.Printed in 400 copies.

GASTROENTEROLOG 3

Kazalo / ContentsUvodnik / Editorial................................................................................................................................ 1

Saša Golob, Borut Štabuc

Mezenterij – 79. organ

The Mesentery: The Human Body’s 79th Organ?................................................................................... 5

Arpad Ivanecz

Laparoskopska resekcija jeter – smernice in prospektivne randomizirane raziskave

Laparoscopic liver resection – guidelines and prospective randomized trials.......................................... 13

Kity Požek, Katja Novak, Nataša Karas Kuželički

Dedna hemokromatoza

Hereditary hemochromatosis.................................................................................................................. 20

Saša Golob, David Drobne

Azatioprin pri kronični vnetni črevesni bolezni: genotipizacija in metaboliti

Azathioprine in inflammatory bowel disease: genotyping and metabolites............................................. 32

Janja Ocvirk

Možnosti zdravljenja bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa in danke po drugi liniji zdravljenja

Therapeutic options for the patient beyond 2nd line in metastatic colorectal cancer.............................. 37

Neža Brezovec, Samo Jeverica

Prevalenca mutacij 23S rRNA pri izolatih Helicobacter pylori odpornih proti klaritromicinu v Sloveniji, 2009-2016

Prevalence of 23S rRNA mutations among clarithromycin resistant Helicobacter pylori in Slovenia, 2009-2016........................................................................................................................... 41

Jan Grosek, Gregor Norčič, David Badovinac, Jurij Aleš Košir, Aleš Tomažič

Pomen indocianin-zeleno fluorescenčne angiografije za oceno prekrvljenosti črevesa v laparoskopski kolorektalni kirurgiji

The impact of indocyanin-green fluorescence angiography on assessing the bowel perfusion in laparoscopic colorectal surgery............................................................................................................... 46

Zdravko Štor

Lokalna kirurška terapija raka danke

Local surgical treatment of rectal cancer................................................................................................ 51

Gregor Norčič, Boštjan Plešnik, Jan Grosek, Aleš Tomažič

Transanalna totalna mezorektalna ekscizija danke – opis kirurške tehnike in predstavitev primera

Transanal total mesorectal excision – surgical technique and case report.............................................. 57

Bojan Krebs, Tomaž Jagrič, Marko Hazabent

Vstavitev črevesne opornice kot premostitveni postopek pri bolnici s stenozantnim tumorjem levega dela širokega črevesa – prikaz primera

Insertion of self-expanding metallic stent as a bridge to surgery in a patient with left-sided malignant obstruction – a case report.................................................................................................... 64

4 GASTROENTEROLOG

Pavel Skok, Maša Knehtl

Whipplova bolezen – predstavitev bolnikov in pregled literature

Whipple’s disease – case presentation and literature review.................................................................. 68

Urban Stupan, Mihajlo Đokić

Mirizzijev sindrom: diagnostični in terapevtski izziv – prikaz primera

The Mirizzi syndrome: a diagnostic and therapeutic challenge – case report......................................... 74

Jan Drnovšek, Rado Janša

Prikaz kliničnega primera: celiakija ali okužba z Giardio intestinalis.Razprava o diferencialni diagnostiki histološke slike glutenske enteropatije.

Celiac disease versus giardiasis. A case report followed by a discussion of a differetial diagnosis of celiac disease.................................. 78

Navodila avtorjem................................................................................................................................... 84

Instructions for authors.......................................................................................................................... 85

GASTROENTEROLOG 5

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Nedavne raziskave so pokazale, da je mezenterij celo-vit v svojem poteku od duodenojejunalne fleksure dodistalnega mesorektuma, s specifično anatomsko inhistološko zgradbo, kar ga definira kot organ. Polegnjegove osnovne funkcije - suspenzija in fiksacija čre-vesja, je del vaskularnega, endokrinega in živčnegasistema, najverjetneje pa je z izločanjem mediatorjevvnetja in encimov vpleten tudi v lokalni in sistemskiimunski odziv. Predstavlja tudi večji del visceralnegamaščevja ter ima domnevno pomembno vlogo vpatogenezi metabolnih in kroničnih vnetnih bolezni.V članku je podrobneje opisana embriologija in ana-tomija ter najpogostejši tumorji mezenterija, ki pa sozelo redki. V primeru cistične lezije gre največkratza limfangiom, v primeru solidnih tumorjev pa sopogostejše sekundarne neoplazme.

ABSTRACT

Recent studies have shown that mesentery stretchescontiguously from duodenojejunal flexure to distalmesorectum, with its distinctive anatomical and histo-logical structure, which defines it as an organ.Additional to it’s main function - suspension and fixa-tion of intestinal tract, mesentery is part of vascular,endocrine and nervous system and its secretion of inf-lammatory mediators and enzymes also indicates it’sinvolvement in local and systemic immune response.It represents a larger part of visceral fat and has assu-med an important role in pathogenesis of metabolicand chronic inflammatory diseases. The article des-cribes embryology, anatomy and most commonmesenteric tumors, which are rare. Lymphangioma isthe most common mesenteric cystic tumor, whilesolid tumors are most commonly secondary neo-plasms.

*Saša Golob, dr. med.Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1104 LjubljanaE-pošta: sasagolob91@gmail.com

Mezenterij – 79. organ

The Mesentery: The Human Body’s 79th Organ?Saša Golob*2, Borut Štabuc11Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana2Medicinska fakulteta, Univerza v LjubljaniGastroenterolog 2017; 2: 5–12

Ključne besede: mezenterij, embriologija, anatomija,tumorji mezenterija, visceralno maščevje, adipokini

Key words: mesentery, embryology, anatomy, mesenterictumors, visceral fat, adipokines

UVOD

Vse do danes je veljalo prepričanje, da je mezenterijfragmentiran in kot embrionalni ostanek dorzal-nega mezenterija prisoten le pri tankem črevesju,transverzalnem in sigmoidnem kolonu (1, 2, 4). Toje temeljilo na dokazih britanskega kirurga Sir Fre-derick Travesa, ki je leta 1885 objavil rezultateopravljenih disekcij peritonealne votline. Pri temje dokumenitiral prisotnost ascendentnega in des-cendentnega mezokolona le pri manjšini ter takozaključil, da prisotnost desnega in levega mezoko-lona ni del normalne anatomije in gre v večiniprimerov za razvojno anomalijo (1, 2, 6).

Že pred njim pa je l.1879 Carl Toldt indentificiralobstoj mezokolona v celotnem poteku debelegačrevesja (1, 2). Ta naj bi bil v ascendentnem in des-cendentnem delu sploščen ob zadnjo trebušnosteno, a ohranjen, in v celotnem poteku od retro-peritoneja ločen s Todovo fascijo (1, 5, 7). Gre zaenojni sloj vezivnega tkiva, ki leži med visceralnimperitonejem mezokolona in parietalnim peritone-jem retroperitoneja (2, 4). K različni interpretacijiin dojemanju mezenterija je lahko pripomogla tudirazlika v semantiki angleške in germanske nomen-klature. V angleški literaturi namreč mezenterijpomeni, duplikatura peritoneja, ki na zadnjo tre-bušno steno prirašča prosto viseč del črevesja, karpa ni združljivo s Todovim (germanskim) opisommezokolona (1).

EMBRIONALNI RAZVOJ

Mezenterij se razvije iz mezoderma in je duplika-tura peritoneja, po kateri med dvema slojemamezenhimskih celic, k in od organov potekajo žile,živci in limfatično tkivo (3, 8, 9). Ventralni mezen-terij se končuje v višini papile Vateri dvanajstnika,dorzalni pa poteka vse od diafragme pa do rek-tuma in je z dorzalnim parietalnim peritonejem, kioblega trebušno votlino, povezan v mediani liniji (9).V njem potekajo, od aorte do prebavil, trunkus celia-kus, a. mezenterika sup. in inf., vene, ki tvorijo venoportae, mezgovnice z bezgavkami in vegetativno

živčno nitje. V 5. tednu razvoja se v ventralni dupli-katuri, pred želodcem, razvijejo jetra ki, ventralnimezogastrij razdelijo na mezohepatikum (lig. falci-forme, lig. koronarium in lig. triangulare dex. insin.), ki se razteza med jetri in sprednjo trebušnosteno, in omentum minus, ki poteka od jeter nav-zad proti želodcu in dvanajstniku (3, 8, 9). Za velikokrivino želodca nastane vranica, ki dorzalni mezo-gastrij loči na gastrolienalni ligament in navzad,proti trebušni steni potekajoč, lienorenalni ligament(3, 12). Dvanajstnik preide v dolgo popkovno zanko,katere proksimalni del je zasnova za tanko črevo,distalno pa prehaja v debelo črevo. Proksimalnavijuga, zaradi intenzivne rasti, herniira iz trebušnevotline v popkovnico in se v 10. tednu razvoja spovečanjem peritonealne votline vrne nazaj (10).Spremembam sledi tudi dorzalni mezenterij, ki čre-vesje v celotni dolžini prirašča na zadnjo trebušnosteno, in se v tem delu močno podaljša. Od nara-stišča na trebušni steni se spiralasto širi in sprostim robom obdaja črevesne vijuge. Distalni,količni del srednjega črevesja, se ne podaljšuje stako hitrostjo in zato ne vijuga (9). V drugem delurazvoja se organi v zgornjem delu trebušne votlinezavrtijo okoli vertikalne osi v smeri urinega kazalca,v spodnjem delu pa okoli sagitalne, v obratni smeriurinega kazalca. Os tvori a.mezenterika sup. (8, 9,13). Z vrtenjem želodca se dorzalni mezogastriumrazvleče v levo in postane omentum majus. Dva-najstnik se s trebušno slinavko pomika desno in

6 GASTROENTEROLOG

Slika 1. embrionalni razvoj peritonealne votline

navzad proti trebušni steni. Kasneje se mezoduo-denum z njo zlepi in organa preideta v sekundarnoretroperitonealno lego (3, 12). Z vrtenjem tankegačrevesja se za 270° zavrti tudi narastišče njegovegamezenterija, ki iz mediane ravnine preide v poše-vno linijo, in teče od duodenojejunalne fleksure dodesnega sakroiliakalnega sklepa. Z roatacijo tan-kega črevesa pride tudi do premikov debelega.Slepo črevo potuje proti desni in nato od jeter navz-dol proti črevnični jami, kjer zavzame svoj končnipoložaj (8, 9).

ANATOMIJA

Nova dognanja nasprotujejo dosedanjemu vedenju indefinirajo mezenterij kot samostojni organ s specifi-čno zgradbo in zaključeno enoto. Dokazano je, da jemezenterij celovita in povezana struktura vse od duo-deno-jejunalne fleksure do distalnega mesorektuma.Origo ima v bližini odcepišča arterije mesentericesuperior od aorte, od koder se s svojo spiralno konfor-macijo širi v peritonealno votlino (1, 2, 11). Mezenterijkot organ združuje mezenterij tankega črevesja, kipreko ileocekalne fleksure prehaja v ascendentnimezokolon. V hepatični fleksuri spremeni konforma-

cijo in nadaljuje do lienalne fleksure kot transverzalnimezokolon. Distalno od lienalne fleksure se raztezadescendentni mezokolon in mezosigmoid. Ob poste-rirono trebušno steno prislonjen medialni del in prostilateralni del mezosigmoida se distalno združita in kotmezorektum nadaljujeta v medenico (2, 4, 11). Ascen-denti in descendentni mezokolon ter medialni delmezosigmoida so sploščeni ob zadnjo trebušno steno.Do danes uveljavljena teorija pravi, da naj bi v procesuembriogeneze, po združitvi s parietalnim peritonejem,le ta regresiral, ascendentni in descendentni kolon panaj bi tako prešla v sekundarno retroperitonealno lego(3, 9, 12). Po mikroskopskem pregledu vzorcev mezo-kolona in določitvi mikroskopske zgradbe mezenterijain spodaj ležečega peritoneja, pa so bila odkrita novadejstva, ki temu nasprotujejo. Med mezokolonom inspodaj ležečim slojem mezotelijskih celic, ki pokrivajoperitonej, je namreč vezivni sloj, Todova fascija, ki obadela v celotnem poteku strogo ločuje in govori v pridekstraretroperitonealni legi nemobilnih delov črevesja(5, 7, 11, 13). Preostali deli mezenterija (tankega čre-vesja, transverzalnega in sigmoidnega kolona) so znjimi povezani, a ostajajo prosto gibljivi (2). Mezenterijtako nima narastična na zadnji trebušni steni ampakje zgolj v tesnem stiku z retroperitonejem, med njima

pa je fascija (13). Pri vseh posameznikih,ki so imeli opravljeno totalno mezokolo-nalno ekscizijo, so dokazali kontinuiteto,tako mezenterija kot Todove fascije inperitonealne komponente, tudi na flek-surah, ki se pojavljajo kadarkoli kolonspremeni svojo pozicijo iz mobilnega vfiksni del ali obratno (4, 5).

NALOGE

Ena iz med osnovnih funkcij mezen-terija je suspenzija in fiksacija črevesjaob zadnjo trebušno steno. S tem prepre-čuje, da bi v stoječem položaju črevesjepadlo v medenično kotanjo. Najverjet-neje pomaga pri peristaltiki, je vpletenv lokalni in sistemski imunski odziv,izloča pomembne mediatorje vnetja inje del vaskularnega, endokrinega in živ-

GASTROENTEROLOG 7

Slika 2. Prikaz lege mezenterija

8 GASTROENTEROLOG

čnega sistema (2, 13, 34). Histološko je zgrajen izpovršinskega mezotelija, submezoteliskega veziv-nega tkiva, spodaj ležečih adipocitov in spodnjegamezotelija (7). Imajo velik prispevek k visceralnemmaščevju in verjetno pomebno vlogo pri lokalnemin sistemskem vnetju. Mezenterijsko vezivno tkivoje zvezno z vezivnim tkivom seroze, od tam pa serazteza v mišično plast in submukozo črevesja. Pove-zanost črevesnega in mezenterijskega tkiva je takolahko osnova za črevesne manifestacije sistemskihvezivnih bolezni. Med črevesnim lumnom in mezen-terijem so opazili tudi dobro vaskularno povezavo, kiomogoča direkten stik med telesom in okoljem (lum-nom črevesja) (2).

TUMORJI MEZENTERIJA

Tumorji mezenterija so redki. Predstavljajo izrednoheterogeno skupino, saj lahko vzniknejo iz katerekolikomponente mezenterija: limfatičnega, vezivnegatkiva, maščobe ali mezotelija. Najpogosteje so limfa-tičnega izvora. Celična proliferacija je lahko tudiposledica infekcije (aktinomikoza, tuberkoloza,Whipplova bolezen) ali vnetnega dogajanja (sklero-zantni mezenteritis) (14–16). Veliko pogostejše odprimarnih, so sekundarne neoplazme, saj je mezen-terij tankega črevesja glavna pot diseminacijetumorjev v peritonealni votlini (15, 16). Mezenteri-jalne lezije lahko delimo na cistične ali solide terbenigne ali maligne. Benigni pogosteje vzniknejoperiferno, bližje stiku mezenterija s črevesjem, mali-gni pa bližje zadnji trebušni steni (16). Pogosto soasimptomatski in jih odkrijemo naključno, lako pase kažejo z nespecifičnimi abdominalnimi težavamiali kot akutni abdomen, zaradi sekundarnih zaple-tov. Najpogosteje navedeni simptomi so bolečina vtrebuhu (82 %), slabost in bruhanje (45 %), zaprtost(27 %) in diareja (6 %). V 61 % je ob kliničnem pre-gledu tipna abdominalna masa (17, 18). Začetnadiagnostična preiskava je najpogosteje ultrazvočnipregled trebuha. Računalniška tomografija (CT) skontrastom je ključna, saj pove dodatne informacijeo lokaciji, velikosti in odnosu tumorja do okolnihtkiv ter o vraščanju v žile. MRI je komplementarnametoda, kot primarna pa uporabna v primeru kon-

traindikacij za CT ali kontrastno sredstvo. Slikovnadiagnostika je nemalokrat nespecifična, zato je zadokončno diagnozo potrebna histopatološka dia-gnoza. V tem primeru je indicirana UZ ali CT-vodenaigelna biopsija, kirurška biopsija ali takojšna kirur-ška resekcija (14–19). Kljub temu, da laboratorijskepreiskave redko pripomorejo k postavitvi diagnozi,nas lahko kazalci sistemskega vnetja (CRP, št. levko-citov), povišana LDH ali tumorski markerji (CA-125,CA 19–9) usmerijo v nadaljno diagnostiko. Zdravlje-nje obsega vse od opazovanja pa do obsežne kirurškeresekcije. Odločitev je odvisno od narave lezije, simp-tomov in širjenja v okolno tkivo (14).

Cistične lezije

Mezenterijalna cista je definirana kot katerakoli cistalokalizirana v mezenteriju. V večini primerov so beni-gne in se lahko pojavijo kjerkoli od dvanjastnika dorektuma. V 60 % se pojavljajo v mezenteriju tankegačrevesja, 24 % v mezokolonu, 14,5 % retroperito-nealno, v 1,5 % pa je mesto nejasno (17–21). Vzroknastanka še vedno ni jasen. Najbolj uveljavljena teo-rija pravi, da je posledica proliferacije ektopičnegalimfatične tkiva v mezenteriju, ki ne komunicira spreostalim limfatičnim sistemom. Stara klasifikacija,uveljavljena leta 1950, je delila ciste v 4 tipe: razvojne,travmatske, infekcijske in neoplastične. Nova klasifi-kacija pa temelji na histopatološki sliki in izvoru tervključuje 6 skupin (18, 20–22):1. limfatičnega izvora – enostavne limfatične

ciste, limfangiomi2. mezotelijskega izvora – enostavna mezotelijska

cista, benigni in maligni cistični mezoteliom3. enteričnega izvora4. urogenitalnega izvora5. zreli cistični teratom oz. dermoidna cista6. ne-pankreatična psevdocista – infekcijske in

travmatske ciste

Najpogostejši cistični tumor je limfangiom, ki se v1/3 pojavlja pri otrocih v prvi dekadi, pogosteje pridečkih. Opisana je tako priprojena kot pridobljenateorija nastanka (23, 24). V pediatrični populacijije pogosteje simptomatski, pri vseh starosti pa se

GASTROENTEROLOG 9

zaradi obstrukcije, volvulusa, perforacije ali supe-rinfekcije lahko kaže s sliko akutnega abdomna(15, 17, 22, 23). V primerjavi z drugimi benignimicističnimi tumorji dosega večje velikosti, ima mul-tilokularen izgled in večjo verjetnost ponovitve.Agresivneješi potek in lokalna ponovitev je značilnatudi za benigni cistični mezoteliom, ki pa je pogo-steje asimptomatski in se pojavlja predvsem primlajših ženskah (14, 22–24). Za vse cistične lezijeje standardna terapija totalna kirurška ekscizija z alibrez intestinalne resekcije. V literaturi pa so opisanitudi primeri laparoskopske ekscizije (14, 17–24).

Solidni tumorji

Solidni tumorji so lahko benigni ali maligni.Večina primarnih lezij je mezenhimskega izvora inso največkrat histološko benigne. Med slednje šte-jemo desmoidni tumor, lipom in fibrom. Večinaintraabdominalnih desmoidov vznikne v mezente-riju tankega črevesja. So redki, lokalni invazivni,ne metastazirajo in se pogosto ponavljajo tudi popopolni eksciziji. Lahko se pojavljajo sporadično,v sklopu Gardnerjevega sindroma ali družinskeadenomatozne polipoze, kjer se v 75 % pojavi popredhodni resekciji črevesja (14–16, 27, 28).Lipomi so izredno redki in se pojavljajo predvsempri ljudeh s hiperholesteroelmijo, sladkorno bolez-nijo in debelostjo. Ponavadi so asimptomatski (14).

Maligni tumorji mezenterija so lahko primarne neo-plazme, veliko pogosteje pa gre za sekundarneoziroma zasevke. Najpogostejši maligni tumor jelimfom. V večini primerov gre za ne-Hodgkinov lim-fom (NHL), ki je v 40–67 % velikocelični B-limfom.Mezenterične bezgavke naj bi bile prizadete pri pri-bližno 30–50 % bolnikih z NHL in 4–5 % bolnikovs Hodgkinovim limfomom. V prid diagnozi limfomagovori prisotnos B simptomov (vročina, nočno pote-nje, hujšanje), večje multifokalne lezije in značilen»sandwich« znak mezenterija na CT s kontrastom.(14–16) Redek primarni tumor je peritonealnimezoteliom, ki izvira iz mezotelijskih celic perito-neja in predstavlja do 10 % malignih mezoteliomov.Značilno se pojavlja pri moških v šestdesetih letih,

ki so bili v preteklosti izpostavljeni azbestu. Pojavljase v dveh oblikah. Kot lokalizirana, dobro defini-rana lezija ali pa kot difuzna zadebelitev peritoneja.Slednja je zelo agresivna in ima slabšo prognozo(14, 16, 29). Preostali primarni malignomi mezen-terija, ki se pojavljajo izjemno redko, so liposarkom,maligni fibrozni histiocitom, leiomiosarkom inmezenterijalni stromalni tumorji (GIST). Za slednjeje pomembno, da jih ločimo od metastaz primar-nega GIST, kjer v mezenteriju navadno najdemomultiple tumorske lezije (14, 24–26).

Mezenterij je pomembna pot diseminacije različnihprimarnih tumorjev. Dosežejo ga po 4 glavnih poteh:direktni razsoj ob mezenterialnih žilah in maščevjuje pogost pri intraabdominalnih karcinomih (pan-kreas, želodec, debelo črevo) in nevroendokrinihtumorjih tankega črevesja, kjer vidimo razsoj vmezenterij v 40–80 % primarnih karcinoidov. Limfo-geno zaseva predvsem limfom in rak debelegačrevesja. Lahko tudi melanom, NET, karcinom pljučin dojke. V primerjavi s primarnim limfomom sobezgavke pri metastazah manj povečane in bolj loka-lizirane. Hematogeni razsoj najpogosteje vidimo primelanomu, karcinomu dojk in pljuč. Po peritonej pazasevajo ovarijski karcinom in gastrointestinalni mali-gnomi (pankreas, želodec). Zaradi toka tekočine vperitonealni votlini, je najpogostejše mesto ob termi-

Slika 3. Sandwich znak – mezenterijalno maščevje in žilestisnjene zaradi masivne mezenterijske limfadenopatije.Značilno za NHL

10 GASTROENTEROLOG

nalnem ileumu. Lahko vidimo fokalne lezije ali padifuzne infiltrate v mezenterijalnem maščevju (karci-nomatoza peritoneja). Limfadenopatijo lahkoopazimo tudi pri infekcijskih in vnetnih dogajanjih,Crohnovi bolezni, sarkoidozi, sistemski mastocitoziin Castelamnovi bolezni (14–16, 29). Zaradi nespeci-fične simptomatike in prekrivanja CT izgleda prirazličnih patologijah, je pogosto za dokončno dia-gnozo potrebna biopsija. V odsotnosti znanegamalignoma je najboljši kazalec benignosti velikostlezije oziroma bezgavke (< 10 mm) (16).

VISCERALNO MAŠČEVJE - NAJVEČJIENDOKRINI ORGAN

Že nekaj let je znano, da maščobno tkivo ni zgoljpasivni organ, ki shranjuje energijo v obliki triglice-ridov in sprošča v obliki prostih maščobnih kislin,ampak se vpleta tudi v nevroendokrino, imunološko,hematološko, vaskularno in metabolno homeostazo(34–38, 40–42). Je heterogeno tkivo, ki ga poleg adi-pocitov in preadipocitov sestavljajo imunske celice,endotelijske celice, fibroblasti in živčno tkivo (30–34,37, 39). Večina maščevja je razporejenega v subkuta-nem in visceralnem kompartmentu, katerega večji delpredstavlja mezenterijalno maščobno tkivo (31, 33).Visceralno maščevje (VM) je metabolno veliko boljaktivno in spodbuja tako lokalno kot sistemsko vnetjeter ima domnevno pomembno vlogo v patogenezimetabolnih in kroničnih vnetnih bolezni (30, 33–35,38, 40–43). Njegovi produkti se drenirajo neposrednov portalno veno. Zaradi povečane lipolize, ki je najver-jetneje posledica inzulinske rezistence in večjeobčutljivosti na kateholamine, pride do povečanegadotoka prostih maščobnih kislin v jetra. To lahko vodiv nealkoholno steatozo jeter, hepatično inzulinskorezistenco, povečano produkcijo VLDL in posledičnodislipidemijo (33, 35, 37, 41). Delež PMK sporoščeniz VM se sorazmerno poveča s stopnjo trebušne debe-losti. Ta naj bi bil pri debelih tudi do > 30 % celotnekonc. PMK v portalni veni v primerjavi s 5 % prisuhih ljudeh (35).

S sproščanjem različnih proteinov in signalnih mole-kul se je maščobno tkivo uveljavilo kot kompleksen in

pomemben endokrini organ. Biološko aktivne mole-kule, ki jih sproščajo adipociti, s skupnim imenomimenujemo adipokini. Delujejo lokalno (avtokrino,parakrino) in sistemsko (endokrino) (31–35, 38, 40–42). Do sedaj je znanih nekaj več kot 50 in jih lahkorazdelimo v skupine; hormonom podobni, vnetnicito-kini, kemokini, faktorji koagulacije in komplementa),proteini sistema renin-angiotenzin-aldosteron), tran-skripcijski faktorji encimi (za metabolizem lipidov,glukokortikoidov in steroidnih hormonov) in proteiniakutne faze ((30–37, 41). Adipociti na površini izra-žajo tudi glukokortikoidne, β3 in α2-adrenergične,androgene, estrogenske in druge receptorje (33–36,38). Estrogenski imajo večjo vezavno afiniteto v sub-kutanem maščevju, kar je vzrok različni distribucijimaščevja med spoloma. Njegovo pomanjkanje pri žen-skah v menopavzi pripomore k povečanju VM in znjim povezanimi metabolnimi zapleti (33).

Med najbolj raziskanimi adipokini je leptin, kateregakoncentracija narašča z večanjem maščobne mase,in je preko povezav s CŽS vpleten v kontrolo apetitain energetsko homeostazo. Poleg tega spodbuja pro-liferacijo in diferenciacijo hematopoetskih celic,angiogenezo, uravnava os hipotalamus-hipofiza-nad-ledvičnica in produkcijo inzulina v pankreatičnih Bcelicah (31–33, 38, 41, 42). Vse bolj se poudarja tudinjegova vloga v uravnavanju imunskega sistema. Spod-bujal naj bi sekrecijo pro-inflamatornih citokinov insodeloval pri aktivaciji prirojenega in pridobljenegaimunskega sistema (30, 31, 36, 41–43). Z adipokinispodbujeno blago kronično vnetno stanje predstavljapovezavo med debelostjo in z njo povezanimi metabol-nimi in kardiovaskularnimi zapleti (31–35, 41, 42).Dodatno k sproščanju vnetnih mediatorjev pripomoretudi povečana infiltracija maščobnega tkiva z makro-fagi, ki je vidna pri debelosti (30, 35, 37). Za razlikood večine preostalih adipokinov, katerih sinteza se zdebelostjo povečuje in delujejo pro-vnetno (TNF-a,IL-6, MCP-1, rezistin, chemerin) in protrombotično(IL-6, PAI-1), pa adiponektin deluje proti-vnetno,povečuje občutljivost na inzulin, z zmanjševanjemekspresije adhezijskih molekul pa deluje anti-atero-geno. Njegovo izločanje se s povečevanjem maščobnemase zmanjšuje (30–36, 38, 41, 42).

Literatura1. Sehgal R, Coff ey JC. Historical development of mesenteric

anatomy provides a universally applicable anatomic para-digm for complete/total mesocolic excision. GastroenterolRep 2014; 2: 245–50.

2. Coffey JC, O'Leary DP. The mesentery: structure, function,and role in disease. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1:238–47.

3. http://blogs.discovermagazine.com/d-brief/2017/01/03/the-mesentery-organ-human/#.WiZkO0qnHcs

4. Culligan K, Coff ey JC, Kiran RP, Kalady M, Lavery IC,Remzi FH. The mesocolon: a prospective observationalstudy. Colorectal Dis 2012; 14: 421–28.

5. Coffey JC, Sehgal R, Culligan K, et al. Terminology andnomenclature in colonic surgery: universal application ofa rule-based approach derived from updates on mesentericanatomy. Tech Coloproctol 2014; 18: 789–94

6. Treves, F. Lectures on the anatomy of the intestinal canaland peritoneum in man. BMJ 1885; 1: 580–83

7. Culligan K, Walsh S, Dunne C, et al. The mesocolon: ahistological and electron microscopic characterization ofthe mesenteric attachment of the colon prior to and aftersurgical mobilization. Ann Surg 2014; 260: 1048–56.

8. Ravnik D. Zgodnji razvoj peritonealne votline. Med razgl1993; 32: 57–64

9. Standring S. Grey's anatomy: The anatomical basis ofclinical practice. London: Elsevier Health sciences, 2008:1209–1218.

10. Petrovič D, Zorc M, Pleskovič Zorc R, et. Al. Embriologija.Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, 2012:66–69.

11. Coffey JC, Dillon M, Sehgal R, et al. Mesenteric-basedsurgery exploits gastrointestinal, peritoneal, mesenteric andfascial continuity from duodenojejunal flexure to the anorec-tal junction—a review. Dig Surg 2015; 32: 291–300.

12. Ravnik D. Pozni razvoj peritonealne votline. Med razgl1993; 32: 245–251.

13. Coffey JC. Surgical anatomy and anatomic surgery –Clinical and scientific mutualism. The surgeon 2013:177–182.

14. Dufay C, Abdelli A, Le Pennec V, Chiche L. Mesenterictumors: Diagnosis and treatment. Journal of VisceralSurgery 2012; 149: e239–51.

15. Sheth S, Horton KM, Garland MR, Fishman EK. Mesentericneoplasms: CT appearances of primary and secondarytumors and differential diagnosis. RadioGraphics 2003; 23:457–73.

16. Taffel MT, Khati NJ, Hai N, Yaghmai V, Nikolaidis P. De-Misty-fying the mesentery: an alghorithmic approach toneoplastic and non-neoplastic mesenteric abnormalities.Abdom Imaging 2014; 39: 892–907.

17. Pithawa CAK, Bansal BAS, Kochar BSPS. Mesenteric cyst:A rare intra-abdominal tumour. Medical Journal Armedforces India 2014; 70: 79–82.

18. Prakash A, Agrawal A, Gupta RK, Sanghvai B, ParelkarS. Early management of mesenteric cyst prevents catas-trophes: A single centre analysis of 17 cases. African Jourof Ped Surg 2010; 7 Suppl 3: 140–43.

GASTROENTEROLOG 11

Zaradi zmožnosti izločanja adipokinov ima mezenterijpotencialno pomembno vlogo pri črevesnem vnetnemodzivu (30, 31, 35, 39, 40) in patogenezi nealkoholnesteatoze jeter, akutnega pankreatitisa, raku debelegačrevesja in Crohnovi bolezni (39, 41). Že v samemzačetku je B.B. Crohn opisal vidne spremembe inhipertrofijo mezenterijalnega maščevja kot eno iz medkarekteristik te bolezni. Danes pri bolnikih s Croh-novo boleznijo ugotovaljajo povečano sintezo leptina,TNF-a, CRP in drugih proinflamatornih adipokinov,kar kaže na aktivno vlogo mezenterij pri transmural-nem vnetju in razvoju bolezni (35–37, 39–41, 43).

Tabela 1. Adipokini, ki izvirajo iz maščobnega tkiva

HormoniLeptinAdiponektinRezistinChemerin, visfatin

Citokini in kemokiniTNF-α, IL-1βIl-6, IL-8, IL-10, IL-17,IL-18TGF-β, VEGF, HGF,PGE2MCP-1, MIP-1, MIF,M-CSF

Faktorji koagulacije inkomplementaPAI-1, factor D(adipsin), tkivni faktorC3a, C1-inhibitor,CR-1, CR-2

Transkripcijski faktorjiPPARγ, RXRα,SREBP-1

Proteini sistema renin-angiotenzin-aldosteronAngiotenzinogen,angiotenzin,angiotenzin IIRenin, ACE,angiotenzin II receptor

Proteini akutne fazeCRP, haptoglobinSerumski amiloid A3

Encimi17-β-HSD, 11-β-HSD-1, cP450-aromataza, LPL5-α-reduktaza, 7-α-hidroksilaza

ACE, angiotenzin konvertazni encim; CR, receptor komplementa;CRP, C-reaktivni protein, HGF, hepatocitni rastni faktor; IL, interlevkin; HSD, hidroksisteroid-dehidrogenaza; LPL, lipoproteinska lipaza, M-CSF, makrofani kolonistimulirajočifaktor; MCP-1, monocitni kemoatraktni protein; MIF, inhibitormigracije makrofagov; MIP-1, makrofagni vnetni protein-1; PAI-1, inhibitor aktivatorja plazminogena-1; PGE2, prostaglandinE2; PPAR, peroksisom proliferative-activated receptor; RXR, retinoidni X receptor; SREBP, vezavni protein sterolregulatornega elementa; TGF, tkivni rastni faktor; TNF, tumornekrotizirajoči faktor; VEGF, žilni endotelijski rastni faktor

12 GASTROENTEROLOG

19. Lee DLP, Madhuvrata P, Reed MW, Balasubramanian SP.Chylous mesenteric cyst: A diagnostic dilemma. AsianJour of Surg 2016; 39:182–86.

20. Huis M, Balija M, Lez C, Szerda F, Stulhofer M.Mesenteric cysts. Acta Med Croatica 2002; 56(3):119–24.

21. de Perrot M, Brundler M, Totsch M, Mentha G, Morel P.Mesenteric cysts. Toward less confusion? Dig Surg 2000;17(4): 323–8.

22. Falidas E, Mathioulakis S, Vlachos K, Pavlakis E,Anyfantakis G, Villas C. Traumatic mesenteric cyst afterblunt abdominal trauma. Int J Surg Case Rep 2011; 2(6):159–62. doi:10.1016/j.ijscr.2011.03.006.

23. Weeda VB, Booij KA, Aronson DC. Mesenteric cystic lym-phangioma: a congenital and an acquired anomaly? Twocases and a review of the literature. J Pediatr Surg 2008;43:1206–8.

24. Yagmur Y, Akbulut S, Gumus S, Babur M, Can MA. Casereport of different primary mesenteric neoplasms andreview of literature. Iran Red Crescent Med J. 2016;18(10): e28920 doi:10.5812/ircmj.28920.

25. Miettinen M, Monihan JM, Sarlomo-Rikala M, KovatichAJ, Carr NJ, Emory TS et al. Gastrointestinal stromaltumors/smooth muscle tumors (GISTs) primary in theomentum and mesentery: Clinicopathologic and immuno-histochemical study of 26 cases. Am J Surg Pathol 1999;23(9): 1109–18.

26. Duman K, Girgin M, Artas G. A case report: Giant intra-abdominal liposarcoma presenting acute renal failure.Ann Med Surg 2016; 12: 90–93.

27. Faria SC, Iyer RB, Rashid A, Ellis L, Whitman GJ.Desmoid tumor of the small bowel and the mesentery.Amer J Roetngenology 2004; 183: 118

28. Chaudhary P. Mesenteric fibromatosis. Int J ColorectalDis 2014; 29: 1445–51. DOI 10.1007/s00384-014-1995-7

29. Wasnik AP, Maturen KE, Kaza RK, Al-Hawary MM,Franis IR. Primary and secondary disease of the peri-toneum and mesentery: review of anatomy and imagingfeatures. Abdom Imaging 2015; 40: 626–42. DOI:10.1007/s00261-014-0232-8

30. Batra A, Siegmund B. The role of visceral fat. Dig Dis2012; 30:70–74 DOI: 10.1159/000335722

31. Drouet M, Dubuquoy L, Desreumaux P, Bertin B.Visceral fat and gut inflammation. Nutrition 2012;28:113–17. doi:10.1016/j.nut.2011.09.009

32. Wozniak SE, Gee LL, Wachtel MS, Frezza EE. Adiposetissue: The new endocrine organ? Dig Dis Sci 2009;54:1847–56. DOI 10.1007/s10620-008-0585-3

33. Ibrahim MM. Subcutaneous and visceral adipose tissue:structural and functional differences. Obes Rev 2010;11(1):11–18 doi: 10.1111/j.1467–789X.2009.00623.x

34. Trayhurn P, Wood S. Adipokines: inflammation and thepleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004;92: 347–55. DOI: 10.1079/BJN20041213

35. Schäffler A, Schölmerich J, Büchler C. Mechanisms ofdisease: adipocytokines and visceral adipose tissue--emerg-ing role in intestinal and mesenteric diseases. Nat ClinPract Gastroenterol Hepatol 2005; 2(2):103–11

36. Peyrin Biroulet L, Chamaillard M, Gonzalez F, Beclin E,Decourcelle C, Antunes L et al. Mesenteric fat in Crohn'sdisease: a pathogenetic hallmark or an innocent bystander?Gut 2007; 56(4):577–83. doi: 10.1136/gut.2005.082925

37. Zulian A, Cancello R, Micheletto G, Gentilini D, GilardiniG,Danelli P et al. Visceral adipocytes: old actors in obesityand new protagonists in Crohn's disease? Gut 2012;61:86–94.

38. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrineorgan. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6): 2548–56.doi: 10.1210/jc.2004–0395

39. Mustain CW, Starr ME, Valentino JD, Cohen DA,Okamura D, Wang C et al. Inflammatory Cytokine GeneExpression in Mesenteric Adipose Tissue during AcuteExperimental Colitis. PloS One 2013; 8(12) e83693

40. Kredel LI, Siegmund B. Adipose-tissue and intestinalinflammation – visceral obesity and creeping fat. FronImmunol 2014; 5:462. doi: 10.3389/fimmu.2014.00462

41. Schäffler A, Müller-Ladner J, Schölmerich J, Büchler C.Role of Adipose Tissue as an Inflammatory Organ inHuman Diseases. Endocrine reviews 2006; 27(5):449–67. doi: 10.1210/er.2005–0022

42. Ahima RS, Flier JS. Adipose tissue as an endocrineorgan. Trends in Endocrinology and Metabolism 2000;11(8):327–32.

43. Peyrin-Biroulet L, Gonzalez F, Dubuquoy L, RousseauxC, Dubuquoy C, Decourcelle C et al. Mesenteric fat as asource of C reactive protein andas a target for bacterialtranslocation in Crohn’s disease. Gut 2012; 61(1)78–85.doi: 10.1136/gutjnl-2011–300370

44. Pérez-Pérez A, Vilarińo-García T, Fernández-Riejos P,Martín-González J, Segura-Egea JJ, Sánchez-Margalet V.Role of leptin as a link between metabolism and theimmune system. Cytokine Growth Factor Rev 2017; 1–14.doi: 10.1016/j.cytogfr.2017.03.001.

GASTROENTEROLOG 13

Strokovni članek / Professional articlePregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Prve laparoskopske resekcije jeter (LRJ) so naredilina začetku devetdesetih let prejšnjega stoletja. Sprvaje bila namenjena le bolnikom s simptomatskimibenignimi tumorji jeter, nakar so začeli operirati tudibolnike z rakom. Kljub temu, da je laparoskopskakirurgija doživela razmah na številnih področjihmedicine, je v jetrni kirurgiji dolgo časa ostajala vozadju. Prisoten je bil predvsem strah pred krvavit-vijo, ki je kirurg ne bi mogel ustaviti. Prav tako jeskrb vzbujala zadostna širina resekcijskih robov primalignih tumorjih. Kljub temu so v nekaterih centrihLRJ vztrajno izvajali in število takšnih posegov jepostopoma rastlo. Improvizacijo, značilno za pionir-sko obdobje je postopoma zamenjala standardizacijakirurške tehnike. Sledile so različne konference, kjerso LRJ tudi formalno umestili in skladno z razvojemtehnike objavili priporočila in smernice. Nedavno jeustanovljeno mednarodno združenje. V prispevku soprikazana priporočila, smernice in rezultati prospe-ktivnih randomiziranih raziskav.

ABSTRACT

In the early 1990s, small wedge and subsegmentallaparoscopic liver resections (LLR) were first repor-ted. Initially, this procedure was limited to patientswith symptomatic benign disease, however soon therole of LLR was extended to include malignantdisease as well. Although the field of laparoscopicsurgery has increased dramatically, many liver sur-geons have been reluctant to pursue a minimallyinvasive approach. Essentially, impediments to adop-ting LLR were the risk of major hemorrhage fromliver parenchyma or vascular structures that may bedifficult to control laparoscopically, and concernsabout oncologic adequacy. However, several centerscontinued to perform LLR persistently, and the num-ber of such procedures increased rapidly. Duringexperience the skills were gradually increased andfollowed by the standardization of technique. Severalconsensus conferences were held where recommen-dations were stated and the current internationalposition of LLR defined. Moreover, an internationalsociety was established. In this article the recommen-dations, guidelines and results of the prospectiverandomized studies are reported.

*doc. dr. Arpad Ivanecz, dr. med.,Oddelek za abdominalno in splošno kirurgijo, Kirurška klinika, UKC Maribor, Ljubljanska 5, 2000 MariborE-pošta: arpad.ivanecz@ukc-mb.si

Laparoskopska resekcija jeter – smernicein prospektivne randomizirane raziskave

Laparoscopic liver resection – guidelines andprospective randomized trialsArpad Ivanecz*Oddelek za abdominalno in splošno kirurgijo, Kirurška klinika, UKC MariborGastroenterolog 2017; 2: 13–19

Ključne besede: laparoskopija, resekcija jeter, priporočila,smernice, randomizirana klinična raziskava

Key words: laparoscopy, liver resection, recommendations,guidelines, randomized clinical trial

14 GASTROENTEROLOG

UVOD

Laparoskopska kirurgija si je utrla pot na številnapodročja in prednosti minimalno invazivnih pose-gov so splošno znane. Prvo laparoskopsko resekcijojeter (LRJ) je leta 1991 opisal Reich, operiral je beni-gni jetrni tumor, kmalu je sledil Gagner (1–2). Prvoporočilo o anatomski LRJ je leta 1996 podal Azagra,ki je operiral jetrni adenom in naredil levo lateralnosekcionektomijo (3). Na začetku so takšne operacijeomejevali tako, da so operirali le bolnike s simpto-matskimi benignimi jetrnimi tumorji, vendar soindikacije kmalu razširili in začeli operirati tudimaligne bolezni jeter (4). Kljub temu, da je laparo-skopska kirurgija doživela razmah na številnihpodročjih medicine, je v jetrni kirurgiji dolgo časaostajala v ozadju. Prisoten je bil predvsem strahpred krvavitvijo, ki je kirurg ne bi mogel ustaviti.Prav tako je skrb vzbujala zadostna širina resekcij-skih robov pri malignih tumorjih. Ne glede nazačetne dvome so v nekaterih centrih LRJ vztrajnoizvajali in število takšnih posegov je postopomarastlo. Prvi večji pregled svetovne literature je bilobjavljen leta 2008. Vzpodbudna je bila ugotovitev,da so med vsemi LRJ v polovici primerov zdravilibolnike z malignimi jetrnimi tumorji (5). Improvi-zacijo, značilno za pionirsko obdobje je postopomazamenjala standardizacija kirurške tehnike. Novometodo jetrne kirurgije je bilo potrebno tudi for-malno umestiti in določiti njeno vlogo v sodobniklinični praksi, kar se je zgodilo na konferenci vameriškem Louisvillu leta 2008 (6). Tam so zapisali,da so za LRJ primerne predvsem manjše spre-membe, ki se nahajajo v dobro dosegljivih jetrnihsegmentih. Drugo takšno konferenco so priredili vMorioki na Japonskem leta 2014, kjer so ugotovili,da je minimalno invazivna kirurgija jeter uvelja-vljena in zaseda pomembno mesto v modernihkirurških centrih (7). S pridobivanjem izkušenj jemogoče operirati tudi večje tumorje in pristopatitudi na težje dosegljive segmente jeter. Vendar jenadaljnji razvoj marsikje upočasnjevalo dejstvo, daso vsa dognanja takrat temeljila le na retrospektiv-nih analizah. Izkušnje je bilo nujno podkrepiti zmočnimi, prospektivno randomiziranimi študijami.

Leta 2016 je bilo ustanovljeno mednarodno združe-nje, (angl. International Laparoscopic Liver Society,ILLS) z namenom, da bi dodatno pripomogli k popu-larizaciji minimalno invazivne tehnike. Sledile soprve evropske smernice (angl. the First EuropeanGuidelines Meeting for Laparoscopic Liver Surgery),ki so bile sprejete leta 2017 na konferenci v Sout-hamptonu, Velika Britanija (8). V petindvajsetih letihje LRJ postala standardna kirurška tehnika in namentega prispevka je prikazati priporočila, smernice inrezultate prospektivnih randomiziranih študij.

PRIPOROČILA IN SMERNICE

Priporočila iz leta 2008, Louisville, ZDA

Po več kot petnajstletnem pionirskem delu in razvojukirurške tehnike je postalo nujno opisati njene pred-nosti in omejitve, kakor tudi določiti njen pomen vvsakdanji klinični praksi in LRJ končno tudi for-malno priznati. Prva mednarodna konferenca o LRJje bila leta 2008 v Louisvillu, ZDA (6). Zbralo se je 45priznanih strokovnjakov s področja jetrne kirurgije,da bi podali soglasno mnenje, izdali priporočila indoločili trenutni položaj LRJ po svetu. Pomembnoje bilo, da so poleg pionirjev minimalno invazivnekirurgije jeter - ki so seveda veljali za navdušence nadnovo tehniko - na kongresu sodelovali tudi zagovor-niki tradicionalne, odprte resekcije jeter (ORJ). Takoso bili dani pogoji, da se bo razvnela kritična razprava,a vendarle zaključila s sporazumom in soglasnimipriporočili. Tako je tudi bilo: na konferenci so podalijasne indikacije za LRJ in v izogib hudim zapletomopozorili tudi na varnostne omejitve, ki jih je pri uva-janju nove metode zdravljenja potrebno nujnoupoštevati. Izdana so bila priporočila in obveljaloje, da so za LRJ primerne predvsem manjše spre-membe, ki se nahajajo v dobro dosegljivih segmentihjeter (Tabela 1.) Poleg podrobnih priporočil se je naj-pomembnejše sporočilo konference glasilo takole:»laparoskopska kirurgija jeter je varna in učinkovitametoda zdravljenja kirurških bolezni jeter pri skrbnoizbranih bolnikih in v rokah izurjenega kirurga, kiima izkušnje tako na področju jetrne, kakor tudi napodročju napredne laparoskopske kirurgije«.

GASTROENTEROLOG 15

Priporočila iz leta 2014, Morioka, Japonska

Po soglasju in objavi prvih priporočil je število LRJpo svetu strmo naraščalo. LRJ se je naglo razvijala inse poleg manjših posegov širila tudi na anatomske invečje resekcije jeter, razen tega so izvajali tudi robot-

sko jetrno kirurgijo in odvzeme dela jeter živegadajalca (9–12). Bliskovit napredek je samoumevnoklical po novi konferenci in priporočilih. Drugo tak-šno konferenco so priredili v Morioki na Japonskemleta 2014, kjer so ugotovili, da se je minimalno inva-zivna kirurgija uveljavila in zaseda pomembno mesto

Tabela 1. Mednarodni položaj laparoskopske resekcije jeter leta 2008 – priporočila iz Louisvilla, ZDA (6). LRJ, lapa-roskopska resekcija jeter; CLM, jetrni zasevki raka debelega črevesa in danke

Indikacije, ki so trenutno sprejemljive za LRJ: solitarni tumorji ≤ 5 cm, ki se nahajajo v jetrnih segmentih 2–6.

Laparoskopski pristop k izvedbi leve lateralne sekcionektomije je potrebno smatrati kot standardni postopek.

Čeprav je možno vse vrste jetrnih resekcij narediti laparoskopsko, naj bodo večje resekcije jeter prihranjeneizkušenim kirurgom.

Preklop v odprto metodo je potrebno smatrati kot preudarno odločitev in ga ne doživljati kot neuspeh.

Indikacije za operacijo benignih jetrnih tumorjev naj ne bodo razširjene enostavno zaradi tega, ker je mogočekirurški poseg narediti po minimalno invazivni metodi.

Čeprav prikazani podatki o LRJ zaradi CLM niso razkrili negativnih učinkov na onkološki izid zdravljenja, kiga predstavljata resekcijski rob in preživetje, zadostnost varnostnih robov in sposobnost odkrivanja skritihzasevkov še vedno ostajata razlog za zaskrbljenost.

Tabela 2. Mednarodni položaj laparoskopske resekcije jeter leta 2014 – priporočila iz Morioke, Jponska (7). Q,klinično vprašanje; Minor, manjša resekcija; Major, večja resekcija; (S), tehtno priporočilo; LOS, čas bivanja vbolnišnici; OS, celokupno preživetje; QOL; kvaliteta življenja

Klinično vprašanje Minor, IDEAL 3 Major, IDEAL 2b Minor/major,IDEAL 3/IDEAL 2b

Q1: kratkoročno

Smrtnost Ni slabše (S)

Zapleti Boljše ali ni razlik (S) Ni slabše ali boljše (S)

Rob negativen Ni slabše (S)

LOS Boljše (S)

Izguba krvi Boljše

Okrevanje Ni mogoče vrednotiti

Q2: dolgoročno

OS Ni slabše (S)

Q3: cena Ni slabše (S)

Q4: bolečina in QOL

Bolečina Izboljšanje

QOL Ni razlik

16 GASTROENTEROLOG

v modernih kirurških centrih (7). S pridobivanjemizkušenj je mogoče operirati tudi večje tumorje inpristopati tudi na težje dostopne segmente jeter.Kljub temu je bilo jasno spoznanje, da je stopnjadokazov, na podlagi katerih bi bilo mogoče podatitehtna priporočila še vedno dokaj nizka. Namreč,takrat ni bilo na razpolago prospektivnih randomizi-ranih raziskav, kajti vse analize so temeljile le naopazovalnih študijah (analiza kohorte, serija prime-rov in prikaz primerov). Tako so bili primoranipriporočila ponovno izdelati s pomočjo neodvisnihsodniških odločitev, ki so temeljila na modelu sogla-sja. Sodelovalo je 43 priznanih strokovnjakov spodročja jetrne kirurgije. 34 jih je bilo priznanih lapa-roskopskih jetrnih kirurgov, ki so bili razdeljeni v 17ekspertnih skupin in vsaka od njih je obravnavaladoločeno področje označeno kot klinično vprašanje(od Q1 do Q17). Preostalih devet je bilo zagovornikovtradicionalne ORJ in ti so bili v vlogi žirije oziromasodnikov. Sodniki so potrdili ali zavrnili predloge, kiso jih ekspertne skupine predlagale na podlagi pre-gleda literature. Sistematičen pregled literature jetemeljil na več kot 9000 LRJ, ki jih je objavilo 179posameznih centrov (13). Dodatno je bila LRJ razde-ljena na podskupine: manjša (minor) LRJ; večja(major) LRJ; LRJ pri živem dajalcu (donor) in robot-ska LRJ. Večja (major) resekcija je bila opredeljenakot resekcija ≥3 jetrnih segmentov. Stopnja razvojarazličnih LRJ je bila opredeljena po metodologiji inklasifikaciji IDEAL (14). Tako so podskupine LRJopredelili od 1–3. Na kratko, bližina številki 1pomeni šele začetek uvajanja nove tehnike (obstajavisoko tveganje zaradi novosti) - in številka 3 pomeni

postopek, ki je postal standardna praksa. Priporočilaso shematsko prikazana v Tabelah od 2 do 4.

Ustanovitev mednarodnega združenja zalaparoskopsko kirurgijo jeter leta 2016

Leta 2016 je bilo ustanovljeno mednarodno združe-nje, angl. International Laparoscopic Liver Society(ILLS) z namenom, da bi dodatno pripomogli kpopularizaciji minimalno invazivne kirurgije jeter.Slovenija sodi med ustanovne člane in z organizacijomednarodnih delavnic ohranja vodilno vlogo v širširegiji (15–16). Prvi kongres ILLS je potekal leta 2017v Parizu z naslovom: »laparoskopska resekcija jeter:od inovacije do standardne prakse«. Naslednji kon-gres tega združenja je načrtovan leta 2019 v Tokiu naJaponskem.

Evropske smernice iz leta 2017,Southampton, Velika Britanija

Sledile so še prve evropske smernice (angl. the firstEuropean Guidelines Meeting for LaparoscopicLiver Surgery), ki so bile sprejete leta 2017 na kon-ferenci v Southamptonu, Velika Britanija. Smernicesicer uradno še niso objavljene (8). Na kongresusmo aktivno sodelovali in predstavili naše rezultate(17). Pobudnik in gostitelj te konference je bil Prof.M. Abu Hilal, ki velja za enega izmed pionirjev LRJ.Sprejel je naše vabilo v Slovenijo in se maja 2017udeležil mednarodne delavnice v Mariboru. Nadelavnici je sodelovalo 22 kirurgov iz osmih razli-čnih držav (16).

Tabela 3. Mednarodni položaj laparoskopske resekcije jeter leta 2014 – priporočila iz Morioke, Jponska (7). Q,klinično vprašanje

Klinično vprašanje Tip priporočila

Q5: robotska kirurgija jeter IDEAL 2a

Q6: laparoskopska donor hepatektomija

Pediatrična IDEAL 2b

Odrasel odraslemu IDEAL 2a

Q7: randomizirane kontrolne študije Tehtno priporočilo za načrtovanje statistično močnih analiz

GASTROENTEROLOG 17

PROSPEKTIVNE RANDOMIZIRANEŠTUDIJE

Dokazovanje prednosti LRJ je v preteklosti teme-ljilo le na retrospektivnih analizah. Med temi stase statistični popolnosti še najbolj približali študiji,ki sta z metodo uravnoteženega vzorca (angl. pro-pensity score) primerjali skupini pacientov, ki soju operirali bodisi laparoskopsko ali odprto. Obja-vljeni sta bili leta 2016 in njuno bistveno sporočiloje bilo, da je delež zapletov po LRJ manjši (18–19).

Leta 2017 smo končno dočakali objavo rezultatovdveh prospektivnih randomiziranih študij. Prva jebila objavljena t. i. ORANGE II študija (20–21). Zas-novana je bila na Nizozemskem in v njej je sodelovalodvanajst evropskih centrov – deset nizozemskih in poen iz Nemčije in Italije. Primerjali so eno od standard-nih jetrnih operacij (leva lateralna sekcionektomija)in načrt raziskave je veleval, da eno skupino pacien-tov operirajo laparoskopsko drugo pa odprto. Neglede na metodo kirurškega posega so bili vsi pacientivključeni v program pospešenega okrevanja po kirur-

Tabela 4. Mednarodni položaj laparoskopske resekcije jeter leta 2014 – priporočila iz Morioke, Jponska (7). Q,klinično vprašanje; LRJ, laparoskopska resekcija jeter; HALS, angl. hand - assisted laparoscopic surgery; ORJ,odprta reskcija jeter; HCC, hepatocelični karcinom; CLM, jetrni zasevki raka debelega črevesa in danke

Klinično vprašanje Odgovor, priporočilo

Q8: razširjenost Število LRJ je v zadnjih letih izrazito naraslo, obenem se je delež preklopav odprto metodo zmanjšal.

Q9: težavnostTežavnost LRJ naj se oceni s pomočjo kombinacije dejavnikov, kot soobseg jetrne resekcije, lokacija in velikost tumorja, bližina velikih žil instopnja fibroze.

Q10: alternative (HALS in hibrid)Vrste LRJ so: čista, HALS in hibridna tehnika in so enakovredne,njihova izbira je odvisna od preference kirurga. Izbira HALS in hibridnetehnike je uporabna pri reševanju težav, ki se pojavijo pri čisti LRJ.

Kirurško tehnična vprašanja

Q11: koncept

Kavdalni (od spodaj) pristop je glavna sprememba koncepta operacijeLRJ, za razliko od sprednjega pristopa pri ORJ. Lateralni pristop (levi lateralni dekubitus) je primeren dostop na desne posteriornesegmente jeter.

Q12: kontrola krvavitve

Prehodno višanje pritiska CO2 pneumoperitoneja lahko uporabimo zakontrolo krvavitve pri LRJ. Nizek centralni pritisk (˂ 5 mmHg) jepriporočljiv tako med LRJ kakor tudi pri ORJ. Znanje laparoskopsketehnike šivanja je nujno za LRJ.

Q13: transekcija jetrnega parenhima Znane so različne tehnike in naprave, ki so enakovredne. Izbira je tako kotpri ORJ prepuščena kirurgu.

Q14: energetske naprave Enako kot pri Q13. Če za koagulacijo uporabljamo argon, je potrebnaprevidnost zaradi nevarnosti zračne embolije.

Q15: pristop na hilus jeter Pristop na strukture v hilusu jeter ali pristop preko Glisonove kapsulesta tako kot pri ORJ enakovredna in sta prepuščeni izbiri kirurga.

Q16: anatomska resekcija Priporočena je anatomska resekcija za HCC in parenhim ohranjujočastrategija za CLM (enako kot pri ORJ).

Q17: simulacija, navigacijaSimulacija pred operacijo je v izbranih primerih lahko uporabna zameritev preostanka jeter, prikaz anatomije in lokacije tumorja innačrtovanja resekcijske ravnine.

18 GASTROENTEROLOG

škem posegu – t. i. ERAS protokol. Na žalost razi-skava ni potešila pričakovanj kirurške skupnosti, kajtibila je predčasno prekinjena. Kot razlog so navedlinezmožnost zagotovitve zadostnega števila pacientovv skupino, ki naj bi bila operirana po odprti metodi.Namreč, v času raziskave, ki je potekala med leti 2010in 2014, je laparoskopska leva lateralna sekcionekto-mija že veljala za standardni kirurški poseg in tako seniti kirurgi, kakor tudi pacienti niso več hoteli odlo-čiti za tradicionalno ORJ.

Na srečo je z več odgovori postregla norveška, t. i.OSLO-COMET študija (22–23). Potekala je v enemsamem velikem centru, ki pokriva območje s tremimilijoni prebivalcev. Tako so lahko v relativno krat-kem obdobju od leta 2012 do 2016 operirali 280bolnikov, ki so jih pred posegom na slepo, vendarenakomerno razdelili v dve skupini: LRJ in ORJ.Hkrati so želeli izničiti vpliv ostalih dejavnikov intako ustvariti karseda primerljivi skupini, kar sodosegli s strogimi vključitvenimi kriteriji. Medtemi je bilo najbolj bistveno, da so bili vsi bolnikioperirani zaradi jetrnih zasevkov raka debelegačrevesa in danke, vendar izključno z metodo paren-him ohranjujoče jetrne resekcije. Večje anatomskeoperacije so bile izključene. Tudi tukaj so bili vsioperiranci vključeni v ERAS program. Končno jeraziskava zagotovila zadostno statistično moč innjeni glavni zaključki so bili naslednji:

Delež zapletov je bil manjši pri LRJ (19 % v–primerjavi z 31 % pri ORJ);Čas bivanja v bolnišnici je bil krajši pri LRJ–(dva dneva v primerjavi s štirimi pri ORJ);Cenovna učinkovitost LRJ je bila v primerjavi–z ORJ dosežena s 67 % verjetnostjo (ob natan-čnem upoštevanju številnih dejavnikov); Ni bilo razlik: v izgubi krvi, času trajanja ope-–racije, širini resekcijskih robov in smrtnosti pooperaciji.

POGLED V PRIHODNOST

Kaj se je spremenilo v zadnjih letih in kaj lahko pri-čakujemo v prihodnosti? Sedaj, ko so pionirski časiminili in zagotovili, da je tehnika LRJ standardizi-rana je potrebno še v večji meri poskrbeti za varnostpacientov (24). Nujno transparentnost zagotavljanedavno uveden mednarodni register LRJ. Velikpoudarek velja tudi izobraževanju in učenju nove teh-nike. Učno krivuljo je smiselno začeti z najlažjimiposegi. V ta namen je bil predlagan točkovni sistem,t. i. IWATE kriteriji, ki natančno opredeljujejo stopnjotežavnosti LRJ (25). Težavnost LRJ se ocenjuje spomočjo kombinacije različnih dejavnikov, kot soobseg jetrne resekcije, lokacija in velikost tumorja, bli-žina velikih žil, funkcija jeter in načina izvedbeoperacije (čista LRJ, angl. hand assisted tehnika inhibridna metoda). S točkovnim sistemom LRJ oce-nimo od 1 do 10 in tako ločimo tri stopnje težavnosti:nizka [1–3], srednja [4–6] in visoka [7–10]. Vendar tatočkovni sistem temelji predvsem na dejavnikih, ki jihdoloča tumor jeter. Vsekakor ga je mogoče dodatnoizpopolniti s vključevanjem tistih dejavnikov, ki jihdoloča pacient. Pri tej raziskavi je sodelovala tudiSlovenija (26). Poleg splošno znanih prednosti laparo-skopije v novejših raziskavah poskušajo dokazati njenugoden vpliv na potek onkogeneze, ki naj bi bil pove-zan z manjšim stresnim odgovorom organizma (27).Petindvajset let pomeni četrt stoletja in v tem času sonekateri centri dosegli popolnost pri izvedbi LRJ.Tako je smiselno načrtovati tudi formalno izobraževa-nje v takšnih centrih odličnosti, ki ne bo temeljilo lena prostovoljni izbiri, ampak bo obveljalo kot obvezendel kroženja kirurškega specializanta.

ZAKLJUČEK

LRJ je varna in učinkovita metoda zdravljenjaskrbno izbranih bolnikov z jetrnimi tumorji vendarle pod pogojem, da jo naredi izkušeni kirurg v sod-obnem terciarnem centru.

GASTROENTEROLOG 19

Literatura1. Reich H, McGlynn F, DeCaprio J, Budin R. Laparoscopic exci-

sion of benign liver lesions. Obstet Gynecol 1991; 78:956-8. 2. Gagner M, Rheault M, Dubuc J. Laparoscopic partial hepate-

ctomy for liver tumour (abstract). Surg Endosc 1992; 6:97-8. 3. Azagra JS, Goergen M, Gilbart E, Jacobs D. Laparoscopic

anatomical (hepatic) left lateral segmentectomy – technicalaspects. Surg Endosc 1996; 10:758-61.

4. Koffron AJ, Auffenberg G, Kung R, Abecassis M. Evaluationof 300 minimally invasive liver resections at a single institu-tion: less is more. Ann Surg 2007; 246:385-92.

5. Nguyen KT, Gamblin TC, Geller DA. World review oflaparoscopic liver resection - 2804 patients. Ann Surg 2009;250:831-41.

6. Buell JF, Cherqui D, Geller DA, O’Rourke N, Iannitti D,Dagher I et al. The international position on laparoscopicliver surgery: The Louisville Statement, 2008. Ann Surg2009; 250:825-30.

7. Wakabayashi G, Cherqui D, Geller DA, Buell JF, Kaneko H,Han HS et al. Recommendations for laparoscopic liver resec-tion: a report from the second international consensus con-ference held in Morioka. Ann Surg 2015; 261:619-29.

8. Abu Hilal M. Why do we need guidelines in laparoscopicliver surgery? HPB (Oxford) 2017; 19:287-8.

9. Sasaki A, Nitta H, Otsuka K, Takahara T, Nishizuka S,Wakabayashi G. Ten-year experience of totally laparoscopicliver resection in a single institution. Br J Surg 2009;96:274-9.

10. Dagher I, Gayet B, Tzanis D, Tranchart H, Fuks D,Soubrane O et al. International experience for laparoscopicmajor liver resection. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2014;21:732-6.

11. Tsung A, Geller DA, Sukato DC, Sabbaghian S, TohmeS, Steel J et al. Robotic versus laparoscopic hepatectomy:a matched comparison. Ann Surg 2014; 259:549-55.

12. Han HS, Cho JY, Yoon YS, Hwang DW, Kim YK, ShinHK et al. Total laparoscopic living donor right hepatec-tomy. Surg Endosc 2015; 29:184.

13. Ciria R, Cherqui D, Geller DA, Briceno J, WakabayashiG. Comparative short-term benefits of laparoscopic liverresection: 9000 cases and climbing. Ann Surg 2016;263:761-77.

14. McCulloch P, Altman DG, Campbell WB, Flum DR, GlasziouP, Marshall JC et al. No surgical innovation without evaluation:the IDEAL recommendations. Lancet 2009; 374:1105-12.

15. Ivanecz A, Krebs B, Potrč S. Laparoskopska kirurgija jeter– sodelovanje onkraj meja: UKC Maribor, od 19. do 22.januarja 2016. Isis: glasilo Zdravniške zbornice Slovenije2016; 4:43-4.

16. Ivanecz A, Potrč S. Laparoskopska kirurgija jeter – odevropskih smernic do mednarodne delavnice v Mariboru,15.-16. maj 2017. Isis: glasilo Zdravniške zbornice Slovenije2017; 8/9:47-8.

17. Ivanecz A, Krebs B, Potrč S. Simultaneous total laparo-scopic resection of primary colorectal cancer and associ-ated liver metastases: a single institution experience: oralpresentation on The First European Guidelines Meetingon Laparoscopic Liver Surgery, Southampton, UK, 10thto 11th February 2017.

18. Cipriani F, Rawashdeh M, Stanton L, Armstrong T, TakharA, Pearce NW, et al. Propensity score-based analysis of out-comes of laparoscopic versus open liver resection for col-orectal liver metastases. Br J Surg 2016; 103:1504-12.

19. Lewin JW, O’Rourke NA, Chiow AKH, Bryant R, MartinI, Nathanson LK, et al. Long-term survival in laparoscopicvs open resection for colorectal liver metastases: inverseprobability of treatment weighting using propensity scores.HPB (Oxford) 2016; 18:183-91.

20. van Dam RM, Wong-Lun-Hing EM, van Breukelen GJ,Stoot JH, van der Vorst JR, Bemelmans MH et al. Openversus laparoscopic left lateral hepatic sectionectomy withinan enhanced recovery ERAS® programme (ORANGE II –Trial): study protocol for a randomized controlled trial.Trials 2012; 13:54.

21. Wong-Lun-Hing EM, van Dam RM, van Breukelen GJ, TanisPJ, Ratti F, van Hillegersberg R et al. Randomized clinicaltrial of open versus laparoscopic left lateral hepatic sectionec-tomy within an enhanced recovery after surgery programme(ORANGE II study). Br J Surg 2017; 104:525-35.

22. Fretland ĹA, Kazaryan AM, Bjřrnbeth BA, Flatmark K,Andersen MH, Třnnessen TI et al. Open versus laparoscopicliver resection for colorectal liver metastases (the Oslo-CoMetStudy): study protocol for a randomized controlled trial.Trials 2015; 16:73.

23. Fretland ĹA, Dagenborg VJ, Bjřrnely GMW, Kazaryan AM,Kristiansen R, Fagerland MW et al. Laparoscopic versus openresection for colorectal liver metastases: the OSLO-COMETrandomized controlled trial. Ann Surg 2017 Jun 27. doi:10.1097/SLA.0000000000002353. [Epub ahead of print].

24. Wakabayashi G. What has changed after the Morioka con-sensus conference 2014 on laparoscopic liver resection?HepatoBiliary Surg Nutr 2016; 5:281-9.

25. Ban D, Tanabe M, Ito H, Otsuka Y, Nitta H, Abe Y et al. Anovel difficulty scoring system for laparoscopic liver resec-tion. J Hepatobiliary Pancreatic Sci 2014; 21:745-53.

26. Halls MC, Cherqui D, Taylor MA, Primrose JN, Abu HilalM, Collaborators of The Difficulty of Laparoscopic LiverSurgery Survey. Are the current difficulty scores for laparo-scopic liver surgery telling the whole story? An internationalsurvey and recommendations for the future. HPB (Oxford)2017 Sep 29. doi: 10.1016/j.hpb.2017.08.028. [Epub aheadof print].

27. Fretland ĹA, Sokolov A, Postriganova N, Kazaryan AM,Pischke SE, Nilsson PH et al. Inflammatory response afterlaparoscopic versus open resection of colorectal liver metas-tases. Medicine (Baltimore) 2015; 94:e1786.

20 GASTROENTEROLOG

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Dedna hemokromatoza (DH) je v severnoevropskipopulaciji zelo pogosta genetska motnja, pri kateripride do kopičenja železa v telesu in zato do poškodbštevilnih organov. Poznanih je 5 tipov. Najpogostejšije tip 1, ki se deduje avtosomno recesivno. Z izjemotipa 2, se DH fenotipsko izrazi šele v odrasli dobi, kose v organizmu železo nakopiči in se izrazijo s tempovezani simptomi.

DH zdravimo s flebotomijo, redkeje z železo-kelira-jočimi zdravili. V fazi razvoja je nekaj novih zdravilza zdravljenje DH.

Pomembno je pravočasno odkrivanje bolezni, sajlahko razvoj ireverzibilnih poškodb organov prepre-čimo z zgodnjo uvedbo terapije. Pozornost bi bilosmiselno usmeriti tudi h kontraindikacijam, ki jihbolezen prinaša (za prehranska dopolnila, zdravilaipd.) in tistim, ki onemogočajo uveljavljeno terapijoDH (huda anemija, srčno popuščanje, slabo prena-šanje flebotomije...).

V zadnjih letih je prišlo do napredka pri razumeva-nju patofiziologije DH, zato se je pojavila potreba poureditvi področja in predstavitvi novih dognanj.

ABSTRACT

Hereditary hemochromatosis (HH) is very commongenetic disorder of iron-overload in Northern Euro-pean populations. Excess iron is stored in theorganism and causes multi organ damage. There are5 types of HH. The most common is type 1 whichis inherited in an autosomal recessive pattern. Withthe exception of the type 2, HH is phenotypicallyexpressed in adulthood, when the critical levels ofiron are accumulated in the body.

The most common treatment of HH is phlebotomy,in rare cases iron chelating agents are used. There aresome new drugs for this purpose under development.

Early diagnosis and therapy is essential for preven-ting irreversible organ damage. It is also importantto focus on contraindications caused by HH (forfood supplements, medications etc.) and to contrain-dications that prevent implemented therapy of HH(severe anemia, cardiac failure, poor phlebotomytolerance etc). Since substantial progress has beenmade recently in the understanding of HH patophy-siology, we present new discoveries in the field.

*Kity Požek, dipl. kozmet.Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana

Dedna hemokromatoza

Hereditary hemochromatosisKity Požek*1, Katja Novak2, Nataša Karas Kuželički11Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani2Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2017; 2: 20–31

Ključne besede: hepcidin, preobremenitev z železom,flebotomija, ciroza, feritin

Key words: hepcidine, iron overload, phlebotomy,cirrhosis, ferritin

obravnavali genetiko, patofiziologijo, klinične znakein diagnosticiranje te bolezni, načine zdravljenja DHin problem presejalnega testiranja. Predstavili bomotudi področja možnosti nadaljnjih raziskav.

ZGODOVINSKI PREGLED

Prvi opis hemokromatoze sega v leto 1865, ko jeArmand Trousseau opisal sindrom portalne ciroze,diabetesa in bronaste pigmentacije (6).

Leta 1889 je bil za bolezen prvič uporabljen izraz,kot ga poznamo še danes. F.D. von Recklinghaussenje namreč bolezen skladiščenja železa in obsežnihpoškodb tkiva poimenoval ‘hemokromatoza’ (7).

Leta 1935 je J.H. Sheldon pojasnil, da gre za dednobolezen in nekaj let kasneje je M. Simon s sodelavciugotovil povezavo med boleznijo in HLA lokusomna krajši ročici kromosoma 6 (8–10).

Leta 1996 so odkrili gen, ki najverjetneje povzročaDH. To je bilo zelo pomembno odkritje za razume-vanje bolezni. Gen so sprva poimenovali HLA-H,nato pa ga je Svetovna zdravstvena organizacija(WHO Nomenclature Commitee for Factors of HLAsystem) preimenovala v HFE (2).

Leta 2000 so Krausse in sodelavci prvič identificiralihormon, za katerega danes vemo, da pomembnovpliva na absorpcijo železa (1, 11). Izolirali so ga izultrafiltrata plazme in ga poimenovali LEAP-1(liver-expressed antimicrobial peptide; jetrni proti-bakterijski peptid) (11). Naslednje leto so Park insodelavci enak protein izolirali iz človeškega urina inga poimenovali hepcidin, po njegovem mestu sinteze(jetra, hep-) in protibakterijskih lastnostih (-cidin).Med študijo odziva jeter na presežek železa so odkrilitudi povezavo med hepcidinom in metabolizmomželeza (12). To je bilo pomembno odkritje, ki jezaznamovalo smer raziskav na področju DH.

GASTROENTEROLOG 21

UVOD

Dedna hemokromatoza (DH) je genetska motnja, kise v večini primerov deduje avtosomno recesivno.Poznanih je 5 tipov DH, opredeljenih glede na sta-rost, pri kateri se bolezen izrazi, genetski vzrok,klinične manifestacije in način dedovanja (1).

V kavkazijski populaciji je prevalenca DH med 1:500in 1:200, še višja pa je pri Ircih, ki so kot potomciKeltov tej bolezni bolj podvrženi, zaradi evolucijskeprilagoditve na pomanjkanje železa v hrani (2, 3).V Sloveniji je je bilo na Kliničnem oddelku zagastroenterologijo Univerzitetnega kliničnega centrav Ljubljani glede na podatke iz programa Hipokratod leta 2000 zabeleženih 251 obolelih oseb za dednohemokromatozo.

Gre za motnjo v presnovi železa. Zaradi povišaneabsorpcija železa iz dvanajstnika in zgornjega delatankega črevesa, se to kopiči v parenhimskih celicah,predvsem v jetrih, trebušni slinavki, sklepih, srcu,hipofizi in koži ter tam povzroča škodo. Kliničniznaki so nespecifični in vključujejo utrujenost, slabopočutje, bolečine v sklepih in v trebuhu, zlasti poddesnim rebrnim lokom. Klinični znaki redkeje žeodsevajo poškodbe tarčnih organov, kar se kaže zznaki jetrne ciroze, diabetesom, artropatijo, osteopo-rozo, kardiomiopatijo, hiperpigmentacijo kože in/aliodpovedjo spolnih žlez. Zgodnje prepoznavanje inzdravljenje (s flebotomijo oziroma venesekcijo) jeključnega pomena za preprečevanje končne stopnjeokvare tarčnih organov (2, 4).

Poleg DH, ki jo imenujemo tudi primarna hemokro-matoza, poznamo še sekundarno hemokromatozo,ki se pojavi kot posledica pretiranega eksogenegavnosa železa (s hrano, prehranskimi dodatki, pogo-sto transfuzijo krvi ipd.) (5).

V zadnjih letih je prišlo do odkritij, ki nam omogočajoboljše razumevanje patofiziologije DH in odpirajomožnosti za nove pristope k diagnostiki in terapiji. Včlanku bomo skušali podati aktualen pogled na pro-blematiko DH. Dotaknili se bomo zgodovine DH,

22 GASTROENTEROLOG

GENETIKA DEDNE HEMOKROMATOZE

Gen HFE, ki leži na kromosomu 6p21.3, kodira HFE-protein. Le-ta je sestavljen iz 343 aminokislin, jetransmembranski protein in je podoben molekulamHLA razreda 1. Njegova funkcija je uravnavanjeabsorpcije železa prek interakcije s transferinskimreceptorjem in regulacije izločanja hepcidina (13, 14).

Sprva sta bili v povezavi z DH identificirani 2 dru-gačnosmiselni mutaciji HFE-proteina: C282Y(zamenjava cisteina s tirozinom na mestu 282), kije prisotna pri večini bolnikov, in H63D (zame-njava histidina z aspartamom na mestu 63), ki imamanjšo penetranco kot C282Y (2, 15). Odkrili soše mutacijo, pri kateri je serin zamenjan s cistei-nom na mestu 65 (S65C), ki je vzrok za milejšoobliko bolezni (15). Prisotnost mutiranega geno-tipa HFE še ne pomeni, da se bo DH kliničnoizrazila, vsekakor pa kaže na dovzetnost zanjo (2).Te mutacije povzročajo DH tipa 1 (16).

V izvorni študiji so Feder in sodelavci ugotovili, daje večina (83 %) fenotipskih bolnikov z DH homo-zigotov C282Y, manjši del (4 %) pa sestavljenihheterozigotov C282Y/H63D (15). Novejše študijekažejo, da je kar 85–90 % bolnikov homozigotovC282Y (17).

Frekvenca mutiranega alela C282Y v Sloveniji je3,6 % in ustreza napovedim za naše geografskopodročje. V Evropi namreč frekvenca mutiranegaalela C282Y pada od severozahoda proti jugovzhodu.Mutacija H63D ima v Sloveniji višjo frekvenco kotmutacija C282Y in sicer 12,8 %. Frekvenca mutira-nega alela S65C je najnižja in znaša 1,8 % (18).

Med slovenskimi bolniki z družinsko hemokroma-tozo jih ima 76 % genotip z visokim tveganjem zarazvoj družinske hemokromatoze tipa 1 (genotipiC282Y/C282Y, C282Y/H63D in C282Y/S65C).Prenašalcev dedne hemokromatoze tipa 1 je 12 %(genotipi C282Y/wt, H63D/H63D, H63D/wt,S65C/S65C in S65C/wt). Ostalih 12 % bolnikovima redkejše mutacije HFE, ali pa so prisotnemutacije drugih genov, katerih produkti so vklju-čeni v presnovo železa (19).

Oblike DH, ki niso povezane z značilno mutacijogena HFE, imenujemo ‘s HFE nepovezane hemo-kromatoze’. V to skupino sodijo DH tipa 2, 3, 4 in5. Med njimi je najbolj pogosta (sicer redka) juve-nilna hemokromatoza (2, 20). Značilnosti različnihtipov DH so predstavljene v tabeli (Tabela 1).

Pogosto se HFE genotip pri ženskah ne izrazi. Muti-ran genotip je relativno pogost, fenotipsko izražanje

Tabela 1. Pregled značilnosti tipov DH

AR = avtosomno recesivno, AD = avtosomno dominantno

Tip DH Kromosom Gen Protein Incidenca Dedovanje Vir

Tip 1 (HFE1) 6p22.2 HFE HFE-protein 1:200–1:500 AR (2), (13), (14)

Tip 2 (HFE2A) 1q21 HJV Hemojuvelin > 90 % juvenilnehemokromatoze AR (2), (21)

(HFE2B) 19q13.12 HAMP Hepcidin < 10 % juvenilnehemokromatoze AR (2), (21)

Tip 3 (HFE3) 7q22 TFR2 Transferinskireceptor 2 redka AR (16), (22)

Tip 4 (HFE4) 2q32.2 SLC40A1 Feroportin 1 redka AD (23), (24)

Tip 5 (HFE5) 11q12.3 FTH1 Težka verigaferitina 1 zelo redka AD (25)

GASTROENTEROLOG 23

pa je odvisno od mnogih dejavnikov, kot so spol, sta-rost, hrana, vnos alkohola, okužba s hepatitisom C indarovanje krvi. Na penetranco omenjenih HFE muta-cij pomembno vplivajo tudi okolje, epigenom ingenski modifikatorji (2). Vpliv epigenetskih mehan-izmov še ni podrobno raziskan, predvideva se, da soza to odgovorni številni retrotranspozoni, ki lahkovplivajo na izražanje bližnjih genov. Med embrioge-nezo se retrotranspozoni naključno utišajo in s temvplivajo na izražanje genov za DH. Tudi genskimodifikatorji, npr. mutacije in polimorfizmi v dru-gih genih, vključenih v homeostazo železa, lahkoposlabšajo fenotip DH (26).

Predvideva se, da DH izvira iz Irske, kjer naj bipred približno 4.000 leti prevladovala hrana znizko vsebnostjo železa. Posamezniki z mutacijamigena HFE so imeli evolucijsko prednost, saj solahko iz hrane absorbirali več železa in zato naj biprišlo do pozitivne selekcije teh mutacij. Danes, koželeza v hrani večinoma ne primanjkuje, pa takemutacije niso več ugodne in lahko povzročajo bole-zen, DH (3, 27).

FIZIOLOGIJA IN PATOFIZIOLOGIJADEDNE HEMOKROMATOZE

Absorpcija železa v črevesu je pri bolnikih z DHvisoka in se viša od rojstva dalje. Normalna vse-bnost železa v telesu je 3–4g, prisotno pa je lahko:

v hemoglobinu –v železo-vsebujočih proteinih –kot železo vezano na transferine v plazmi –kot feritin ali hemosiderin v skladiščni obliki –

Železo se v prehrani običajno nahaja v obliki Fe3+,ki je slabo topno in se zato slabo absorbira. Zaraditega se železo iz hrane najprej reducira v Fe2+, spomočjo reduktaze (ferric reductase), ki se nahajana luminalni površini dvanajstnika, nato pa redu-cirano obliko železa (Fe2+) privzame apikalnitransporter DMT-1 (prenašalec dvovalentnih kovin-skih ionov 1). Železo se lahko shranjuje znotrajmukoznih celic, kot feritin ali pa se prenaša vplazmo prek feroportina (2).

Železo je zelo pomembno za normalno delovanjeorganizma, saj sodeluje pri procesih, kot so sintezaDNA, eritropoeza, transport kisika in elektronov,celično dihanje itd. Problem je, da telo nima razvitihmehanizmov za izločanje odvečnega železa, lahko pakontrolira njegovo absorpcijo. Višek železa, ki sepojavi npr. zaradi motene (povečane) absorpcije, sekopiči v organih in jih poškoduje – običajno tako, dapovzroči oksidativni stres (Fentonova reakcija) (28).

Odkritje hepcidina je omogočilo boljše razumeva-nje patofiziologije DH, molekularnega mehanizmaDH pa kljub temu še niso popolnoma pojasnili.

Hepcidin je hormon pomemben v transportu inuravnavanju železa v krvi. Študije kažejo, da primiših z izbitim genom HFE (HFE knockout mice),za razliko od normalnih miši, ob preobremenitvi zželezom ne pride do povišanja jetrnih mRNA zahepcidin (29). Tudi pacienti z DH imajo nižjoraven mRNA za hepcidin kot zdravi ljudje. Ta ugo-tovitev potrjuje domnevo, da delno pomanjkanjehepcidina prispeva k preobremenitvi z železom priDH tipa 1 (2). Tudi alkohol in kronični virusnihepatitis, ki sta glavna sprožilna dejavnika hemo-kromatoze, znižata transkripcijo hepcidina inpovzročata kopičenje železa (29–31).

Zaznavanje zalog železa je posledica kompleksnegasistema več proteinov na membrani hepatocitov, medkatere sodijo BMP (bone morphogenic proteins), nji-hovi receptorji in številni pomožni proteini, medkaterimi je zelo pomemben že omenjen hemojuvelin(32, 33). Ko hepatociti zaznajo presežek železa, začnejosintetizirati in izločati hepcidin. Ta interagira s feropor-tinom (transporter železa v krvnem obtoku), povzročinjegovo internalizacijo, ubikvitinacijo, defosforilizacijoin degradacijo (34). S tem zmanjša absorpcijo železa izlumna črevesja in izločanje železa iz makrofagov, hepa-tocitov ter enterocitov v krvni obtok. Na ta način seohranja fiziološko ravnovesje železa (35–37).

Protein HFE s transferinskim receptorjem 2 (TfR2)tvori kompleks, prek katerega eritroidne celice prev-zamejo z železom naložen transferin. Predvideva se,

24 GASTROENTEROLOG

da sam protein HFE ali njegov kompleks s TfR2 odi-gra pomembno vlogo pri regulaciji ekspresijehepcidina, glede na nivo železa vezanega na transfe-rin v krvi. Ko se pojavi potreba po železu v kostnemmozgu, za sintezo hemoglobina, se sinteza hepcidinazniža, na enterocitih se ponovno izrazi feroportin inprenaša železo v krvni obtok. Ta negativno povratnazanka omogoča preskrbo z železom za potrebe eri-tropoeze, ne izzove pa oksidativnega stresa (38).

V prisotnosti mutacije gena HFE (npr. C282Y) pridedo zmanjšanja ekspresije mRNA za hepcidin, dopomanjkanja hepcidina v krvnem obtoku in s tem dopovečane absorpcije železa v dvanajstniku in ileumuter kopičenja železa v organizmu (14, 39). Do tega, priDH tipa 1, pride zaradi napak v proteinu HFE. Naj-prej so domnevali, da je zaradi sprememb v disulfidnihvezeh proteina HFE onemogočen nastanek kompleksas TfR1, prek β-mikroglobulina (40–42). Nova odkritjapa kažejo na to, da okvarjena funkcija proteina HFEposlabša signalizacijo preko BMP in s tem pride domotene regulacije ekspresije hepcidina (43).

KLINIČNA SLIKA DEDNEHEMOKROMATOZE

Povišanje absorpcije železa vodi v kopičenje železa vjetrih, trebušni slinavki, srcu in drugih organih, karse kaže kot poškodba njihove strukture in oslabitevoziroma okvara njihove funkcije. Klinična slika DHodraža te poškodbe (2).

Pacienti s hemokromatozo absorbirajo le nekajmiligramov železa več, kot je potrebno za normalnodelovanje organizma. Zato se klinične manifestacijepokažejo šele pri starosti 40–60 let, ko se naberepribližno 30–40g presežka železa. Simptomatskabolezen je približno 10-krat pogostejša pri moških,kakor pri ženskah – predvidoma zaradi fiziološkeizgube krvi, in s tem železa, med menstruacijo (2).

Klasični znaki polno razvite bolezni, kot so hiperpig-mentacija kože, znaki jetrne ciroze, diabetes mellitusin srčno popuščanje, so danes redki. Bolnike namrečvečinoma odkrijemo naključno ob rutinskih zdravni-

Slika 1. Regulacija hepcidina. Izločanje hepcidina iz jeter regulirajo protein HFE, transferinski receptor2 (TfR2) inhemojuvelin (HJV). a) Stanje pomanjkanja železa v organizmu: nivo hepcidina v krvi je nizek in s tem je omogočentransport železa preko feroportina v duodenalne enterocite. Omogočena je tudi recirkulacija železa iz makrofagov vplazmo. b) Stanje povišane ravni železa v krvi: nivo hepcidina v krvi naraste in povzroči internalizacijo ter degradacijoferoportina in s tem prepreči privzem železa iz črevesa. Prepreči tudi izločanje železa iz makrofagov v plazmo.Mutacije genov HFE, HJV ali TfR2 privedejo do nizke ravni hepcidina v krvi in zato, kljub visokem nivoju železav organizmu, pride do pretirane absorpcije železa v kri.Okrajšave: Fe-Tf (kompleks železa in transferina), HJV (hemojuvelin), TfR2 (transferinski receptor 1).Prirejeno po Kristina M. Utzschneider & Kris V. Kowdley (44)

GASTROENTEROLOG 25

ških pregledih, zato so v do 75 % brez simptomov.Pogoste klinične manifestacije vključujejo še oslabe-lost, utrujenost, bolečine v trebuhu, artralgije, izgubolibida oz. impotenco pri moških ter nespecifične mot-nje prevajanja srčne mišice v EKG posnetkih (2).

Prizadetost jeter se pri bolnikih najprej pokaže v labo-ratorijskem izvidu s patološko povišanimi jetrnimiencimi, predvsem alaninsko in aspartatno transami-nazo (t.j. ALT in AST). Kopičenje železa v jetrnihcelicah povzroči nekrozo celic z možno vnetno reak-cijo, ki sčasoma vodi v fibrotični ter končni cirotičnipreustroj jeter. Bolnike lahko odkrijemo v katerikolifazi bolezni. Pri 95 % simptomatskih pacientov je pri-sotna hepatomegalija, 56 % bolnikov navaja topebolečine v trebuhu pod desnim rebrnim lokom. Pribolnikih z jetrno cirozo spremljamo klinične znakeza zaplete portalne hipertenzije (ascites, krvavitve izvaric). Jetrnocelični karcinom, ki se razvije pri 18,5 %bolnikov s cirozo ob hemokromatozi, je najresnejšaposledica bolezni in vzrok smrti pri do 45 % vseh bol-nikov s DH (2, 45).

Diabetes mellitus, v primeru hemokromatoze ime-novan tudi bronasti diabetes, se razvije pri 13–23 %pacientov, predvsem pri DH tipa 1 (1). Pri simpto-matskih bolnikih, z DH tipa 2, je poleg diabetesapogosta endokrinopatija, zlasti hipogonadizem. Pribolnikih z DH tipa 1 je ta simptom redkeje prisoten.Pojavlja se izguba libida, pri moških impotenca,atrofija testisov in alopecija, pri ženskih pacientkahpa amenoreja, motnje ovulacije, neplodnost in pre-zgodnja menopavza (1). Hipogonadizem je lahkoposledica disfunkcije hipotalamusa, hipofize alispolnih žlez (2).

Bolezni srca so posledica poškodbe miokarda zaradioksidativnega stresa, ki ga povzroča nakopičenoželezo (46). Lahko se razvije dilatativna kardiomiopa-tija, ki se kaže s kongestivnim srčnim popuščanjemin motnjami srčnega ritma. Možne so nadprekatne inprekatne motnje srčnega ritma (2).

Artropatijo odkrijemo pri 20–70 % pacientov in jelahko celo prepoznavni znak hemokromatoze. Pri

2/3 pacientov se začne na členkih rok (metakarpo-falangealnih sklepih), lahko pa so prizadeta tudizapestja in kolki. Artropatija, ki je posledica kopiče-nja železa, ima značilno radiološko sliko. Artralgija(bolečina v sklepih) se velikokrat izkaže kot težkoozdravljiva in odporna na običajna nesteroidna pro-tibolečinska zdravila (2, 47).

Pri 90 % bolnikov s hemokromatozo se pojavikožna hiperpigmentacija. Ta je lahko eden prvihznakov bolezni. Običajno se pojavi v blagi obliki,predvsem na soncu izpostavljenih delih telesa.Izrazi se lahko v različnih barvah – v bronasto-rjavi,kovinsko-sivkasti ali mešani barvi. Ob poslabšanjustanja hemokromatoze se tudi hiperpigmentacijamočneje izrazi, ob zdravljenju pa ta postopomaizzveni (2). Poleg hiperpigmentacij kože, se lahkopojavijo tudi hiperpigmentacije ustne sluznice,ihtioza (ribja koža), atrofija kože, koilonihija in izpa-danje las (2). Kožno hiperpigmentacijo pri bolnikihz DH je potrebno razlikovati od hiperpigmentacij,ki so posledica zdravil in kroničnega fotosenzibil-nega dermatitisa (48).

DIAGNOSTIKA DEDNEHEMOKROMATOZE

Za vrednotenje DH v Sloveniji uporabljamo smer-nice Evropskega združenja za raziskave jetrnihbolezni (European Association for the Study of LiverDiseases). Na voljo so tudi smernice Ameriškegazdruženja za raziskave jetrnih bolezni (AASLD) inBritish Society of Haematology (2000) (2).

Biokemijski testi

Ob sumu na hemokromatozo, je potrebno preveritiserumski feritin in nasičenje transferina na tešče.Ocena transferina je poceni, avtomatizirana in eno-stavna metoda. Feritin je nespecifični vnetni reaktantin njegov nivo je pri bolniku lahko povišan pri vsehvrstah jetrne okvare, kot so alkoholna jetrna okvara,nealkoholna zamaščenost jeter, okužbe z virusnimihepatitisi, pa tudi v sklopu neoplastičnih bolezni inokužb. Zaradi tega je feritin nespecifičen označevalec

26 GASTROENTEROLOG

preobremenitve z železom in vrednost serumskega

feritina vrednotimo v kombinaciji z rezultati nasičenja

transferina. Kljub temu, pa se pri postavljanju dia-

gnoze DH ne moremo zanašati le na laboratorijski

status železa (2).

Genetsko testiranje

Pri bolnikih z ugotovljeno homozigotnostjo C282Y in

pri sestavljenih heterozigotih C282Y/H63D z bioke-

mičnimi znaki preobremenitve z železom je diagnoza

DH potrjena. Pri heterozigotih C282Y ali posamezni-

kih brez mutacije HFE in prisotnimi biokemičnimi

znaki preobremenjenosti z železom moramo opraviti

še biopsijo jeter za izključitev jetrne bolezni druge

etiologije (2).

Biopsija jeter

Razvoj genetskih testov je bistveno spremenil klini-

čno vlogo biopsije jeter v kontekstu diagnostike

hemokromatoze. Pred letom 1996 so v primeru

povišanja serumskega feritina ali povišanju nasiče-

nja transferina na tešče, izvedli biopsijo jeter in tako