REUNION BIBLOGRAFICA 02/09/2014

Dra. Ma Florencia Leguizamón

N ENGL J MED 371:3 JULY 17, 2014

INTRODUCCION

Los tumores neuroendocrinos son neoplasias raras

Incidencia anual de 5 casos por cada 100.000 personas en los Estados Unidos

Más del 50% de los tumores se originan en el sistema digestivo o el páncreas, al diagnóstico suelen presentar metástasis a distancia

INTRODUCCION

Pocos tratamientos médicos para tumores neuroendocrinos avanzados han sido aprobados en base de sus efectos antiproliferativos

Los análogos de la somatostatina tienen un perfil de seguridad favorable y se utilizan comúnmente para tratar los síntomas asociados con la hipersecreción hormonal

INTRODUCCION

En Controlled Study of Lanreotide Antiproliferative Response in Neuroendocrine Tumors (CLARINETE) se investigaron los efectos antiproliferativos del análago de acción prolongada lanreotida, en más de 200 pacientes con receptores positivos de somatostatina no funcionantes, TNE enteropancreáticos con Ki-67 menos de 10%.

METODOS

Adultos (≥18 años de edad)

TNE esporádicos, bien diferenciados o moderadamente diferenciados

Índice de proliferacion, KI 67 < 10 %

Los tumores 1º: páncreas, intestino medio (intestino delgado y el apéndice), o intestino posterior (intestino grueso, el recto, el conducto anal y el ano) o de origen desconocido

Criterios de inclusión

METODOS

Tumores no funcionante

 No resecable, localmente avanzada o metastásica (o el paciente se negó la cirugía)

Biopsia del tumor neuroendocrino en los 6 meses antes de entrar en el estudio a los pacientes que tenían cáncer anterior y aquellos con evidencia de progresión clínica.

METODOS

Pacientes que recibieron tratamiento con interferón, quimioembolización o quimioterapia en los 6 meses previos al ingreso o un análogo de la somatostatina en cualquier momento (a no ser que lo habían recibido> 6 meses antes y durante <15 días )

Cirugía mayor relacionada con el Tu neuroendocrino en los 3 meses previos

Criterios de exclusión

METODOS

 Estudio fase 3 randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo

Se administró Lanreotide (formulación acuosa de gel de liberación prolongada) Dosis :120 mg o Placebo

Cada 28 días (máximo de 24 inyecciones) por 96 semanas

METODOS

Controles de estudio se programaron en las semanas 1, 12, 24, 36, 48, 72, y 96

TAC o RMN de tórax, abdomen y la pelvis se realizó dos veces para determinar el estado de la enfermedad

La 2da imagen a las 12 a 24 semanas

Evaluaciones y Resultados

METODOS

Progresión de la enfermedad se evaluó según RECIST, versión 1.0

 Evaluación de calidad de vida: se completaron dos cuestionarios, QLQ-C30 y QLQ-GI.NET en cada visita

METODOS

Evaluación de seguridad: vigilancia de eventos adversos, la examen físico

y monitoreo de los signos vitales

ECG y ecografía de la vesícula biliar (evaluados al inicio del estudio y en las semanas 48 y 96

Laboratorio clínico (evaluados en la selección y en las semanas 48 y 96

metodos

SLP : define como el tiempo hasta progresión de la enfermedad o muerte dentro de las 96 semanas después de la primera aplicación del fármaco en estudio

La proporción de pacientes que estaban vivos y sin progresión de la enfermedad a las 48 y 96 semanas

Tiempo hasta la progresión del tumor SG Calidad de vida

End point 1º

End point 2º

RESULTADOS

Se realizó entre junio de 2006 y abril de 2013

Pacientes 204

Lanreotide (101 pacientes) o placebo (103 pacientes)

La mediana de estudio fue 24,0 meses (rango, 1,0-25,3) en el grupo lanreótide y 15,0 meses (rango, 1,0-25,2) en el grupo placebo

 

RESULTADOS

Del grupo con lanreótide completaron el período de tratamiento y sin eventos fueron mas que el grupo placebo :53 ptes (52%) frente a 26 pacientes (25%)

La mayoría de los pacientes no habían recibido tratamiento previo (84%) y no tuvieron progresión de la enfermedad de acuerdo con RECIST en los 3 a 6 meses antes de la aleatorización (96%).

Baseline Demographic and Disease Characteristics of the Patients (Intention-to-Treat Population).

RESULTADOS

SLP ( End Point 1º)

Eventos de progresión de enfermedad fue mayor en el grupo placebo en (58 vs 30 pacientes), y 2 pacientes en cada grupo murió

 SLP fue significativamente prolongado con lanreótida en comparación con el placebo en el análisis primario(p <0,001)

HR:0,47 (IC 95% 0,30 a 0,73)

Progression-free Survival (Intention-to-Treat Population)

Progression-free Survival, According to Subgroups

Secondary Efficacy End Points

RESULTADOS

Eventos adversos : 88% en el grupo lanreótide y el 90% en el grupo placebo

 La mitad de los pacientes en el grupo lanreótide tuvieron eventos adversos relacionados con el fármaco (vs. 28% en el grupo placebo)

Síntomas mas frecuente fue diarrea (26% frente a 9%)

Seguridad

RESULTADOS

 Eventos adversos relacionados con el fármaco: hiperglucemia y colelitiasis (en 10 pacientes que recibieron lanreótida y 3 pacientes que recibieron placebo)

6 pacientes presentaron eventos adversos que llevaron al abandono del estudio

Se consideraron 8 eventos (7 en el grupo de lanreotida y 1 en el grupo de placebo) al estar relacionada con el fármaco del estudio

DISCUSION

En este estudio doble ciego randomizado, lanreótida (dosis de 120 mg), se asoció con SLP prolongada, en pacientes con TNE metastásicos enteropancreáticos de grado 1 o 2 (Ki-67 <10%), comparada con placebo

 El riesgo de progresión de la enfermedad dentro de las 96 semanas después de la primera dosis del fármaco del estudio se redujo en un 53%

DISCUSION

 Lanreotide se asoció con más eventos GI adversos y una mayor tasa de eventos adversos relacionados con la misma (50%, frente a 28% con placebo)

 Pocos pacientes en ambos grupos, sin embargo, se retiraron debido a eventos adversos.

DISCUSION

Antes de estos resultados, los efectos antiproliferativos de análogos de la somatostatina en TNE avanzados se muestra en un ensayo con 85 pacientes ((Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors) PROMID

DISCUSION

 PROMID mostró tiempo significativamente más prolongado hasta la progresión del tumor con octreotide de acción prolongada en comparación con el placebo en pacientes con tumores del intestino medio

Se centró casi en su totalidad en pacientes con tumores de grado 1 y pocos pacientes tenían volúmenes de los tumores hepáticos superiores a 10%.

Nuestro estudio mostró un efecto antiproliferativo de lanreotida en una población de estudio de pacientes con tumores enteropancreáticos, con grado 2 (Ki-67 <10%) y con los volúmenes tumorales hepáticas más grandes

DISCUSION

La guías de práctica clínica actuales sobre el uso de análogos de la somatostatina para el control de los tumores neuroendocrinos enteropancreáticos avanzadas se basan en gran medida en los resultados de PROMID

DISCUSION

Aunque CLARINETE es un estudio amplio y riguroso, tiene limitaciones

 En primer lugar, el 96% de los pacientes tenían enfermedad estable al inicio del estudio

Tales pacientes son propensos a tener un menor número de eventos relacionados con el tumor (progresión de la enfermedad o muerte) que aquellos con enfermedad progresiva

DISCUSION

 En 2do lugar, no hay diferencia significativa entre los grupos en la SG a los 2 años, probablemente debido a la larga esperanza de vida para los pacientes con tumores de crecimiento lento  y cruce de placebo a tratamiento activo con progresión de la enfermedad

 Por último, este estudio incluyó sólo a pacientes con tumores no funcionales, mientras que PROMID incluyó algunos pacientes con tumores moderadamente funcionales y mostró los efectos del tratamiento similares en el tiempo hasta la progresión en pacientes con tumores no funcionantes

RESUMEN

Lanreotida se asoció con una SLP entre los pacientes con tumores neuroendocrinos, avanzados, grado 1 o 2 (Ki-67 <10%) enteropancreáticos, somatostatina receptores positivos independientemente del volumen del tumor hepático.

GRACIAS