171Trabajos originales

Reticulohistiocitosis multicéntrica

Maximiliano C. Mestroni1, Susana Krpan2, Mario A. Marini3 y Miguel A. Allevato4

RESUMEN

ABSTRACT

Las reticulohistiocitosis constituyen raras enfermedades caracterizadas por una proliferación macrofágica benigna, de causa desconocida, cuyo espectro se extiende desde el reticulohistiocitoma solitario, la reticulohistiocitosis difusa cutánea, para finalizar en la reticulohistiocitosis multicéntrica. Todas poseen un idéntico patrón histológico que consiste en la infiltración por numerosos macrófagos uni o multinucleados, de citoplasma abundante, eosinofílico y finamente granular con aspecto en “vidrio esmerilado”. La reticulohistiocitosis multicéntrica es una de las histiocitosis no Langerhans de clase II, que se caracteriza por una erupción papuloide mucocutánea con severa artropatía, a veces con otras lesiones viscerales agregadas. Se debe ser agresivo, desde el inicio, en la búsqueda de patologías asociadas (en especial tumores) así como en su manejo, utilizándose diversos inmunosupresores para evitar las temibles secuelas articulares.

Palabras clave: reticulohistiocitosis multicéntrica; histiocitosis; artropatía

Multicentric reticulohistiocytosis

Reticulohistiocytosis are rare diseases characterized by a proliferation of benign histiocytes of unknown cause, which includes solitary reticulohistiocytoma, diffuse skin reticulohistiocytosis and multicentric reticulohistiocytosis. All of them have a unique histologic pattern with an infiltration of many uni or multinuclear macrophages with eosinophilic, granular and ground glass appearance cytoplasm. Multicentric reticulohistiocytosis is a non-Langerhans class II histiocytosis, characterized by mucocutaneous papuloid eruption with destructive arthropaty, occasionally with lesions in other organs. We must be aggressive in the search of associated diseases (specially tumors) and treatment, using immunosuppressive agents to avoid the dreaded arthropaty damage.

Key words: multicentric reticulohistiocytosis; histiocytosis; arthropaty.

1 Jefe de Residentes, Especialista en Dermatología y Medicina Interna.2 Médica de planta de Dermatología.3 Profesor Titular Consulto en Dermatología.4 Jefe de la División de Dermatología y Director de la unidad académica (sede Clínicas).Hospital de Clínicas “José de San Martín” (Universidad de Buenos Aires), Avenida Córdoba, 2351, CABA.

Arch. Argent. Dermatol. 62: 171-178, 2012

► INTRODUCCIÓN

Las histiocitosis constituyen una miscelánea de enferme-dades, que oscilan desde cuadros con comportamiento variable hasta otros francamente malignos (tabla 1). Las reticulohistiocitosis son proliferaciones macrofágicas be-nignas, de causa desconocida, que incluyen el reticulohis-tiocitoma solitario, la reticulohistiocitosis difusa cutánea y la reticulohistiocitosis multicéntrica (RHM) 1-4. La RHM se caracteriza por una erupción mucocutánea con artro-patía destructiva, ocasionalmente con lesiones viscerales agregadas1, cuya primera descripción data de 1937, cuan-do Weber y Freudenthal publicaron un paciente varón, de 35 años de edad, que sufría de dolor y rigidez articulares

con aparición ulterior de lesiones papuloides en manos y dedos, en localización periarticular5. En 1944, investiga-dores brasileños probaron la naturaleza reticuloendotelial de este cuadro, en un artículo de la Revista Argentina de Dermatología6. Algún tiempo después, en 1954, Goltz y Laymon fueron los primeros en utilizar la denominación de reticulohistiocitosis multicéntrica, que persiste hasta nues-tros días7, 8.

► EPIDEMIOLOGÍA

Con distribución mundial, tiene una relación 1.85/1.0 mu-jeres/hombres y una edad de inicio que, en promedio, es de 50 años. La mayoría de los casos se han presentado en

Recibido: 21-6-2011.Aceptado para publicación: 27-4-2012.

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la raza blanca (quizá sesgado por la literatura proveniente de los países desarrollados)9-11. Si bien es más frecuente a edades medias de la vida, también ha afectado a niños, ancianos y embarazadas12-17. Hasta la actualidad se han publicado menos de 200 casos de esta enfermedad, co-rrespondiendo las series más grandes a Barrow y Holubar en 1969, como así también a Luz y Gaspar en 20019-11.

► CLÍNICA

La enfermedad es de habitual presentación insidiosa, en brotes y de curso progresivo. En el 40-61% de los pa-cientes se afectan primero las articulaciones, seguidas en meses a pocos años por las lesiones mucocutáneas; del 18-30% de los casos, las lesiones en piel preceden a las articulares, mientras que en el 21-30% restantes ocurren simultáneamente9-11, 18. La latencia, desde el inicio articular hasta la aparición de las lesiones mucocutáneas, oscila de pocos meses hasta los 6 años (promedio de 3 años) 19, 20.

1) Lesiones cutáneas (Figs.:1-4): pequeñas lesiones papuloides, redondeadas, de pocos milímetros a 2 centímetros, color amarillento-cobrizas a rojizo-parduzcas, en número de pocas a cientos, indolo-ras o pruriginosas. Aparecen en la cara (94%), las orejas (76%, sobre todo el hélix), el puente nasal (48%) y el cuero cabelludo (39%, especialmente detrás de las orejas); las manos (91% en el dorso de las manos y zonas periarticulares; 24% en las palmas) y zonas periungueales (26-39%: rodea los pliegues ungueales, en “arrecife de coral”); ade-más puede afectar al cuello (30%), al tronco (27%) y las extremidades (los antebrazos 55%, los codos 39%, los hombros 27%, la cadera 24%, las piernas 18% de los pacientes) con distribución céfalo-cau-

I) Enfermedades de comportamiento biológico variable: 1) Origen dendrítico - Histiocitosis de celulas de Langerhans - Procesos dendríticos secundarios - Xantogranuloma juvenil y trastornos relacionados - Histiocitoma solitario de estirpe dendrítica 2) Origen macrofágico - Sindromes hemofagocíticos a) Primario (familiar o esporádico) b) Secundario (infecciones, tumores, otras causas) - Enfermedad de Rosai-Dorfman - Histiocitoma solitario de estirpe macrofágica - Otros (reticulohistiocitosis multicéntrica entre ellos)

II) Enfermedades malignas: 1) Origen monocitario (leucemias, sarcoma o tumor monocítico extramedular) 2) Sarcoma histiocítico relacionado con células dendríticas (localizados o diseminados) 3) Sarcoma histiocítico relacionado con células macrofágicas (localizados o diseminados)

Tabla 1: Clasificación de las histiocitosis (1).

Figs. 1, 2, 3 y 4: Lesiones cutáneas en manos con compromiso periungueal.

173Maximiliano C. Mestroni y colaboradores

dal (menor número de lesiones en tronco inferior y piernas). En ocasiones se agminan formando pla-cas. La disposición periungueal es casi patogno-mónica (Fig. 1), en el contexto adecuado de daño articular severo; por otra parte, la deformación en el rostro puede ser tan importante que simule la facies leonina de la lepra. Rara vez se ulceran o necrosan y suelen cursar en brotes y remisiones8-10, 18, 19, 21.

2) Lesiones ungueales: predominan la atrofia, las estrías longitudinales, la pérdida del brillo e hiper-pigmentación de las láminas ungueales, causadas por lesión sinovial o de la matríz de las uñas (me-canismo probable: las lesiones en las articulacio-nes interfalángicas distales producen una reacción sinovial que, junto con las lesiones periungueales, afectan la matríz ungueal). Las alteraciones en las manos son mucho más importantes y frecuentes que en los pies22, 23.

3) Lesiones mucosas: con lesiones similares a las cutáneas, aparecen del 33-52% de los pacientes y predominan en labios (30%), mucosa oral (15%), septum nasal (12%), lingual (9%) y gingival (6%)9, 10,

21. Hay un caso publicado con lesiones vulvares y perianales15.

4) Lesiones articulares (Figs.: 5, 6): el dato clave de esta enfermedad es la poliartritis erosiva cró-nica, simétrica, severa y de rápida progresión, usualmente indolora o poco dolorosa (disparidad entre los síntomas y la gran destrucción). Cursa con exacerbaciones y remisiones, en las articulaciones interfálangicas, tanto proximales como distales, de las manos (71-76%); pudiendo dejar una gran incapacidad y deformación residual (artritis mu-tilante en el 11-45% de los pacientes). Además las rodillas (62,5-73%), los hombros (35-64%), las muñecas (45-64%), la cadera (9-61%), los tobillos (9-58%), los pies (6-58%), los codos (29-58%) y la columna (55%) pueden verse lesionadas. El daño de las articulaciones interfalángicas distales de las manos, la rápida evolución y curso autolimitado con gran morbilidad residual (acortamiento de los

dedos con “mano en acordeón”: los dedos pueden volver a la longitud inicial al traccionarlos), la dis-tingue de otros cuadros9, 10, 18-21, 24. Existen algunos casos con escaso daño en las articulaciones25.

5) Lesiones en órganos internos: la naturaleza mul-tisistémica se pone de manifiesto en las lesiones ocasionadas por infiltración de partes blandas y musculares (masas) (Fig. 7), óseas (lesiones líticas, fracturas) (Fig. 8), cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, derrame pericárdico), laríngeas y de vía aérea superior (disfonía), pleuropulmonares (derra-me pleural, intersticiopatías reticulares y nodulilla-res), glándulas salivales (aumento de tamaño), gás-tricas (úlceras), hepáticas y esplénicas (hepatoes-plenomegalia), neurológicas y hematológicas10, 11, 19,

26-35.6) Manifestaciones generales: a veces se acompaña

de fiebre (18%), malestar general, pérdida de peso (39%), debilidad (24%), fatiga, mialgias y miositis, anorexia, linfadenopatías, rinorrea, conjuntivitis y epiescleritis9-11, 18. En ciertas ocasiones presentan un eritema fotodistribuído que simula una derma-tomiositis o un lupus36-39. En algún caso ha simula-do a verrugas, aparecido en zona de herpes zoster previo o se ha asociado con el fenómeno de Köeb-ner40-42.

Figs. 5 y 6: Lesiones articulares.

Fig. 7: Lesiones por infiltración de partes blandas y musculares de las espinas ilíacas.

174 Trabajos originales ► Reticulohistiocitosis multicéntrica

► ASOCIACIONES

Una variedad de patologías (tabla 2) se han publicado aso-ciadas a la reticulohistiocitosis multicéntrica, con grandes dudas en cuanto a la relación causal:

1) Cánceres: tumores malignos, de diversas estirpes, se han asociado en 15-31% de los pacientes, sin llegar a cumplir criterios de síndrome paraneoplá-sico (cáncer de nasofaringe, colon, estómago, pán-creas, urológico, mama, ovario, endometrio, cuello uterino, pene, bronquial, mesotelioma, linfoma, leucemia, melanoma, sarcomas, cáncer de origen desconocido); suelen aparecer dentro de los 2 años del diagnóstico. Su curso, no siempre paralelo a la RHM y la gran dispersión de tumores asociados, hacen que la relación de causalidad no sea clara9,

18-20, 43-57.2) Otros: enfermedades autoinmunes concurrentes

en 6-17% (tiroiditis, síndrome de Sjögren, derma-tomiositis, artritis reumatoidea, esclerosis sistémi-ca, granulomatosis de Wegener, panarteritis nodo-sa, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, vitíligo) diabetes mellitus, tuberculosis activa en 5%, dis-lipemia en 30-60%, paraproteinemia, mielofibrosis idiopática9, 11, 18-20, 43, 45, 46, 58-64.

► ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

1) Laboratorio de rutina: suele presentar un aumento de la ERS (12-68%), anemia (27-55%) e hipercoles-terolemia (5-52%)9, 11, 19.

2) PPD: es positiva hasta en el 56% de los pacientes, pero en general sólo como infección subclínica9.

3) Radiología (Figs. 5, 6): en los inicios, se presenta con lesiones erosivas marginales en “sacaboca-dos”, simétricas, bilaterales y de rápida evolución,

en los cartílagos y huesos subcondrales. Luego da lugar a una amplia destrucción articular y subar-ticular que puede llegar a la resorción completa del cartílago y hueso adyacente, con aumento marcado del espacio articular, en especial en las interfalángicas de las manos9, 11, 19, 20, 45. No suele asociarse con osteoporosis o la formación de os-teofitos19.

4) Líquido sinovial: el rango y tipo de celularidad es muy amplio, con predominio de linfocitos e histioci-tos en los líquidos poco inflamatorios o de polimor-fonucleares en los muy activos19, 65.

5) Otros: el FAN y el FR son positivos en menos del 10%, a bajos títulos; en ocasiones se encuentran paraproteinemias, crioaglutininas, crioglobulinas, anticuerpos anticitrulina, antiRo y antiLa 19, 45, 66.

► HISTOPATOLOGÍA

I) Microscopía óptica (Fig. 9): en lesiones mucocutáneas se observa un infiltrado dérmico, circunscripto no encap-sulado, a veces separado de la epidermis por una estrecha franja libre. Las lesiones tempranas están compuestas de macrófagos y linfocitos, siendo raro encontrar células gigantes típicas; las tardías presentan el patrón caracte-rístico de numerosos macrófagos gigantes (aproxima-damente 50-100 micrómetros), uni o multinucleados con cromatina difusa y nucléolos prominentes, que poseen citoplasma homogéneo a finamente granular, abun-dante, eosinofílico y con aspecto en “vidrio esmerila-do” que tiñe con PAS y Sudan negro, indicando la pre-

Fig. 8: Lesiones óseas líticas, en la cabeza humeral.

I) Dislipemia

II) Cánceres - Carcinomas (mama, estómago, cuello de útero, pulmon, ovario, colon, páncreas, primario desconocido) - Mesotelioma - Melanoma - Sarcoma - Linfoma - Leucemia

III) Enfermedades autoinmunes - Diabetes mellitus - Hipotiroidismo - Síndrome de Sjögren - Cirrosis biliar primaria - Esclerosis sistémica - Vasculitis sistémica - Dermatomiositis - Lupus eritematoso sistémico - Enfermedad celíaca

IV) Embarazo

V) Tuberculosis

Tabla 2: Enfermedades asociadas (37)

175Maximiliano C. Mestroni y colaboradores

sencia de glicolípidos, glicoproteínas y grasa neutra por un probable proceso degenerativo intracelular1,4, 9, 11, 19, 20, 43,

45, 67-71. En lesiones tardías, se presenta un estroma fibroso que envuelve al infiltrado, generado por la activación de los fibroblastos18, 69. En las membranas sinoviales, los ha-llazgos son coincidentes con los de la piel, presentando infiltración de histiocitos y células gigantes uni o multinu-cleadas, a predominio del borde libre articular, donde pro-duce crecimientos sinoviales vellosos dentro de la cavidad articular9. En el resto de los órganos afectados, el cuadro histológico no difiere del comentado.II) Inmunohistoquímica: la proliferación reactiva demues-tra su estirpe histiocítica, de tipo no Langerhans, con la intensa expresión citoplasmática de CD68 en todos los casos y usualmente la negatividad para CD1a, S100, XIIIa y CD341, 4, 11, 71, 72. La constante y fuerte expresión de CD68, puede considerarse como un criterio esencial en el diagnóstico de la RHM; es una glicoproteína de 110kDa relacionada con los gránulos lisosomales y altamente es-pecífica del origen monocítico-macrofágico72.III) Microscopía electrónica: si bien no es estrictamente necesaria para el diagnóstico, esta microscopía permite observar el infiltrado de células histiocíticas grandes, uni o multinucleadas con vellosidades periféricas. El núcleo es irregular y en general polilobulado, con nucleoplasma de densidad intermedia y 1 o 2 nucléolos. El citoplasma contiene 1 o 2 aparatos de Golgi, es rico en mitocondrias, lisosomas, fagosomas y figuras de mielina; del 5-40% de las células del infiltrado tienen inclusiones citoplasmáti-cas pleomórficas, que son estructuras únicas, complejas y consisten en unidades de membranas que rodean áreas electrondensas con vesículas de aspecto autofágico en su interior compatibles con lisosomas. No hay gránulos de Birbeck1, 11, 45, 68, 70, 71, 73.

► ETIOPATOGENIA

La etiología es desconocida, pero las asociaciones des-criptas sugieren que se trataría de una respuesta infla-

matoria anormal de histiocitos a algún/os factores des-encadenantes desconocidos, de base inmunológica. La activación histiocitaria libera IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-alfa, que desencadena la destrucción articular y ósea1, 18, 19, 43, 45. Es posible que por la vía RANKL de los histiocitos, éstos se diferencien a células gigantes multinucleadas tipo os-teoclastos19, 65.

► DIAGNÓSTICO

La RHM debe ser considerada en todo paciente que cur-se con lesiones papuloides acrales y artritis asociada, en especial si afecta las manos (sobre todo articulaciones interfalángicas distales), es de rápida evolución y muy destructiva. Al inicio, esta enfermedad puede sólo mani-festarse en articulaciones o piel, por lo cual la biopsia de la sinovial o lesión papuloide (infiltrado histiocítico CD68 positivo, con CD1a y S100 negativos) llevará al diagnós-tico correcto1, 5, 7, 9, 19, 20.

► PRONÓSTICO

La RHM tiene un curso “caprichoso”, es muy difícil predecir su evolución. Las manifestaciones suelen remitir espontá-neamente en 6-8 años, en promedio, dejando muchas ve-ces una grave morbilidad articular (anquilosis y deforma-ción) y en ocasiones también cutánea (facies leonina). Hay pacientes que fallecen en las etapas tempranas cuando se asocian a tumores malignos (no siempre siguen un curso paralelo con la RHM) o involucran órganos nobles como el corazón9, 11, 20, 32, 45.

► TRATAMIENTO

Varias terapias han sido propuestas para esta enferme-dad, sin embargo ninguna es totalmente satisfactoria y la evidencia que las avala es, cuando mucho, débil (la ciclo-fosfamida parece ser la más promisoria), permaneciendo largamente empírica. Dada su naturaleza severa, el tra-tamiento debe ser agresivo desde el inicio, junto con la búsqueda de alguna de las patologías asociadas descrip-tas previamente (en caso de encontrarla, su tratamiento no asegura la respuesta satisfactoria de la RHM) 19. Antes de iniciar cualquier tratamiento se deberá rastrear para tu-berculosis y posibles tumores asociados según la edad, factores de riesgo, la anamnesis y clínica general; de ser negativos, recién podrán usarse inmunosupresores o dro-gas citotóxicas19. Los AINES sólo logran mejorar la sintomatología pero no alteran la evolución natural, por lo que se los considera paliativos; respecto a los corticoides, la mayoría de las pu-blicaciones sólo demostraron mejoría sintomática y no del curso de la enfermedad, excepto unas pocas19, 74. En los pacientes con un cuadro clínico leve, la hidroxicloroqui-na (200-400 mg/día) asociada a corticoides es una buena opción inicial. En la inmensa mayoría, se deberán utilizar el metotrexate (7,5-25 mg/semana, vía oral), la ciclofos-famida (hasta 200 mg/día, vía oral o en pulsos mensuales

Fig. 9: Histología: Infiltrado dérmico, circunscripto no encapsula-do, con células gigantes típicas.

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intravenosos) o el clorambucilo (0,1 mg/Kg/día, vía oral), ya sea en una pauta secuencial, solos, asociados con cor-ticoides o combinados18-20, 45, 75-79. Otros medicamentos se han utilizado menos frecuentemente, también solos o combinados, como la ciclosporina (4 mg/Kg/día, vía oral), la leflunomida (10 mg/día, vía oral), el alendronato (10 mg/semana, vía endovenosa o 5 mg/día, vía oral; basado en la transformación osteoclástica de los histiocitos a nivel articular, a los cuales inhibiría) o el zoledronato (4 mg mo-nodosis, vía endovenosa)19, 65, 80-84. En los últimos tiempos han ganado aceptación los inhi-bidores del TNF-alfa, como el infliximab (5 mg/Kg/infusión, vía endovenosa, repitiendo a las 2, 4, 8, 12 y 16 semanas) y el etanercept (25 mg/2veces/semana, vía subcutánea), en pautas de droga única o asociada, cuyo mecanismo se relaciona con el bloqueo de la acción del TNF-alfa a nivel articular y en piel, quizá modificando la evolución de esta enfermedad, como lo hace en la artritis reumatoidea18, 19,

85-89. Sin embargo no son eficaces en todos los casos90.

► CONCLUSIONES

1) La asociación con neoplasias malignas podría no ser una mera coincidencia, debiéndose evaluar según la anamnesis, la clínica y la edad.2) El dato histológico clave es el hallazgo de histiocitos grandes, uni o multinucleados, con citoplasma en “vidrio esmerilado”, con inmunomarcación positiva para CD68 y negativa para CD1a y S100.3) Muchos tratamientos se han utilizado, con disímiles re-sultados, pero el metotrexate, la ciclofosfamida, el alendro-nato y los inhibidores del TNF-alfa parecerían ser los más apropiados. La terapia deberá individualizarse y realizarse con rapidez, pues podría alterar el curso de la enfermedad (si bien no puedo afirmarlo con una buena evidencia).4) Como todas las enfermedades raras, existen muchos temas pendientes de investigación: el papel causal de los tumores y enfermedades autoinmunes, la etiopatogenia, la clasificación, el rol de las citoquinas y la eficacia terapéuti-ca en estudios multicéntricos y multinacionales.

Agradecimientos: al profesor José G Casas, por la foto de la anatomía patológica.

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M.C.MestroniDirección de correo electrónico:maximestroni@hotmail.com