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Rete Ematologica Pediatrica
Aggiornamenti: Approccio al neonato con sospetta patologia congenita del globulo rosso
Emil ia Parodi
SC Pediatria e Neonatologia, AO Ordine Mauriziano Torino
Emil ia Parodi
SC Pediatria e Neonatologia, AO Ordine Mauriziano Torino
Rete Ematologica Pediatrica
Aggiornamenti: Approccio al neonato con emolisi e sospetta patologia congenita del globulo rosso
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Sommario
‐ Bilirubina e danno neurologico
‐ Approccio al neonato itterico
‐ Approccio al neonato che emolizza
- Approccio al neonato con sospetta patologica emolitica congenita del globulo rosso
‐ Take home messages
‐ Conclusioni
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Bilirubina e danno neurologico
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il metabolismo della bilirubina
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il kernictero: quadro anatomopatologico
Macroscopico
colorazione gialla dei nuclei della base
Microscopico
necrosi, perdita neuronale, gliosi
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
L’encefalopatia da bilirubina
Kernictero (Encefalopatia cronica bilirubinica)
Patologia neurologica cronica (coreoatetosi, sordità
neurosensoriale, deficit intellettivo, displasia dentale)
Encefalopatia bilirubinica acuta (ABE)
Giorni o settimane dopo l’insulto (Ipotonia e letargia,
seguita da ipertonia e opistotono)
Bilirubin induced neurologic disfunction (BIND)
Comprende anche forme più lievi (sordità, paralisi visiva)
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il kernictero nel III millenio
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il kernictero nei paesi in via di sviluppo
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il kernictero nei paesi industrializzati
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il kernictero in Italia
CRITERI DI INCLUSIONE I neonati da registrare devono presentare una o più delle seguenti quattro caratteristiche: •Bilirubina sierica > 20 mg/dL •exanguinotrasfusione per ittero •encefalopatia acuta da bilirubina •encefalopatia cronica da bilirubina
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Approccio del neonatologo al neonato itterico
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
La gestione del neonato itterico
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
La gestione del neonato itterico
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Polimorfismi promotore HO-1
Deficit di UGT1A1 (glucuronosil transferasi)
Polimorfismi promotore UGT1A1
La gestione del neonato itterico
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Considera i livelli totali di bilirubina, non si conosce il quantitativo libero= non legato all’albumina
Considera tra i fattori di rischio la presenza di emolisi
La gestione del neonato itterico
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Approccio del neonatologo al neonato con emolisi
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Emolisi e danno neurologico
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Emolisi e danno neurologico
A parità di livello di bilirubina il neonato con emolisi ha un rischio aumentato di sviluppare danno neurologico
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Effetto neurotossico diretto del CO
Aumentati livelli di bilirubina libera
Emolisi e danno neurologico
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
La valutazione dell’emolisi
Emocromo e reticolociti
Test di Coombs diretto
LDH, esame urine, siero
Striscio periferico
Bilirubina
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Emocromo e reticolociti (ARC)
Non esistono valori di riferimento specifici per l’epoca neonatale come ARC ma solo come valore %
I reticolociti sono i precursori dei globuli rossi, appena rilasciati nel circolo sanguigno dal midollo osseo
Un aumento della conta reticolocitaria assoluta (ARC) è indicativo di emolisi
La determinazione della ARC non comporta un prelievo aggiuntivo rispetto alla richiesta del solo emocromo
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Test di Coombs diretto (DAT)
Una positività non correla sempre clinicamente con la presenza di emolisi (MEN ABO)
Rileva la presenza di anticorpi fissati sulla superficie del globulo rosso
Viene eseguito su sangue cordonale a tutti i neonati
Risulta positivo solo in caso di emolisi immune
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Valutazione visiva del siero, LDH ed esame urine
Presenza di siero rosato, aumento LDH
Problema della metodica del prelievo (spremitura da tallone) nel neonato
Presenza di Hb in assenza di emazie all’esame urine standard
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Valutazione morfologica dello striscio periferico
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
La valutazione dell’emolisi
Emocromo e reticolociti
Test di Coombs diretto
Esame urine, LDH, siero
Striscio periferico
Bilirubina
Forniscono una stima del rischio di emolisi Non permettono una diagnosi di emolisi
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Livelli di CO di fine espirazione (End-tidal CO)
Durante i processi di degradazione dell’eme vengono prodotti quantitativi equimolari di bilirubina e CO
CO bilirubina
La misurazione dell’ ETCO fornisce una stima diretta dell’emolisi
Al momento non sono commercializzati in Europa strumenti
COSense, by Capnia, Inc, Palo Alto, Calif USA, sper in corso, USA
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Approccio al neonato con emolisi e sospetta patologia congenita del globulo rosso
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Le patologie emolitiche in epoca neonatale
Immune
Difetto enzimatico
Difetto di membrana
Emoglobinopatie
Infezioni
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Il deficit di G6PD: prevalenza
400 Milioni di persone (5% della popolazione mondiale) portatori di una mutazione a livello del gene G6PD
In Italia: valle del Po, Meridione, Sicilia e Sardegna In Sardegna: frequenza media 12,6%; in alcune zone 30%
Le regioni più colpite: area mediterranea, Africa subsahariana, le popolazioni africane e ispaniche in America e l'Asia sudorientale (effetto protettivo nei confronti della malaria).
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Il deficit di G6PD: fisiopatologia
Enzima che catalizza la prima reazione della via dei pentoso fosfati
Fornisce potere riducente alla cellula (resistenza nei confronti dello stress ossidativo) mediante produzione di NADPH e mantenimento del glutatione in forma ridotta
Nel globulo rosso è l’unico sistema di difesa dallo stress ossidativo
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il deficit di G6PD: fisiopatologia
Creazione di ponti disolfuro a livello delle proteine della membrana cellulare
Ridotta deformabilità
Fagocitosi da parte del sistema macrofagico
Ossidazione dell’Hb (corpi di Heinz)
Il globulo rosso, non possedendo mitocondri, dipende totalmente dal ciclo dei pentosi per la difesa dallo stress ossidativo
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Il gene che codifica per la G6PD
Gene sul braccio lungo del cromosoma x
Identificate più di 400 mutazioni e circa 120 varianti della proteina
Variante Mediterranea razza bianca
Variante A- della razza nera
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Il deficit di G6PD: la trasmissione genetica
Cinque possibili genotipi
• Maschio non affetto
• Maschio emizigote affetto
• Femmina non affetta
• Femmina omozigote affetta
• Femmina eterozigote
Esempio di malattia a trasmissione x-linked
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Il deficit di G6PD in soggetti di sesso femminile
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il deficit di G6PD: la diagnosi
Metodo biochimico : analisi quantitativa dell’attività enzimatica della G6PD mediante spettrofotometro (quantitativo di NADPH prodotto da NADP)
Materiale richiesto: 1 provetta in EDTA
L’ attività enzimatica è inversamente proporzionale alla età dei globuli rossi
Esame non attendibile in corso di crisi emolitica acuta (reticolocitosi)
Dubbi teorici relativamente all’attendibilità nel neonato di pochi giorni
Nelle femmine eterozigoti si consiglia la determinazione contemporanea di attività di altro enzima per stimare l’età della popolazione eritrocitaria studiata
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Il deficit di G6PD: la clinica
Crisi emolitiche acute
Iperbilirubinemia neonatale
Assunzione di farmaci
Ingestione di fave
Infezioni
Henna (tatuaggi e capelli), infusione di erbe, naftalina
http://www.g6pd.org/it/G6PDDeficiency-it/SafeUnsafe-it/DaEvitare_ISS-it.aspx
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Il deficit di G6PD in epoca neonatale: iperbilirubinemia
Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Bilirubina > 75% RR: 2.07
Bilirubina > 95% RR: 3.27
Fototerapia RR: 3.54
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il deficit di G6PD in epoca neonatale: kernictero
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il deficit di G6PD in epoca neonatale: kernictero
Incremento dei livelli di bilirubina improvviso, rapido, esponenziale, anche tardivo
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Deficit di G6PD e vitamina K
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il deficit di G6PD: esempio di interazione tra geni e ambiente
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il deficit di G6PD: esempio di interazione tra geni e ambiente
Deficit di G6PD
Fattori ambientali
Difetto di coniugazione
Non problematiche in epoca neonatale
Lieve ittero Ittero da LM prolungato
Ingestione fave, farmaci, infezioni…..
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il deficit di G6PD: esempio di interazione tra geni e ambiente
Deficit di G6PD
Fattori ambientali
Crisi emolitica acuta
Infezioni
Ingestione di fave/erbe/ farmaco ossidanti da parte di mamma nutrice
Pigmentazione cutanea con henna
Conservazione abiti con naftalina
Medicazioni ombelicali (mentolo)
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il deficit di G6PD: esempio di interazione tra geni e ambiente
Deficit di G6PD
Iperbilirubinemia neonatale
Difetto di coniugazione
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Il deficit di G6PD: esempio di interazione tra geni e ambiente
Deficit di G6PD
Fattori ambientali
Difetto di coniugazione
Incremento acuto ed esponenziale, non prevedibile, della bilirubina Elevato rischio di danno neurologico correlato
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Il deficit di G6PD: quando eseguire lo screening?
Incidenza nei maschi: 3-5% WHO Working Group. Glucose-6-phosphate dehydrogenase
deficiency. Bull World Health Organ 1989; 67: 601–611
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Il deficit di G6PD: quando eseguire lo screening?
La conoscenza della condizione di deficit di G6PD consente al neonatologo di impostare una adeguato programma di follow-up per il neonato e un adeguato counseling alla famiglia
Pediatric Provider Insight Into Newborn Screening for Glucose-6-Phosphate
Dehydrogenase Deficiency
Study Design. An electronic survey was distributed to 472 pediatric providers addressing
extent to which they were influenced by the screening program. Results. Ninety-two (20%)
providers responded, of whom 74 (80%) had taken care of G6PD-deficient patients
diagnosed by the screening program. A majority found the diagnosis helpful for patient
management and influential in their management. Most common changes in
management included more counseling on jaundice and follow-up and avoidance of
hemolytic crisis triggers.
Clin Pediatr (Phila). 2014 Nov 10 [Epub ahead of print]
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Take-home messages
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
1
L’iperbilirubinemia severa, il danno neurologico indotto da bilirubina e il Kernictero costituiscono ancora oggi un possibile rischio per il neonato non solo nei paesi in via di sviluppo ma anche nei paesi industrializzati
Take-home messages
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
2
Il neonatologo definisce il rischio e la necessità di trattamento del neonato itterico in funzione del valore assoluto di bilirubina, risultante dell’equilibro tra la produzione e la eliminazione della bilirubina. Sia la produzione che l’eliminazione della bilirubina sono fortemente influenzate da fattori genetici.
Take-home messages
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
3
A parità di livelli di bilirubina, il neonato con emolisi in atto presenta un rischio aumentato di danno neurologico.
Take-home messages
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
4
La valutazione contemporanea di emocromo e reticolociti, bilirubina, test di Coombs e striscio periferico, pur non essendo diagnostica, fornisce una stima della emolisi in atto nel neonato.
Take-home messages
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
5
Il deficit di G6PD è il più frequente deficit enzimatico al mondo e rappresenta ancora una delle principali cause di iperbilirubinemia severa e Kernictero sia nei paesi in via di sviluppo che nei paesi industrializzati.
Take-home messages
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP Orbassano, 23 maggio 2014 - Convegno REP
6
Il gene che codifica per la G6PD è localizzato sul cromosoma x. In caso di Lyonizzazione sfavorevole anche le femmine possono presentare crisi emolitiche sovrapponibili a quelle dei maschi.
Take-home messages
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
7
In epoca neonatale, la concomitante presenza di deficit di G6PD, fattori genetici che condizionano negativamente la coniugazione della bilirubina e fattori ambientali, può determinare la comparsa acuta e imprevedibile, anche tardiva, di iperbilirubinemia e danno neurologico correlato.
Deficit di G6PD
Fattori ambientali
Difetto di coniugazione
Take-home messages
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
8
In Italia non è giustificata l’esecuzione di uno screening neonatale per il deficit di G6PD. Tuttavia, la conoscenza della condizione (o perlomeno del rischio della condizione) da parte del neonatologo permette di impostare un corretto follow-up del neonato e un adeguato counseling alla famiglia.
Take-home messages
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Previa certificazione rilasciata da un Centro Accreditato il soggetto ha diritto all’esenzione RDG010 per patologia rara (Anemie ereditarie)
Nota pratica
Emilia Parodi Torino, 26 febbraio 2015 - Convegno REP
Conclusioni
Grazie per l’attenzione