Resumo de Imunologia - Barbara Ribeiro XLVIII

7/21/2019 Resumo de Imunologia - Barbara Ribeiro XLVIII

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Introduo a Imunologia MdicaMD 244

1. O Sistema Imunolgico O que : o sistema responsvel pelo reconhecimento e pela resposta contra antgenos

potencialmente patognicos. Mantm a homeostasia, juntamente com os sistemas Nervoso eEndcrino.

Como atua: Reage a partculas por meio das Reaes Imunes, as quais seriam,portanto, definidas como reaes a substncias estranhas e a pequenas substncias qumicas. essa resposta imune que determina a aquisio ou no de uma determinada doena, e adurao da mesma.

O que reconhecido: Protenas ou segmentos polipeptdicos, polissacardeos, entreoutros..

2. Primeira linha de defesa

Mais de 85"

dos patgenos tem sua entrada bloquada pela chamada Primeira linha dedefesa, que consiste em Pele, Mucosas, Unhas e Secrees #Lgrima, Saliva e SucoGstrico$. Ou seja, os patgenos no atingem a corrente sangnea.

3. Segunda linha de defesa !O Sistema Imune Inato O que :A linha de defesa inicial contra os microorganismos que entram nas clulas,

consistindo em mecanismos de defesa celulares e bioqumicos que j existiam antes doestabelecimento de uma infeco, e que no mudaro durante toda a vida. Elimina poucomais de 12"dos antgenos.

Componentes celulares:Fagcitos #Macrfagos e Neutrfilos$e Linfcitos NK. Componentes solveis: Sistema Complemento

Caractersticas gerais:. Especificidade: Apesar de no ser to grande quanto a do Sistema Adaptativo, oSistema Inato possui capacidade de reconhecer padres moleculares importantes#PAMP`s$. Assim, diz%se que possui especificidade limitada, sendo capaz de reconhecermicroorganismos que expressam determinado padro molecular, mas no diferenciando%os entre s. . Diversidade: Limitada a certos padres . Tempo de resposta: Imediato . Ausncia de memria . Tolerncia a si prprio

4. Terceira Linha de Defesa ! O Sistema Imune Adaptativo O que : Resposta imune que se desenvolve e estimulada aps exposio a agentes

infecciosos e instalao da infeco. Reconhece antgenos com especificidade e montarespostas. Responsvel por menos de 3"dos antgenos.

Componentes Celulares:Linfcitos B e T Componentes Solveis:Anticorpos Caractersticas gerais: . Especificidade elevada: Linfcitos expressam receptores que so capazes de detectardiferenas discretas entre antgenos distintos; os indivduos no imunizados apresentamcpias de linfcitos com especificidades diversas.

. Diversidade muito grande; ilimitada. Receptores so produzidos pela recombinaosomtica de segmentos genticos . Tempo de resposta: dias

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. Presena de memria . Tolerncia a si prprio Imunidade Humoral x Imunidade Celular: Imunidade humoral mediada por

anticorpos, produzidos por Linfcitos B, e o principal mecanismo de defesa contramicroorganismos extracelulares e suas toxinas. J a imunidade celular mediada porLinfcitos T, que promovem a destruico dos microoganismos presentas em fagcitos ou a

destruio de clulas afetadas para eliminar os reservatrios da infeco. Imunidade Ativa x Imunidade Passiva:Na imunidade ativa, o prprio organismo,aps exposio a determinado microorganismo, encontra meios de elimin%lo. J a passiva, oorganismo infectado recebe anticorpos ou linfcitos especficos para realizar o combate ainfeco. Ambas as respostas so especficas; a passiva mais rpida; a ativa apresentamemria.

5. Conceitos Antgeno #Ag$: Molculas reconhecidas por anticorpos e receptores de linfcitos.

No necessariamente desperta resposta imune. Imungeno:Antgenos que produz resposta imune Tolerncia: Garante que elementos do sistema imune possam reconhecer sem

responder com ativao a um determinado Antgeno; evita leso do hospedeiro duranteresposta a antgenos estranhos.

Especificidade: Garante que cada clone molecular reconhea apeans um tipo deAntgenos; logo, antgenos distintos desencadeiam respostas especficas.

Eptopo: Regio de um antgeno que efetivamente reconhecida pelo receptor doLinfcito ou pelo Anticorpo.

Hapteno: Molcula que, quando isolada, um antgeno sem propriedade imunognica;para que se torne inumognica precisa de associao com outra molcula.

6. Componentes Celulares do Sistema Imune Adquirido6.1 Linfcitos: Expressam receptores de antgenos e circulam, fazendo a imunovigilnciado corpo

Linfcitos B: Assim como Macrfagos e Clulas Dendrticas, os Linfocitos B soClulas Apresentadoras de Antgeno #APC$. Expressam IgM e IgD. So geradas na Medulassea vermelha e tem capacidade de reconhecer antgenos livres #extracelulares$ e sediferenciar em Plasmcito #clula produtora de anticorpos %resposta humoral. Expressa IgG,IgM e IgA$. Por ser nucleada e APC, expressa respectivamente MHC I e II.

Linfcitos T: So clulas de imunidade celular que reconhecem antgenosintracelulares, destruindo%os ou destruindo as clulas infectadas. No produzem anticorpos.

Alm disso, s so capazes de reconhecer antgenos que j esto ligados a uma protena

MHC, e esto, consequentemente, na superfcie celular Linfcitos T Helper: Secreta citocinas capazes de ativar outras clulas do sistema

imune e desencadear uma resposta inflamatria. Expressam receptores CD4 #linfcitosTCD4+$

Linfcitos T Citotxico/Citoltico #CLT$: Reconhecem antgenos presentes emclulas do hospedeiro e matam%na, por meio da lise de sua membrana plasmtica. Provem doslinfcitos que expressavam receptores CD8 #TCD8+$, e se proliferaram e diferenciaram.

Linfcitos NK: Pertencem a resposta imune inata, reconhecem e destroem clulasinfectadas. Sua variedade de receptores de membrana mais limitada.

Doenas:

Sndrome do Linfcito Nu: Deficincia na expresso de MHC II faz com que aatividade APC dos linfcitos B, Macrfagos e Clulas Dendrticas falhe. Sendo assim, os T%Helper no sero estimulados e no estimularo resposta imune adquirida. S umtransplante de medula resolve

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HIV: Tem tropismo por Linfcitos TCD4+. Inativando%os, ele provoca falha nosistema imune, que, ao mesmo tempo, fica incapacitado de destruir essas clulas infectadas#as clulas T que regulam essa destruio$.6.2 Clulas Dendrticas: Capturam antgenos do meio externo, transportam%nos para osrgos linfides, apresentando%os para os Linfcitos T. So as APCs mais eficientes,expressando MHC II e TLR

6.3 Macrfago/Moncito:Fazem parte da defesa fagocitria, alm de tambm atuar naresposta inflamatria secretando citocinas e quimiocinas e no remodelamento tecidual apsinfeces #proteases e quimiocinas$. Os Moncitos so fagcitos que circulam livres pelacorrente sangnea; ao migrarem para os tecidos, transformam%se em Macrfagos.

7. Viso geral de uma resposta imuneImunidade Natural. Bloqueio da entrada de microorganismos pelas barreiras de epitlio contnuo. Macrfagos do tecido sub%epitelial: fagocitose, reconhecimento e ativao de clulas#citocinas, as molculas mensageiras do sistema imune, por recrutarem leuccitos ao localda infeco$

. Acumulao de Leuccitos: Inflamao

. Protenas plasmticas do sistema complemento: lise de micrbios, revestimento parapermitir fagocitose, etc.

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Imunidade Adquirida. Anticorpos se ligam aos microbios extracelulares, bloqueiam sua capacidade de infectarclulas e promovem sua subseqente fagocitose. Fagocitose, estimulada por T%Helpers. CLTs destroem clulas inascessveis aos anticorpos

7.1 Ativao de Linfcitos T e Imunidade Celular: Aps reconhecimento de

complexos peptdeo%MHC apresentados na superfcie de clulas dendrticas e de molculascoestimuladoras, os linfcitos T%Helper CD4+ proliferam e se diferenciam em clulasefetoras, secretoras particularmente de citocinas. Interleucina%2 atua estimulando aproliferao de outros linfcitos ativados por microorganismo; certas citocinas estimulam aproduo de Ig%E, e ativam leuccitos #eosinfilos$, os quais eliminam parasitam muito

grandes para serem fagocitados. J os Linfcitos CD8+ ativados proliferam e se diferenciamem CLTs.7.2 Ativao de Linfcitos B e Imunidade Humoral:As clulas B fagocitam antgenosproticos, degradam%nos e exibem peptdeos ligados a molculas MHC parareconhecimento pelas T%Helper. Essas, a seguir, ativam as Clulas B, que proliferam e sediferenciam em clulas que secretam diferentes tipos de anticorpos com funes especficas.Enter esses, esto anticorpos Ig%E, Ig%G e Ig%A. Anticorpos ligam%se aos microorganismosimpedindo%os de infectarem clulas #bloqueando a infeco antes de ela se estabelecer$, almde ativar o sistema complemento e facilitar a fagocitose #Ig%G transforma microbios emalvos fceis e tem papel importante na gestao, quando transportado atravs da placenta$.

8. Tecidos do Sistema Imune Tecidos Linfides: Tecidos anatomicamente definidos que concentram Linfcitos e

APCs e para os quais os antgenos estranhos so transportados.8.1 Tecidos Linfides Primrios: Locais de desenvolvimento de Linfcitos, alm de suamaturao e posterior seleo, de acordo com a capacidade de no reconhecer nem agradir o

que prprio #Tolerncia central$. Constitudos por Medula ssea e Timo, quando na vidaadulta. Na embriognese, so o Fgado e o Bao.8.2 Tecidos Linfides Secundrios: So os locais onde ocorre a sensibilizao dosLinfcitos com Antgenos;recrutamento de linfcitos

virgens #nave$ e captao deantgenos, proliferao delinfcitos, diferenciao eseleo #tolernciaperifrica$ . Basicamente,ocorre a interao entre

linfcitos e APCs, e suasconseqncias. Inclui Tecidoslinfides difusos, agregadoslinfides #Tonsilas e Placas dePeyer$, Bao e Linfonodos.

9. Medula ssea: H e m a t o p o e s e : a

principal funo da medulassea vermelha do adulto,

sendo que a assumeprogressivamente com o desenvolvimento de um indivduo. Ocorre principalmente nos ossochatos e estimulada por citocinasde clulas do estroma e macrfagos da medula, ou porlinfcitos T estimulados por antgenos e macrfagos ativados por microorganismos #forma de

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reposio de leuccitos perdidos$. Quando a medula lesada, ou quando h uma necessidadede maior pruduo de clulas, o fgado e o bao so recrutados. o stio de desenvolvimentoe maturao dos Linfcitos B.

10. Timo: o local de desenvolvimento dos Linfcitos T Caractersticas gerais: Localizado no mediastino anterior superior, ele dividido em

dois lobos. Cada Lobo dividido em mltiplos Lbulos por septos fibrosos, e cada lbuloconsiste em um crtex fibroso e uma medula interna Funcionalidade: De 2 anos a idade adulta ele passa de 10^10 linfocitos ao ano a 10^8

linfocitos ao ano. Aspectos nutricionais controlam sua funo, de forma que uma m nutriogeraria: Atrof ia #Morte de CD4+ CD8+ do crtex$ e Reduo da proliferao deTimcitos;reversveis pela realimentao. Uma desnutrio, por sua vez, geraria um dficit nometabolismo, o que no s acarreta em problemas de diviso celular, diferenciao,transcrio e apoptose, mas tambm, devido principalmente a carncia de Zinco, interfere nafuncionalidade do Timo #Timolina requer zinco. ele responsvel pela induo dacitotoxicidade, entre outros$.

A vitamina A aumenta a diferenciao de Linfcitos DP em CD4+; o Acido Flicopode inibir a capacidade de proliferao dos Linfcitos CD8+; A Vitamina B12 interfere nasereo de Imunoglobulinas; Vitamina C, envolvida no colgeno, pode acarretar alteraesde membrana que dificultam interao entre clulas. Enfim.

Perdas funcionais: Causadas pela idade, por doenas, nutrio, radiao,Quimioterpicos, HIV. Desnutrinos, obesos e diabticos tem amis infeces, doenasinflamatrias e auto%imunes.

Crtex e Medula: Enquanto o crtex possui uma vasta coleo de Linfcitos T, amedula contm uma populao maisesparsa de linfcitos. Alm delinfcitos, Clulas epitelias da cortical

e clulas dendrticas se encontram noTimo. Timcitos: So os linfcitos T

do Timo, em vrios estgios dedesenvolvimento. As clulas imaturasda linhagem T entram no crtex doTimo e interagem com CluasEpite l i a i s #Seleo Posit iva $ ;dependendo de sua viabilidade, elessobrevivem e migram para a medula,onde interagem com Clulas

Dendrticas #Seleo Negativa$. Apssofrerem novo reconhecimento equal i f icao, caso sobrevivam,tornam% se desenvolvidas econsequentemente, aptas a deixar orgo em direo a correntesanginea e aos rgos perifricoscomo Linfcitos. Ou seja, so doisprocessos de seleo para que osTimcitos se tornem Linfcitos T.

Mais sobre isso na parte de seleolinfocitria.

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11. Linfonodos e Sistema Linftico: Os Linfonodos esto dispostos ao longo do sistemade drenagem linftica, ou seja, o sistema que absorve e drena o lquido dos espaosintersticiais. Recebem, portanto, vasos aferentes, provenientes dos tecidos, que contmmicroorganismos e partculas estranhas que, eventualmente, entram no organismo emquesto e entram no sistema linftico com ou sem auxlio das clulas Dendrticas. Os

linfonodos por sua vez funcionam como filtros, recebendo todos os antgenos capturados. Ao chegar ao linfonodo. a clula dendrtica pode apresentar antgenos aosLinfocitos T naive, iniciando uma resposta imune adquirica, ou aos linfcitos B, iniciandouma resposta humoral.

Estrutura Geral:Um Linfonodo composto por crtex e medula, e cercado poruma cpsula fibrosa, atravs da qual penetram inmeros vasos aferentes. Na camadamais externa do crtex existem agregados celulares chamados Folculos; alguns possuemuma rea central chamada Centro Germinativo, outros, que no o possuem, so osFolculos Primrios

Folculos: So as zonas de clulas B dos linfonodos. Folculos primrios contmprincipalmente linfcitos B Naives desenvolvidos; os centros germinativos, em respostaa estimulao antignica, desenvolvem resposta: proliferao e seleo de clulas B queproduzem anticorpos e gerao de clulas B de memria. Os linfcitos T estolocalizados principalmente abaixo e mais centralemnte aos folculos, nos cordesparacorticais

Citocinas: So elas que determinam essa segregao anatmica dos diferntes tipos delinfcitos. Linfocitos T Naive,por exemplo, expressam o receptor CCR7, que liga asquimiocinas CCL19 e CCL21, produzinas nas zonas de clulas T. As cluals endrticas,por sua vez, tambm expressam tal receptor e, consequentemente, migrem para omesmo local que as clulas T naive, possibilitando a apresentao de antgenos demaneira adequada.

Disfunes na drenagem: Ps infecciosa, traumtica, parasitria, neoplsica,cirurgica por remoo de linfonodo,...

12.Bao: Gerais: Situado no quadrante superior esquerdo, ele o principal local de respostas

imunolgicas a antgenos provenientes do sangue. suprido por uma nica artriaesplnica que se ramifica. As regies do Bao ricas em Linfcitos, as Polpas Brancas, soorganizadas em torno das artrias.

Polpa Branca: Tem arquitetura cemelante a um Linfonodo, com regies distintas deLinfcitos B e T. responsvel por promover respostas imunes adquiridas aos antgenostransportados pelo sangue, sendo que as disposies de clulas B, T e APCs promovem

as interaes necessrias para o desenvolvimento eficiente de uma resposta imunehumoral.

Polpa Vermelha: Contituda por ramos arteriolares da artria esplnica dispersosentre grandes nmeros de macrfagos, eritrcitos, clulas dendrticas, linfcitos eclulas plasmticas. Os macrfagos retiram microoganismos e hemcias lesadas dosangue. Funciona como filtro do sangue, retirando da circulao aqueleasmicrooaganismos que no foram capturados por macrfagos e no foram levados aoslinfonodos.

o principal local de fagocitose de microorganismos recobertos de anticorpos#Opsonizados$. As APCs capturam os antgenos transportados pelo sangue.

13. Outros:13.1 Amigdala13.2 Adenide

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13.3 Placa de Peyer13.4 Apndice: Submucosa do sistema digestrio mais baixo.

14. Apresentao e Reconhecimento de Antgenos: Linfcitos T s reconhecemestruturas primrias de protenas, o que significa que depende da apresentao do antgenoj quebrado por outra clula prpria #Restrio ao MHC Prprio$. Os anticorpos e

Linfcitos B, por sua vez, reconhecem estruturas tercirias e quaternrias de protenas.14.1 Complexo Principal de Histocompatibilidade #MHC$ Gerais:O MHC um locus gnico que codifica protenas especializadas na funo de

apresentao de antgenos associados a clulas para linfcitos T, possibilitando uma respostaimune adequada aos tecidos que no pertence ao ser em questo. So genes altamentepolimrficos, cuja descoberta partiu da observao de que indivduos transplantadosapresentavam anticorpos contra leuccitos presentes no rgo em questo. Como osanticorpos atacavam leuccitos, receberam o nome de HLA #Human Leucocyte Antigen$.Posteriormente descobriu%se que os genes HLA eram, na verdade, genes do MHC classe I,que leuccitos expressavam.

Existem dois tipos principais de produtos dos genes MHC: as Molculas Classe I,expressas por todas as clulas nucleadas do corpo, e as classe II, expressas pelas APCs;testam antgenos endgenos e exgenos, respectivamente. MHC I apresenta antgenos aoslinfcitos citolticos CD8+ #CLTs$, enquanto MHC II os apresentam `as THelpers CD4+.Linfcitos interagem com as molculas MHC por meio de receptores TCR associados amolculas CD4 ou CD8, de forma que no reconhecem antgenos livres.

Propriedades dos genes e molculas de MHC:.Complexo gnico polimrfico localizado no

cromossomo 6

.Expresso codominante de genes herdados dospais, de forma a maximizar o nmero de molculasdiferentes de MHC

.Genes para MHC I e MHC II, e cada um delescodifica protenas estruturalmente distintas, mashomlogas.

MHC Classe I:As molculas de MHC I consistem em duas

cadeia polipeptdicas ligadas de forma no covalente;uma cadeia !, codificada pelos genes MHC, e uma

cadeia 2 microglobulina. Nessa estrutura, cerca de3/4 da protena se extende para o memio extracelulare uma poro hidrofbica atravessa a membrana. O

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peptdeo a ser expressado deve possuir entre 8 e 10 aminocidos, e reconhecido porlinfcitos TCD8 que se liga ao segmento!3.

Cada indivduo apresenta dois alelos de cada gene #HLA%A, HLA%B e HLA%C$, sendoque um herdado do pai e outro, da me. Assim, cadaindivduo pode possuir at 12 alelos distintos dos

genes de MHC I, que se combinam de forma a

produzir at 6 diferentes estruturas de molculas declasse I. A variabilidade do sistema enorme. expresso por todas as clulas nucleadas do

indivduo e apresenta antgenos sintetizados naprpria clula.

MHC Classe II: composto por duas cadeias polipeptdicas

ligadas de forma no covalente #! + $, sendo queambas so codificadas por genes do MHCpolimrfico #HLA%P, HLA%Q e HLA%R$. Apresentampeptdeos que apresentem entre 13 e 18 aminocidos,e o dominio 2 faz a ligao com os linfcitos TCD4.

Cada indivduo apresenta tambm dois alelos de cada gene, podendo possuir at 12alelos distintos dos genes MHC II, codificando para at 6 diferentes estruturas.

expresso em clulas apresentadoras de antgenos #Macrfagos e linfcitos$ eapresentam antgenos fagocitados e processados, extracelulares.

Semelhanas entre as molculas de MHC:.Tanto as molculas de MHC I como as de MHC II apresentam sequentaspopipeptdicas, seja elas polimrficas ou no, que so ligadas de forma no covalentecom um stio de ligao para peptdeos, e apresentam%se ancoradas a membranaplamtica

.Ambas tem a funo de apresentar peptdeos a Linfcitos T, embora MHC Iapresente peptdeos ENDGENOS a linfcitos TCD8+ e MHC II apresentepeptdeos EXGENOS para Linfcitos TCD4+..Genes apresentam polimorfismo gentico e codominncia..A ligao de MHC ao peptdeo de baixa especificidade e no discrimina o prpriodo no prprio, sendo que essa funo dos receptores TCR, expressos nos linfcitos..A regulao transcripcional dos genes MHC pode sofrer regulao negativa oupositiva, dependendo das demandas imunolgicas do organismo. Citocinas, porexemplo, estimulam a transcrio; estmulos inflamatrios e imunolgicos estimulamessa transcrio..Uma nica molcula de MHC pode ligar vrios peptdeos diferentes, mas um de cada

vez; j os receptores TCR so bastante especficos. A ligao peptdeo%MHC estvel,de forma a possibilitar que as poucas clulas T especficas para tal antgenos olocalizem.

Cada indivduo possui at 12 variantes de MHC Relao ente a expresso de MHC e a funo de Linfcitos T:

MHC I expresso em todas as clulas nucleadas e reconhecido por LinfcitosTCD8+; a funo efetora dessas clulas eliminar clulas infectadas por microorganismosintracelulares, como os vrus. J que eles podem infectar qualquer clula, importante que oMHC I esteja em todas as clulas nucleadas do corpo.

No caso dos linfcitos TCD4+, eles reconhecem antgenos apresentados por um

nmero mais restrito de clulas, seguindo da para a ativao de macrfagos ou linfcitos B,os quais eliminam microorganismos extracelulares por diferentes meios. Sendo assim, as

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molculas de MHC II so expressas principalmente nas clulas apresentadoras de antgenos,nos rgos linfides perifricos.

MHC e a evoluo:Com a variabilidade gentica, o polimorfismo dos genesMHC se acentua ainda mais, possibilitando que o indivduoexpresse molculas de MHC que se ligam aos mais diversos

peptdeos. Assim, um nmero muito maior de patgenos emicroorganismos pode ser reconhecido e apresentado aosistema imune.

14.2 T Cell Receptor #TCR$: Gerais:

O TCR o receptor de Clulas T que reconhececomplexos MHC%Peptdeo. Ele est disoisto em formade um Complexo, juntamente com protenas invariveisCD3 e outra. ele que inicia a sinalizao que ativa asclulas T #no tem funo efetora por s s$. Todos oslinfcitos apresentam os mesmos tipos de TCR, diferindo quando aos correceptores.

Estrutura:Heterodmero que consiste em duas cadeias polipeptdicas trasnmembrana #!e $,

digadas covalentemente. Cada cadeia consiste em um domnio N%terminal varivel #V$ eoutro constante #C$. No forma ligao estvel com o MHC, o que justifica a presena demolculas de adeso, tambm dispostas na superfcie celular das clulas T.

Funo: Interage com MHC e reconhece antgenos.14.3 CD4 e CD8 !Correceptores:

Gerais:So protenas monomricas transmembrana expressas em linfcitos que se ligam as

regies no polimrficas das molculas de MHC e trasduzem os sinais pelo complexo TCR.No so expressas simultaneamente pelos linfcitos maduros. Estrutura:

O CD4 expresso como um monmero na superfcie das clulas T perifricas e dosTimcitos, podendo tembm ser encontrado em fagcitos mononucleares e em algumascluals dendrticas. Ele se liga ao MHC classe II.

J o CD8 existe na maioria das vezes como heterodmeros ligados por pontesdissulfeto, compostos de duas cadeias, CD8 !e CD8. Liga%se ao MHC classe I.

Funo:Os correceptores intensificam a sinalizao do TCR, ligando%se ao MHC e

reconhecendo parte dos mesmos ligantes que os receptores de antgenos. Alm disso,

permitem reconhecimento e respostas distintas de linfcitos aos MHCs I e II; ou seja, naausncia de correceptores, os linfcitos no so restritos `as classe I ou II de MHC; So elesque definem qual molcula funcionar como apresentadora de antgenos para linfcitos.Sendo assim, CD4 e CD8 so necessrios para a maturao e ativao dessa clulas.14.4 Molculas antignicas:A maioria dos Linfcitos T reconhece apenas peptdeos; jos Linfcitos B reconhecem peptdeos, cidos nuclicos, polissacardeos, lipdeos epequenas substncias qumicas. Sendo assim, a resposta imune celular induzida apenas porantgenos proticos. Os Linfcitos T reconhecem ainda alguns resduos polimrficos doMHC, de forma que podem distinguir MHC prprio do estranho, caracterstica quedetermina a compatibilidade ou no de um enxerto.

14.5 Clulas Apresentadoras de Antgenos#

APCs$

: APCs na ativao de clulas T:

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Elas convertem antgenos proticos em peptdeos #Processamento do Antgeno$e osexibem em sua superfcie celular pela associao com o MHC, possibilitando seureconhecimento pelos Linfcitos T. Alm disso, algumas APCs oferecem estmulos `asclulas T #coestimuladores$.

Funo:Como o prprio nome diz, apresentam antgenos aos linfcitos T. Essa funo

estimulada pela exposio a produtos microbianos, de forma que, sob esse estimulo, osreceptores semelhantes a Toll #TLR$ aumentam a expresso de molculas MHC ecoestimuladores. A partir da, a apresentao de antgeno se intensifica e as APCs passam aproduzir citocinas que estimulam respostas das clulas T. Alm disso, clulas dendrticas eMacrfagos que so ativados por micrbios expressam receptores a quimiocinas queestimulam sua migrao para os locais de infeco amplificando ainda mais a apresentaode antgenos e ativando mais clulas T.

Clulas:Clulas Dendrticas ativam CD4+ e CD8+; Macrfagos apresentam antgenos a CD4+

diferenciados na fase efetora da imunidade celular #e os T%helpers os ativam para eliminar osmicroorganismos$; Linfcitos B apresentam antgenos as clulas T%Helpers duranteimunidade humoral. Todas apresentam MHC II, podendo estimulas Clulas TCD4. Comrelao as Clulas Dendrticas, so as nicas cuja funo principal a apresentao deantgenos.14.6 Macrfagos:

Origem:Clulas pluripotentes na Medula ssea se diferenciam em clulas da linhagem

Mielide; da, se diferenciam em Moncitos, que caem na corrente sangnea. Os moncitospossuem um ncleo nico que ocupa cerca de 50" do volume da clula e citoplasma

granuloso, contendo lisossomos, vacolos fagocticos e filamentos esquelticos. Elespossuem vida longa e circulam pela corrente sangnea mesmoq ue no haja infeco. Uma

vez que entrem nos tecidos, essas clulas maturam e se tornam Macrfagos, os quais passama executar funo imune. Caractersticas Gerais:

Macrfagos so clulas grandes e irregulares, com ncleo central, citoplasmavacuolizado e emitindo pseudpodes. Participam da imunidade inata #sua fase tardia$ eadquirida como principais clulas fagocitrias. So pouco especficos e no possuemcapacidade de memria. Sua resposta aos microorganismos quase to rpida quanto a dosneutrfilos, contudo, eles no so terminalmente diferenciados; ou seja, macrfagos podemsofrer diviso celular em um local inflamatrio.

Funes:Imunidade Natural: Fagocitose de microorganismos e produo de citocinas que

ativam e recrutam outras clulas inflamatrias #produzem mediadores inflamatrios$.Durante a fagocitose, h ainda a produo de intermedirios reativos de oxignio #ExplosoRespiratria$e nitrognio que tambm lesam o patgeno. Imunidade Adquirida:APCs, como j descrito: Apresentam antgenos para TCD4+;essas, ativam os macrfagos para que destruam os microorganismos fagocitados.

Macrfagos residentes so encontrados em todos os rgos, mesmo sem a ocorrncia deuma infeco; de acordo com o rgo que habita, ele apresenta uma determinadacaracterstica:

Micrglia: Esto em grande proporo no crebro, representando at 20" docontdo celular do mesmo. ativada por mecanismos que invadem o crebro e

proliferam rapidamente; removem neurnios mortos.Clulas de Kup%er: Residem no fgado e fagocitam partculas estranhas que chegampelo sistema Porta. Alm disso, so responsveis pela destruio de hemciassenescentes.

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diversidade desse ltimo sistema, seus receptores so bastante especficos, podendodetalhar estruturalmente os antgenos microbianos, a variando de acordo com aespecificidade do linfcito.

Receptores de Reconhecimento de Padro:Receptores semelhantes a Toll #TLR$:Classificados de 1 a 9, econhecem padres

moleculares de vrios microorganismos e so expressos em Macrfagos, Clulas Dendrticas,

Meutrfilos, Clulas Epiteliais Mucosas e Clulas Endoteliais. Eles so encontrados nasuperfcie celular e em membranas intracelulares, sendo portando capazes de reconhecermicrbios em diferentes localizaes. A partir do momento em que reconhecemdeterminado padro, eles ativam uma entre diversas vias de sinalizao #dependendo doantgeno$que leva, `a ativao de fatores de transcrio, resultando, em ltima instncia, naexpresso de genes importantes para respostas imunes naturais #genes que codificamcitocinas, quimiocinas e molculas de adeso, por exemplo$

Lectinas tipo C: Reconhecem estruturas de carboidratos encontradas nas paredescelulares dos microorganismos, mas no de clulas de mamferos. O Receptor de Manose amais conhecida,que desempenha um papel na fagocitose de micrbios.

Receptores Scavenger #Depuradores ou Varredores$: Responsveis pela captao delipoprotenas oxidadas para dentro das clulas. Eles desempenham papel patolgico na

gerao de clulas de espuma carregadas de colesterol na Aterosclerose.Receptores a N!Formil Met!Leu!Phe:Reconhecem peptdeos curtos que contem

resduos N%formilmetionil, presentes em protenas bacterianas. FPR expresso pormacrfagos e pertence a classe de receptores que atravessa 7 vezes a membrana, sendo entoligado a uma protena G.

NLRs: Molculas citoplasmticas que servem como sensores intercelulares deinfeco bacteriana.

Receptores de FC: Reconhecem a regio FC de um anticorpo que estpossivelmente revestindo o microorganismo #Opsonizao$. Se esse for o caso, os

macrfagos o fagocitam.14.Desenvolvimento dos Linfcitos:

15.1 Repertrio Imunolgico: a coleo individual de elementos do sistema imuneadaptativo que permite reconhecimento e resposta especfica contra os mais diversos tiposde antgenos presentes na natureza. o conjunto dos receptores e, consequentemente, deespecificidades dos linfcitos B e T. A Imunocompetncia depende de um repertrioimunolgico amplo e funcional15.2 Propriedades da Resposta imune Adaptativa:

Especificidade. Falha: febre reumtica, Scarlatina Diversidade. Falha:imunodeficincia

Tolerncia. Falha: Doena Auto%Imune Memria. Falha: Resposta mais lenta e no to eficiente Auto%Limitao: o sistema imune, eliminado o patgeno, adequadamente desligado,

ou seja, no tempo e na potncia certos. Falha: citocinas e outros mediadores perpetuam,gerando alergia, asma, etc.

15.3 Geral sobre o desenvolvimento dos linfcitos:Clulas tronco pluripotenciais namedula #HSC$ amadurecem e, eventualmente, tornam%se progenitores linfides comuns#CLPs$, as quais podem dar origem a Clulas B, T, NK e algumas Dendrticas. Clulas B sedesenvolvem principalmente na Medula e Clulas T, no Timo. A opo por uma das duaslinhagens depende de instrues recebidas da superfcie celular, seguida da induo de

regladores especficos da transcrio que estimulam o CLP a assumir um caminhodeterminado. Inicialmente, ocorre uma grande proliferao dos progenitores, estimuladaprincipalmente pela Citocina Interleucina%7 #IL%7$, de modo que um repertrio diverso de

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linfcitos possa ser criado. Esse repertrio diverso depende diretamente de um receptor deantgeno que nico e especfico Com esse propsito, genes funcionais dos receptores soproduzidos nas clulas B e T imaturas por um processo de Rearranjo Gnico, o qual gera um

grande nmero de xons que codificam a regio varivel do TCR. Ou seja, antes datranscrio do segmento varivel do TCR, as bases so embaralhadas, gerando uma enormediversidade de RNAm e, consequentemente, de pores de TCR #1015$.

Esse processo de desenvolvimento, at mesmo por envolver rearranjo de bases, bastante suceptvel a erros. Para corrigi%los, existem os sistemas de Seleo. Precursores de Linfcitos T, no caso, chegam ao Timo pela orientao de quimiocinas.Eles chegam na forma de Linfcito DN #Duplo Negativo; no possui receptores nem CD4,nem CD8$ e se instalam na poro cortical do rgo. Por ao de citocinas produzidas porClulas Epiteliais, os Timcitos entram em mitose, recombinao gnica, e comeam aexpressar receptores TCR e Reeptores CD4 ou CD8, tornando%se Linfcitos DP #DuploPositivo$15.4 Seleo Positiva:Por interaes com as Clulas Epitelias do Timo, os Timcitos temsua estrutura, funo e seu MHC checados. Esses, por ao quimiottica, percorrem ocrtex, interagindo com clulas epiteliais que lhes apresentam vrios peptdeos prprios, viaMHC I e II, e, os que os reconhecem de forma adequada, so selecionados. Quando a clula apresenta um antgeno via MHC I, o linfcito usa seu receptor CD8;estar destinado a se diferenciar em Citotxico, caso selecionado. Ao contrrio, quando aClula Epitelial utiliza o MHC II, o Linfcito DP utiliza os receptores CD4, e, portanto, setornar um Linfcito T%Helper. Em ambos os casos os Linfcitos deixam de ser DP epassam a ser um Linfcito SP #CD4+ ou CD8+$; eles adquirem identidade imunolgica e setornam capazes de reconhecer o Prprio.15.5 Seleo Negativa:Aps passarem pela seleo Positiva, os Linfcitos SP migram paraa Medula e l sofrem um processo de Seleo Negativa #Clulas Dendrticas$, no qual osLinfcitos auto%reativos #aderem%se ao prprio com ligaes estveis$ so eliminados.

Garante a Tolerncia Central A ausencia de seleo positiva leva a morte #ela impede a apoptose das clulas quepromovem ligaes fracas$. A propria Seleo Negativa elimina algumas cluas.

Aps passarem pelas duas selees, os Linfcitos SP so jogados na corrente sangneae se dirigem para os Linfonodos e Bao para a ativao de suas funes efetoras. Essaativao de da, basicamente, pela APC de Clulas Dendrticas, alm de exposio amolculas co%estimuladoras e citocinas. Os Linfcitos TCD4 podem se diferenciar em

vrios tipos de Linfcitos, estando o Th1 e o Th2 entre eles; os TCD8 se diferenciamem Citotxicos. Com a AOC, eles se proliferam e migram, ativos, para o local dainfecnao; aps o combate, sofrem apoptose.

15.6 Perda do Repertrio Imunolgico: Se d por processos fisiolgicos#envelhecimento$ou Patolgicos #quimioterapia, transplante de MO, HIV$15.7 HIV:Afeta, em ordem: T%efetoras, T%memria, T%regulatria, Naive perifrica, Naivedo Timo

16. Clulas Dendrticas: Caractersticas:

Originam %se da linhagem Monoctica; possuem vrios prolongamentoscitoplasmticos. Expressam diversos receptores de membrana. Residem em rgos linfidesprimrios e secundrios, apitlio da pele, TGI,... Funo:

Desempenham papel importante na imunidade Natural, na captura de antgenos e seutransporte para rgos linfides perifricos; l, atuam como APCs #so as principais APCs,nicas que ativam clulas T Naive$, sendo, ento, uma ligao com a imunidade adquirida.Induzem a ativao, proliferao e funcionalidade de clulas T. Atuam ainda no

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desenvolvimento de Linfcitos, induzindo tolerncia aos antgenos prprios na SeleoNegativa #transferem antgenos perifricos a medula$e eliminando os auto%reativos.

Tanto clulas dendrticas portadoras de microorganismo, quando clulas T, expressamreceptor de quimiocinas CCR7. Consequentemente, migram para o mesmo local norgo linfide, e podem entrar em contato.

Clulas Dendrticas tambm podem ingerir clulas infectadas e apresent%las aos

linfcitos TCD8+.

17. Anticorpos:17.1 Definio: So glicoprotenas produzidas por plasmcitos em resposta a umdeterminado estmulo. So agentes da imunidade Humoral, visando combatermicroorganismos extracelulares e toxinas microbianas. Eles podem existir ligados `asuperfcie celular de Clulas B, atuando como Receptores BCR, ou livres na circulao, nostecidos e nas mucosas.17.2 Funes: Os anticorpos secretados atuam na fase efetora da imunidade humoralligando%se aos antgenos e desencadeando vrios mecanismos efetores que os eliminam.Neutralizam micrbios e toxinas, bloqueando sua habilidade de se ligar, infectar e danificarclulas do hospedeiro; ativam o Sistema Complemento; opsonizam patgenos; entre outras.17.3 Origem:Linfcitos B so as nicas clulas que produzem anticorpos. Sob estmulo,eles se diferenciam em Plasmcito nos rgos linfides e na medula ssea e passam asecretar anticorpos. Os anticorpos agem no exclusivamente nos locais emq ue so

produzidos.17.4 E str utur a : Cadaimunoglobulina compostapor quatro cadeispolipeptdicas, sendo duaspesadas identicas #H$ e duas

leves identicas #L$; As cadeiasleves so ligadas entre si e comas Pesadas por meio de Pontesdissulfeto; assim como aspesadas. A cadeia leve composta por uma regioconstante C e uma varivel V; apesada, por uma varivel V etrs constantes C. Cada cadeiadessas se dobra em Domniosde Imunoglobulina, mantidos

tambm por pontes dissulfeto. Alm disso, existe uma regio de dobradia que confereflexibilidade a molcula.Regies Fab e Fc: As regies Fab so identicas entre si, mas apresentam uma regio

varivel entre molculas diferentes, que confere a especificidade para a ligao com umaAntgeno. as regies Fab so, portanto, regies especializadas na identificao dos Antgenose em sua ligao, bloqueando seus efeitos. J as regies Fc so constantes e compostasexclusivamente por cadeia pesada. Elas so responsveis pale maior parte da funo efetorados anticorpos, alm de conterem a regio de ligao com os receptores de anticorpos.Dentro das Regies Variveis, tanto de cadeias H quanto L, existem regies denominadasRegies de Complementaridade #CRDs$, as quais so regies hipervariveis que contribuem

para gerar diferentes especificidades para ligao com antgenos. Com releo as Cadeias Leves, so elas que determinam a variedade da ligao comantgenos e podem ser do tipo Kappa ou do tipo Lambda, sendo que elas no diferem emsua funcionalidade.

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J as cadeias pesadas, sendo as nicas componentes da Regio Fc, determinam a classe#Istipo$e a subclasse da molcula de Imunoglobulina. Istipos e subtipos desempenhamfunes efetoras diferentes, o que significa que as cadeia pesadas que, em ltima instncia,determinam a funo efetora e ser realizada pela molcula e sua distribuio tecidual.17.5 As Imunoglobulinas:

Imunoglobulina G:Estrutura monomrica presente em grandes quantidades no soroe nos espaos extra%vasculares #encontra receptores FcRB na superfcie do endotlio$.Funces:.Bloqueio da ligao dos microorganismos e das toxinas microbianas areceptores celulares via ligao desses com a Regio Fab. Eles inibem, ou neutralizam ainfectividade dos Patgenos. .Opsonizao da bactria: Anticorpos IgG recobrem microorganismos. Osfagcitos mononucleares apresentam receptores para porces Fc das Imunoglobulinas,de modo que as IgG facilitam a fagocitose e a morte intra%celular. .Ativao do Sistema Complemento: O Sistema Complemento consisteem protenas circulantes e de superfcie celular que interagem umas com as outrascomo uma reao em cascata, e com outras molculas do sistema imune para gerarprodutos que eliminem o patgeno. A imunoglobulina atua ativando o primeiroelemento desse sistema; esse, ento, adquira atividade enzimtica e ativa o segundoelemento; e assim sucessivamente, o que permite uma ativao basatnte rpida eampla. .Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpo #ADCC$: Clulas NKreconhecem clulas recobertas por anticorpos por meio da interao com a regio Fc edestroem%nas. .Remoo de Helmintos: IgG se liga e ativa faccitos; como eles no socapazes de destruir os helmintos, os Linfcitos T sinalizam para os Linfcitos B, quepassam a produzir IgG, IgA ou IgE. A ligao dos eosinfilos com essas

imunoglobulinas ativa sua degranulao, que lesa o helminto. .Imunidade neonatal atravs da passagem pela barreira placentria#Receptor FcRM$

Imunoglobulina A:Predominam nas secrees; dmeros. a Ig mais importante nasmucosas

Funes: .Neutralizao da microorganismos e toxinas, assim como a IgG Imunoglobulina M:Secretada na forma pentamrica; monmeros ligados por cadeia

J. Sua forma monomrica est presenta na superfcie de Linfcitos B, como ReceptoresBCR. Sob um estmulo qualquer, ela a primeira a ser secretada, j especfica para talantgeno.

Funes: .Receptor BCR .Ativao do Sistema Complemento; de forma mais eficiente que a IgG,por possuir cinco regies Fc

Imunoglobulina D:Em baixos nveis no soro e com papel ainda incerto.Funes: .Remoo de Helmintos .Receptor BCR .No ativa sistema complemento

Imunoglobulina E: Em baixos nveis no soro, so estruturas monomricas.Funes: .Remoo de Helmintos .Reaes alrgicas: liga%se a receptores de mastcitos e eosinfilos #Fc$,induzindo a liberao de mediadores inflamatrios

.No ativa sistema Complemento. O sistema imunologico humoral especializado de modo que diferentes exposies a

microorganismos ou antigenos estimulam a troca das clulas B para os istipos Ig que15


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melhor combatem esses microorganismos. Essas alteraes determinam como e quandoessas respostas iro agir para erradicar o antigeno. Tal processo se chama Recombinaode troca, pelo qual ocorre a mudana do tipo e regio Ch e , consequentemente, doisotipo; regios V no sao alteradas.

Todas as funes dos anticorpos so desencadeadas pela ligao dos antgenos as regiesvariveis.

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Brbara Ribeiro

XLVIII

Resumo de Imunologia - Barbara Ribeiro XLVIII

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