Respuesta Inmune y Reproducción
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RESPUESTA INMUNE Y REPRODUCCIÓN
2242
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INMUNOBIOLOGÍA DEL EMBARAZO
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Inmunología del embarazo
Mecanismos celulares y moleculares involucrados en el mantenimiento de la unidad materno-fetal.
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Embarazo
❖ Periodo que transcurre entre la implantación en el útero del cigoto al momento del parto.
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❖ Desde un punto de vista genetico la madre y el feto nunca son identicos debido a que el feto hereda un grupo de genes polimorficos difrentes del padre y la madre.!
❖ SEMIALOINJERTO natural
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Si el sistema inmune reconoce lo propio y destruye lo ajeno
❖ Mecanismos:!
❖ Barrera placentaria!
❖ Inmunomodulacion local
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Teorías❖ Little, 1924!
❖ “No hay una característica que haga diferente a la madre y al feto para ser rechazado”!
!
❖ Billingham y Medawar, 1953!
❖ Separación anatómica entre el feto y la madre!
❖ El útero es un sitio inmunológicamente privilegiado!
❖ Los antígenos fetales se expresan escasamente!
❖ Tolerancia inmunológica
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❖ Medawar se basa en que los tejidos fetales no expresan antígenos clase 1 durante el embarazo.!
❖ No hay expresión de ningún antígeno de clase II por parte de células de origen fetal y evita la iniciación de una respuesta de TCD4 ya sea efectora o cooperadora.
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Experimentos
❖ En ratones demostraron que es posible inducir una respuesta de cel. T materno especificas hacia antigenos del padre provocando una perdida del embarazo.
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❖ Ratones fueron tratados con un inhibidor de 2,3 dioxigenasa que es expresada por la decidua materna y que cataboliza el triptofano que es necesario para la proliferación de células T, el feto es vulnerable al ataque de cel. T y se puede provocar perdida del embarazo.
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❖ A diferencia de lo que ocurre en un transplante de órgano, la mujer sufre una serie de cambios fisiológicos previos a la implantación del blastocisto.
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Eventos para que se produzca el embarazo
❖ Ovulación!
❖ Copulación!
❖ Fertilización!
❖ Estos eventos producen una serie de cambios metabólicos, hormonales y de citocinas en el aparato reproductor que lo prepara para la implantación.
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❖ Muchos de los cambios son semejantes a los de una reacción de inflamación y esto impacta sobre el sistema inmune materno.!
❖ Ej. Contacto entre cel. T y CPA.!
❖ Asi el utero esta pre-condicionado a aceptar al blastocisto.
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❖ Los cambios hormonales precede a la implantación y persisten durante todo el embarazo.!
❖ Las hormonas esteroideas inducidas por la ovulación son moduladoras de las CPA.
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❖ Las células epiteliales uterinas y del estroma son capaces de presentar antigenos esta fx. Disminuye en la fase ovulatoria y lutea y es mas intensa en la fase proliferativa.!
❖ Los linfo. T citotoxicos se encuentran en la fase proliferativa y secretoria en todo el aparato reproductor femenino protegiendo.
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❖ Pero en la fase secretoria del ciclo menstrual pierden su fx.!
❖ La regulación esta mediada por altos niveles de estradiol y progesterona que regulan la actividad citotoxica.
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❖ Es importante la exposición previa al semen para un embarazo exitoso, las prostaglandinas promueven un estadio de supresión en la mucosa del tracto reproductor femenino .
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Experimento
❖ Ratones se demostro que TGF-B que es componente del plasma seminal estimula la producción de GM-CSF por parte del epitelio uterino, para el reclutamiento de cel. Inflamatorias con aumento de presentar antígenos paternos por parte de cel. especializadas.
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❖ Debido a las citocinas presentes en el plasma seminal se lleva a una sensibilización y lleva a un estado de baja respuesta o anergia hacia los antígenos del MHC paterno.
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Mecanismos para evitar el rechazo al feto
❖ Algunos mecanismos de regulación son controlados por el embrión y otros son dirigidos por la madre.
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❖ El trofoblasto es la parte de la placenta de origen embrionario.!
❖ La decidua es el tejido derivado de la madre con fx. nutritivas, biológicas, inmunitarias y estructurales.
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❖ Cel. del trofoblasto son las encargadas de comenzar la homeostasis inmunitaria.!
❖ 1. sincitiotrofoblasto: se origina por fusion de células del citotrofoblasto y participan mol. De adhesion.!
❖ Es una membrana que esta expuesta a la sangre materna.
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❖ Esta membrana rodea al feto y es capaz de autorrenovarse “sitio inmunologicamente privilegiado” ya que protege al feto de mecanismos citotóxicos maternos.!
❖ Citotrofoblasto: unen la placenta a la decidua materna, parte del citrotrofoblasto migra dentro de la decidua materna y forma el citotrofoblasto extravelloso.
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En la decidua se encuentra diversidad de linfocitos y células NK
❖ Los linfocitos que se encuentran en las primeras semanas de embarazo son:!
❖ Cel.NK (CD56) 80%!
❖ linfo. T CD3 10%!
❖ Macrófagos CD14 10%!
❖ Se acumulan en el sitio de la implantación!
❖ Su fx. Es dirigir respuesta Th1 o Th2 y promover crecimiento de placenta.
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Células NK
❖ Son abundantes cerca del momento de la implantación y en las primeras etapas del embarazo.!
❖ Las cel. Del trofoblasto son resistentes a la lísis por las cel. NK de la de sangre periferica y de la decidua, pero si son estimuladas por IL-2 dañan al trofoblasto.
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❖ Expresan receptores de inhibición KIR y KAR de activación. Las cel. Del trofoblasto expresan HLA tipo I no clásico, HLA-G. !
❖ La interacción de KIR/KAR con HLA permite el reconocimiento de cel. trofoblásticas.
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Las células NK secretan GM-CSF en el primer trimestre del embarazo
❖ Importante para el crecimiento de la placenta.!
❖ ……..Linfocitos T…….!
❖ En la decidua se encuentra formando grupos cerca de las glándulas endometriales o como linfocitos intraepiteliales en epitelio glandular.
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Macrófagos
❖ Se ubican en el utero, endometrio y miometrio y su concentracion esta regulada por hormonas esteroideas.!
❖ Bulmer: los macrófagos cerca del sitio de implantación alrededor de un 45% entre fase proliferativa y secretoria
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Factores quimiotácticos para macrófagos
❖ 1. respuesta inflamatoria inducida por la cruza y la invasión del epitelio uterino por parte del blastocisto!
❖ 2.niveles elevados de hormonas esteroideas femeninas!
❖ 3.concentraciones elevadas de peptidos inducidos como CSF-1, GM-CSF, TNF-a e IL-6
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❖ Cuando el embrión se esta por implantar en el útero se produce un estadio de inmunosupresión local ( ventana de implantación), uno de los factores que participan para lograr esta inmunosupresión es EPF ( factor temprano del embarazo). Se encuentra en el suero de la madre a las 48 horas de la fecundación.
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❖ La forma de detectarlo es con la prueba de inhibición de rosetas con glóbulos de carnero.!
❖ El trofoblasto expresa moléculas para evitar el rechazo del embrión.!
❖ El trofoblasto expresa HLA-G presente en el citotrofoblasto que forma columnas de anclaje
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FasL o CD95L
❖ Expresada por el trofoblasto, es una proteína proapoptotica para la muerte de linfo T que se aproximan luego de inducir la dimerización de mol Fas en su superficie y el posterior reclutamiento de los dominios de muerte FADD.!
❖ También se expresa TRAIL (Apo-2L) y actua para matar a linfocitos activados.
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❖ El embarazo se correlaciona con un aumento de respuesta Th2 para disminuir una respuesta citotóxica letal.
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PARADIGMA: Th1 / Th2
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Inmunobiología de la reproducción
Fertilización Cigoto Embriogénesis
Gastrulación Organogénesis
Proces
os medi
ados po
r
factore
s de cre
cimien
to,
hormo
nas, cit
ocinas,
segund
os mens
ajeros.
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❖ En los mamíferos, el embrión recibe sus alimentos a través de la placenta, que es de tipo hemocoriónica.!
❖ Dado la estructura de la placenta, el sistema inmune de la madre podría reconocerla y destruirla, por contener antígenos extraños de origen paterno
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Mujer
Recibe trasplante de piel
Hombre
Reacción inflamatoria
Rechazo
Fecundada
Mismo hombre
Hijo con 50% de antígenos
constitutivos del padre
Embarazo exitoso
Recibe trasplante de piel
Hijo
Reacción inflamatoria
Rechazo
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Mecanismo de aceptación del feto
Medawar: !
• Utero como sitio inmunoprivilegiado
Beer et al. !
•Trofoblastos placentarios carentes de MCH I y II
Xu et al. • DAF, CD46, y crry • Reguladoras del sistema del
complemento
Ashkar y Croy • Celulas NK • IFN-‐γ • Mantenimiento del
funcionamiento de la decidua
Sacks, Sangent y Redman • Cambios en la inmunidad innata
materna • Monocitos
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HLA-‐G
HLA de clase I clásico
In-‐vitro
Células que lo presentan no son atacadas por células
citotóxicas ni por complemento
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Células NK
Factores secretados por la placenta,
inminorreguladores del Tr,
Actúan modificando el patrón de fosforilación
Inducido por la estimulación del Tr
Estos receptores se vuelven hiporreactivos
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❖ Durante el embarazo no se observa agresión de la placenta por células NK!
❖ Ello se debe a que el receptor (proteína R80k) se encuentra unido a IgG.!
❖ No está comprobado que la IgG sea de tipo asimétrico, de ser así, actuaría como protector de antigenos paternos.
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Balance de los perfiles Th 1/ Th 2
❖ Whegmann y col. :!
❖ Propusieron que la respuesta Th 1 se encuentra suprimida y se encuentra acompañada de de una expresión de citocinas Th 2 en los tejidos placentarios.!
❖ La placenta produce IL-4 que promueve la diferenciación hacia Th2.
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Anticuerpos asimetricos ❖ Descubiertos por Voislin: !
❖ Oligosácario high manosa capaz de fijar la covalina, en el fragmento fd de la cadena H!
❖ El oligosacárido lo hace asimétrico. !
❖ Bell y Billington: la mayoría de los anticuerpos autoantígeno paternos son isotipo IgG1 no fijadoresdel complemento.!
❖ Anticuerpos IgG asimétricos no pueden poner en marcha la formación de antígenos precipitantes, fijación del complemnto, entre otros.
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Importancia en el embarazo
❖ En el embarazo se encuentran aumentados, asegurando la tolerancia inmuniotaria.
10-‐20 % !
• Porción de anticuerpos asimétricos
• Antígenos solubles
60-‐70% !
• Porción de anticuerpos asimétricos
• Antígeno partículado
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IL-6, reguladora de anticuerpos asimétricos
❖ En el suero de mujeres multíparas se demostró que: ! !
❖ El 60% de moléculas de IgG eran asimétricas.!
❖ El 80% era específica para antígenos del padre.!
❖ Mediante inmunoblotting se identificó a IL-6 como la molécula que aumentaba la síntesis de IgG asimétrico.!
❖ Dicha interleucina, en el embarazo es secretada principalmente por la placenta .
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❖ En casos de mujeres con Abortos recurrentes espontáneos (ARE), se identificó un incremento significativo de IL-6,el cual no se correlacionó con un aumento de Anticuerpos asimétricos.
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❖ Las mujeres con ARE tratadas con inmunoterapia con linfocitos paternos antes del embarazo, aumentaron los valores séricos de IgG asimétrica.!
❖ Los niveles séricos de IL-6 e IL-6R de mujeres con ARE son mayores que los observados en mujeres con ARE tratadas con inmunoterapia.
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Modulación de la respuesta humoral
❖ Aumento en la producción de IgG asimétrica, es un fenómeno general no restringido a solo a los aloantígenos de origen paterno y finaliza en el momento ene que la placenta es expulsada.
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![Page 53: Respuesta Inmune y Reproducción](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012918/559c70af1a28ab54708b45b9/html5/thumbnails/53.jpg)
INMUNOPATOLOGÍA DE LOS ARE
![Page 54: Respuesta Inmune y Reproducción](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012918/559c70af1a28ab54708b45b9/html5/thumbnails/54.jpg)
Introducción
❖ ARE: Abortos Recurrentes Espontáneos!
❖ >2 abortos consecutivos!
❖ No existen causas genéticas, anatómicas y/o hormonales!
❖ 31% de embarazos se pierden de manera inexplicable!
❖ 2% de las mujeres entre la 4a y 12a SDG
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Sitios potenciales❖ Propio feto: Feto expresa moléculas de CMH paternas!
❖ Circulación fetoplacentaria: Ausencia de conexiones vasculares!
❖ Prevención del ingreso de LT efectores
![Page 56: Respuesta Inmune y Reproducción](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012918/559c70af1a28ab54708b45b9/html5/thumbnails/56.jpg)
Sitios potenciales❖ Trofoblasto: Interfase
fetoplacentaria!
❖ NK < IL-2, Mø!
❖ Citocinas: TNF-alfa!
❖ Anticuerpos!
❖ Vasculatura materna: Generación de hemorragias y necrosis
![Page 57: Respuesta Inmune y Reproducción](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012918/559c70af1a28ab54708b45b9/html5/thumbnails/57.jpg)
Evasión RI
❖ Separación anatómica entre madre y feto!
❖ Inmadurez antigénica del feto!
❖ Tolerancia inmunitaria: Frente a Ag paternos
![Page 58: Respuesta Inmune y Reproducción](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012918/559c70af1a28ab54708b45b9/html5/thumbnails/58.jpg)
Respuesta Inmune y Citocinas
❖ Leucocitos:!
❖ 10%: Fase proliferativa!
❖ 20%: Previo a implantación!
❖ 30%: Etapas tempranas del embarazo
Decidua basal:!
!Mø!NK!LB!LT
![Page 59: Respuesta Inmune y Reproducción](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012918/559c70af1a28ab54708b45b9/html5/thumbnails/59.jpg)
Respuesta Inmune y Citocinas
Mantenimiento:!• Th2 y citocinas!• Factor Estimulante de
Colonia de Granulocitos y Monocitos (GM-CSF)!
• Factor Estimulante de Colonia Tipo I (CSF-I)!
!Crecimiento y supervivencia fetoplacentarios
Hipótesis:!!
• Th1: Reabsorción fetal!• NK: Activadas por IFN-
gamma!• LAK: NK activadas por
IL-2
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Th2
❖ Trofoblasto: Fuente principal de IL-4 e IL-10!
❖ Th3: !
❖ Productoras de TGF-beta2: Tolerancia a nivel de mucosas y por LT-gamma/delta
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Linfocitos Granulares Endometriales❖ Abundantes en la decidua:
80% en fase secretoria!
❖ Consideradas subpoblaciones NK (CD16- CD56bright)!
❖ Producción GM-CSF: Promotora del crecimiento y controladora de la invasión del trofoblasto
Función citotóxica inhibida:!!
CD94 (NK) - HLA-G, HLA-E, HLA-C (citotrofoblasto
exravelloso)
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Quimiocinas
❖ Producidas por el estroma endometrial y con efectos variados, según la fase del ciclo menstrual!
!
❖ IL-8: En la fase proliferativa > neovascularización y crecimiento endometrial!
❖ MCP-1!
❖ RANTES
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Sistema EndocrinoPROGESTERONA
Secretada por el cuerpo lúteo (posterior a la ovulación)
Endometrio: Proliferativa > Secretora y se prepara para la recepción del óvulo
Células precursoras: Perfil Th2
Decidua: Inhibe producción IL-8: quimioatrayente para neutrófilos
Sangre periférica:
LT-gamma/delta: Expresan receptores para progesterona
Producción PIBF (Factor Bloqueante Inducido por
Progesterona
Inhibe la actividad citotóxica NK
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Citocinas
❖ IL-4, IL-6, LIF (Factor Inhibidor de Leucemias) y M-CSF!
❖ Promueven en el trofoblasto la liberación de GCh (Gonadotrofina Coriónica)
CITOCINA ORIGEN
IL-4, IL-6 y LIF LT
M-CSFCD16- CD56bright
(estroma y endometrio)
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IDO
Indolamina Dioxigenasa
Expresada por el trofoblasto, Mø y algunos tumores
Cataboliza el triptofano
Ausencia de este aa deriva en la pérdida de actividad de LT: protegiendo a la placenta del ataque citotóxico materno
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Respuesta Humoral
Anticuerpos bloqueantes!!
• NO citotóxicos (vs linfocitotóxicos)!
• IgG1 e IgG4: NO fijadores de C!
• Respuesta Th2 inducida en el embarazo
Anticuerpos antimoléculas HLA paternas!
!• Citotóxicos!• 10 - 60% en suero de
mujeres con embarazo a término
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Tipos de ARE
Autoinmune
Ab antifosfolípidos
• Cardiolipina!• Glicerol!• Inositol!• Ác. Fosfatídico!
• Etanolamina*!• Serina*!*Anclaje placenta al útero y diferenciación del sincitiotrofoblasto
Abortos recurrentes, fallas en fertilizaciones in vitro, endometriosis, lesiones
Ab anticomponentes nulceares
• DNA cadena simple!• DNA cadena doble!• Polinucleótidos!• Histonas
- IgG e IgA: Inflamación alrededor del embrión
Dx: ANA (Ab Antinucleares). Antecedentes de
Enfermedades autoinmunes (LES, Artritis Reumatoide,
Crohn)
Ab antiespermatozoides • Serina!• Etanolamina
Asociados a presencia de Ab antifosfolípidos
Dx: Perlas magnéticas con anticuerpos
antiespermatozoides o Citometría de flujo
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Tx para ARE Autoinmunes❖ Aspirina: antiagregante!
❖ Heparina!
❖ Glucocorticoides!
❖ Inmunoglobulina (IgG) IV:!
❖ Disminuir actividad citotóxica NK y estimular TCD8+!
❖ 10% éxito vs grupo control!
!
❖ - No existen estudios multicéntricos internacionales ni protocolos estandarizados -
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Tipos de ARE
No Autoinmune
NO presentan Sx antifosfolipídico No generan actividad bloquean a pesar de embarazos previos
Tx Inmunización con leucocitos paternos
Estimulación del SI materno para generar respuesta adecuada hacia antígenos semialogénicos fetales
• Activación TCD8+ que expresarán receptor para progesterona y secretarán factor inhibidor de NK!
!• Generación de citocitnas Th2 y Th3 (TGF-beta,
IL-10 e IL-4)
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INMUNORREGULACIÓN DEL TESTÍCULO
![Page 71: Respuesta Inmune y Reproducción](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012918/559c70af1a28ab54708b45b9/html5/thumbnails/71.jpg)
Mecanismos de privilegio inmunitario
Barrera Hematotesticular
Pubertad: Antígenos altamente inmunogénicos en el compartimiento adluminal del túbulo seminífero
Desarrollo de Barrera Hematotesticular
Formada por uniones especializadas en las células de Sertoli: Impiden el paso de macromoléculas a la luz del tubo
seminífero
Endotelio capilares testiculares es contínuo con uniones en hendidura:
forman canales permeables!- Pase de IgG y otras proteínas
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Mecanismos de privilegio inmunitario
Rete testis y conductos eferentes
Permeables a • Ig!• Ciertos antígenos espermáticos
NO existe una verdadera barrera Liberación de pequeñas dosis de Ag espermático desensibilizará el SI
Induce el reclutamiento de LT supresores o reguladores
![Page 73: Respuesta Inmune y Reproducción](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012918/559c70af1a28ab54708b45b9/html5/thumbnails/73.jpg)
Mecanismos de privilegio inmunitario
Expresión CMH CPA
Baja o nula en células germinalesMø: No poseen moléculas coestimuladoras: CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) - ligandos para
CD28
LB y LT Menos citocinas proinflamatorias que los peritoneales
Predominio de: LT CD8+ supresores y NK
Propiomelanocortina (POMC) y prostaglandinas que inhiben función
linfocitaria
Factores locales: Células de Leydig: ACTH, alfa-MSH, beta-endorfina y metencefalina
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¡Gracias!