PÓS GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS MESTRADO

ALBERTO TRAPANI JÚNIOR

RESPOSTA HEMODINÂMICA MATERNO-FETAL COM A

NITROGLICERINA TRANSDÉRMICA, EM GESTANTES COM

PRÉ-ECLAMPSIA GRAVE, INSUFICIÊNCIA PLACENTÁRIA E

PREMATURIDADE IMPORTANTE.

FLORIANÓPOLIS

2010

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ALBERTO TRAPANI JÚNIOR

RESPOSTA HEMODINÂMICA MATERNO-FETAL COM A

NITROGLICERINA TRANSDÉRMICA, EM GESTANTES COM

PRÉ-ECLAMPSIA GRAVE, INSUFICIÊNCIA PLACENTÁRIA E

PREMATURIDADE IMPORTANTE.

Dissertação para obtenção do grau de mestre

em Ciências Médicas pela Universidade

Federal de Santa Catarina. Área de

concentração: investigação clínica. Linha de

pesquisa: Saúde Materno-Infantil:

investigação da promoção da saúde e

prevenção dos seus agravos

Orientadora

Prof. Dra. MARIA MARLENE DE SOUZA PIRES

FLORIANÓPOLIS

2010

BANCA EXAMINADORA

Profª. Dra. Maria Marlene de Souza Pires

Prof. Dr. Renato Augusto Moreira de Sá

Profª. Dra. Roxana Knobel

Profª. Dra. Márcia Margaret Menezes Pizzichini

Dedico esta dissertação ao meu amor Tânia e aos

meus filhos Vinícius, Thamyris e Vitória

AGRADECIMENTOS

As gestantes, pela confiança.

Aos colegas de trabalho, pela colaboração.

Aos familiares, pela compreensão e apoio.

A professora Maria Marlene, pela orientação e paciência.

Aos amigos Luiz Flávio e Roberto Noya pelas sugestões.

A meus pais pela educação e amor.

A todos os professores e funcionários, pela ajuda e conhecimento.

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar o efeito da nitroglicerina transdérmica em pacientes com pré-

eclampsia grave, associada a insuficiência placentária e prematuridade importante,

através da dopplervelocimetria das artérias uterinas, umbilical e cerebral média.

MÉTODO: Em 30 gestantes, entre 24 e 31 semanas, com pré-eclampsia grave e

alteração basal ao Doppler uterino e feto-placentário, avaliou-se o Índice de

pulsatividade (IP) e o índice de resistência (IR) das artérias uterinas, umbilical e

cerebral média, antes e durante três dias de uso da nitroglicerina transdérmica, com

adesivos de liberação média de 0,4 mg por hora. Avaliou-se também a variação da

pressão arterial média, com e sem o adesivo.

RESULTADOS: A nitroglicerina transdérmica determinou uma diminuição significativa

no IP e IR das artérias uterinas (25,3% +/- 4,9% e 21,2% +/- 6,2%, respectivamente) e

da artéria umbilical (23,1 +/- 6,9% e 19,7 +/- 6,1%, respectivamente), comparando o

primeiro dia, sem a medicação e o terceiro dia de adesivo. Não verificou-se alterações

nos índices estudados na artéria cerebral média. A pressão arterial média diminuiu de

119,5 +/- 4,5 para 114,8 +/- 4,4 mmHg (P<0,05).

CONCLUSÃO: A administração da nitroglicerina transdérmica, em gestantes com pré-

eclampsia grave, está associada à diminuição da resistência ao fluxo sanguíneo nas

artérias uterinas e do cordão umbilical, além de uma queda na pressão arterial

materna, sem alteração na dopplervelocimetria da artéria cerebral média fetal.

Palavras chave: nitroglicerina, pré-eclampsia, trinitrato de glicerina, Doppler,

ultrassonografia, fluxo sanguíneo fetal.

ABSTRACT

OBJECTIVE: To evaluate the effect of transdermal nitroglycerin on Doppler waveforms

of the uterine, umbilical and middle cerebral arteries in patients with severe

preeclampsia.

METHOD: Pulsatility (PI) and the resistance index (RI) of uterine, umbilical and middle

cerebral arteries were evaluated in 30 singleton pregnancies between 24 and 31

weeks, complicated by severe preeclampsia. All patients had abnormal uterine and

umbilical artery. Doppler Waveforms were obtained before and during 3 days of

administration of a transdermal nitroglycerin patch releasing an average dose of 0.4

mg/hr. Arterial pressure without and with the patch was also evaluated.

RESULTS: When comparing the first day without medication against the third day with

the patch, a significant decrease in the PI and RI of the uterine arteries (25.3 +/- 4.9%

and 21.2 +/- 6.2%, respectively, P<.001) and of the umbilical artery (23.1 +/- 6.9% and

19.7 +/- 6.1%, respectively, P<.001) was noted. No significant change in the PI and RI

of the middle cerebral artery was observed. The average arterial blood pressure

decreased from 119.5 +/- 4.5 to 114.8 +/- 4.4 mmHg (P<.05).

CONCLUSION: The use of transdermal nitroglycerin in patients with severe

preeclampsia is associated with decreased resistance to blood flow in the uterine and

umbilical arteries, no change in Doppler velocimetry of the middle cerebral artery, and

a drop in maternal blood pressure.

Keywords: nitroglycerin, preeclampsia, glyceryl trinitrate, doppler

ultrasonography, fetal blood flow

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Índice de pulsatividade da artéria uterina .................................................. 30

Figura 2 - Índice de resistência da artéria uterina ...................................................... 30

Figura 3 - Índice de pulsatividade da artéria umbilical ............................................... 31

Figura 4 - Índice de resistência da artéria umbilical ................................................... 31

Figura 5 - Índice de pulsatividade da artéria cerebral média ..................................... 32

Figura 6 - Índice de resistência da artéria cerebral média ......................................... 32

Figura 7 - Pressão arterial média ............................................................................... 33

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Dados de base e desfecho ................................................................ 27

Tabela 2 – Dopplervelocimetria sem a NTG ........................................................ 29

Tabela 3 – Dopplervelocimetria com a NTG ........................................................ 29

Tabela 4 – Relação dos estudos sobre a NTG .................................................... 34

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

a.m. ante meridian

ANOVA analysis of variance

dL decilitro

EDRF endothelium-derived relaxing factor

g grama

GMP guanosina monofosfato

Hz Hertz

IP índice de pulsatividade

IR índice de resistência

MAP mean arterial pressure

mg miligrama

MHz megahertz

mmHg milímetros

NTG nitroglicerina

p.m. post meridiem

PI pulsatility index

RI resistance index

SD standart deviation

SRA sistema renina-angiotensina

UFSC Universidade Federal de Santa Catarina

wk weeks

y years

SUMÁRIO

CAPÍTULO I 1. Referencial Teórico ................................................................................. 12

1.1. Introdução ........................................................................................... 12 1.2. Pré-eclampsia ..................................................................................... 12 1.3. Óxido nítrico ........................................................................................ 13 1.4. Nitroglicerina ....................................................................................... 13 1.5. Doppler ............................................................................................... 13

2. Justificativa ............................................................................................. 14 3. Objetivos ................................................................................................. 14

3.1. Geral ................................................................................................... 14 3.2. Específicos ......................................................................................... 14

4. Referencias bibliográficas ..................................................................... 15 CAPÍTULO II Participantes e métodos ................................................................................... 17 CAPÍTULO III

1. Artigo original 1.1. Apresentação ……………………………………………………………... 19 1.2. Abstract ……………………………………………………………….…… 20 1.3. Introduction ……………………………………………..……..………….. 21 1.4. Material and Methods …………………………………..…………..…... 23 1.5. Results ……………………………………………………………………. 27 1.6. Discussion ………………………………..……………….…....…….….. 34 1.7. References .......................................................................................... 37

CAPÍTULO IV

1. Conclusões ............................................................................................ 42 2. Considerações finais e implicações ..................................................... 42

APÊNDICES

A. Folha de consentimento livre e esclarecido .............................................. 44 B. Referencial teórico inicial .......................................................................... 46 C. Complementação das discussões ............................................................ 58 D. Versão em português do artigo ................................................................ 64

CAPÍTULO I

1. REFERENCIAL TEÓRICO

1.1 INTRODUÇÃO

O nascimento prematuro, é a principal causa de morbidade e mortalidade

neonatal, notadamente com idade gestacional abaixo de 32 semanas.1

A Pré-eclampsia é um dos principais determinantes da antecipação do parto, seja

por sofrimento fetal, seja por indicação materna. O aparecimento de um quadro de

insuficiência placentária grave numa idade gestacional muito pequena é uma situação

crítica. A interrupção da gravidez apresenta um grande risco de óbito ou seqüelas

graves no recém-nascido. A manutenção da gravidez pode determinar uma lesão

neurológica grave, ou até mesmo o óbito intra-útero.

1.2 PRÉ-ECLAMPSIA

Durante a gestação normal, as células do citotrofoblasto invadem as arteríolas

espiraladas, substituindo as células endoteliais, mimetizando um novo endotélio e

destruindo a musculatura da camada média dessas artérias. Essas modificações

fazem com que a artéria aumente seu calibre e permita um maior aporte de sangue

para a placenta. Na pré-eclâmpsia, essa invasão não vai ocorrer de maneira completa:

as artérias terão um calibre reduzido e o aporte sanguíneo para a placenta será

menor.2,3

Para a gravidez se processar adequadamente deve ocorrer uma vasodilatação

sistêmica, a qual permita expansão plasmática e baixa reatividade do endotélio às

substancias vasoconstritoras do sistema renina-angiotensina (SRA).4 Na gestante com

boa adaptação gestacional, este estado refratário é promovido por liberação maciça de

óxido nítrico.5 Esta ação depende de endotélio íntegro, já que o óxido nítrico é

produzido e armazenado neste.

Várias hipóteses estão envolvidas na tentativa de esclarecer a etiologia e a

fisiopatologia da pré-eclampsia, como a má adaptação imunológica, incompatibilidade

genética, reação inflamatória exacerbada e disfunção endotelial sistêmica.2

A importância do reconhecimento da lesão endotelial, como ponto central da

fisiopatologia da pré-eclampsia, refere-se às novas possibilidades terapêuticas da

doença.

1.3 ÓXIDO NÍTRICO

Estudos in vitro e in vivo fornecem informações que o óxido nítrico desempenha

um papel importante na regulação do tônus vascular e na perfusão placentária

durante a gravidez.6,7 Ele já foi chamado de fator dilatador derivado do endotélio

(endothelium-derived relaxing factor ou EDRF). Origina-se do metabolismo da L-

arginina nas células endoteliais. Se difunde livremente para as células do músculo liso

vascular e ativa a enzima guanilato ciclase, que catalisa a conversão da guanosina

trifosfato para guanosina monofosfato (GMP cíclico). Isto leva a um efeito

vasodilatador cálcio mediado.8

1.4 NITROGLICERINA

A nitroglicerina ou trinitrato de glicerina (NTG) É um potente vasodilatador,

usado há mais de 120 anos para o tratamento da angina pectoris e, mais

recentemente, nas fases aguda e crônica do infarto do miocárdio e na insuficiência

cardíaca congestiva. A partir de uma perspectiva farmacológica, a NTG é considerada

uma pró-droga, já que o óxido nítrico é gerado no local de ação.9

Duas vias de biotransformação são propostas. A primeira é a que produz o óxido

nítrico e contribui diretamente para a vasodilatação. A segunda é uma via de

desintoxicação, que produz nitritos inorgânicos, sem aparente efeito cardiovascular.

Independente de seu modo de administração a NTG desaparece do plasma dentro de

alguns minutos. A meia-vida de seus metabólitos varia de 30 minutos a 6 horas. Com

a administração transdérmica, a concentração plasmática estável é alcançada em

cerca de duas horas (com adesivo de 10mg/24hs).9

A tolerância, atenuação ou perda de seu efeito terapêutico, é a principal

limitação da eficácia clínica, sendo observada até 12 a 24 horas após o início do uso.

Alguns mecanismos foram propostos para atenuar este efeito, como a administração

intermitente ou adesivos de liberação crescente.10,11

Na gravidez, a NTG tem sido indicada em várias situações: inibição do trabalho

de parto prematuro,12 profilaxia da pré-eclampsia,13 retardo de crescimento intra-

uterino14,15 e controle da pressão arterial na pré-eclampsia.

1.5 DOPPLER

O uso da dopplervelocimetria para avaliação do “bem estar“ fetal baseia-se na

adaptação circulatória fetal a condição de hipoxia crônica por insuficiência placentária.

Tem sido utilizada por vários autores para avaliar o efeito de medicamentos

vasoativos na gravidez.15-21

2. JUSTIFICATIVA

A hipótese estudada é que a nitroglicerina, com a administração transdérmica,

tenha um perfil favorável, como opção terapêutica para gestantes com quadro de pré-

eclampsia grave e insuficiência placentária, principalmente, através da melhora do

fluxo útero-placentário e feto-placentário.

A situação em foco é aquela gestante com pré-eclampsia grave e uma situação

intra-uterina desfavorável, em que a idade gestacional limita a interrupção da

gravidez. Necessitamos de uma ação que melhore as condições fetais e que

possibilite ganhar tempo, permitindo uma melhor maturidade fetal.

3. OBJETIVO

3.1 GERAL

Avaliar a resposta hemodinâmica materno-fetal com a nitroglicerina transdérmica,

em gestantes com pré-eclampsia grave e insuficiência placentária.

3.2 ESPECÍFICOS

Avaliar o efeito da nitroglicerina transdérmica no perfil hemodinâmico materno-fetal,

medido pela dopplervelocimetria das artérias uterinas.

Avaliar o efeito da nitroglicerina transdérmica no perfil hemodinâmico feto-placentário,

medido pela dopplervelocimetria das artérias umbilicais e cerebral média.

Avaliar os efeitos colaterais

Avaliar a ação nos níveis da pressão arterial

4 . REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Bittar, R E. O que fazer para evitar a prematuridade?. Rev. Assoc. Med. Bras. vol.47 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2001

2. Corrêa MDJ, Aguiar RALP, Corrêa MD. Fisiopatologia da pré-eclâmpsia: aspectos atuais, Femina 2009:37(5)247-53

3. Pijnenborg R, Anthony J, Davey DA, Rees A, Tiltman A, Vercruysse L. Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1991;98(7):648-55.

4. Gant NF, Whalley PJ, Everett RB, Worley RJ, MacDonald PC. Control of vascular reactivity in pregnacy. Am J Kidney Dis. 1987;9(4):303-7.

5. Lyall F, Greer IA. The vascular endothelium in normal pregnancy and pre-eclampsia. Rev Reprod. 1996;1(2):107-16.

6. Myatt L, Brewer A, Brockman DE. The action of nitric oxide in theperfused human fetal-placental circulation. Am J Obstet Gynecol 1991;164:687–92.

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8. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993;329:2002–12.

9. Hashimoto,S, Kobayashi, A.Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Glyceryl Trinitrate and its Metabolites. Clin. Pharmacokinetics, 2003 42(3):205-221

10. Reiniger G, lehmann G. Increasing nitroglycerin release from patches enable circumvention of early nitrate tolerance. Cardiovasc Drugs Ther 1998;12(2)217-24.

11. Pepini CJ, Lopez LM, Bell DM, et al. Effects of intermittent transdermal nitroglycerin on occurrence of ischemia after patch removal: results of the second transdermal intermittent dosing evaluation study (TIDES-II). J Am Coll Cardiol 1997; 30:955-61.

12. Simhan N, Caritis S. Uptodate, Inhibition of acute preterm labor. 2009 [acesso em 07 nov 2009] Disponível em: http:www.uptodateonline.com/online/content/topic.do?topicKey=pregcomp/11591&selectedTitle=1%7E150&source=search_result

13. Meher S, Duley L.Nitric oxide for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD006490.

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CAPÍTULO II

PARTICIPANTES E MÉTODOS

Como este tema já está descrito no artigo original, evitaremos duplicação

desnecessária de informações. Abaixo, temos o fluxograma do estudo.

DIA 1

Sem NTG

DIAS 2 a 4

NTG

(8 as 22hs)

3 perdas

30 incluídas para

análise

Exame 08h00

(sem NTG)

Exame 12h00

(sem NTG)

Exame 08h00

(sem NTG)

Exame 12h00

(com NTG)

33 gestantes

selecionadas

se

CAPÍTULO III

Artigo original

Transdermal nitroglycerin in severe preeclampsia

with placental insufficiency: Doppler velocimetry

TRAPANI, Alberto Jr., MD

PIRES, Maria Marlene de Souza, MD, PhD

Hospital of Federal University of Santa Catarina, Florianopolis,SC, Brazil

Corresponding author: Alberto Trapani Jr., MD, Division of Tocogynecology,

HU/UFSC, r. Esteves Júnior 458/1204 Florianopolis, SC, Brazil, 88.015.130

ginecoalberto@yahoo.com.br

The authors did not report any potential conflicts of interest.

Running foot: Nitroglycerin in preeclampsia: Doppler study

Keywords: nitroglycerin, preeclampsia, glyceryl trinitrate, Doppler

ultrasonography, fetal blood flow

ABSTRACT

OBJECTIVE: To evaluate the effect of transdermal nitroglycerin on Doppler waveforms

of the uterine, umbilical and middle cerebral arteries in patients with severe

preeclampsia.

METHOD: Pulsatility (PI) and the resistance index (RI) of uterine, umbilical and middle

cerebral arteries were evaluated in 30 singleton pregnancies between 24 and 31

weeks, complicated by severe preeclampsia. All patients had abnormal uterine and

umbilical artery. Doppler Waveforms were obtained before and during 3 days of

administration of a transdermal nitroglycerin patch releasing an average dose of 0.4

mg/hr. Arterial pressure without and with the patch was also evaluated.

RESULTS: When comparing the first day without medication against the third day with

the patch, a significant decrease in the PI and RI of the uterine arteries (25.3 +/- 4.9%

and 21.2 +/- 6.2%, respectively, P<.001) and of the umbilical artery (23.1 +/- 6.9% and

19.7 +/- 6.1%, respectively, P<.001) was noted. No significant change in the PI and RI

of the middle cerebral artery was observed. The average arterial blood pressure

decreased from 119.5 +/- 4.5 to 114.8 +/- 4.4 mmHg (P<.05).

CONCLUSION: The use of transdermal nitroglycerin in patients with severe

preeclampsia is associated with decreased resistance to blood flow in the uterine and

umbilical arteries, no change in Doppler velocimetry of the middle cerebral artery, and

a drop in maternal blood pressure.

INTRODUCTION

Preeclampsia is one of the most frequent pregnancy complications, and, in its

severe form, is one of the main causes of maternal and perinatal morbidity and

mortality.1 Its etiology and physiopathology have not yet been clearly established.

Impaired immunological adaptation and genetic incompatibility seem to be involved in

deficient trophoblastic implantation. Placental hypoxia and endothelial dysfunction may

lead to clinical disorders through an exacerbated systemic inflammatory reaction.4

The definitive treatment for preeclampsia is delivery, particularly in severe cases

with evident placental insufficiency. However, extreme prematurity remains a,

complication of early delivery and, therefore, the potential benefits of early delivery

have to be weighed against the risks associated with preterm delivery.

Nitric oxide is a potent vasodilator, especially of the venules, as well as an

inhibitor of platelet aggregation.5 During pregnancy, nitric oxide is synthesized in the

uteroplacental tissues and endothelial cells helping to keep vascular resistance of the

fetoplacental and uterine circulation low.6 These properties of nitric oxide donors can

potentially be explored for the treatment of preeclampsia.

Glyceryl trinitrate (nitroglycerin, GTN) produces nitric oxide through a

biotransformation pathway. One of its limitations is the development of tolerance,

which can be reduced with intermittent administration. Headache is one of the few

reported side effects.7

Nitric oxide has been previously studied in several obstetric complications, such

as premature labor 8,9, preeclampsia profilaxy10,11, intrauterine growth restriction12, as

well as an antihypertensive drug during crisis, and maintenance medication.13-15

Due to its quick metabolization, continuous administration is recommended, with

the transdermal route being the most convenient administration route.

Doppler velocimetry is provides non-invasive method to evaluate resistance to

blood flow in the uteroplacental and fetoplacental circulation. Previous studies,

including only a with few cases, have suggested a potential benefit of GTN in patients

with preeclampsia or placental insufficiency.16-21

Our study aimed to verify the effect of transdermal GTN on a specific group of

expectant women with severe preeclampsia associated with significant placental

insufficiency and prematurity. Evaluation of uterine, umbilical and middle cerebral

arteries was used to compare values before and after administration of GTN.

MATERIAL AND METHODS

This was a prospective study conducted at the University Hospital of the Federal

University of Santa Catarina (UFSC), a non-profit teaching hospital, with 30 inpatients

on the high-risk pregnancy ward, from March 2008 to October 2009. It was approved by

the Human Research Ethics Committee of the university (project 33808), and an

informed written consent was obtained from all patients.

The study was conducted sequentially on the patients who fulfilled all inclusion

criteria: 1) singleton pregnancies with gestational age between 24 and 31 weeks and 6

days; 2) intact membranes; 3) and admission the high risk ward for at least 24 hours,

with the diagnosis of severe preeclampsia. Severe preeclampsia was defined as

arterial blood pressure equal to or greater than 160/110 mmHg on at least two

occasions, and proteinuria above 2 g/24 h (the minimum being 0.3 g). All patients had

abnormal uterine artery Doppler waveforms, defined as an average resistance index

equal to or greater than 0.58 m/s,22 and umbilical arteries resistance index above the

95th percentile for gestational age.23 All patients were treated with 1-2 g of methyldopa

per day. All patients had normal ductus venosus waveforms, normal amniotic fluid

volume and normal nonstress test at the time of admission. Arterial blood pressure and

proteinuria returned to normal 6 to 8 weeks after delivery.

Patients with twin pregnancies, anemia, diabetes, previous hypertension or other

chronic diseases, fetal malformations, known intolerance to GTN, serum creatinine

greater than 1.0 mg/dL, fetal death, need for pregnancy interruption before the third day

of medication, eclampsia, or administration of another hypertensive drug were excluded

from the study.

All Doppler velocimetry tests were performed on the same equipment – a Toshiba

Nemio 30 (Tokyo, Japan), equipped with color Doppler and a 3.75 MHz transabdominal

transducer. Patients were examined in the semi-Fowler position after normalization of

maternal heart rate and with fetus in apnea and quiescent. A minimum of six uniform

Doppler waveforms were evaluated. Low-frequency (100 Hz) filters were used to

minimize error due to movement of the blood vessel walls.

The sample size was adjusted according to vessel diameter, and the insonation

angle was maintained as close to zero as possible. Pulsatility index (PI) and resistance

index (RI) were automatically calculated by the equipment. Measurements were

performed on the ascending branches of the right and left uterine arteries, at the point

of apparent crossing of the external iliac arteries. The umbilical artery was evaluated at

the free loop, near the placental insertion, while the middle cerebral artery was

evaluated in a cranial axial section of the brain at the level of circle of Willis. Each

sequence of measurements was done in triplicate during each examination, and the

results were average.

All Doppler examinations performed as part of this study were done by the same

operator. To calculate the intra-examiner variability, we took into account the three

sequences of measurements done at each examination. In about 20% of the

examinations, a second examiner performed an extra set of measurements under the

same conditions and without knowledge of the previous results. These values were

used exclusively for calculating the inter-examiner variability.

The transdermal release patch (Novartis Pharma Ag, Switzerland) contained 50 mg

of nitroglycerine, with an average release rate of 0.4 mg/h.

Doppler ultrasonography was always performed at 8:00 a.m. (without GTN patch),

and between 12 p.m. and 1:00 p.m. of the same day. On the first day of the study,

patients did not receive GTN (control day), and on the three following days the patch

was applied after the first examination and removed at 10:00 p.m.

Measurement of arterial pressure was done with a sphygmomanometer (mercury

column) every 4 hours, between 7:00 a.m. and 11:00 p.m., always on the left arm, with

the patient seated, and the fourth Korotkoff sound was used to determine the diastolic

blood pressure. The estimated mean arterial pressure (MAP) (diastolic pressure + 1/3

[systolic pressure – diastolic pressure]) was used for calculations.

The main outcome after transdermal nitroglycerine application was a change in the

resistance indices of the uterine, umbilical and middle cerebral arteries, when

compared to the values obtained before applying the patch. As a secondary outcome,

we evaluated possible side effects of transdermal nitroglycerin and blood pressure

alterations determined through MAP variation.

The sample size was based on umbilical artery PI. To obtain a PI mean variation of

0.16 (10%), a sample size of 26 subjects would be required, assuming an alpha error of

0.05 and a beta error of 0.20. Anticipating a loss of 20%, 33 participants were therefore

selected for the study.

Among the 33 patients that initiated the study, three could not follow the study

protocol and where excluded from the final analysis: two patients severe headaches

requiring GTN patch removal, and a third patient with clinical symptoms and signs

suggestive of imminent eclampsia who received magnesium sulfate.

Analysis of variance (ANOVA) was used to compare changes in mean RI and PI of

the uterine, umbilical and middle cerebral arteries as well as change in MAP before and

after GTN administration, Tukey was used for post-hoc analysis, with a significance

level of p<0.05. Statistical analysis was performed using SPSS 8.0 for Windows (SPSS

Inc, Chicago, USA).

RESULTS

Table 1 – Baseline clinical characteristics and outcome in 30 women with

preeclampsia treated with nitroglycerin patch for 3 days.

Parameter Baseline data

Age (y) 23.7 (+/- 5.4)

Gestational age (wk) 28.4 (+/- 1.5)

Nulliparous 20 (66.6%)*

BMI (body mass index) (average) 31.7 (+/- 5.7)

Estimated fetal weight at admission (average in grams) 937.7 (+/- 212.2)

Gestation at delivery (wk) 30.0 (+/- 1.9)

Apgar score < 7 at 5 min 2 (6.6%)*

Birth weight (g) 1062.8 (+/- 289.3)

Mean +/- SD. *n (%)

Headache was the most common side effect, occurring in 26 out of 33 patients

(79%). However, only two cases (6%) required the interruption of GTN treatment. The

other patients showed relief of symptoms with administration of analgesics and

adaptation to medication. Three cases (9%) showed hyperemia where the patch was

applied, but there was no need to interrupt the study.

The intra-examiner variation coefficient for PI and RI was 3.5% (+/- 2.1) and 2.9%

(+/-1.9), respectively for the uterine artery; 3.3% (+/- 2.4) and 3.1% (+/- 2.2) for the

umbilical artery; and 4.1% (+/- 2.6) and 3.6% (+/- 2.5) for the middle cerebral artery.

The inter-examiner variation coefficient for PI and RI was 4.8% (+/- 2.7) and 4.0%

(+/- 2.5), respectively for the uterine artery; 4.5% (+/- 2.5) and 4.2% (+/- 2.4) for the

umbilical artery; and 4.9% (+/- 2.9) and 4.1% (+/- 2.3) for the middle cerebral artery.

PI and RI of the uterine, umbilical and middle cerebral arteries did not vary

significantly between days 1, 2, 3, and 4 of treatment for those studies performed at

8:00 a.m. (before transdermal administration of GTN) (Table 2).

When compared to the first day (without GTN), examinations performed 4 hours

after GTN patch application showed a significant decrease in PI and RI of the uterine

and umbilical arteries (Table 3 and Figures 1-6). There were no significant differences

between the measurements done on the three days of patch use. No change in the PI

or RI of the middle cerebral artery was observed after transdermal administration of

GTN.

Mean arterial pressure (MAP) decreased significantly with GTN use (p>0.001)

(Figure 7). This also became evident from the decrease of the systolic arterial

pressure from 152 +/- 11 mmHg to 140 +/- 7 mmHg (p<0.01), and the diastolic arterial

pressure from 110 +/- 8 mmHg to 101+/- 6 mmHg (p<0.05). Baseline maternal heart

rate was 78 +/- 12 beats/min, and it did not change significantly at any point of the

study. No alteration was seen in the cardiotocographic patterns during the four days of

study, and there was no significant difference between the fetal heart rate with or

without GTN.

Table 2 – Mean +/- SD of Doppler velocimetry measurements done at 8:00 a.m.

(without GTN) at day 1, and at 8:00 a.m. of following days before reapplying the patch.

Artery Day 1 (without

GTN)

Day 2 Day 3 Day 4

Uterine

PI

RI

2.09 (+/- 0.12)

0.77 (+/- 0.06)

2.11 (+/- 0.11)

0.76 (+/- 0.06)

2.04 (+/- 0.09)

0.77 (+/- 0.05)

2.03 (+/- 0.11)

0.78 (+/- 0.07)

Umbilical

PI

RI

1.90 (+/-0.11)

0.82 (+/- 0.07)

1.92 (+/- 0.12)

0.80 (+/- 0.05)

1.84 (+/- 0.14)

0.79 (+/- 0.08)

1.85 (+/- 0.11)

0.80 (+/- 0.07)

Middle cerebral

PI

RI

1.55 (+/-0.06)

0.70 (+/- 0.04)

1.48 (+/- 0.08)

0.68 (+/- 0.03)

1.56 (+/- 0.06)

0.71 (+/-0.05)

1.54 (+/- 0.07)

0.73 (+/- 0.05)

NS in all correlations

Table 3 – Mean +/- SD of Doppler velocimetry measurements done at 12:00 p.m. of

day 1 (without GTN) and 4 hours after transdermal administration of GTN during the

three following days.

Artery Day 1

(without GTN)

Day 2 Day 3 Day 4

Uterine

PI

RI

2.01 (+/- 0.10)

0.80 (+/- 0.05)

1.81 (+/- 0.13)*

0.68 (+/- 0.06)*

1.56 (+/- 0.09)*

0.65 (+/- 0.04)*

1.50 (+/- 0.10)*

0.63 (+/- 0.05)*

Umbilical

PI

RI

1.86 (+/-0.10)

0.81 (+/- 0.06)

1.65 (+/- 0.12)**

0.73 (+/- 0.05)**

1.47 (+/- 0.12)*

0.65 (+/- 0.06)*

1.43 (+/- 0.13)*

0.65 (+/- 0.05)*

Middle

cerebral

PI

RI

1.55 (+/-0.05)

0.69 (+/- 0.04)

1.57 (+/-

0.07)***

0.71 (+/-

0.03)***

1.56 (+/-

0.06)***

0.72 (+/-0.05)***

1.59 (+/-

0.05)***

0.71 (+/-

0.05)***

Considering day 1: *P<.001, **P<.05, ***NS

FIGURE 1 – Mean +/- SD of PI of uterine artery at 12:00 p.m. of day 1 (without GTN)

and 4 hours after initiating the medication on the three following days.

FIGURE 2 – Mean +/- SD of RI of uterine artery at 12:00 p.m. of day 1 (without GTN)

and 4 hours after initiating the medication on the three following days.

FIGURE 3 – Mean +/- SD of PI of the umbilical artery at 12:00 p.m. of day 1 (without

GTN), and 4 hours after initiating the medication on the three following days.

FIGURE 4 – Mean +/- SD of RI of umbilical artery at 12:00 p.m. of day 1 (without GTN)

and 4 hours after initiating the medication on the three following days.

FIGURE 5 - Mean +/- SD of PI of middle cerebral artery at 12:00 p.m. of day 1 (without

GTN) and 4 hours after initiating the medication on the three following days.

FIGURE 6 - Mean +/- SD of RI of middle cerebral artery at 12:00 p.m. of day 1 (without

GTN) and 4 hours after initiating the medication on the three following days.

FIGURE 7 – Mean arterial pressure (MAP) (mean +/- SD) at the first day (without

medication), and on the three following days during use of GTN.

DISCUSSION

The patients in this study, with less than 32 weeks in gestational age, showing

placental insufficiency and confirmed severe preeclampsia, constitute a representative

group of a realistic clinical situation in which a medication for improvement of the

maternal and fetal hemodynamic profiles would be desirable.

Transdermal nitroglycerine reaches a stable serum level as early as two hours

after application of the patch.7 Its quick metabolization explains why there were no

significant alterations in Doppler velocimetric values measured at all days of the study

before application of the patches.

The increase in uterine artery flow with the use of intravenous, sublingual and

transdermal GTN has already been demonstrated in smaller and more heterogeneous

groups.9,16,24 In the present study, although no placebo was used, improvement in

uteroplacental circulation was evident when comparing results before and 4 hours

after patch application.

Table 4 – Studies that analyze the hemodynamic response by Doppler velocimetry of the uterine, umbilical, and middle cerebral arteries, after use of nitroglycerin with pregnant women.

Studies n RA uterine umbilical MCA

Grunewald et al17 12 IV no change change not applicable

Luzi et al9 20 SL change change no change

Cacciatore et al16 15 TD change no change no change

Kähler et al24 25 TD change no change no change

This study 30 TD change change no change

n = number of cases; RA = route of administration; MCA = middle cerebral artery; IV = intravenous; SL = sublingual; TD = transdermal

Nitric oxide causes dilation of the umbilical vessels in in vitro studies18, and by

being a small molecule it easily crosses the placental barrier.25 The increase in the

umbilical artery flow has already been demonstrated with sublingual and intravenous

use.9,17 However, Cacciatore et al. 16, in a study with 15 patients and using

transdermal GTN, did not find any significant alteration of PI and RI of the umbilical

artery, notwithstanding a tendency to a decrease. In the present study, probably due to

a larger sample, the decrease in PI and RI was evident. Grunewald at al. 17

demonstrated that the PI of the umbilical artery is more pronounced in patients that

already show basal alterations, as in our study. Kähler et al.25 demonstrated that

transdermal GTN did not modify Doppler velocimetric evaluation of the umbilical artery

in patients without preeclampsia. Probably women with endothelial dysfunction need a

smaller endothelial concentration of nitric oxide for the same response as healthy

women. 17 It was also demonstrated that the umbilical artery is less sensitive to the

endothelium-derived relaxing factor than the chorionic plate arteries.26

In agreement with literature, PI and RI of the middle cerebral artery remained

unaltered with GTN administration, indicating that cerebral arterial vascular tonus is

not dependent of external nitric oxide supply.9,16,27 When fetal hypoxemia occurs,

there is a decrease in cerebral vascular resistance as a defense mechanism.28 As

GTN improves uterine and umbilical flow, a decrease in the compensatory central

vasodilatation could be expected. Probably this improvement was not sufficient to

reverse the brain-sparing effect during the period of study.

GTN caused a significant decrease in MAP, as the patients were under stable

doses of alpha-methyldopa. Similar results were demonstrated with intravenous19,29

and transdermal use.16 No occurrence of severe hypotension or tachycardia in any

patient was a tranquilizing fact. These results suggest the potential use of transdermal

GTN in association with other drugs to control arterial pressure in preeclampsia.

Headache was the most referred side effect. Its prevalence in this study was in

accordance with other authors.17,19,27 In general, it was well controlled with common

analgesics and disappeared or decreased with adaptation to the medication. In some

cases, it was necessary to reduce the dosage or even to interrupt the treatment.

In conclusion, transdermal nitroglycerine improved Doppler velocimetric

parameters of the uterine arteries and fetoplacental circulation without modifying the

central arterial flow of the fetus, and contributed to the control of maternal arterial

pressure. Double-blind, randomized, placebo-controlled studies with a greater number

of cases are needed in order to determine if transdermal GTN could be efficacious as

adjuvant therapy in patients with severe preeclampsia.

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CAPÍTULO IV

1. CONCLUSÕES

O presente estudo demonstrou uma resposta hemodinâmica favorável com o uso

transdérmico da NTG nas pacientes com pré-eclampsia grave e insuficiência

placentária.

Foi evidente a melhora nas medidas dopplervelocimétricas da artéria uterina e

artéria umbilical. Não houve alteração na artéria cerebral média. A cefaléia foi o efeito

colateral mais referido. Efeitos graves, como hipotensão importante e taquicardia

grave não foram relatados. A ação hipotensora da NTG também foi confirmada.

2. CONSIDERAÇÕES FINAIS E IMPLICAÇÕES

Uma das situações extremas da medicina é a condução de uma gravidez

comprometida por um quadro grave de pré-eclampsia e uma prematuridade

acentuada. Cada dia ganho pode aumentar as chances de vida do concepto, mais, ao

mesmo tempo, corre-se o risco do óbito intra-uterino, seqüelas neurológicas e

morbidade e mortalidade materna. Continua-se ainda sem um mecanismo eficaz de

prevenção da toxemia gravídica e com poucos instrumentos para seu controle.

Baseado nos resultados dos estudos fisiopatológicos e nos poucos estudos

clínicos já realizados, incluindo o nosso, que demonstram a melhora do fluxo uterino e

umbilical, com a NTG transdérmica, os medicamentos doadores de óxido nítrico

merecem uma avaliação com grandes trabalhos multicêntricos e randomizados,

avaliando como principal desfecho as condições neonatais e o desenvolvimento

neuropsicomotor das crianças. Ao mesmo tempo, novos doadores de óxido nítrico,

mais específicos e com menos efeitos colaterais devem ser desenvolvidos e

estudados na gestação.

APÊNDICES

APÊNDICE A

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO

PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS

RESPOSTA HEMODINÂMICA MATERNO FETAL COM A NITROGLICERINA

TRANSDÉRMICA, EM GESTANTES COM PRÉ-ECLAMPSIA GRAVE,

INSUFICIÊNCIA PLACENTÁRIA E PREMATURIDADE IMPORTANTE.

INVESTIGADOR: Alberto Trapani Júnior

ORIENTADORA: Prof. Dra. Maria Marlene de Souza Pires

FOLHA DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Meu nome é Alberto Trapani Júnior e estou desenvolvendo esta pesquisa. Você

está internada neste hospital com o diagnóstico de pré-eclampsia, que é uma doença que acomete gestantes na segunda metade da gravidez, sendo que sua situação exige internação e cuidados especiais, com sua saúde e de seu filho. Você recebe medicações para manter sua pressão arterial sob controle.

Queremos estudar o efeito de um medicamento chamado nitroglicerina (NTG), sobre o seu organismo e o seu bebê. Há evidências que ele, além de controlar a pressão, pode melhorar a circulação de sangue entre você e a placenta e entre o bebê e a placenta. Para isso, vamos utilizar um exame chamado dopplervelocimetria, que é realizado com o mesmo aparelho e de maneira semelhante ao ultrassom rotineiramente feito durante o pré-natal.

Pretendemos realizar o exame no dia anterior, na manhã de início da medicação e quatro horas após início do tratamento. O esquema de exame será repetido por três dias.

O uso deste medicamento já é rotina neste hospital, sendo que sua indicação e dosagem já está previsto para seu caso, independente deste estudo. A Nitroglicerina é indicada quando já existe uma alteração no fluxo de sangue. É administrada sob a forma transdérmica, com adesivo colado entre as 8 e as 22 horas. Alguns efeitos colaterais podem ocorrer. Não há registro de efeitos deletérios sobre o feto, com o uso da NTG na gravidez.

A dopplervelocimetria dura aproximadamente 20 minutos e é o mais importante exame para avaliar a saúde do bebê na pré-eclampsia. É um exame seguro e não invasivo. Não há casos relatados de qualquer problema, tanto para a mãe, quanto para o feto, com o esquema proposto com este exame.

Todas as informações serão confidenciais e só serão utilizadas neste trabalho. Finalmente, você deve ficar ciente de que terá total liberdade para recusar, a

qualquer momento, sua participação neste estudo, e que isto não interferirá no tratamento seu ou de sua criança, e que estamos a sua disposição para responder a quaisquer dúvidas que você venha a ter. O telefone de contato é (48) 331.9104. PACIENTE Reconheço que os procedimentos dessa pesquisa descritos, do qual eu tenho uma cópia, foram-me explicados. Adicionalmente, todas as minhas dúvidas foram respondidas, e fui informada das alternativas em relação à participação neste estudo. Os possíveis riscos e benefícios deste foram-me também explicados. Eu reconheço que posso, agora e/ou futuramente, realizar quaisquer perguntas em relação ao estudo e seus procedimentos. Foi-me, também, garantido o sigilo dos dados contidos nos relatórios médicos, meus e de meu bebê; e nenhuma informação que possa revelar minha identidade e de meu filho será liberada e/ou impressa sem minha permissão. Eu compreendo que posso deixar o estudo em qualquer fase, se assim o desejar, e que isto não afetará a qualidade dos cuidados médicos, meus e de meu bebê, no Hospital Universitário. Por estar de acordo, consinto em participar neste estudo. _________________________________________ ____________________ (Nome completo) (Assinatura) ________________ ________________ (RG) (Data) Pesquisador principal_________________________________________

APÊNDICE B

REFERENCIAL TEÓRICO INICIAL

Texto inicial, que deu origem ao primeiro capítulo da dissertação,

após adequação ao modelo atual.

INTRODUÇÃO

O nascimento prematuro, ou seja, aquele que ocorre em idades gestacionais

inferiores a 37 semanas é a principal causa de morbidade e mortalidade neonatal. A

chance de morte neonatal é maior em idades gestacionais (IG) precoces e pode ser 40

vezes maior do que no recém-nascido (RN) de termo. Para os RN com peso inferior a

1500g, o risco de complicações neurológicas é cerca de 20 vezes maior. As

internações hospitalares durante o primeiro ano de vida são três a quatro vezes mais

freqüentes nos prematuros.1

Por outro lado, evitar a prematuridade continua sendo um grande desafio. Trata-

se de uma missão difícil, não apenas devido ao conhecimento incompleto dos fatores

etiológicos e da fisiopatologia da prematuridade por não se tratar apenas de um

problema de ordem médica, mas, também, educativo e social, o que o torna mais

complexo.

Um pré-natal de qualidade, realizado por uma equipe interdisciplinar, incluindo o

obstetra e o pediatra, está relacionado a uma menor taxa de mortalidade neonatal.2

A antecipação eletiva ou indicada do parto, que corresponde a cerca de 50% dos

prematuros deve ser criteriosamente praticada, apoiada no emprego de novas

tecnologias para avaliação do bem estar fetal. É importante salientar que, na maioria

das vezes, o determinante direto do parto eletivo é a chamada "alteração da vitalidade

fetal"1

A Pré-eclampsia é um dos principais determinantes da antecipação do parto, seja

por sofrimento fetal, seja por indicação materna. O aparecimento de um quadro de

insuficiência placentária grave numa idade gestacional muito pequena é uma situação

crítica. A interrupção da gravidez apresenta um grande risco de óbito ou seqüelas

graves no recém-nascido. A manutenção da gravidez pode determinar uma lesão

neurológica grave, ou até mesmo o óbito intra-útero.

PRÉ-ECLAMPSIA

A pré-eclâmpsia é reconhecida como a doença das múltiplas teorias,

decorrência do desconhecimento da etiologia e das várias possibilidades

fisiopatológicas já formuladas para a doença ao longo dos anos. 3

Necessita da presença do trofoblasto, mas não necessariamente do feto, para se

desenvolver. 4 Quanto mais massa placentária, maior o risco.5 Além disso, a única

intervenção capaz de resolver definitivamente a pré-eclâmpsia é a retirada da

placenta. Alguns autores, inclusive, defendem a curetagem uterina rotineira com o

objetivo de eliminar todo o tecido trofoblástico o mais rapidamente possível.6

Durante a gestação normal, as células do citotrofoblasto invadem as arteríolas

espiraladas, substituindo as células endoteliais, mimetizando um novo endotélio e

destruindo a musculatura da camada média dessas artérias. Essas modificações

fazem com que a artéria aumente seu calibre e permita um maior aporte de sangue

para a placenta. Na pré-eclâmpsia, essa invasão não vai ocorrer de maneira

completa: as artérias terão um calibre reduzido e o aporte sanguíneo para a placenta

será menor.4,7 Como conseqüência ocorre sofrimento tecidual da placenta, com baixa

perfusão de toda estrutura, inclusive o endotélio, que sofre lesão e libera os

marcadores inflamatórios (fator de Von Willebrant, PCR, fator de angiogênese etc).

Este quadro, de isquemia placentária por deficiência da invasão placentária,

pressupõe uma extensão sistêmica do processo, (rins, fígado,encéfalo e miocárdio).8

Atualmente está bem definido que a pré-eclâmpsia tem alguns pontos centrais

da fisiopatologia, como exemplo, a lesão endotelial associada à ativação do sistema

renina-angiotensina (SRA). Sabe-se, desde os estudos de Gant et al., que para a

gravidez se processar adequadamente deve ocorrer uma vasodilatação sistêmica, a

qual permita expansão plasmática e baixa reatividade do endotélio às substancias

vasoconstritoras do SRA.9 Na gestante com boa adaptação gestacional, este estado

refratário é promovido por liberação maciça de óxido nítrico.10 Esta ação depende de

endotélio íntegro, já que o óxido nítrico é produzido e armazenado neste. Acredita-se

que a angiotensina II em elevadas concentrações promove lesão endotelial sistêmica,

assim como a aldosterona, também em concentrações elevadas.11

A importância do reconhecimento da lesão endotelial, como ponto central da

fisiopatologia da pré-eclâmpsia, refere-se às novas possibilidades terapêuticas da

doença. Proteger o endotélio tem sido o alvo de várias especialidades médicas em

suas propostas terapêuticas.3

A hipótese da má adaptação imunológica

Diversos dados epidemiológicos sugerem que um tempo menor de exposição

aos antígenos paternos aumentam o risco da doença.12-14 Também existem

evidências que uma falha na mudança do perfil da reação inflamatória, na gestação,

do tipo 1 para o tipo 2 (que estimula a invasão trofoblástica) poderia ser uma das

origens das alterações que desencadeiam a pré-eclampsia.15

A hipótese da incompatibilidade genética

Temos também dados epidemiológicos que reforçam à hipótese da

incompatibilidade genética.16,17 Alguns genes já mostraram associação com a pré-

eclâmpsia, mas a maioria deles é rara.18 Pesquisas apontam para um envolvimento

do sistema de reconhecimento de antígenos através dos antígenos leucocitários

humanos ou HLA e os linfócitos NK.19

Como o gene que sintetiza o HLA é herdado do pai e o que sintetiza o NK é

herdado da mãe, justifica os mecanismos envolvidos no padrão de herança genética

da pré-eclâmpsia.20

A hipótese da reação inflamatória exacerbada

Alguns defendem a idéia de existir dois tipos de pré-eclampsia: uma de origem

placentária, que seria explicada pela invasão trofoblástica deficiente, e uma de origem

materna, que seria mais comum em pacientes com doenças pré-existentes.5 Essas

duas formas de pré-eclâmpsia teriam como mecanismo comum a indução da hipóxia

placentária, com uma reação inflamatória exacerbada sistêmica e a disfunção

endotelial, que levariam às manifestações clínicas da pré-eclampsia.8,21

Mesmo na gestação sem pré-eclâmpsia, a concentração de células inflamatórias

é superior às de mulheres não grávidas, portanto,a gravidez, por si só, já seria um

estado inflamatório. A pré-eclâmpsia poderia ser apenas uma reação exagerada, um

extremo da reação inflamatória fisiológica.22

Na teorias dos “debris placentários”, a apoptose das células da placenta com

liberação na corrente sanguínea de microfragmentos de sinciciotrofoblasto, poderiam

causar dano endotelial e ação pró-inflamatória.22

A hipótese da disfunção endotelial sistêmica

Teorias atuais caracterizam a pré-eclâmpsia como tendo de duas etapas: a

primeira etapa, pré-clínica, ocasionada pelos fatores mencionados anteriormente, e a

etapa clínica, na qual as manifestações sistêmicas da doença levariam ao conjunto de

sinais e sintomas conhecido como pré-eclâmpsia. A disfunção endotelial sistêmica

seria o elo entre estas fases e estaria intrinsecamente ligada a questão dos fatores

angiogênicos e antiangiogênicos.4,23 Os principais fatores envolvidos são o fator de

crescimento do endotélio vascular (VEGF) e o fator de crescimento placentário

(PLGF). Esses fatores, além de estimularem o surgimento de novos vasos, terão o

papel fundamental de manutenção da estabilidade do endotélio e de reparação de

lesões endoteliais. O VEGF induz a produção de óxido nítrico e prostaciclinas que,

por sua vez, diminuem o tônus vascular e a pressão arterial.4 Outra observação

interessante é que o uso de inibidores do VEGF em tratamentos experimentais para

câncer levaram ao surgimento de uma sintomatologia pré-eclâmpsia-like, com

hipertensão e proteinúria, em pacientes do sexo masculino.4

A disfunção endotelial sistêmica produz as manifestações clínicas da pré-

eclâmpsia. O aumento da permeabilidade endotelial levará ao surgimento do edema e

da proteinúria. A agregação plaquetária aumentada estimulada pelo endotélio

disfuncional levará a distúrbios de coagulação e à alteração na relação tromboxano-

prostaciclina que, juntamente com a não perda da reatividade vascular e com o

estímulo ao sistema renina-angiotensina, induzirá a hipertensão.24

ÓXIDO NÍTRICO

Estudos in vitro e in vivo fornecem informações que o óxido nítrico desempenha um papel importante na regulação do

tônus vascular e na perfusão placentária durante a gravidez.25,26

Ele já foi chamado de fator dilatador derivado do endotélio

(endothelium-derived relaxing factor ou EDRF). Origina-se do metabolismo da L-arginina nas células endoteliais. Se difunde

livremente para as células do músculo liso vascular e ativa a enzima guanilato ciclase, que catalisa a conversão da guanosina

trifosfato para guanosina monofosfato (GMP cíclico). Isto leva a um efeito vasodilatador cálcio mediado.27

Estudos têm fornecido

evidências de uma diminuição da resistência umbilical devido o ON, durante a gravidez.28,29

TRINITRATO DE GLICERINA ou NITROGLICERINA (NTG)

Figura 1. Molécula da nitroglicerina (trinitrato de glicerina) (http://en.academic.ru/dic.nsf/enwiki/1606053)

É um potente vasodilatador, usado há mais de 120 anos para o tratamento da angina pectoris e, mais recentemente, nas

fases aguda e crônica do infarto do miocárdio e na insuficiência cardíaca congestiva. A partir de uma perspectiva farmacológica,

a NTG é considerado uma pró-droga, já que o óxido nítrico é gerado no local de ação.30

Duas vias de biotransformação são propostas. A primeira é a que produz o óxido nítrico e contribui diretamente para a

vasodilatação. A segunda é uma via de desintoxicação, que produz nitritos inorgânicos, sem aparente efeito cardiovascular.

Independente de seu modo de administração a NTG desaparece do plasma dentro de alguns minutos. A meia-vida de seus

metabólitos varia de 30 minutos a 6 horas. Com a administração transdérmica, a concentração

plasmática estável é alcançada em cerca de duas horas (com adesivo de

10mg/24hs).30

A tolerância, atenuação ou perda de seu efeito terapêutico, é a principal

limitação da eficácia clínica, sendo observada até 12 a 24 horas após o início do uso.

Alguns mecanismos foram propostos para atenuar este efeito, como a administração

intermitente ou adesivos de liberação crescente.31,32

Devido a sua indicação inicial, não temos um grande número de gestantes que

utilizaram a NTG, portanto, seu risco ainda não foi completamente estabelecido. Não

temos referências de dano fetal e, pelo menos no segundo e terceiro trimestre, o seu

uso parece seguro. Classificado como fator de risco B por alguns autores33 e do grupo

C por outros34 (provavelmente por desconhecimento de estudos em animais, que já

foram realizados).

Na gravidez, a NTG tem sido indicada em várias situações:

Inibição do trabalho e parto prematuro

Alguns autores tem estudado o uso da NTG na inibição do trabalho de parto

prematuro. Comparando com placebo, em 153 pacientes entre 24 e 32 semanas,

reduziu o risco de desfechos neonatais desfavoráveis (RR 0,29, 95% CI 0,08 – 1,00).

Comparando com os agonistas beta-adrenérgicos sua efetividade como tocolítico foi

semelhante ou um pouco inferior.35

Profilaxia da pré-eclampsia

Meher et col, em 2007,36 realizou uma revisão sistemática e identificou 22

estudos com o uso da NTG para prevenção da pré-eclâmpsia, sendo que em cinco a

metodologia foi aceitável. Até agora, os resultados não são conclusivos e o seu uso

preventivo não está indicado, enquanto estudos mais amplos não forem realizados. O

uso da L-arginina está em estudo, ainda sem resultados.

Retardo de crescimento intra-uterino

Baseado na melhora do fluxo em vasos uterinos, a NTG tem sido preconizado

nos casos de retardo de crescimento intra-uterino, quando a insuficiência placentária

está presente.37,38

Controle da pressão arterial na pré-eclampsia

Apesar do uso da NTG em gestantes normotensas não determinar alteração

significativa da pressão arterial,39 vários estudos tem demonstrado ação anti-

hipertensivas em casos de pré-eclampsia e em crises hipertensivas.38,40-43

DOPPLERVELOCIMETRIA

O estudo não invasivo da circulação fetal por este método foi descrito pela

primeira vez por Fitzgerald & Drumm em 1977, os quais relataram o uso da “onda

contínua” pela técnica Doppler nas artérias umbilicais. Um ano depois, Gill et al.

utilizaram o Doppler pulsado para medir de forma quantitativa o fluxo umbilical.44

Até os dias atuais, não foi descrita lesão biológica em fetos humanos submetidos

ao Doppler diagnóstico. Portanto, o Doppler pulsado e o colorido é seguro na

gestação. 45

Os índices comumente utilizados na maioria dos equipamentos, são o índice de

resistência (IR) ou índice de Pourcelot, a relação sístole/diástole (S/D) ou relação A/B

e o Índice de pulsatilidade (IP).44

O fluxo pode também ser avaliado pela análise qualitativa da onda, de acordo

com a presença ou ausência do fluxo final na diástole. Baixa pulsatilidade é indicativa

de baixa resistência distal ao fluxo e elevado índice de pulsatilidade ocorre em

elevada resistência no leito vascular.44

Fluxo na artéria uterina

A avaliação da artéria uterina tem sido preconizada como preditivo de risco da

toxemia gravídica. A persistência bilateral da incisura diastólica, além de 26 semanas,

é definido como sinal da placentação defeituosa. Atualmente, tem sido mais

valorizado a Dopplervelocimetria, e o índice de resistência médio acima de 0,58 m/s é

considerados anormais. 46

Fluxo na artéria umbilical

A análise Doppler que melhor representa o fluxo arterial, com redução

progressiva nos índices de resistência é a análise no topo placentário do cordão

umbilical.47 Com o avanço da gestação a onda Doppler da artéria umbilical demonstra

um progressivo aumento na velocidade diastólica final e um declínio dos índices de

resistência. Em gestações normais o fluxo diastólico sempre estará presente a partir

de 15 semanas.44 As tabelas de Arduini e Rizzo48 são utilizadas para diagnóstico de

normalidade, inclusive da artéria cerebral média.

Fluxo da artéria cerebral média

A artéria cerebral média pode ser identificada em um corte transverso do cérebro

fetal obtido ao nível do diâmetro biparietal, movendo-se o transdutor em direção à

base do crânio ao nível da asa menor do osso esfenóide. Usando o fluxo a cores, a

artéria cerebral média pode ser vista como um ramo maior e lateral do polígono de

Willis, percorrendo ântero-lateralmente o bordo entre a fossa cerebral média e

anterior.49

Ducto venoso

O ducto venoso se origina da veia umbilical antes de sua curvatura à direita. O

diâmetro do ducto venoso corresponde a aproximadamente um terço do diâmetro da

veia umbilical e o ducto penetra na veia cava inferior em um vestíbulo imediatamente

abaixo do diafragma. O ducto venoso pode ser visibilizado em toda sua extensão em

uma incidência longitudinal médio sagital do tronco. O padrão típico da onda no fluxo

em vasos venosos consiste em três fases.O fluxo ausente ou reverso na contração

atrial no ducto venoso representa grave comprometimento fetal. 49

A utilização da dopplervelocimetria para avaliação do “bem estar“ fetal baseia-se

na adaptação circulatória fetal a condição de hipoxia crônica por insuficiência

placentaria. Existem evidências científicas que nos fazem acreditar que diante da

hipoxia o feto lança mão da redistribuição do seu fluxo sangüíneo para órgãos

preferenciais como cérebro, adrenal, baço e coração, em detrimento do resto do

corpo.50

Na fase mais avançada da vasoconstricção arterial periférica, representada pela

ausência de fluxo diastólico, ou por fluxo diastólico reverso, se observa dano vascular

placentário importante. Estas alterações no padrão Doppler da artéria umbilical

aumentam o risco de mortalidade fetal indicando uma vigilância fetal rigorosa para

determinar o momento ideal da interrupção nos casos com prematuridade extrema.51

Estas alterações antecedem os traçados cardiotocográficos anormais e deste

modo, a monitorização da circulação fetal pode representar um método mais acurado

na determinação do tempo ótimo para a interrupção da gravidez.52

JUSTIFICATIVA

Realizamos uma revisão inicial, no PUBMED/MEDLINE e Cochrane Library,

utilizando os termos: NITROGLYCERIN, GLYCERYL TRINITRATE, NITRIC OXIDE

DONOS e PREECLAMPSIA, com o objetivo de encontrar artigos referentes ao uso da

nitroglicerina, para tratamento, em pacientes com pré-eclampsia. Encontramos 45

referências (do ano de 1958 a 2009), sendo que apenas 8 eram estudos clínicos

específicos. Todos com um número muito pequeno de casos e metodologia

heterogênea. Não existem estudos duplo cego e randomizados com metodologia

adequada. Apenas dois artigos utilizam a administração transdérmica na pré-

eclampsia, com poucos casos, demonstram aumento do fluxo na artéria uterina, mais

não confirmam melhora no fluxo feto-placentário.

A hipótese estudada é que a nitroglicerina, com a administração transdérmica,

tenha um perfil favorável, como opção terapêutica para gestantes com quadro de pré-

eclampsia grave e insuficiência placentária, principalmente, através da melhora do

fluxo útero-placentário e feto-placentário.

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APÊNDICE C

DISCUSSÃO COMPLEMENTAR

Dados complementares a discussão do artigo, dando mais

detalhes da relação com a literatura

FLUXO UTERINO

Luzi et al, fizeram um estudo, controlado com placebo, comparando o uso da NTG sublingual em gestantes com pré-

eclampsia leve e gestantes sem pré-eclampsia. Demonstrou redução dos níveis pressóricos em ambos os grupos. Contudo, a

diminuição do índice de pulsatividade na artéria uterina, só ocorreu no grupo com pré-eclampsia.1

Esta maior sensibilidade do

endotélio comprometido também é referida por outros autores. 2,3

Nakatsuka et al utilizou o dinitrato de isossorbida (também doador de

óxido nítrico) em 12 gestantes com pré-eclampsia e oligodramnia, por um longo

período(de quatro a 30 dias). Obteve redução da pressão arterial, melhora do

fluxo uterino e umbilical e um aumento de quatro vezes no maior bolsão de

líquido amniótico. 4

FLUXO UMBILICAL

Sato ET al, estudando a resposta vascular em anéis de cordão umbilical, demonstrou que a NTG determinava

vasodilatação significativa, tanto em gestantes normotensas quanto hipertensas, sendo inclusive mais efetivo que a nicardipina

(bloqueador de canal de cálcio) e hidralazina.5 Esta ação pode ter contribuído para a diminuição da resistência da artéria

umbilical em nosso estudo, contudo, acreditamos que a ação nos pequenos vasos placentários, a nível das vilosidades

principalmente, foi o fator mais importante.

O único trabalho com desenho semelhante ao nosso e utilizando a NTG transdérmica, que encontramos publicado, foi

realizado por Cacciatore et al.6 Avaliou 15 gestantes com pré-eclampsia grave. Além do número pequeno de casos, a amostra

era mais heterogenia, incluindo pacientes com até 36 semanas e sem, necessariamente, alteração no fluxo da artéria umbilical.

Utilizou a NTG contínua (sem a interrupção noturna). A redução no IP e IR da artéria uterina e a

estabilidade destes índices na artéria cerebral também foram encontrados. Quanto ao

fluxo na artéria umbilical, apesar de uma tendência de melhora, sua casuística não

demonstrou significância estatística. Esta diferença de resultados deve-se,

provavelmente, ao número maior de casos e ao fato que em todas as nossas

pacientes o fluxo basal da artéria umbilical já estava alterado, refletindo um provável

maior grau de comprometimento endotelial, e portanto, uma maior sensibilidade ao

óxido nítrico suplementar.

Grunewald et al, avaliou os efeitos da NTG em infusão endovenosa na

circulação uterina e umbilical, através do IP medido pelo Doppler, em 12 gestantes

com pré-eclampsia grave. Demonstrou uma redução no IP da artéria umbilical, que foi

mais acentuado nas pacientes já com alteração basal. A medida sérica do GMP

cíclico não apresentou alterações com a administração da NTG.3 A diminuição da

PAM, pressão arterial sistólica e diastólica também foi significativa, tal qual nosso

estudo com uso transdérmico.

FLUXO CEREBRAL MÉDIA

Em experimentos in vitro com placentas humanas, Bustard ET al verificou que a

NTG encontra-se no sangue do lado fetal, com cerca de 18,5% da concentração

sérica materna, usando dose habitual para tocólise.7 Como a NTG é uma molécula

lipofílica de baixo peso molecular, que atravessa a placenta através de difusão simples,7 provavelmente a

biotransformação na interface materno-fetal deve ser a responsável pela sua redução no sangue fetal. Experimentos com

ovelhas também demonstraram que não houve alteração no fluxo central dos fetos prematuros, após a infusão de NTG na mãe.8

Estes dados justificam nossos resultados, que demonstram uma resposta significativa nos vasos uterinos e umbilical e

praticamente nenhuma ação no fluxo central do feto.

PRESSÃO ARTERIAL

Cetin ET al, em um estudo retrospectivo de uma série de 55 gestantes, sendo 24

com pré-eclampsia grave, verificou a efetividade da NTG endovenosa, para controle

da hipertensão, tanto sistólica quanto diastólica, sem efeitos adversos significativos

maternos ou fetais.9 Resultados coincidente com os nossos, apesar da via de

administração diversa.

Manzur-Verástegui et AL, em estudo recente, sendo o único trabalho

randomizado controlado que compara a NTG com a Nifedipina para o controle agudo

da hipertensão na pré-eclâmpsia, demonstrou que a NTG endovenosa (5 a

15/mg/min) foi mais eficiente que a nifedipina sublingual (10mg) para o controle de

crise hipertensiva em gestante fazendo uso de sulfato de magnésio. Os efeitos

adversos foram semelhantes em ambos os grupos, inclusive a freqüência cardíaca

materna e os resultados perinatais.10 Aliado aos nossos resultados, que demonstram

melhora do fluxo uterino e umbilical, a NTG pode ser uma opção nos casos agudos,

principalmente se a hidralazina não estiver disponível, apesar que estudos com uma

casuística maior e outras dosagens ainda serem necessários.

Neri et al, avaliou, através da monitorização ambulatorial por 24hs da pressão arterial, um grupo de gestantes com pré-

eclampsia, antes e após receberem NTG ou nifedipina, sendo que ambas as drogas foram efetivas na diminuição da pressão

arterial sistólica e diastólica e sem diferenças entre elas.11

Cacciatore et al também apresentou resultados na redução da PAM comparáveis aos nossos. Teve uma redução de 122

+/- 8 para 117 +/-7 mmHg,6 enquanto tivemos de 119,5 +/- 4,5 para 114,8 +/-4,4 mmHg.

EFEITOS COLATERAIS

A cefaléia é efeito colateral freqüente com o uso da NTG, como em outros nitratos, decorrente da vasodilatação cerebral

dose-dependente. Sua regressão costuma ocorrer após alguns dias de uso, apesar da manutenção da terapia. Em alguns casos,

pode ser necessário o uso de analgésicos leves. A diminuição da dose pode ser eficaz. Raramente, o medicamento necessita

ser retirado. 12

Cetin et al, usando NTG endovenosa em 55 gestantes , teve que usar analgésico em 8 (14,5%) por cefaléia

significativa.9 Grunewald et al, também usando NTG endovenosa, referiu 16,6% de cefaléia.

3 Cacciatore et al, avaliando o uso da

NTG transdérmica em 17 gestantes com pré-eclampsia, comenta que todas tiveram algum grau de cefaléia no primeiro adesivo,

mais apenas duas (11,8%) necessitaram de analgésicos e, inclusive, tiveram que descontinuar o tratamento.6 Estranhamente,

um estudo randomizado e placebo controlado, com gestantes hipertensas, que iniciou em 1999, na Austrália, teve que ser

interrompido pois as primeiras sete gestantes randomizadas para o uso da NTG 10 mg tiveram cefaléia grave, tendo que retirar o

adesivo nas primeiras seis horas.13

Lees et al, em 20 gestantes sem pré-eclampsia, usando NTG em adesivos de 5mg, referiram

apenas 10% de cefaléia.14

Em nosso estudo, das 33 gestantes que iniciaram o uso do adesivo de 10 mg, 79% tiveram algum

grau de cefaléia inicial, contudo, em apenas dois casos (6%) o adesivo teve que ser retirado. Nos demais, a cefaléia

desapareceu gradativamente e/ou foi controlada com paracetamol oral. Estes dados sugerem que um grande estudo,

principalmente multicêntrico, necessita de uma estratégia para contornar a limitação da cefaléia inicial. Algumas possibilidades,

como associação inicial com um analgésico, início com baixas doses e aumento gradativo ou outras opções de doadores de

óxido nítrico devem ser consideradas.

A irritação cutânea, geralmente leve, que esteve presente em 9% de nossos casos, são referidos em outros estudos,

sendo que sua incidência é igual entre os grupos medicados e o uso do placebo,14

fazendo crer que é devido a sensibilidade ao

adesivo e não a medicação liberada.

PREVENÇÃO

Em gestantes de risco para pré-eclampsia, a infusão de NTG diminuiu o IP e a

incisura pós-sistólica, entre 24 a 26 semanas de gestação.15

Estudando fragmentos de placenta humana, coletados logo após o parto, e

submetidos a ciclos de oxigenação e hipóxia, Belkacemi et al demonstraram que a

nitroglicerina, em baixas concentrações, foi capaz de proteger o sinciciotrofoblasto de

alterações apoptóticas e necróticas.16Estas recentes observações reforçam a

importância de novos estudos clínicos, atentos aos insucessos anteriores,17 com

drogas doadoras de óxido nítrico, visando a prevenção da pré-eclampsia, em grupos

de risco.

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APÊNDICE D

ARTIGO ORIGINAL (em português)

Nitroglicerina transdérmica na pré-eclampsia grave com

insuficiência placentária: Dopplervelocimetria

Palavras chave: nitroglicerina, pré-eclampsia, trinitrato de glicerina,

Doppler, ultrassonografia, fluxo sanguíneo fetal.

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar o efeito da nitroglicerina transdérmica em pacientes com pré-

eclampsia grave, associada a insuficiência placentária e prematuridade importante,

através da dopplervelocimetria das artérias uterinas, umbilical e cerebral média.

MÉTODO: Em 30 gestantes, entre 24 e 31 semanas, com pré-eclampsia grave e

alteração basal ao Doppler uterino e feto-placentário, avaliou-se o Índice de

pulsatividade (IP) e o índice de resistência (IR) das artérias uterinas, umbilical e

cerebral média, antes e durante três dias de uso da nitroglicerina transdérmica, com

adesivos de liberação média de 0,4 mg por hora. Avaliou-se também a variação da

pressão arterial média, com e sem o adesivo.

RESULTADOS: A nitroglicerina transdérmica determinou uma diminuição significativa

no IP e IR das artérias uterinas (25,3% +/- 4,9% e 21,2% +/- 6,2%, respectivamente) e

da artéria umbilical (23,1 +/- 6,9% e 19,7 +/- 6,1%, respectivamente), comparando o

primeiro dia, sem a medicação e o terceiro dia de adesivo. Não verificou-se alterações

nos índices estudados na artéria cerebral média. A pressão arterial média diminuiu de

119,5 +/- 4,5 para 114,8 +/- 4,4 mmHg (P<0,05).

CONCLUSÃO: A administração da nitroglicerina transdérmica, em gestantes com pré-

eclampsia grave, está associada à diminuição da resistência ao fluxo sanguíneo nas

artérias uterinas e do cordão umbilical, além de uma queda na pressão arterial

materna, sem alteração na dopplervelocimetria da artéria cerebral média fetal.

INTRODUÇÃO

A pré-eclampsia é uma das complicações mais frequentes da gravidez, e na sua

forma grave, constitui uma das principais causas de morbidade e mortalidade materna

e perinatal.1 Sua etiologia e fisiopatologia ainda não estão claramente definidas. Uma

má adaptação imunológica2 e a incompatibilidade genética3 parecem estar envolvidas

no processo de implantação trofoblastica deficiente. A hipoxia placentária e a

disfunção endotelial levariam as manifestações clínicas, através de uma reação

inflamatória sistêmica exacerbada.4

Sabemos que o tratamento definitivo é o parto, principalmente nos quadros

graves e com insuficiência placentária evidente. Contudo, a prematuridade extrema é

uma limitação, fazendo com que tenhamos que manter a gravidez por algum tempo.

O óxido nítrico é um potente vasodilatador, principalmente de vênulas, e inibidor

da agregação plaquetária.5 Na gravidez é sintetizado nos tecidos útero-placentários e

nas células endoteliais, sendo importante para manter a baixa resistência vascular na

circulação feto-placentária e uterina.6 Estas propriedades, fazem dos medicamentos

doadores de óxido nítrico, fármacos potencialmente promissores no tratamento da

pré-eclampsia.

O gliceril trinitrato (nitroglicerina, NTG), por uma via de biotransformação, produz

o óxido nítrico. Uma de suas limitações é o aparecimento de tolerância, que pode ser

reduzido com a administração intermitente. A cefaléia é um dos poucos efeitos

colaterais relatados.7

Tem sido estudado seu uso em várias situações na obstetrícia: inibição do

trabalho de parto prematuro,8,9 profilaxia da pré-eclampsia10,11 e retardo de

crescimento intra-uterino,12 como anti-hipertensivo nas crises e na manutenção.13-15

Devido sua rápida metabolização, a administração contínua é mais indicada,

sendo o uso transdérmico mais conveniente.

A dopplervelocimetria é um exame indicado para avaliação hemodinâmica não

invasiva da circulação utero-placentária e feto-placentária. Alguns trabalhos, com

poucos casos, tem demonstrado um efeito positivo da NTG sobre este território.16 - 21

Procuramos estudar o efeito da NTG transdérmica num grupo específico de

gestantes, com pré-eclampsia grave, associada a insuficiencia placentária e

prematuridade importante. Usamos a avaliação das artérias uterinas, umbilical e

cerebral média, comparando os valores antes e depois da administração da NTG.

MATERIAL E MÉTODOS

Foi um estudo prospectivo, realizado no Hospital Universitário da Universidade

Federal de Santa Catarina, um hospital de ensino sem fins lucrativos, em 30 pacientes

internadas na enfermaria de gravidez de alto risco, no período de março de 2008 a

outubro de 2009. Foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa em seres humanos

da universidade (projeto 33808) e o termo de consentimento pós informado assinado

por todas as pacientes.

O estudo foi conduzido de modo seqüencial nas pacientes que preenchiam os

critérios de inclusão, que foram: gestantes entre 24 e 31 semanas e seis dias, feto

único, bolsa íntegra, internada há, pelo menos, 24 horas, com diagnóstico de doença

hipertensiva específica da gravidez grave, definida por pressão arterial igual ou

superior a 160/110 mmHg, em pelo menos duas medidas, e/ou proteinúria acima de 2g

em 24 horas (sendo o mínimo de 0,3g), alteração na dopplerfluxometria das artérias

uterinas, definido como índice de resistência médio maior ou igual a 0,58 m/s22 e

aumento da resistência das artérias umbilicais acima do percentil 95 para a idade

gestacional,23 usando metil-dopa de 1 a 2g dia, ducto venoso, líquido amniótico e

cardiotocografia normais, controle de seis a oito semanas no pós parto com pressão

arterial normal e sem proteinúria.

Não foram incluídas pacientes com gestação gemelar, anemia, diabetes,

hipertensão previa ou outras doenças crônicas, malformações fetais, Intolerância

conhecida a NTG, creatinina sérica acima de 1,0 mg/dL, óbito fetal, necessidade de

interromper a gravidez antes do terceiro dia de medicação, eclampsia ou introdução de

outro anti-hipertensivo.

Os exames de dopplervelocimetria foram todos realizados no mesmo

equipamento, da marca Toshiba® (Tóquio, Japão) modelo Nemio 30, com color

Doppler, transdutor transabdominal de 3,75 Mhz. As pacientes foram examinadas em

posição de semi-Fowler, após normalização da frequência cardíaca materna e com o

feto em apnéia e em inatividade. O fluxo do sangue foi obtido através de um sistema

triplex (imagem bidimensional, Doppler colorido e Doppler pulsátil). Imagens com um

mínimo de seis ondas uniformes foram avaliadas. Filtros de baixa frequência (100Hz)

foram usados para minimizar o erro devido ao movimento das paredes dos vasos. O

tamanho da amostra foi ajustado de acordo com o diâmetro do vaso e o ângulo de

insonação foi mantido o mais próximo de zero possível. Após o congelamento da

imagem, os valores do índice de pulsatividade (IP) e resistência (IR) foram obtidos

automaticamente pelo programa do equipamento. As medidas das artérias uterinas,

direita e esquerda, realizada na parte ascendente, após o cruzamento aparente com

as ilíacas internas, sendo considerado a média entre elas. A artéria umbilical foi

avaliada na alça livre, próximo a inserção placentária e a artéria cerebral média através

de uma secção axial do crâneo, na parte mais distal ao polígono de Willis. Cada

sequência de medidas foi repetida três vezes em cada exame, sendo considerado a

média para os resultados.

Todos os exames, considerados para a pesquisa, foram realizados pelo mesmo

examinador. Para o cálculo da variação intra-observador, considerou-se as três

seqüências de medidas, realizadas em cada exame. Em cerca de 20% dos exames,

um segundo examinador realizou as medidas, nas mesmas condições e sem o

conhecimento dos resultados anteriores. Estes valores foram utilizados apenas para

cálculo da variação inter-observador.

A unidade de liberação transdérmica utilizada possui 50 mg de nitroglicerina,

sendo que a liberação média é de 0,4mg por hora. É produzida pela Norvartis Pharma

AG, Suiça.

Os exames de dopplerfluxometria foram realizados sempre as 08:00 horas da

manhã (sem o adesivo de NTG) e entre as 12:00 e 13:00 horas do mesmo dia. No

primeiro dia do estudo a paciente ficou sem a NTG (dia controle) e nos três dias

consecutivos o adesivo foi colocado após o primeiro exame e retirado as 22:00 horas.

A medida da pressão arterial foi realizada com aparelho de coluna de mercúrio, a

cada quatro horas, entre as 07:00 e 23:00 horas, sempre no braço esquerdo, com a

paciente sentada e o quarto ruído de Korotkoff foi usado para determinar a pressão

arterial diastólica. A pressão arterial média (PAM) estimada (pressão diástólica + 1/3

[pressão sistólica – pressão diástólica]) foi utilizada para os cálculos.

O desfecho principal é a modificação da dopplervelocimetria nas artérias uterinas,

umbilicais e cerebral média após aplicação de nitroglicerina transdérmica, comparado

com antes da aplicação. Como avaliação secundária, observou-se possíveis efeitos

colaterais e a alteração dos níveis tensionais, através da variação da PAM.

O tamanho da amostra baseou-se no IP da artéria umbilical. Para obter uma

variação de 0,16 (10%) na média do IP, uma amostra de 26 indivíduos seria

necessário, assumindo um erro alfa de 0,05 e um erro beta de 0,20. Antecipando uma

perda de 20%, 33 participantes foram selecionados para o estudo.

Das trinta e três gestantes que iniciaram o estudo, três foram excluídas: duas por

cefaléia importante, necessitando retirar o adesivo de NTG e uma por apresentar

sinais premonitórios de eclampsia e iniciado o uso do sulfato de magnésio.

A análise de variância (ANOVA) foi utilizada para comparar as alterações no IR e

IP média das artérias uterina, umbilical e cerebral média, bem como a mudança na

PAM antes e depois da administração da NTG. Tukey foi utilizado para análise post-

hoc, com um nível de significância de p<0.05. A análise estatística foi realizada no

programa SPSS 8.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, E.U.A.)

RESULTADOS

Tabela 1 – Características clínicas basais e dos desfechos em 30 gestantes com pré-

eclampsia tratadas com nitroglicerina transdérmica por três dias.

Parâmetro Dado de base

Idade (anos) 23.7 (+/- 5.4)

Idade gestacional (semanas) 28.4 (+/- 1.5)

Nulíparas 20 (66.6%)*

IMC (índice de massa corporal) 31.7 (+/- 5.7)

Peso fetal estimado na admissão(g) 937.7 (+/- 212.2)

Idade gestacional no parto (semanas) 30.0 (+/- 1.9)

Apgar < 7 aos 5 min 2 (6.6%)*

Peso ao nascer (g) 1062.8 (+/- 289.3)

Média +/- DP. *n (%)

A cefaléia foi a alteração mais incidente, sendo referida por 26 de 33 gestantes

(79%), contudo em apenas dois casos (6%) foi interrompido o tratamento com a NTG.

As demais tiveram alívio dos sintomas com a administração de analgésicos e a

adaptação a medicação. Em três casos (9%) verificou-se leve hiperemia no local da

colagem do adesivo, sem necessidade de interromper o estudo.

O coeficiente de variação intraobservador para o IP e o IR foi de 3,5% (+/- 2,1) e

2,9% (+/-1,9), respectivamente, para a art. Uterina, 3,3% (+/- 2,4) e 3,1% (+/- 2,2)

para a art. Umbilical e 4,1% (+/- 2,6) e 3,6% (+/- 2,5) para a art. Cerebral Média.

O coeficiente de variação interobservador para o IP e o IR foi de 4,8% (+/- 2,7) e

4,0% (+/- 2,5), respectivamente, para a art. Uterina, 4,5% (+/- 2,5) e 4,2% (+/- 2,4)

para a art. Umbilical e 4,9% (2,9) e 4,1% (2,3) para a art. Cerebral Média.

A dopplerfluxometria, tanto pelo IP, quanto pelo IR, não apresentou modificações

significativas em todos os exames realizados as 08:00 horas (sem a NTG) (Tabela 2 ).

Nos exames realizados após quatro horas com o adesivo de NTG, comparados

com o primeiro dia (sem NTG), verificou-se uma diminuição significativa, tanto do IP,

quanto do IR, na artéria uterina e art. Umbilical (tabela 3 e figuras de 1 a 6). Entre as

medidas realizadas em uso do adesivo, não houve diferenças significativas. Já na art.

Cerebral Média, não foi observado alteração significativa com o uso da NTG.

A pressão arterial média (PAM) diminuiu significativamente com o uso da NTG

(P<,001)(figura 7). Esta diminuição também ficou evidente da análise da pressão

arterial sistólica, de 152 +/- 11mmHg para 140 +/- 7mmHg (P<.01) e na diastólica, de

110 +/- 8mmHg para 101+/- 6mmHg (P<.05). A freqüência cardíaca basal materna foi

78 +/- 12 batimentos/min, e não se alterou significativamente durante o estudo. Não

observou-se alteração no padrão cardiotocográfico durante os quatro dias do estudo e

não houve diferença significativa entre a freqüência cardíaca fetal nos exames com ou

sem a NTG.

Tabela 2 – Média +/- DP das medidas da dopplervelocimetria, realizadas as 08:00

horas do dia 1 (sem NTG) e as 08:00 horas dos dias subsequentes, antes da

recolocação do adesivo.

Artéria Dia 1 (sem

NTG)

Dia 2 Dia 3 Dia 4

Uterina

IP

IR

2,09 (+/- 0,12)

0,77 (+/- 0,06)

2,11 (+/-

0,11)

0,76 (+/-

0,06)

2,04 (+/-

0,09)

0,77 (+/-

0,05)

2,03 (+/- 0,11)

0,78 (+/- 0,07)

Umbilical

IP

IR

1,90 (+/-0,11)

0,82 (+/- 0,07)

1,92 (+/-

0,12)

0,80 (+/-

0,05)

1,84 (+/-

0,14)

0,79 (+/-

0,08)

1,85 (+/- 0,11)

0,80 (+/- 0,07)

Cerebral média

IP

IR

1,55 (+/-0,06)

0,70 (+/- 0,04)

1,48 (+/-

0,08)

0,68 (+/-

0,03)

1,56 (+/-

0,06)

0,71 (+/-0,05)

1,54 (+/- 0,07)

0,73 (+/- 0,05)

Não significativo em todas as relações

Tabela 3 – Média +/- DP das medidas da dopplervelocimetria, realizadas as 12:00

horas do dia 1 (sem NTG) e quatro horas após início da medicação nos 3 dias

subsequentes.

Artéria Dia 1 (sem

NTG)

Dia 2 Dia 3 Dia 4

Uterina

IP

IR

2,01 (+/- 0,10)

0,80 (+/- 0,05)

1,81 (+/- 0,13)*

0,68 (+/- 0,06)*

1,56 (+/- 0,09)*

0,65 (+/- 0,04)*

1,50 (+/- 0,10)*

0,63 (+/- 0,05)*

Umbilical

IP

IR

1,86 (+/-0,10)

0,81 (+/- 0,06)

1,65 (+/- 0,12)**

0,73 (+/- 0,05)**

1,47 (+/- 0,12)*

0,65 (+/- 0,06)*

1,43 (+/- 0,13)*

0,65 (+/- 0,05)*

Cerebral

média

IP

IR

1,55 (+/-0,05)

0,69 (+/- 0,04)

1,57 (+/-

0,07)***

0,71 (+/-

0,03)***

1,56 (+/-

0,06)***

0,72 (+/-0,05)***

1,59 (+/- 0,05)***

0,71 (+/- 0,05)***

Em relação ao dia 1: *P<.001, **P < .05, ***NS

FIGURA 1 – Média +/-DP das medidas do IP da artéria uterina, as 12:00 horas do dia

1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias subseqüentes

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

2,2

Dia 1 (sem NTG) Dia 2 Dia 3 Dia 4

*P < .001 vs. dia 1

*

**

Artéria uterinaIP

FIGURA 2 – Média +/-DP das medidas do IR da artéria uterina, as 12:00 horas do dia

1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias subseqüentes.

FIGURA 3 – Média +/-DP das medidas do IP da artéria umbilical, as 12:00 horas do

dia 1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias subseqüentes.

0,5

0,7

0,9

1,1

1,3

1,5

1,7

1,9

2,1

2,3

Dia 1 (sem NTG) Dia 2 Dia 3 Dia 4

*

*P< .001 vs. dia 1

**

Artéria uterinaIR

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

2,2

Dia 1 (sem NTG) Dia 2 Dia 3 Dia 4

*

*P<.05 vs. dia 1 **P<.001 vs. dia 1

**

**

Artéria umbilicalIP

FIGURA 4 – Média +/-DP das medidas do IR da artéria umbilical, as 12:00 horas do

dia 1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias subseqüentes.

FIGURA 5 – Média +/-DP das medidas do IP da artéria Cerebral Média, as 12:00

horas do dia 1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias

subseqüentes.

0,5

0,55

0,6

0,65

0,7

0,75

0,8

0,85

0,9

Dia 1 (sem NTG) Dia 2 Dia 3 Dia 4

*

*p < 0,05 vs. dia 1 **p< 0,001 vs. dia 1

** **

Artéria umbilicalIR

1,4

1,45

1,5

1,55

1,6

1,65

1,7

Dia 1 (sem NTG) Dia 2 Dia 3 Dia 4

*NS vs. dia 1

*

*

*

*

Artéria cerebral médiaIP

FIGURA 6 – Média +/-DP das medidas do IR da artéria cerebral média, as 12:00

horas do dia 1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias

subseqüentes.

FIGURA 7 – Pressão arterial média (PAM) (média +/- DP) no primeiro dia, sem a

medicação do estudo e nos 3 dias subseqüentes, durante o uso da NTG.

0,55

0,6

0,65

0,7

0,75

0,8

Dia 1 (sem NTG) Dia 2 Dia 3 Dia 4

*

*NS vs. dia 1

**

Artéria cerebral médiaIR

110

112

114

116

118

120

122

124

DIA 1 (sem NTG) DIA 2 DIA 3 DIA 4

*

*p < 0,05 vs. dia 1

**

Pressão Arterial Média (PAM)

DISCUSSÃO

As pacientes estudadas, com idade gestacional inferior a 32 semanas,

insuficiência placentária e pré-eclampsia grave confirmada, constitui um grupo

representativo de uma situação clínica realista, em que estaria indicado uma

medicação visando uma melhora no perfil hemodinâmico materno e fetal.

O uso da nitroglicerina transdérmica determina um nível sérico estável, já após

duas horas de sua aplicação.7 Sua rápida metabolização justifica que não houve

alteração significativa nos valores dopplervelocimétricos quando o exame foi realizado

antes da aplicação dos adesivos, entre todos os dias do estudo.

Tabela 4 – Trabalhos avaliando a resposta hemodinâmica, através da

dopplervelocimetria das artérias uterinas, umbilicais e cerebral média, ao uso da

nitroglicerina em gestantes.

Estudo n V A uterinas umbilicais CM

Grunewald et al17

Luzi et al9

Cacciatore et al16

Kähler et al24

Este estudo

12

20

15

25

30

EV

SL

TD

TD

TD

NA

A

A

A

A

A

A

NA

NA

A

NR

NA

NA

NA

NA

n =número de casos, VA=via de administração, ACM= artéria cerebral média,

EV=endovenosa, SL=sublingual, TD= transdérmica, NA=não alterou, A=alterou,

NR=não realizado.

O aumento do fluxo na artéria uterina, com o uso da NTG endovenosa, sublingual

e transdérmica já foi demonstrada em casuísticas menores e mais heterogenias.9,16,17

No presente trabalho a melhora da circulação utero-placentária foi evidente, apesar

da não utilização do placebo, na comparação antes e quatro horas após a colocação

do adesivo.

O óxido nítrico provoca vasodilatação nos vasos umbilicais em estudos in vitro18

e, sendo uma pequena molécula, atravessa facilmente a barreira placentária.24 O

aumento do fluxo na artéria umbilical já foi demonstrado com o uso sublingual e

endovenoso.9,17 Mais, Cacciatore et al,16 num estudo com 15 casos, usando a NTG

transdérmica, não demonstrou alteração significativa dos IP e IR da artéria umbilical,

apesar de uma tendência para a redução. No presente estudo, provavelmente pela

maior casuística, a diminuição do IP e IR ficou evidente. Grunewald et al17

demonstrou que a redução do IP da artéria umbilical é mais acentuado nas pacientes

que já apresentam alteração basal, como em nossa casuística. Kähler et al25

demonstrou que a NTG transdérmica não modificou a avaliação dopplervelocimétrica

da artéria umbilical em pacientes sem pré-eclampsia. Provavelmente as mulheres

com disfunção endotelial necessitam de uma menor concentração endotelial de óxido

nítrico, para uma mesma resposta que a paciente hígida.17 Também já foi

demonstrado que a artéria umbilical tem uma sensibilidade menor ao fator

vasodilatador derivado do endotélio, quando comparada as artérias da placa

coriônica.26

Em concordância com a literatura, o IP e IR da artéria cerebral média

permaneceu inalterado com a aplicação da NTG, indicando que o tonus vascular

arterial cerebral não é dependente do óxido nítrico suplementar externo.9,16,27 Uma

diminuição da resistência vascular cerebral acontece, como mecanismo de defesa,

nos quadros de hipoxemia fetal. 28 Como a NTG melhora o fluxo uterino e umbilical,

poderia se esperar uma diminuição da vasodilatação central compensatória, mais isto

não foi suficiente para reverter a centralização, durante o tempo do estudo.

A NTG determinou uma redução sigificante da PAM, já que as pacientes estavam

com uma dose estável de alfa metildopa. Resultados semelhantes foram

demonstrados tanto com uso endovenoso,19,29 quanto com o uso transdérmico.16

Como dado tranquilizador, não verificou-se hipotensão grave nem taquicardia em

nenhuma paciente. Estes resultados sugerem o uso da NTG transdérmica numa

possível associação com outras drogas, visando o controle da pressão arterial na pré-

eclampsia.

A cefaléia é o efeito colateral mais referido, sendo que seu aparecimento em

nosso estudo esteve dentro do encontrado por outros autores.17,19,27 Geralmente é

bem controlada com o uso de analgésicos comuns e desaparece ou diminui com a

adaptação a medicação. Em alguns casos, pode ser necessário a redução da dose,

ou mesmo, a suspensão do tratamento.

Concluindo, a nitroglicerina transdérmica melhora os parâmetros

dopplervelocimétricos nas artérias uterinas e na circulação feto-placentária, sem

alterar o fluxo arterial central do feto, sendo que também contribui para o controle da

pressão arterial materna. Estudos duplo-cego, randomizados e com placebo,

envolvendo um número maior de casos, são necessários ainda para recomendar seu

uso rotineiro.

REFERÊNCIAS

Páginas 37 a 40

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