Resistencia bacteriana: ¿el fin de los antibióticos? / CIENCIORAMA 1

Resistencia bacteriana a los antibióticos. Imagen creada por Silvia Zenteno

Resistencia bacteriana: ¿el fin de los antibióticos?

Iván de Jesús Arellano Palma

Vivimos en un mundo donde la esperanza de vida se ha duplicado gracias

a los avances científicos. En la medicina se ha logrado, entre otros progresos,

la erradicación y el control de muchas enfermedades infecciosas gracias al

descubrimiento y luego al diseño de antibióticos. Antes de la aparición de

estos valiosos fármacos, las enfermedades producidas por bacterias

infecciosas acechaban a la humanidad y mermaban fuertemente a las

poblaciones humanas. Actualmente lo siguen haciendo aunque en menor

escala, tras generarse resistencia a éstos, un fenómeno cuya incidencia es

cada vez mayor. Pero al final ¿quién se llevará la victoria en esta batalla,

las bacterias o los antibióticos?

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La vida antes de los antibióticos

Antek es una novela del escritor polaco Boleslaw Prus que leí hace poco.

La historia está ambientada en la sociedad europea del siglo XIX. En uno

de los capítulos Rozalka, hermana de Antek, se encuentra enferma con fiebre

alta, entre otros síntomas, y la trata la curandera del pueblo con friegas de

romero y dosis de bebidas con alcohol y ajenjo. Como no funciona esta

terapia le aplica otra a base de un ungüento de manteca de cerdo. Por

último, la curandera ordena meter a Rozalka en un gran horno mientras

otras mujeres rezan avemarías. La joven muere y por supuesto la curandera

se excusa concluyendo que Rozalka murió por voluntad divina.

Antek es un buen ejemplo de la manera en que la medicina funcionaba en

el siglo XIX: era pre-científica y con resultados casi siempre adversos.

Posiblemente lo que aqueja a Rozalka en la novela es una enfermedad

infecciosa producida por una bacteria, que se hubiera resuelto con

antibióticos en el siguiente siglo, cuando se gestaron los cambios que

condujeron a este revolucionario avance de la medicina.

La anatomía de las reinas del planeta

Las bacterias están por todas partes, podríamos decir que el mundo es de

ellas. Ya Stephen Jay Gould les llamaba la moda bacteriana, porque entre

todos los seres vivos las más abundantes son ellas. Pese a su mala fama

de agentes patógenos, la realidad es que las que nos enferman son una

porción mínima. La mayoría resultan beneficiosas para el ambiente y para

nuestro cuerpo, tanto que ya se les trata en conjunto como a un órgano

más: el microbioma (ver

http://www.cienciorama.unam.mx/a/pdf/533_cienciorama.pdf). En el árbol de

la vida o filogenético, las bacterias están ubicadas en el dominio Bacteria –

los otros dos son Archaea, y Eucarya–. Son organismos microscópicos y

unicelulares de estructura sencilla, carentes de núcleo y con organelos con

doble membrana (figura 1). A veces cuentan con pared celular compuesta

por peptidoglucano (ver

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http://www.cienciorama.unam.mx/a/pdf/288_cienciorama.pdf). Es importante

saberlo porque los antibióticos atacan la estructura o el funcionamiento de

las bacterias, por ejemplo un grupo de antibióticos –los betaláctamicos–

rompen la pared celular de algunas bacterias y otros actúan de diversas

maneras, como verás más adelante.

Figura 1. Estructura bacteriana. En la parte (a) vemos una representación de la anatomía

de una bacteria. En particular notamos la pared celular y los plásmidos. En (b) vemos una

imagen de una bacteria vista en un microscopio, donde se relaciona con la

representación de su estructura. Imagen tomada y modificada por S.Z: de:

http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2015/CS/C4CS00343H

La vida se abre camino

Los antibióticos son sustancias producidas por algunos organismos como los

hongos, que inhiben el crecimiento de otros como las bacterias – esta es

una definición clásica porque ahora existen antibióticos sintéticos–. Los

antibióticos han salvado millones de vidas desde que se descubrieron y son

un parteaguas en la historia de la medicina. Quizá el antibiótico más

conocido es la penicilina. Su principio activo se pudo aislar hasta 1940 y se

introdujo y produjo en 1943. Pero los antibióticos no son infalibles y la

primera vez que se anunció que las bacterias patógenas eran resistentes –

no se morían– a la penicilina fue dos años después.

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El poder bacteriano

¿Pero cómo surgen las bacterias resistentes? La base está en la evolución.

En todas las especies en cada generación los individuos sobreviven y se

reproducen fijando en su ADN y propagando las características que les son

más favorables para sobrevivir en el siempre cambiante medio ambiente. La

teoría de la evolución, en su explicación ortodoxa del proceso evolutivo,

propone que el mecanismo principal de la evolución es la selección natural

(ver http://www.cienciorama.unam.mx/a/pdf/337_cienciorama.pdf).

Después de una larga jornada de trabajo Juan llega a su casa muy cansado.

Tiene fiebre, dolor en el pecho y escalofríos. Una buena dosis de bacterias

Streptococcus pneumoniae entró a su cuerpo –muy probablemente por

inhalación– llegando hasta los alveolos pulmonares donde se adhieren a las

células. Por supuesto la invasión despierta al sistema inmunológico de Juan,

que envía un sinfín de células para contraatacar a las bacterias. Al mismo

tiempo libera citoquinas, proteínas responsables de la comunicación

intercelular, que siguen alertando al sistema inmunológico y al mismo tiempo

continúan los síntomas que caracterizan a la enfermedad. El malestar inquieta

a Juan por lo que acude a su médico. El diagnóstico es neumonía bacteriana.

Pues bien, aparte del descanso el médico le receta un antibiótico conocido

como amoxicilina. El médico le indica claramente que aunque se sienta mejor

debe terminar el tratamiento ya que de no hacerlo las bacterias pueden

volverse resistentes y el antibiótico ya no le servirá.

Cuando se ingiere un antibiótico el medicamento actúa como un factor de

selección natural en las bacterias. La selección natural no es más que la

supervivencia y la reproducción diferenciales. Por lo tanto el antibiótico

mata las bacterias, pero algunas tienen una pequeña variación o mutación

en su genoma que les permite sobrevivir. Estas bacterias son por tanto

resistentes a ese antibiótico específico. Las bacterias se reproducen a una

velocidad de 20 a 40 minutos, por ello pueden llegar a ser miles y hasta

millones y millones en cuestión de horas. A estas bacterias se les conoce

con el nombre de bacterias resistentes para las que el antibiótico deja de

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funcionar provocando un grave problema de salud pública, porque esas

bacterias resistentes pueden pasar de una persona a otra fácilmente.

La frase del ficticio doctor Ian Malcolm, “La vida se abre camino”, en la

película Parque Jurásico resume lo anterior de manera excelsa. En nuestro

caso las bacterias siempre encuentran la manera de “escaparse” de los

antibióticos y volverse resistentes, primero de los antibióticos naturales,

obtenidos de hongos, otras bacterias, etc. y después de los sintéticos, es

decir creados artificialmente.

Las bacterias patógenas han resultado resistentes a muchos antibióticos de

importancia clínica utilizados para tratar enfermedades humanas, algunas

sólo un año después de que el antibiótico salió al mercado. Este es el caso

del cloranfenicol usado para tratar infecciones externas del ojo, que salió

a la venta en 1949 y ya en 1950 había bacterias resistentes a él. Otro más

fue la meticilina, utilizada para infecciones provocadas por la bacteria de

Staphylococcus aureus, que salió a la venta en 1960 y para 1961 ya había

resistencia a él. Quizá estás pensando que entonces otro antibiótico puede

salir al quite y eliminar al patógeno, pero no es una tarea fácil encontrar,

desarrollar y producir a gran escala nuevos antibióticos para cualquier tipo

de bacteria. Además hay que hacer hincapié en que los distintos antibióticos

sólo se usan para bacterias concretas; es decir, no hay un antibiótico que

sirva para matar a todas las bacterias, y por el contrario sí existen bacterias

resistentes a todos los antibióticos que se encuentran en el mercado… leíste

bien, a todos.

Las invencibles

El 25 de agosto del año pasado el Distrito de Salud del Condado de Washoe,

en Nevada, EUA, anunció que un paciente tenía una bacteria resistente a

todos los antibióticos disponibles. Se llegó a esta conclusión seis días

después de aislar la bacteria: la autora de semejante resistencia era

Klebsiellap neumoniae (figura 2), que pertenece a la familia de las llamadas

“superbacterias” o multirrestentes, inclusive es resistente a los

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carbapenémicos que son un tipo de antibióticos muy potentes, es decir, con

un amplio espectro de actividad. Al extremo de la resistencia se le llama

panresistencia, que se ha definido como la no susceptibilidad a todos

agentes antimicrobianos testeados. Un término también usado es

multirresistente, es decir la resistencia a 3 o más categorías de antibióticos

disponibles (ver en la sección de noticias de Cienciorama, “Gonorrea

resistente a antibióticos, la epidemia que viene”). Para una bacteria obtener

esta multirresistencia es pan comido, ya que entre ellas se comparten

material genético de una forma efectiva y rápida. Además existen los

integrones que son estructuras genéticas que portan uno o varios genes de

resistencia disponibles en varios tamaños e integrables, es decir que se

pueden insertar en los cromosomas y plásmidos bacterianos –son moléculas

de ADN extracromosómico generalmente de forma circular– y que se pueden

encontrar en cualquier lugar dentro de la bacteria, y en sitios como

hospitales y granjas, donde se vuelve más efectivo el traslado de material

genético de bacteria en bacteria. El problema es aún mayor cuando estas

bacterias se pueden propagar rápidamente porque sus portadores pueden

viajar en avión. Sí, las bacterias pueden viajar de incógnito como

acompañantes nuestras, tal como lo demostraron Thomas Petersen y sus

colaboradores del Departamento de Biología de Sistemas de la Universidad

Técnica de Dinamarca. Ellos tomaron muestras de los baños de los aviones

y después de un tratamiento químico produjeron una mezcla líquida y

homogénea que contenía muestras del microbioma intestinal de los pasajeros.

Posteriormente extrajeron el ADN total de las bacterias, lo secuenciaron y

compararon con diversas bases de datos de referencia. Por supuesto

encontraron las bacterias más comunes del microbioma humano, pero

también hallaron que el 0.06% de las secuencias correspondían a genes

pertenecientes a bacterias de probada resistencia a diversos antibióticos. Lo

más preocupante es que casi abarcan a ¡todas las familias de antibióticos!

En 2015 casi la mitad de la población mundial viajó en avión y casi el 40%

hizo viajes internacionales según la Asociación Internacional de Transporte

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Aéreo. Con estas cifras podemos darnos cuenta de que los genes de

resistencia pueden llegar en poco tiempo a cualquier lugar y ser

seleccionados localmente; ya mencionamos que la resistencia es diferente

en cada país por lo que el medio ambiente determinará la selección para

bien o mal. En conclusión, las bacterias resistentes viajan por el mundo y el

problema es global. El fenómeno va en aumento por lo que tenemos que

empezar a tomar medidas para que situaciones como ésta no sean el pan

de cada día. Además lo anterior nos lleva a reflexionar sobre una pregunta

recurrente ¿estamos viendo el final de los antibióticos?

Figura 2. Caja de Petri con un cultivo de Klebsiella pneumoniae, bacteria intestinal

considerada una “superbacteria” y que puede ser transmitida por medio hospitalario. Es

considerada por la OMS como un gran peligro. Imagen tomada

de:http://www.infobae.com/salud/2017/01/18/klebsiella-pneumoniae-la-preocupante-

bacteria-resistente-a-todos-los-antibioticos/

La crisis de los antibióticos

La resistencia a los antibióticos es un grave problema de salud pública

debido a que cada vez es más difícil encontrar nuevos antibióticos (figura

3). Las razones que explican la dificultad sobre el descubrimiento y el diseño

de nuevos antibióticos son varias. Por ejemplo, entre las de tipo científico-

técnico está que ya hemos explotado casi todos los sitios naturales donde

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podíamos encontrar antibióticos de manera sencilla –como muestras de

suelo y agua– y ahora hay que buscar en otras fuentes y sobre todo

antibióticos que actúen de maneras distintas a las ya conocidas. Por otra

parte, el proceso para que un fármaco sea aprobado para consumo humano

es largo (ver http://www.cienciorama.unam.mx/a/pdf/506_cienciorama.pdf y

http://www.cienciorama.unam.mx/a/pdf/517_cienciorama.pdf), posiblemente

hoy la penicilina usada antaño no pasaría los estrictos controles de calidad

actuales. Por último, está el escaso incentivo económico que ven las grandes

empresas farmacéuticas en esta ardua búsqueda. Los beneficios, a lo mucho,

serán la décima parte de los producidos por fármacos para enfermedades

prolongadas como el cáncer. Sólo un tercio de las grandes empresas

farmacéuticas tienen programas de investigación para el descubrimiento de

nuevos antibióticos.

Figura 3.La figura muestra el enorme incremento de bacterias patógenas en las que sus

variantes son resistentes y multirresistentes a los antibióticos, mientras que cada 4 años

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se descubren menos y menos antibióticos. Las resistencias ganan por goleada. En la

gráfica las siglas significan: MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina). PRSP

(Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina). VRE (Enterococcus resistente a

vancomicina). FRQP (Pseudomonas aeruginosa resistente a fluoroquinolonas). Tomado del

blog

Microbichitoshttp://www.madrimasd.org/blogs/microbiologia/2010/12/20/1312

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Pero no creas que los científicos se quedan cruzados de brazos frente a la

crisis de los antibióticos. Si nos enfrentamos a superbacterias entonces

tendremos que enfrentarlas con superantibióticos.

Superantibióticos vs. superbacterias

Crear o descubrir un nuevo antibiótico no es una tarea fácil, pues el nuevo

producto debe cumplir un sinfín de características para que la resistencia

no lo hunda en un santiamén. Una de estas características es la durabilidad

que podríamos definir en este contexto como una medida del fármaco para

no perder su actividad por alguna resistencia. Los llamados superantibióticos

también llamados de tercera o cuarta generación, que pueden ser sintéticos

o semi-sintéticos, es decir, generados por síntesis química o totalmente

inventados, o basados en compuestos naturales modificados por la síntesis

para mejorarlos, todavía poseen esta durabilidad.

Los primeros antibióticos o los de primera generación, actúan atacando al

enemigo con un solo mecanismo. Por ejemplo, la penicilina actúa en las

últimas etapas de la formación de la pared bacteriana; es decir, el proceso

de la síntesis de la pared bacteriana se desarrolla en varios pasos

enzimáticos y en uno de ellos la penicilina actúa debilitando la pared por

lo que las bacterias estallan debido a la presión que ejerce en su interior.

A este grupo de antibióticos se les conoce como betalactámicos, por su

estructura química – es decir que tienen una lactama que es una molécula

aromática–. Sin embargo muchas bacterias tienen la capacidad de desactivar

estos antibióticos debido a que poseen una enzima llamada betalactamasa

que los degrada. Se pueden mejorar los antibióticos pero la historia es

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siempre la misma: terminan siendo desactivados tarde o temprano por una

nueva adaptación de las bacterias. Hay otros tipos de antibióticos que

actúan por diversos mecanismos, por ejemplo sobre la síntesis de ADN, ARN

o proteínas, un ejemplo es la doxiciclina, un antibiótico semi-sintético que

bloquea la función de los ribosomas y por lo tanto inhibe la producción

de proteínas.

Por otra parte están los superantibióticos que atacan a las bacterias

mediante varios mecanismos. Uno de ellos lo diseñaron Akinori Okano y

colaboradores del Departamento de Química y Química Biológica de la Jolla,

en California. Los investigadores utilizaron vancomicina, un antibiótico que

ataca a un tipo de bacterias llamadas grampositivas porque para observarlas

mejor se tiñen de color azul o morado debido a su gruesa pared. Al

antibiótico inicial le hicieron algunas modificaciones, algunas de ellas

aplicando la química combinatoria (ver

http://www.cienciorama.unam.mx/a/pdf/521_cienciorama.pdf), por lo que

potenciaron dos mecanismos más para atacar a las bacterias: el primero

hace agujeros en la membrana celular y además inhibe una enzima que

forma parte de la pared celular haciéndola aún más permeable. O sea que

ahora la vancomicina puede atacar por tres frentes a la bacteria patógena,

por lo que es más difícil que se haga resistente.

Otro trabajo es el de Losee L. Ling y colaboradores de la compañía

farmacéutica NovoBiotic en Cambridge, Massachusetts, EUA, publicado en la

revista Nature en 2015. En él describen a un nuevo antibiótico, la teixobactina.

De acuerdo al reporte el antibiótico actúa también por medio de dos vías

metabólicas a la vez sobre la pared celular bacteriana.

Sin embargo, aunque estos antibióticos sean mejores y más efectivos, con

el tiempo la misma selección natural hará que algunas bacterias les saquen

la vuelta, lo que convierte la tarea en un juego de nunca acabar. El tiempo

que estos antibióticos sean útiles depende de nosotros.

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Todos podemos ayudar

No está de más recapitular que los antibióticos funcionan como un factor

de selección natural para las bacterias. Desde que entran a nuestro cuerpo

imprimen mayor presión de selección darwiniana sobre las poblaciones de

bacterias y éstas responden aumentando la probabilidad de ser más

resistentes. Por otra parte, si se recuerda la definición de antibióticos –

sustancias producidas por organismos para atacar a otros–, podemos

entender que para ellos exista ya alguna resistencia incluso antes de ser

usados, ya que el microorganismo que los produce es resistente al

antibiótico, de lo contrario moriría. Si además agregamos que la gran mayoría

de las personas en el mundo nos hemos automedicado por un lado, y por

otro algunos médicos recetan antibióticos para pretender curar enfermedades

no causadas por bacterias, sino por virus, por ejemplo, entonces podemos

concluir que el problema es bastante grave y que nos exige que empecemos

a actuar.

La Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris)

publicó el jueves 27 de mayo del 2010 un acuerdo por el que se determinan

algunos lineamientos a los que estará sujeta la venta y dispensación de

antibióticos, y el 31 de marzo del 2011 publicó una extensa lista de

antibióticos que se deben vender con receta en nuestro país. Esto es un

buen inicio, pero la otra parte nos corresponde a nosotros –la sociedad–

usando de manera razonable estos medicamentos y siguiendo al pie de la

letra las indicaciones médicas. El buen uso de los antibióticos es una tarea

de toda la sociedad para evitar una posible tragedia a escala global.

Por último me gustaría recomendarte algunos juegos que tiene que ver con

el tema expuesto en este artículo El primero de ellos se llama Bacteria

Tower Defense –Torre de defensa contra bacterias– que como su nombre lo

indica consiste en poner torres para que el enemigo no llegue a su objetivo

y el otro juego se llama Superbugs –superbacterias en español– y consiste

en evitar el mayor tiempo posible, el crecimiento de una bacteria en una

caja de Petri añadiendo un antibiótico. Sin embargo las bacterias van

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mutando y haciéndose resistentes, pero tú puedes ir desarrollando nuevos

antibióticos mezclando moléculas químicas para obtenerlos –no es difícil el

mismo programa te ayuda–. Al final no hay manera de ganarles a las

bacterias, el chiste del juego es durar el mayor tiempo posible.

Referencias

Divulgación

• Chávez-Jacobo, Víctor, “¿Qué fue primero, los antibióticos o las bacterias

resistentes?”, Saber más, núm. 32, UMSNH, año 6, marzo-abril, 2017.

• Collazo Rodríguez, Wendolin, “Antibióticos ¿en decandencia?”, Avance y Perspectiva,

Cinvestav, vol. 2. núm. 4, junio-agosto, 2017.

• Murguía Flores, Fabiola, y Murray Prisant, Guillermo, “Antibióticos del suelo”, ¿Cómo

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Especializadas

• Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, Spoering AL, Engels I, Conlon BP, Mueller A,

Schäberle TF, Hughes DE, Epstein S, Jones M, Lazarides L, Steadman VA, Cohen DR,

Felix CR, Fetterman KA, Millett WP, Nitti AG, Zullo AM, Chen C, Lewis K. “A new

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• Okano A, Isley NA, Boger DL. “Peripheral modifications of

[Ψ[CH(2)NH]Tpg(4)]vancomycin with added synergistic mechanisms of action provide

durable and potent antibiotics”. Proc. Nat. Acad.Sci, EUA, 2017

• Petersen et al., “Meta-genomic analysis of toilet waste from long distance flights; a

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Scientific Reports 5, Article number: 11444, 2015