Resistencia a los antibióticos
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El propio Dr. Fleming ya advirtió en diciembre de 1945: “El abuso de la penicilina acabará provocando el desarrollo inevitable de bacterias resistentes”. Y eso que entonces no se sabía que estos microorganismos, además de “comunicarse” entre sí de forma inteligible, son capaces de prevenir estratégicamente el ataque de otros medicamentos cuando se hacen inmunes a uno.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera que “el uso abusivo de los
antimicrobianos es una de las principales causas del incremento de la resistencia
bacteriana, que en la actualidad representa uno de los mayores problemas de
Salud Pública”.
RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
Frecuencia de aparición de bacterias ABR en función del uso de AB.
El paisaje de la resistencia a los antibióticos
Salud pública Méx vol.51 no.5
Cuernavaca Sept./Oct. 2009
Publicado originalmente en Environ. Health
Perspectives, Vol. 117, no. 6, junio 2009, páginas
A244-A250.
RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
Capacidad de los microorganismos para contrarrestar (resistir) los efectos
de los compuestos con actividad antimicrobiana.
La resistencia se genera en forma natural por mutaciones
producidas por azar, pero también se puede inducir
artificialmente mediante la presión selectiva a una población
de microorganismos.
La introducción en la clínica de cada nuevo antibiótico, un
proceso probablemente inevitable, es que en un plazo
variable de tiempo, aparezcan variantes resistentes de la
bacteria.
Existen dos tipos de resistencia, la natural y la adquirida.
RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
La primera es constitutiva de la bacteria, por ejemplo, las diferencias de la
membrana de los Gram positivos y Gram negativos hace que algunos
antibióticos no encuentren el blanco donde ejercen su efecto.
Resistencia adquirida debida a mutaciones
Mutación
Mutación es la aparición brusca y espontánea (cualquier cambio en la
secuencia de nucleótidos del ADN) que da lugar a una variación fenotípica
del individuo y se transmite hereditariamente a la progenie. .
La resistencia adquirida es por cambios en el genóma
El inicio es una mutación puntual en el material genético que permite el cambio de
alguna cualidad que afecta al antimicrobiano o a su blanco y finalmente dicha cepa
será la seleccionada de entre todas las existentes para perpetuarse.
Esta forma de resistencia por mutación puede aparecer en una generación
(resistencia en un solo escalón) o en el transcurso de varias generaciones
(resistencia en varios escalones).
1. Mutación y subsiguiente modificación el gen donde actúa el
antimicrobiano (sitios diana).
Mutaciones en las regiones QRDR (quinolone resistance determining
region) correspondientes a los genes que codifican para la girasa o
topoisomerasa IV que reducen la actividad de las fluoroquinolonas.
Mutaciones que afectan los genes ribosomales que modifican la actividad
de los macrólidos al ribosoma.
2. Producción incrementada de la enzima que es bloqueada por el
antimicrobiano. Como ejemplo podemos mencionar la hiperproducción
de la β-lactamasa AmpC en Pseudomonas aeruginosa que afecta la
actividad de ceftazidima y cefepime.
3. Disminución de la permeabilidad celular al antimicrobiano.
4. Hiperexpresión de los sistemas de expulsión como puede ser AcrAB
en E. coli.
5. Aumento de un metabolito que antagonÍza al antimicrobiano.
6. Incremento o creación de una nueva vía metabólica para prescindir
del producto interceptado por el antimicrobiano.
7. Mutaciones en el promotor o genes reguladores (Ej.: acrR, marR, etc.)
CAMBIOS EN EL GENÓMA POR MUTACIONES
Resistencia mediada por intercambio genético
La forma más eficaz y poderosa de propagación de la información genética
se da por intercambio de los plásmidos (plásmidos R o factor R)
Los factores R son plásmidos conjugativos que confieren a los microorganismos
resistencia frente a fármacos.
Primer Plásmido multiresistente R1 o NR1, aislado en Japón en 1957
Una vez que se genera el cambio en la información genética, las bacterias
resistentes pueden transmitirse los nuevos genes a través de transferencia
horizontal por intercambio de elementos genéticos transferibles ( plásmidos,
islas de patogenicidad, fagos, transposones.)
RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
Destrucción e Inactivación del antimicrobiano
Mediante la producción de enzimas. Las bacterias son capaces de modificar los
antimicrobianos catalizando su destrucción o convirtiéndolos en derivados inactivos.
Es la principal forma de resistencia a los antimicrobianos más utilizados en clínica
como β-lactámicos y aminoglicósidos
Modificación enzimática. Este es el caso de las enzimas modificadoras
de aminoglicósidos codificadas por plásmidos, entre las principales enzimas
responsables de catalizar la modificación, están la acetil transferasa (AAC),
fosfatidil transferasa (APH) y adenil transferasa (ANT o AAD)
Cuando un aminoglicósido es inactivado ya no puede unirse a la subunidad 30S
ribosomal y por lo tanto no pueden interferir en la síntesis de proteínas
Proteínas de membrana especializadas, que mediante una fuente de energía
acoplada, pueden reducir la concentración del antimicrobiano promoviendo
la extracción activa del mismo desde el citoplasma al medio extracelular.
Expulsión activa de los antimicrobianos
MECANISMO DE ACCIÓN
Expulsión activa de los antimicrobianos
Estas proteínas están involucradas tanto en la resistencia intrínseca como en
la adquirida y confieren resistencia a diferentes antimicrobianos como tetraciclinas,
fluoroquinolonas, cloranfenicol, y β-lactámicos, así como a antisépticos y
desinfectantes de tipo amonio cuaternario.
El principal sistema de expulsión en E. coli AcrAB-TolC, sin embargo
se han caracterizado al menos nueve sistemas de expulsión activa protón
dependientes involucrados en la resistencia de dos o más antimicrobianos;
los genes que codifican para dichos sistemas son: emrE, acrEF (envCD),
emrAB, emrD, mdfABC, tehA, acrD (Homólogo de acrB) y yhiU
Expulsión activa de los antimicrobianos
Ciertos patrones de uso de los antibióticos (indiscriminado), afectan en gran medida
al número de organismos resistentes que se desarrollan.
El uso excesivo de las cefalosporinas de segunda y tercera generación, acelera de
manera importante el desarrollo de resistencia a la meticilina.
Factores que contribuyen a la resistencia
Diagnósticos incorrectos, prescripciones innecesarias, uso incorrecto de antibióticos
por parte de los pacientes, uso de los antibióticos como aditivos en la alimentación
del ganado para aumentar el engorde.
SITUACIONES QUE INFLUYEN EN LA
RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
INFORME DE LA REUNIÓN DE LA COMISIÓN DE NORMAS BIOLÓGICAS DE
LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE SANIDAD ANIMAL:
París, 25–27 de enero de 2006
En varios países algunos antimicrobianos (por ejemplo, cloramfenicol, nitroimidazol y
nitrofuran) están totalmente prohibidos para el uso veterinario y para el uso en animales
de abasto con fines terapéuticos o para estimular el crecimiento.
Algunos países han prohibido totalmente los antimicrobianos como estimuladores del
crecimiento y los restringen a la utilización terapéutica o profiláctica.
En algunos casos muy específicos y cuando no hay alternativa, algunos Países
Miembros de la OIE autorizan la utilización de antimicrobianos restringidos, por
ejemplo, rifampicina combinada con eritromicina, que puede ser permitida para tratar
la infección por Rhodococcus equi en los potros.
Cabe destacar que la importancia que tiene la utilización de los antimicrobianos
depende del país.
Guía de principios en el uso de antibióticos según:
National Health y Medical Research Council 24/3/2005
Minimizar su uso
Restringir a áreas cuya producción agrícola se vea afectada si no se usa cuando no
haya otra alternativa.
Evaluar y reducir los riesgos de sus uso en la aparición de ABR tanto en animales
como humanos.
El AB debe degradarse rápidamente en el medio ambiente ya sea química o
Microbiológicamente.
No usar en casos innecesarios o cuando hay otras alternativas.
Cuando la tasa de aparición de ABR es alta utilizar junto con otro AB a fin de
disminuir la incidencia.
Necesidad de determinar el estado y forma de crecimiento
del microorganismo a combatir
Los AB son más eficaces en bacterias dividiéndose activamente y menos eficaces
en bacterias en reposo o formando quistes, cápsulas o biopelículas (ej.: fibrosis
quística, placa dental etc.)
Por tal motivo es necesidad de determinar el estado de crecimiento in situ y de
atravesar o eliminar la (s) barrera (s) con algún otro agente especifico.
La susceptibilidad de un microorganismo al AB en el laboratorio puede ser muy
diferente de su efectividad in vivo.
MANEJO ADECUADO DE ANTIMICROBIANOS
¿Qué estrategias utilizar?
• Utilizar AB solo en caso necesario y asegurarse de que se trata de una
infección bacteriana.
• Efectuar antibiogramas del microorganismo siempre que sea posible
• No interrumpir un tratamiento una vez iniciado.
• Evitar los AB de última generación a fin de resguardarlos para su uso en
casos extremos
• Averiguar el estado de crecimiento del microorganismo (activo o estacionario,
crecimiento planctónico versus biofilms, presencia de cápsulas, S-layers etc..)
• Evitar por un tiempo su uso a fin de eliminar la carga de bacterias resistentes
• Importante: Algunas toxinas son liberadas cuando se lisan las bacterias
(ejemplo: botulismo). Esto implica que en esos casos el AB se debe manejar
con suma precaución, y administrar junto con un una antitoxina.
ALTERNATIVAS
Compuestos de origen vegetal
La Genómica permite diseñar nuevas estrategias
Defensinas (Péptidos animales)
Bacterias (Probióticos)
Fagos (Fagoterápia)
