Resistencia a antibioticos

Resistencia a antibióticos

Fredy RS Gutierrez MD, MSc, PhD

Gardianlv.com

Objetivos de aprendizaje

• Describir los mecanismos de resistencia a antibióticos

• Identificar las implicaciones médicas de la resistencia a antibióticos

• Describir los factores que participan en la inducción de resistencia a antibióticos

• Identificar las bacterias multi-resistentes

• Conocer el papel del médico en la prevención y manejo de la resistencia a antibióticos

Tortora Microbiology 11Th ED 3

QUÉ ES LA RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS?

4

Definición

• Crecimiento de bacterias en presencia de

concentraciones citotóxicas de antibióticos.


De dónde vienen los antibióticos?


Source Examplesmolds

penicillium penicillin

cephalosporium cephalosporins

actinomycetes tetracycline

aminoglycosides (streptomycin)

macrolides (erythromycin)

chloramphenicol

ivermectin

rifamycins

bacteriabacilli Dirt-dwelling organisms that form endospores and create antibiotics, possibly to

deter bacterial competition. These organisms are unaffected by their own

antibiotics, but can be susceptible to other antibiotics. Produce polypeptide

antibiotics (e.g., polymyxin and bacitracin).

B. cereus Zwittermicin

syntheticoxazolidinones Linezolid (Zyvox)–Treat Gram-positive infections. Bind rRNA to prevent protein

synthesis.

Hitos en la era de los antibióticos


Betalactamasas


CUÁLES SON LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS?

10

Mecanismos de resistencia a antibióticos

1. Prevención de la entrada del antibiótico

2. Expulsión rápida del antibiótico que ingresó

3. Alteración del sitio de acción del antibiótico

4. Destrucción o inactivación del antibiótico


Mecanismos de resistencia a antibióticos

• Enzima que inactiva el A/b

• Enzima alternativa para el proceso inhibido por el A/B

• Mutación del sitio de acción

• Modificación post-trascripción o traducción del sitio de unión o acción

• Reducción de la captación del a/b

• Extracción activa del a/b del interior de la bacteria

• ↓ o ↑ producción de la molécula donde actúa el a/B

• Diferencias in vivo e in vitro en cuanto a expresión de genes

• Mecanismos intrínsecos (protoresistencia)

• Otros no conocidos


Resistencia a B-lactámicos

• B-lactamasas, hidrólisis

• Modificación de PBP

• Modificación de permeabilidad

Clasificación de Betalactamasas

– Grupo 1: Resistentes a Clavulanato

– Grupo 2: Penicilinasas, Cefalosporinasas, y B-lactamasas de amplio espectro (CTX-M)

– Grupo 3 : Metalo B lactamasas, hidrolizan penicilinas, cefalosporinas y carbapenems, resistentes a diferentes anti Beta lactamasas

– Grupo 4: Penicilinasas resistentes a clavulanato


Resistencia a antibióticos que actúan en el ribosoma

NATURE REVIEWS MICROBIOLOGY 2014 14

Resistencia a macrólidos

• Modificación de los componentes del túnel

(Cfr rRNA methyltransferase)

• Glicosilación


Resistencia a tetraciclinas

• Eflujo (gen tet)

• Protección ribosómica (modificacion de la

conformacion del ribosoma)

• Modificación del antibiótico (gen tet (X) )


Resistencia a Cloramfenicol

• Corfanfenicol acetiltransferasa (gen cat)


Resistencia a quinolonas

• Eflujo

• Inactivación (aminoglicosido N-

acetyltransferasa)

• Mutaciones de la DNA girasa

• Qnr (proteína de unión al ADN)

Tortora Microbiology 11Th ED

18

Resistencia a sulfonamidas y trimetoprim

• Duplicación o amplificación de genes

– Exceso de PABA



Class Resistance mechanisms Spectrum of activityB-Lactams

(peniciHins,

cephalosporins,

carbapenems,

monobactams)

Gram-negative outer membrane; porin

mutations; p-lactamase; modify target

(alteration of penicillin-binding protein)

Gram-positive and/or gram-negative bacteria

(depends on agent)

Glycopeptides Gram-negative outer membrane; modify target

(substitute D-Ala-D-lactate for D-Ala-D-Ala)

Most effective against gram-positive bacteria

Aminoglycosides Inactivation of antibiotic by adding groups Broadly bactericidal

Tetracyclines Inactivation of antibiotic (?); ribosome

protection; efflux system

Broadly bacteriostatic; some protozoa

Macrolides/

lincosamides

Methylation of target; efflux Bacteriostatic for most; bactericidal for some

gram-positive bacteria

Streptogramins Inactivation of antibiotic by removing groups Bacteriostatic individually; bactericidal in

combination; used for multidrug-resistant

enterococcal infections

Fluoroquinolones Efflux (?); reduced uptake (?); mutation in DNA

gyrase

Broadly bactericidal; can enter phagocytes, kill

intracellular bacteria

Rifampin Mutation in RNA polymerase Broadly antibacterial; effective against

mycobacteria

Trimethoprim /

sulfonamides

Mutations alter affinity of target enzymes Broadly antibacterial; some fungi

(Pneumocystis jiroveci), protozoa

Metronidazole Decreased production of flavodoxin gene (?) Antibacterial (mainly anaerobes); antiprotozoal

Oxazolidinones Mutation in 23S rRNA genes Bacteriostatic; broad spectrum against gram-

positive bacteria, mycobacteria

Mecanismos de resistencia a algunos antibióticos


Antibiotic classMode(s) of resistance Example(s) Target

P-Lactams Hydrolysis, efflux, altered

target

Penicillins (ampicillin),

cephalosporins

(cephamycin), penems

(meropenem),

monobactams (aztreonam)

Peptidoglycan

biosynthesis

Aminoglycosides Phosphorylation, acetylation,

nucleotidylation, efflux, altered

target. (substitute D-Ala-D-

lactate for D-Ala-D-Ala)

Gentamicin, streptomycin,

spectinomycin

Translation

Glycopeptides Reprogramming peptidoglycan

biosynthesis

Vancomycin, teicoplanin Peptidoglycan

biosynthesis

Tetracyclines Monooxygenation, efflux,

altered target

Minocycline, tigecycline Translation

Macrolides Hydrolysis, glycosylation,

phosphorylation, efflux, altered

target

Erythromycin, azithromicin Translation

Mecanismos de resistencia a algunos antibióticos


Antibiotic class

Mode(s) of resistance Example(s) Target

Lincosamides Nucleotidylation, efflux, altered target Clindamycin Translation

Streptogramins C-O lyase (type B streptogramins), acetylation

(type A streptogramins), efflux, altered target

Synercid Translation

oxazolidinones Efflux, altered target Linezolid Translation

Phenicols Acetylation, efflux, altered target Chloramphenic

ol

Translation

Quinolones Acetylation, efflux, altered target Ciprofloxacin DNA

replication

Pyrimidines Efflux, altered target Trimethoprim C1

metabolism

Sulfonamides Efflux, altered target Sulfamethoxaz

ole

C1

metabolism

Rifamycins ADP-ribosylation, efflux, altered target Rifampin Transcriptio

n

Lipopeptides Altered target Daptomycin Cell

membrane

Cationic peptides Altered target, efflux Colistin Cell

membrane

Genes de resistencia: Cómo se adquieren?

Wiley 23

Proceso de producción de antibióticos


CÓMO ADQUIEREN LAS BACTERIAS RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS?

25

Diseminación de la Resistencia a antibióticos


Adquisición de genes de resistencia

• Captura directa de DNA (transformación)

• Transducción mediada por fagos

• Contacto con DNA de otras bacterias

(conjugación) usualmente por plásmidos

(factor R) transferidos a través de pilus

• Movilización de DNA internamente en el

genoma (transposición)


Supergenoma


Abuso de antibióticos

1. Prescripción inapropiada (no indicación)

2. Automedicación

3. Uso inapropiado (↓ adherencia a

tratamiento, dosis sub-óptimas)

4. ↑ Resistencia a a/b por microorganismos

nosocomiales

5. ↑ Uso industrial de a/b


Resistosoma


Todos los genes bactrianos que participan

en la resistencia a antibióticos.

CÓMO SE DETECTA LA RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS?


Pruebas de susceptibilidad a Antibióticos

• Antes de iniciar la terapia con antibióticos

– Casos de infecciones severas especialmente

– Falla terapéutica anterior

– Exposición inusual al microorganismo

– Sospecha de agente multi-resistente

• Resultados � ajustar terapia


Métodos de difusión(Kirby-Bauer test, E-test)


Pruebas de dilución en medio


MIC y MBC

Concentración inhibitoria 50

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e >

38

Susceptibilidad antibiótica

Goodman & Gilman's The Pharmacological

Basis of Therapeutics, 12e >39

100

…Y en el paciente?

Goodman & Gilman's The Pharmacological

Basis of Therapeutics, 12e >40

Dru

gco

nce

ntr

ati

on

(mg

/L)

Dru

gco

nce

ntr

ati

on

(mg

/L)

Grandes estrellas de la resistencia a antibióticos

• Acinetobacter baumannii

• Klebsiella pneumoniae

• Staphylococcus aureus

Greenberg-art.com 41

Algunas bacterias resistentes a antibióticos

SIGLA Microorganismo Resistente a Enfermedad

VRE Enterococo

resistente a

Vancomicina

Penicilinas,

cefalosporinas,

vancomicina

Gastroenteritis

MDR Klebsiella Klebsiella

pneumoniae

Penicilinas,

cefalosporinas,

cloramfenicol,

ciprofloxaciona,

trimetoprim

sulfametoxazol

Neumonía

MDR TB Mycobacterium

tuberculosis

Isoniazida,

rifampicina

Tuberculosis

MDR G o ARG Neisseria

Gonorrhoeae

Quinolonas,

ceflosporinas,

cloramfenicol,

tetraciclina,

eritromicina

Gonorrea


Algunas bacterias resistentes a antibióticos

SIGLA Microorganismo Resistente a Enfermedad

MDR Salmonella Salmonella sp Cefalosporinas,

fluoroquinolonas

Salmonellosis

MRSA Estafilococo

resistente a

meticilina

Penicilinas,

Cefalosporinas,

gentamicina

IVU, infecciones

cutáneas, septicemia

VRSA MRSA con resistencia

a vancomicina

Las de MRSA más

vancomicina

IVU, infecciones

cutáneas, septicemia

MDR S. pneumoniae Streptotoccus

pneumoniae

Penicilinas,

cefotaxime,

trimetoprim

sulfametoxazol,

eritromicina

Neumonia


CÓMO SE MANEJA LA RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS?


Qué podemos hacer?

• Buen uso de antibióticos

– Decisión informada objetivamente

• Vigilancia (lab microb clin, antibiogramas de hospitales)

• Lavado de manos

• Aislamiento de pacientes con MDR

– Medidas generales

– Medidas específicas

• Limpieza del entorno


Combate a la resistencia a antibióticos

• Inhibidores de B-lactamasa (avibactam®)

• Inhbidores especificos de factores de

virulencia

– Mejora en mecanismos de identificación

• Anticuerpos monoclonales (Palivizumab®)


Mecanismos de resistencia a Antibióticos


Lecturas recomendadas

•Hacker J, Pathogenicity islands and the evolution of microbes. AnnuRev Microbiol. 2000;54:641-79.•Gay PB, Antibiotic resistance markers in genetically modified plants: arisk to human health? Lancet Infect Dis. 2005 Oct;5(10):637-46.•Norman A, Conjugative plasmids: vessels of the communal gene pool.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2009 Aug 12;364(1527):2275-89.•Laxminarayan R et. al. Antibiotic resistance-the need for globalsolutions. Lancet Infect Dis. 2013 Dec;13(12):1057-98. doi:10.1016/S1473-3099(13)70318-9. Epub 2013 Nov 17.•Wilson DN. Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms ofbacterial resistance. Nat Rev Microbiol. 2014 Jan;12(1):35-48. doi:10.1038/nrmicro3155. Review.


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