Reseptor Tergandeng Protein g

8/19/2019 Reseptor Tergandeng Protein g

1/66

RESEPTOR TERGANDENG PROTEIN G

SEBAGAI TARGET AKSI OBAT


2/66

PENDAHULUAN

Pada tahun 1969 Martin Rodbell, dkk

menyampaikan hasil penelitiannya :

“ Bahwa satu seri hormon yang semuanya

mengaktifkan adenilat siklase yang ternyata

bereaksi dengan ara berikatan dengan suatu

reseptor spesifik yang tergandeng dengan adenil

siklase intraselluler dalam suatu sistem tranduksi!


3/66

"nteraksi antara reseptor spesifik disebut

dengan protein target diperantarai olehsuatu protein yang ketiga yang kemudian

dikarakterisir sebagai : #eterotrimetri

$uanine %ukleotide Binding Protein atau

disebut $&Protein

Reseptor 'pesifik itu disebut (uga

dengan $&Protein )oupled Reseptor

*$P)R+


4/66

GPCR

$P)R disebut (uga dengan

Metabotropi atau reseptor membran sel

Reseptor ini men(adi mediator dari

respon seluler berbagai molekul seperti :#ormon

%eurotransmiter

Mediator lokal


5/66

GPCR

Reseptor Protein G merupakanrantai satu polipeptida tunggalyang melewati membran sebanyak

7 kali.

Reseptor terkait protein $ mengakti-asi

rangkaian peristiwa yang mengubahkonsentrasi satu atau lebih suatu molekul

signaling intra selluler


6/66

$ambar 'kematik reseptor tergandeng Protein $ *$P)R+, dengan gugus

nmina di daerah ekstrasel dan gugus karboksilat di sitoplasmik, rangkaian

peptida reseptor ini melintasi membran sebanyak . kali, sehingga disebut

reseptor . transmembran


7/66

SECOND MESSENGER

Beberapa seon messenger yang terlibat

dalam transduksi signal dengan reseptor

terkait protein $ :

'iklik /MP*/MP+ Protein 0inase / *P0/+

iasil $liserol */$+

"nositol 2ripospat *"P3+

Protein 0inase ) *P0)+

0 alsium *)a+


8/66

PROTEIN G

Protein $ adalah Protein yang

terdiri dari 3 rantai polipeptida

yang berbeda yang disebut sub unit

4, 5, Rantai 5 dan membentuk

kompleks 5 yang kuat yang

membuat protein $ tadi tertambat pada permukaan sitoplasmik

membran plasma


9/66

JENIS PROTEIN G


10/66

JALUR TRANDUKSI SIGNALGPCR

7alur tranduksi signal pada $P)R ada 8

yaitu :

1 /denilat 'iklase8 osfolipase

0apan suatu akti-asi $P)R akan

melalui (alur adenilat siklase atau

fosfolipase, tergantung pada

maam protein $ yang terlibat


11/66

Pengelompokkan Protein G

Berdasarkan aksinya, protein $ ada 3 (enis

yaitu :

1 $s *'timulatori $ Protein+, yang beker(a

mengaktifkan enim adenil siklase

8 $i *"nhibitori $ Protein+, yang beker(a

menghambat enim adenil siklase

3 $;,


12/66

Gs! Stim"lator# G$Protein% #ang &eker'a

merangsang en(im adenilat siklase


13/66

Gi! In)i&itori G$Protein% #ang &eker'a

meng)am&at en(im adenilat siklase


14/66

JALUR ADENILAT SIKLASE

Rangkaian peristiwa molekuler yang

ter(adi pada akti-asi reseptor $P)R

melalui (alur adenilat siklase adalah

sebagai berikut :1 Pada bentuk inaktif, protein $ berada

pada suatu trimer dengan $P yang

terikat pada sub unit 4 Pada kondisi inisub unit berada dalam satu kompleks


15/66

8 7ika suatu ligan atau neurotrasmiter atau

hormon dengan $P)R, maka dimulailah

proses signaling yang diawali dengan perobahan konformasi reseptor yang

melibatkan daerah sitoplasmik reseptor

sehingga daerah tersebut men(adi aktifterhadap protein $ 'elan(utnya sub unit

$a akan melepaskan $P dan akan

mengikat $2P *ter(adi pertukaran $P&$2P+


16/66

3'elan(utnya /MP akan mengaktifkan P0/

*/MP&dependent Protein 0inase+ yang akan

mengkatalisis fosforilasi berbagai proteintargetnya dan menimbulkan akti-itas

/kti-itasi adenilat siklase harus segera

dihentikan agar tidak ter(adi produksi /MPyang berlebihan =ntuk itu, $2P harus

dihindrolisis men(adi $P sehingga subunit

a kembali ke konformasi semula yang tidakaktif 'elain itu /MP (uga bisa didegradasi

dengan bantuan enim difosfoesterase


17/66

AKTI*ASI PROTEIN G GPCR!

MENINGKATKAN PROD+KSI ,AMP


18/66

PROSES SIGNA-ING

Proses menghentikan proses singnaling ini bisa di(elaskansebagai berikut :

1 $a menghidrolisis $2P men(adi $P > Pi engan terikat

pada $P, maka $a akan kembali berikatan dengan

kompleks 5, sehingga akti-asi adenilat siklase terhenti8 'elain itu, /MP akan dihidrolisis men(adi /MP oleh enim

fosfodiesterase

Perubahan $2P men(adi $P dan sebaliknya dikatalisisoleh enim yang disebut $/Ps *$2Pase /ti-ating Proteins+

dan $?s *$uanine %uleotide ?@hange ators+


19/66

SIK-+S GPCR


20/66

REAKSI PEROBA.AN PROTEIN G


21/66

PEROBA.AN PROTEIN G DARI

BENT+K AKTI/ MENJADI INAKTI/

Perobahan $2P men(adi $P atau

sebaliknya dikatalis oleh enim yang

disebut $/Ps *$2Pase /ti-atingProtein+ dan $?s *$uanine

nuleotide ?@hange ators+

reaksinya dapat dilihat pada gambar


22/66

REAKSI PEROBA.AN PROTEIN G

Protein-GTP(Aktif)GDP

GTP

G! GAP

PiProtein "GDP

(inaktif)


23/66


24/66


25/66

Peranan ,AMP dalam sistem &iologis


26/66


27/66

0 Kelompok Protein P)ospatase

a Protein Phospatase&" :berespon terhadap /MP

b Protein Phospatase&""/ : tidak spesifik,

mendefosforilasi protein&protein yang

difosforilasi oleh /&kinase, berperanan dalamell yle

Protein Phospatase&""B: disebut ,alsine"rin

terakti-asi oleh )a ## dan terdapatdalam $umla% besar di otak

d Protein Phospatase A"") : tidak begitu berperan


28/66


29/66


30/66


31/66


32/66


33/66


34/66

0 Conto) Reseptor #ang tergandeng

Protein G

1 Reseptor /setilkolin

Musarinik

8 Reseptor /drenergik 3 Reseptor opamin

Reseptor /ngiotensin


35/66

Reseptor Asetilkolin M"s,arinik

Reseptor ini pertama sekali dikenal

karena kemampuannya mengikat

musarinik , suatu senyawa yang berasal

dari (amur Amanita muscaria.

Reseptor ini terdistribusi di otak dan

sistem syaraf otonom utamanya syaraf

parasimpatis


36/66

Aktivasi reseptor asetilkolinmusarinik pa!a peri"er

1 Mengurangi frekwensi denyut (antung

8 Relaksasi pembuluh darah

3 0ontriksi saluran pernafasan

Peningkatan sekresi kelen(ar keringat

C Dakrimasi

6 0ontriksi pada spinkter otot mata*Miotik+ atau siliar otot mata


37/66

Tempat reseptor musarinik !i #tak

1 'erebral orte@

8 'triatum

3 #ippoampus 2halamus

C Brainstem


38/66

$un%si reseptor asetilkolinmusarinik

1 Bela(ar

8 "ngatan

3 0ontrol postur 2ubuh


39/66

Su& tipe reseptor asetilkolinmusarinik

'( )'

8 M8

3 M3 M

C MC

M1,M3 dan MC 2ergandengdengan Protein $;

M8 dan M tergandeng dengan $i

R t tilk li


40/66

Reseptor asetilkolin)uskarinik

Respon yang ditimbulkan oleh reseptor muskarinikoleh /setilkolin dapat berbeda, tergantung sub tipe

dan lokasinya

)ontoh : reseptor M8 terdapat di otot (antung

Reseptor M8, merupakan reseptor yang tergandeng

dengan protein $i dan kanal ion 0

7ika asetil kolin berikatan reseptor ini maka

subunit $i4 akan menghambat adenil siklase'ementara komleks sub unit 5 bereaksi langsung

membuka kanal 0> pada membran sel otot

Reseptor asetilkolin


41/66


&e%ingga menyebabkan ter$adinya%iper polarisasi membran danmeng%ambat pembukaan kanal'a##

Dengan berkurangnya 'a## intrasel akibat peng%ambatan kanal

maka akan menyebabkan frekwensikontraksi otot $antung berkurang.



42/66


Reseptor * + dan , $ika teraktiasiakan mengaktifkan sistem fosfolipase '.

'onto% Reseptor + terdapat di ototpolos bron%us * $ika suatu ligan(asetilkolin) atau agonis sepertikarbakol berikatan dengan reseptortersebut maka akan ter$adi aktiasi

fosfolipase ' yang akan menaikkankonsentrasi 'a ## dan menyebabkanter$adinya kontraksi otot bron%us


43/66

RESEPT#R ASETIL K#LIN )USKARINIK

)' )* )+ ), )-

Distribusi 'orte0*1ippo'ampus*Ganglia

&impatik*2elen$ar

&alia

3antung*'4&*5totPolos

2elen$aresokrin*&aluran'erna*

5tot polos5takata

4eostriatum &ubstantia4ikra(otak)ata

G Protein

Terkait

G6 Gi G6 Gi G6

Responntra

seluler

AktiasiP8'

n%ibisiAdenilatsiklase

AktiasiP8'

n%ibisiAdenilatsiklase

AktiasiP8'

'onto%Peranan

Dalam&istem9iologis

9erperanDalam

!ungsi2ognitif

Dan&timulasi&ekresiAsam

lambung

engaturDenyut

3antung&u%u

Tubu%2ontrol

Gerakananalge+sia

engaturotilitas

G*sekresi2elen$ar(salia

8akrimasi)2ontriksi5tot polos9ronus

engatur*Analgesia

engaturPelepasaDopamin

(utilitin

&%i:ofrenia)

engaturPelepasan

DopaminRegulasiDilatasi

Pembulu%Dara%otak



44/66


Aksi obat pada reseptor musarinik ; Agonis ;Piloarpin

Areolin

2arbaol 5ksotremolin


45/66


Antagonis ;&opolamin (idriatik)

Atropin

9en:atropin (Parkinson)pratropium

Tiotropium (gagg salpernafasan kronis)

pratropim dan tiopropiummempunyai reseptor di +



46/66


Reseptor = dan + banyak di$umpai dikandung kemi%. Antagonis reseptor = dan+ pada kandung kemi% adala% ;

-Tolterodin (inkontinensia urin)

-5ksibutinin (inkontinensia urin)


47/66

RESEPT#R ADRENERGIK

Reseptor adrenergik ini memperantarai respon>!lig%* !rig%* !ig%? . eliputi ;

Pelepasan energi dari glukosa Denyut $antung yang epat

Pengaturan sirkulasi perifer

Reseptor ini merupakan reseptor bagineurotransmiter golongan katekolamin yaituadrenalin@epinefrin dannoradrenalin@norenefrin.

nefrin dan norenefrin menstimulasireseptor alfa dan beta adrenergik dengankekuatan berariasi. Tergantung subtipereseptornya.


48/66

RESEPT#R ADRENERGIK

asing-masing reseptor alfa dan betamemiliki subtipe yang terbagi men$adi ; 41,48, 51,58 dan 53

=niknya, mereka terikat pada (enis protein $ yang

berbeda&beda sehingga menyebabkan respon seluleryang berbeda pula

Reseptor 41 misalnya terikat dengan $;, (ika diakti-asi

akan memiu signal transduksi melalui (alur fosfolipase,

yang pada gilirannya memobilisasi )a>> dari retikulum

endoplsmik dan mengaktifkan P0)

Reseptor 48, yang terikat dengan $i (ika terakti-asi akan

menyebabkan penghambatan adenilat siklase


49/66


50/66

Distri&usi. Tran!uksi si%nal. !anRespon selluler reseptor a!rener%ik

12 13 14 10 15

Distribusi 5tot polosPada berbagai

5rgan*8ier

2elen$ar&6lia

B$ung syaraf*pembulu%

dara%*Gin$al*5tak.

TerutamaPada

3antungB$ung syaraf*

2elen$ar&alia

5tot polosPada berbagai

5rgan*lier*

ast ell5tot rangka

3aringanadiposit

G protein

'oupled

G6 Gi Gs Gs Gs*Gi

Brutankekuatan

nefrinC4orenefrin

nefrinCnorenfrin

4orenefrinenefrin

enefrin4orenefrin

nefrin Cnorenefrin

Transduksisignal

Tergandengpada %idrolisisnositol lipid*engaktiasi

P2'

eng%ambatadenilat siklaseengaktiasi

kanal 2*eng%ambatkanal 'a##

engaktikanadenilatsiklase*

Aktiasi P2AAktiasi kanal

'a


Aktiasi P2A


Aktiasi P2A*eng%ambat

adenilat

siklase

Respon selluler -ksitabilitasneuron

- Easokontriksi- -

9ron%okontriksi

Easokontriksi -eningkatkan2ekuatan

Dan keepatamDenyut $antung

lipolisis

-9ronkorelaksasi

-Easodilatasi-Tremor

-Glikogenolisis-Peng%ambatan

pelepasan%istamin

etabolismenergi*

Termogenesis

O& t O& t & k ' d t d ik


51/66

O&at$O&at #ang &eker'a pada reseptor adrenergik&eserta aksi 6armakologisn#a

A%onis Aksi"armakolo%is

Anta%onis Aksi$armakolo%i

41 fedrinPseudoefedrin

!enilefrin

Easokontriksiperifer* sebagai

Deongestannasal

Pra:osin engurangiasokontriksi*

sebagaianti%ipertensi.

48 2lonidin eng%ambatpelepasan

4orepinefrinAnti%ipertensi

&entral

Fo%imbin Easodilatasiperifer*

mengatasigangguan ereksi

pada pria

51 4orenefrin


52/66

Skema 'al"r sintesa dan degradasineorotransmiter noradrenalin7nore6ine6rin

Tirosin

8-Dopa

Dopamin

4orenefrin

nefrin

Asam%omoanil

at

Asamanilinasetat

Asam

anilinasetat

Tirosin

%idroksilase

Dopadekarbok

silas

E i i t li& t d l


53/66

En(im$en(im #ang terli&at dalam

sintesa dan degradasi nor adrenalin

'( Tirosin Hi!roksilase /H05bat-obat seperti ; kafein* nikotin* morn dapatmeng-upregulasi ekspresi T1* se%ingga meningkatkanaktitas.

*( )onoamin #ksi!ase /)A#0

5bat antidepressan yang banyak bereaksimeng%ambat A5 in%ibitor seperti di$elaskan padabab en:im sebagai target aksi obat. 'onto% ; Tranilsipromin* selegilin.

+( Cat1eol2#2 met13l trans"erase /C#)T0

. n%ibitor en:im '5T menyebabkan peng%ambatan

degradasi norenefrin@enefrin se%inggameningkatkan kadar neorotransmiter tersebut*'onto%nya adala% Tolkapon dan entakapon yangdigunakan untuk pengobatan penyakit Parkinson


54/66

Reseptor Dopamin

Dopamin adala% senyawa katekolaminyang penting pada otak mamalia yangmengontrol fungsi aktitas lokomotor*kognisi* emosi* reinforsment positif dan

regulasi endokrin.

Di perifer dopamin turut mengatur fungsikardioasikular* sekresi %ormon* tonus

pembulu% dara%* fungsi renal dan motilitasgastrointestinal.

&istem dopaminergik terlibat dalam


55/66

Rin%kasan tentan% !istri&usi. tran!uksisi%nal !an respon seluler reseptor !opamin

Keluar%a

reseptor D'

Keluar%a reseptor D*

D' D- D* D+ D,

Distribusi 'orte0*&istem limbi*Ganglia basal*%ipotalamus

9asalganglia*1ipotalamus*

'orte0*8imbi*Ganglia basal*Glandulapituitari

&istem8imbi* basalganglia

&istem limbi*9asal ganglia

Protein G Gs Gs Gi Gi Gi

Tranduksisignal

Aktiasi adenilatsiklase

Aktiasiadenilatsiklase

Peng%ambatanadenilat siklase



Agonis Apomorn9romokriptinDopamin&2!-+H+I+

Apomorn9romokriptinDopamin&2!-+H+I+

Apomorn9romokriptinDopamin



Antagonis 2lorproma:in1aloperidol2lo:apin&'1-=+HIJ&piperon

2lorproma:in1aloperidol2lo:apin&'1-=+HIJ

2lorproma:in1aloperidol2lo:apinRalopride&'1-=+HIJspiperone



Peranannyadalam sistembiolo is

Terlibat dalammual dan munta% ungkinmirip D Terlibat dalampenyakitarkinson*

ungkin miripD= ungkin miripD=

R t D i


56/66

Pada ta%un I7= dilaporka6n dari studi biokimiaba%wa reseptor dopamin dapat menstimulasi adenilatsiklase.

&e$ak reseptor dopamin mulai diteliti ditemukan lagi +subtipe reseptor yang digolongkan berdasarkankemiripannya kedalam dua golongan besar yaitukeluarga reseptor D dan D= . Fang termasukkeluarga D adala% D dan D, sedangkan yangdigolongkan keluarga D= adala% D=*D+* dan D.&emuanya termasuk kedalam golongan reseptormetabotropi.

Dari Tabel diatas dapat dili%at ba%wa sebagian besarobat dapat berikatan dengan semua tipe reseptordopamin* tetapi dengan kekuatan yang berbeda-beda

Reseptor Dopamin


57/66

5bat-obat %olon%an antipsikotikseperti klorpro ma4in. 1aloperi!ol.!an klo4apin berikatan lebi% kuatdengan reseptor D= yang memang

terlibat dalam penyakit s%i:oprenia.Perlu diketa%ui ba%wa penyakit

s1i4oprenia adala% penyakit ke$iwaan

yang ditandai dengan ge$ala %alusinasi*delusi dan pikiran-pikiran yang tidakterorganisir yang sebagiannyadisebabkan karena %iperaktiitas

dopamin pada $alur mesolimbik di otak.

Reseptor Dopamin


58/66

Reseptor Dopamin

&ebaliknya pada pengobatan penyakitparkinson* diperlukan obat agonis reseptordopamin* seperti &romokriptin. 5bat lebi%baru untuk agonis reseptor dopamin adala%per%oli! . pramipreksol. ropinirol(

Penyakit Parkinson adala% penyakit yangditandai dengan tremor * bradikinesia* danketidakseimbangan tubu% * yang disebabkankarena ter$adinya degeneratie syaraf

dopaminergik . 2arena itu sala% satupendekatan pengobatannya adala% denganmengaktifkan reseptor dopamin dengan agonis.


59/66

Reseptor Angiotensin

Angiotensin adalah )ormon peptida yang berasal dari protein angiotensinogen

Angiotensinogen diubah men(adi angiotensin I dengan

katalisis renin8 'elan(utnya angiotensin " akan dirubah

men(adi angiotensin II dengan dikatalisasi oleh en(imACE Angiotensin Con9erting En(im! 8 /ngiotensin

"" akan beker(a pada reseptor yang menyebabkan

kenaikan tekanan darah arteri dan fungsi renal sehingga

terlibat dalam patofisiologi berbagai penyakit seperti :.ipertensi% .ipertropi 'ant"ng% gagal 'ant"ng% dan

pen#akit ne6ropati dia&etik8


60/66

9erbagai aksi angiotensin di berbagai organ antara lain; enyebabkan kontraksi arteri

emiu sekresi aldosteron*

eningkatkan reabsorpsi 4a di gin$al

eningkatkan pelepasan enefrin dari adrenal*&emua aksi diatas meningkatkan tekanan dara% dan

mempengaru%i

fungsi gin$al.

&elain aksi yang onsetnya relatif epat tersebut angiotensin $uga berperan dalam pertumbu%an sel pembulu% dara% *

mengurangi apoptosis* meningkatkan produksi kolagen*bronektin yang semuanya berkontribusi ter%adappeningkatan tekanan dara% dan berpengaru% ter%adapgangguan kardioasikular kronis.



61/66

Aksi ini diperantarai ole% ikatanangiotensin pada reseptornya yaitureseptor angiotensin. Reseptor angiotensinmempunyai = subtipe yaitu reseptor AT

dan At=. Reseptor AT terdistribusi padaotot polos * pembulu% dara%* %ati * gin$al*dan otak. &edangkan reseptor AT=terdistribusi pada $aringan reproduksi* otak

dan $anin namun berkurang epat setela%kela%iran.

1ampir sebagian besar aksi angiotensin diperantarai ole% reseptor AT 1anya sa$a

dalam keadaan normal pada orang dewasa




62/66

Reseptor AT merupakan reseptor yangtergandeng protein G6 yang menaktifkansistem fospolipase. Pada reseptor tersebutterdapat = daera% dimana angiotensin =

dan antagonisnya dapat berikatan.Antagonis reseptor ini dapat berinteraksi

dengan asam amino pada domaintransmembran yang dapat menega%

angiotensin untu berikatan denganreseptornya.

Antagonis Angiotensin ini menyebabkansignal tranduksi ter%enti dan meniadakan

efek-efek angiotensin seperti ;



63/66

- sekresi aldosteron- retensi 4a

Protein G6 yang teraktiasi akan menstimulasiP8' dan membuka kanal 'a##.

P8' membela% P%ospoinositid (PP=) man$adiinositol tripospat (P+) dan diailgliserol(DAG). P+ akan memiu pelepasa 'a## dariretikulum endoplasmik. DAG dan 'a ##akan mengaktiasi en:im termasuk P2' danalium-almodulin protein kinase. 9erbagaiprotein selan$utnya akan difosforilasi ole%protein kinase dan memau fungsi sel yangterkait. 5bat yang beker$a sebagai antagonis

angiotensin antara lain adala% ;


64/66

Golongan sartan seperti andesartan*losartan* ibesartan* dan alsartan(Goodfriend et al* IIK)


65/66

7

2?R"M/ 0/'"#


66/66

2?R"M/ 0/'"#EE

Reseptor Tergandeng Protein g

Documents

Transcript of Reseptor Tergandeng Protein g