Research Mind～臨床と研究の結びつき～

遠藤渓（平成10年北大卒）番典子、齋木厚人、白井厚治、龍野一郎、鈴木康夫

東邦大学医療センター佐倉病院 内科学講座

Sakura City

2012年7月22日 第７回千葉県研修医交流会

学生時代

東邦大学医療センター佐倉病院

白井先生との出会い

臨床検査医学教授

内科の一医局員

Research Mindを持ちなさい

臨床も研究もやりなさい

分野に拘らずに何でも診なさい

250,000

200,000

150,000

100,000

50,000

0

Japan hemodialysis 2009.12.31

19681970 1974 1978 1982 1986 1990 2002 2005

（year）

（人）

透析患者数 年次別推移と原因疾患の内訳

1994 1998

慢性糸球体腎炎 61 46 32.5 27.3 ％

15 26.2 36.6糖尿病腎症

2009

約29万人

One / 400 persons

42％

現行治療でも十分では無い新しい治療法が必要

糖尿病腎症

末期腎不全 透析・腎不全死

DM腎症

肥満

高脂血症 スタチンEPA

減量

喫煙

禁煙

糖尿病

高血圧

血糖コントロール

ACE阻害剤ARB

動脈硬化

酸化ストレス

プロブコールが糖尿病腎症に効果？

末期腎不全 透析・腎不全死

DM腎症

肥満

高脂血症 スタチンEPA

減量

喫煙

禁煙

糖尿病

高血圧

血糖コントロール

ACE阻害剤ARB

動脈硬化

酸化ストレスプロブコール

？

観察期間(月)

累積非透析導入率(％

)

0 10 20 30 36

20

40

60

80

P=0.02

(%)

プロブコール投与群 (n=22)

対照群 (n=19)

Probucolは透析導入を延長させる

100

対象: 血清クレアチニン2mg/dl以上の糖尿病腎症患者

Endo K, Miyashita Y, et al: Diabetes Res Clin Pract. 2006 Feb;71(2):156-63.

(予備調査）

スタチン系製剤 216億ドル

2006年世界売上高

プロブコール 1000万ドル

プロブコールの有効性がまだまだ知られていない！

Sakura study 試験デザイン

観察期間： 5年間

対象： 糖尿病腎症162症例（U-Alb >300mg/dl・g・Cr)

群： コントロール群プロブコール群

（プロブコール 500mg/day）

測定項目： HbA1cTotal Cholesterol (TC)Triglyceride (TG)HDL-CLDL-CSerum Creatinine (S-Cr)

主要エンドポイント： 腎不全イベント：維持透析導入、腎不全死

本当に抗酸化作用を持つプロブコールが

糖尿病腎症に有効か？

患者背景コントロール群 プロブコール群

82 (17/65) 80 (13/67)

BMI (kg/m2)

age (years)

n (female/male)

HbA1c(%)

TG (mg/dl)

TC (mg/dl)

HDL (mg/dl)

LDL (mg/dl)

S-Cr (mg/dl)

U-A/C (mg/g・Cr)

23.7±3.124.2±3.8

61.0±10.762.4±11.9

6.9±1.27.1±1.5

217.5±50.6217.5±58.2

185.3±130.7180.5±145.1

46.9±14.846.1±15.1

129.8±37.8127.7±42.9

1.61±0.671.73±0.63

2911±25422446±2302

Systolic BP (mmHg) 140.2±16.7142.7±21.9

Diastolic BP (mmHg) 78.8±11.577.4±14.7

BUN (mg/dl) 26.7±10.127.3±9.65

P=0.54

P=0.47

P=0.45

P=0.40

P=0.99

P=0.83

P=0.70

P=0.74

P=0.24

P=0.25

P=0.40

P=0.60

P=0.73

P value

Hypertension 71 (89%)71 (86%) P=0.99

Sakura study

0 6 18（months）

Mean±SE

24

P<0.01

3 12

Probucol

Control

30 36 42 48 54 60

LDLコレステロール

120

130

140

110

100

90

Sakura study

0 6 18（months）

Mean±SE

24

P<0.01

3 12

Probucol

Control

30 36 42 48 54 60

HDLコレステロール

40

45

50

35

30

25

55

0 6 18（months）

Mean±SE

24

※：P<0.05 vs probucol♯：P<0.05 vs control

3 12

Probucol

Control

30 36 42 48 54 60

プロブコールは血清クレアチニンの上昇を抑える

3.50

3.00

2.50

1.50

2.00

#※

#※

#※ #※

#※

#※

#

#

## #

# #

#

#

0

20

40

60

80

100Thesurvivalfreeof

renaldysfunctionevents

0 12 24 36 48 60

Observation (month)

Probucol group (n=80)

Control group (n=82)

27

45

events

Log-rank p=0.02

6562

4547

3836

2827

00

No. at risk ProbucolControl

8082

プロブコール投与は腎不全イベントを抑制する

腎不全イベント：透析導入、腎不全死

プロブコールが糖尿病腎症に有効

末期腎不全 透析・腎不全死

DM腎症

肥満

高脂血症 スタチンEPA

減量

喫煙

禁煙

糖尿病

高血圧

血糖コントロール

ACE阻害剤ARB

動脈硬化

酸化ストレスプロブコール

なぜプロブコールが糖尿病腎症に有効か

末期腎不全 透析・腎不全死

DM腎症

肥満

高脂血症 スタチンEPA

減量

喫煙

禁煙

糖尿病

高血圧

血糖コントロール

ACE阻害剤ARB

動脈硬化

酸化ストレスプロブコール

？

0

50

100

150

NADPHoxidasep

（47phox

protein/β

actin）

％

グルコース 100 500 500 500

p47phox

actin

－ － 1 10プロブコール

プロブコールは高血糖で誘導される酸化を抑える

P<0.05P<0.05

P<0.05

メサンギウム細胞

Ban N, et al: J of Med Soc of Toho Univ 59; 123-132, 2012

（mg/dl）

（μM）

NADPHoxidase

（p47phox

protein/β

actin）

p47phox

actin

0

100

150

50

プロブコール 1 10－

酸化コレステロール － 50 50 50

－

％200

プロブコールは酸化脂質で誘導される酸化を抑える

P<0.05P<0.05

P<0.05

メサンギウム細胞

(μg/dl）

（μM）

Ban N, et al: J of Med Soc of Toho Univ 59; 123-132, 2012

プロブコールが糖尿病腎症に有効

末期腎不全 透析・腎不全死

DM腎症

肥満

高脂血症 スタチンEPA

減量

喫煙

禁煙

糖尿病

高血圧

血糖コントロール

ACE阻害剤ARB

動脈硬化

酸化脂質

酸化ストレスプロブコール

メサンギウム

Sakura study

Research Mindを持ちなさい

研究テーマ：リポ蛋白リパーゼ（LPL)

中性脂肪の分解酵素（カイロミクロンやVLDLを分解）

LPL遺伝子異常LPL活性LPLの意義

高中性脂肪血症により膵炎を繰り返す症例

13歳女性

LPLCM、VLDL

LPLがCM、VLDLを認識する

活性中心が開く

酵素反応が起こる（TGを分解する）

もしかしたら認識をできるように工夫すれば

中鎖中性脂肪(MCT)でTGが改善

MCT開始MCT中断

MCT再開

そのご

また仕事は栄養士の道を選び、活躍されている

結婚し、子供も出産

Research Mind

臨床も研究もやりなさい

分野に拘らずに何でも診なさい

考える力

未解決の問題に挑む力

患者さんにとってプラス

呼吸器

代謝

循環器

消化器

神経

総合内科

通常は…

大学病院では縦割りシステム

一般病院では横のつながりはあるが臨床中心

内科

外科

整形

臨床

研究

全員参加型総合内科・救急

呼吸器

代謝

循環器

消化器

神経

総合内科

東邦佐倉システム

毎朝：救急カンファレンス週１：全体症例検討月１：全体研究カンファ

専門分野以外も幅広く臨床も研究も

Research Mindを持ちなさい

医は人生と幸せを与えるもの