Requisitos regulatórios para registros de medicamentos...Requisitos de registro para a parte que...
Transcript of Requisitos regulatórios para registros de medicamentos...Requisitos de registro para a parte que...
Requisitos regulatórios para registros de medicamentos
Impactos nas embalagens
Rio de Janeiro, 09 de abril de 2018
Agenda
•Panorama – registro de medicamentos
•Requisitos de registro com impacto na embalagem
•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos
•Regras de pós-registro com impacto na embalagem
•Questionamentos específicos
Agenda
•Panorama – registro de medicamentos
•Requisitos de registro com impacto na embalagem
•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos
•Regras de pós-registro com impacto na embalagem
•Questionamentos específicos
Registro de medicamentos
Análise técnica da ANVISA baseada em regramentos específicos (RDC’s)
RDC 200/2017 (sintéticos)
RDC 55/2010 (biológicos)
RDC 24/2011 (específicos)
RDC 26/2014 (fitoterápicos)
Outras regras complementares
REGISTRO
GRMED
CRMEC
CETER
GESEF
GRMED (registro) / GEPRE (pós-registro)
Qualidade
CRMEC
Bula e rotulagem
CETER
Biodisponibilidade relativa
GESEF
Eficácia e Segurança
Registro de medicamentos sintéticos
REGISTRO
GRMED
CRMEC
CETER
GESEF
GPBIO
Eficácia, segurança e qualidade
CRMEC
Bula e rotulagem
CETER
Eventuais consultas (ex. estudos PK comparativos)
GESEF
Eventuais consultas sobre Eficácia e
Segurança
Registro de medicamentos biológicos
REGISTRO
GRMED
CRMEC
CETER
GESEF
GMESP
Eficácia, segurança e qualidade
CRMEC
Bula e rotulagem
CETER
Eventuais consultas (ex. estudos PK comparativos)
GESEF
Eventuais consultas sobre Eficácia e
Segurança
Registro de medicamentos específicos,
fitoterápicos, etc.
1 2 3 4 5 6 7Material de Embalagem
ExcipientesIFADocumentos e Certificados
Desenvolvimento da formulação
Processo de Fabricação
Controle de Qualidade
REQUISITOS TÉCNICOS
81 requisitos exigidos na submissão
8 9 10 11 12Bioisenção/ Biodisponibilidade
Equivalência Farmacêutica
EstabilidadeValidações Bula e Rotulagem
Bula e Rotulagem
Controle de Qualidade
Componentes da análise do registro
(sintéticos)
SINTÉTICOS | Componentes da Análise de Registro
Material de partida
Rota de síntese
Impurezas elementares,
orgânicas e produtos de
degradação.
Solventes residuais
Caracterização física
(polimorfismo,
enantiomerismo, diâmetro
de partícula, solubilidade,
etc...)
Controle de qualidade.
Impacto na bioisenção
Segurança na via de
administração ou no uso
inovador
Controle de qualidade
DOCUMENTOS E CERTIFICADOS IFA EXCIPIENTES1111 2222 3333
CBPF
Comprovação de registro no
país de origem
Declaração sobre EET para
excipientes de origem animal
SINTÉTICOS | Componentes da Análise de Registro
Composição qualitativa e
quantitativa.
Avaliação funcional dos
ingredientes.
Justificativa das
especificações
Sistema conservante
Desenvolvimento do método
de dissolução.
Compatibilidade
Perfil de degradação
Avaliação de cada operação
unitária e seus controles
vinculados.
Instruções de fabricação e
embalagem.
Certificados de análise para
insumos e produtos.
Validação de Processo.
MATERIAL DE EMBALAGEM DESENVOLVIMENTO DA
FORMULAÇÃOPROCESSO DE FABRICAÇÃO
4444 5555 6666
Correspondência com o
processo produtivo e estudos
de estabilidade
Controle de qualidade
Extraíveis e lixiviáveis
SINTÉTICOS | Componentes da Análise de Registro
Verificação das
transferências e validações
relacionadas
(adequabilidade de todos os
métodos analíticos
utilizados)
Estabilidade do IFA.
Estabilidade do Produto
Acabado.
Fotoestabilidade.
Estabilidade pós preparação
para uso.
Estabilidade em uso.
CONTROLE DE QUALIDADE VALIDAÇÕES ESTABILIDADE7777 8888 9999
Métodos analíticos utilizados
para IFAs, excipientes,
materiais de embalagem e
produtos acabados.
Atendimento aos requisitos
mínimos das farmacopeias
Atendimento às necessidades
dos processos vinculados
Segurança das especificações
(impurezas, faixas de
aceitação)
SINTÉTICOS | Componentes da Análise de Registro
Aprovação do desenho.
Avaliação da etapa clínica.
Avaliação da etapa analítica.
Avaliação da etapa
estatística.
Correspondência da bula
com o referência.
Dados próprios de
formulação, conservação,
locais de fabricação e
cuidados ao uso.
Layout do rótulo.
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA (genéricos e similares)
BIOISENÇÃO/ BIODISPONIBILDIADE (genéricos e similares) ou ESTUDOS CLÍNICOS
(medicamentos novos)
BULA E ROTULAGEM10101010 11111111 12121212
Habilitação do centro
Correspondência com o biolote
Metodologia de teste
(Farmacopeia x
Desenvolvimento Interno)
Comparação dos requisitos de
qualidade e administração
Perfil de dissolução
comparativo.
Agenda
•Panorama – registro de medicamentos
•Requisitos de registro com impacto na embalagem
•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos
•Regras de pós-registro com impacto na embalagem
•Questionamentos específicos
SINTÉTICOS | Componentes da Análise de Registro
Composição qualitativa e
quantitativa.
Avaliação funcional dos
ingredientes.
Justificativa das
especificações
Sistema conservante
Desenvolvimento do método
de dissolução.
Compatibilidade
Perfil de degradação
Avaliação de cada operação
unitária e seus controles
vinculados.
Instruções de fabricação e
embalagem.
Certificados de análise para
insumos e produtos.
Validação de Processo.
MATERIAL DE EMBALAGEM DESENVOLVIMENTO DA
FORMULAÇÃOPROCESSO DE FABRICAÇÃO
4444 5555 6666
Correspondência com o
processo produtivo e estudos
de estabilidade
Controle de qualidade
Extraíveis e lixiviáveis
Correspondência com estabilidade -
embalagens
•Especificações que constam no processo de produção devem ser iguais às do estudo de estabilidade•Atenção para:
• Gramatura;• Composição;• Tipo de plástico;• Presença de camadas diferentes.
Controle de qualidade - embalagens
•Material de embalagem: geralmente tem especificações definidas em compêndios oficiais (ex. Farmacopeia Brasileira)
•Todos os requisitos compendiais devem ser cumpridos
•Laudo de análise deve ser enviado no registro (neste momento não é aceito enviar análise reduzida)
Extraíveis e lixiviáveis
•Extraíveis: condições forçadas• Mapear quais os possíveis compostos• Desenvolvimento/validação do método de análise• Avaliação de risco
•Lixiviáveis: condições realistas• Obtenção dos resultados no estudo de estabilidade• Avaliação final sobre possível toxicidade e risco sanitário
Extraíveis e lixiviáveis - referências
•USP <1663> Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems and•USP <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery systems.
Extraíveis e lixiviáveis – avaliação de risco (USP
1664)
Grau de risco associado à via de
administração
Probabilidade de interação com a embalagem
Alta Média Baixa
Muito altoAerossois e sprays
inalatórios
Soluções e suspensões injetáveis; soluções
inalatórias
Pós para injeção ou inalação
AltoAdesivos transdérmicos,
pomadas, cremes tópicos
Soluções e suspensões oftálmicas; sprays e
aerossóis nasais-
Baixo
Soluções e suspensões tópicas, aerossóis tópicos e
linguais, soluções e suspensões orais
-Comprimidos e cápsulas
orais, pós tópicos, pós orais
Agenda
•Panorama – registro de medicamentos
•Requisitos de registro com impacto na embalagem
•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos
•Regras de pós-registro com impacto na embalagem
•Questionamentos específicos
Pós-registro de medicamentos
Análise técnica da ANVISA baseada em regramentos específicos (Resoluções da Diretoria Colegiada - RDC)
RDC 73/2016 (sintéticos)
RDC 49/2011 (biológicos)
RDC 76/2016 (específicos)
RDC 38/2014 (fitoterápicos)
Outras regras complementares
Implementação imediata
Mudanças de menor risco
Aplicação imediatamente após finalizar testes e protocolar na ANVISA
Aguarda análise
Mudanças de maior risco
Aplicação somente após aprovação da ANVISA
Pós-registro de medicamentos - classificação
Métodos de análiseMétodos de análisePrazo de validadePrazo de validade
Mudança de excipientes
Mudança de excipientes
Local de fabricaçãoLocal de
fabricaçãoExcipientesExcipientes
Processo de produção
Processo de produção
Etc...Etc...
CARACTERÍSTICAS AVERBADAS NO REGISTRO
Mudança pós-registro
Mudança pós-registro
Pós-registro de medicamentos – o que é?
Requisitos de registro para a parte que está sendo modificada
• Ex. Novo método de análise e sua validação;
• Ex. Novo dossier de produção
Testes comparativos (in vitro ou in vivo) para assegurar que eficácia e segurança são mantidas
• In vitro: perfil de dissolução comparativo
• In vivo: estudo de bioequivalência
Pós-registro de medicamentos – requisitos
Agenda
•Panorama – registro de medicamentos
•Requisitos de registro com impacto na embalagem
•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos
•Regras de pós-registro com impacto na embalagem
•Questionamentos específicos
Pós-registro de embalagem
7.a. Novo tipo de embalagem
• Aguarda análise
7.b. Menor de composição embalagem primária
• Impl. Imediata
• Diferente composição quali/quanti, com equivalência ou melhoria de capacidade protetora e interação com conteúdo
• Sem alterar tipo, forma/dimensões, quantidade/volume ou descrição da apresentação
• Não se aplica a medicamentos estéreis
7.c. Maior de composição da embalagem primária
• Aguarda análise
• Casos não previsos em 7.b.
Pós-registro de embalagem
7.d. Menor de forma e dimensões da embalagem primária
• Impl. Imediata
• Sem alterar tipo, composição, quantidade/volume ou descrição da apresentação
• Não se aplica a parte da embalagem que possa afetar administração, uso, segurança e estabilidade
• Não se aplica a produtos estéreis
7.e. Maior de forma e dimensões da embalagem primária
• Aguarda análise
• Casos não enquadrados em 7.d.
7.f. Parte da embalagem primária sem contato com medicamento
• Impl. Imediata
• Não se aplica a parte da embalagem que possa afetar administração, uso, segurança e estabilidade
Pós-registro de embalagem
7.g. Menor de embalagem secundária ou envoltório intermediário
• Impl. Imediata
• Sem alterar descrição da apresentação
• Não se aplica a embalagens funcionais
7.h. Maior de embalagem secundária ou envoltório intermediário
• Aguarda análise
• Casos não enquadrados em 7.g.
7.l. Controle de qualidade da embalagem
• Impl. Imediata
• Alteração de testes, limites e métodos de CQ de embalagem
• (Pelo fabricante do medicamento)
Pós-registro de embalagem – requisitos
técnicos
•Em princípio, aplicam-se os mesmos requisitos do registro para o que está sendo alterado;•Em alguns casos, é possível que:
• Sejam solicitados dados da embalagem em outras mudanças pós-registro;• Sejam feitos questionamentos independente de pós-registro (ex. lixiviáveis em
soluções nasais – não-conformidade de inspeção)
Agenda
•Panorama – registro de medicamentos
•Requisitos de registro com impacto na embalagem
•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos
•Regras de pós-registro com impacto na embalagem
•Questionamentos específicos
Questionamentos específicos
•Enquadramento de mudança do tipo de vidro:• Mudança 7.b. ou 7.c.• Se houver aumento na característica de proteção poderá ser 7.b.• Normal para âmbar não pode (mudança na descrição da apresentação)
• Mudança no fornecedor de vidro: • Se não houver mudança na especificação, não é pós-registro – se houver, mudança
7.l. (P&R RDC 73/2016, pergunta 3.11.199);• A empresa fabricante do medicamento deve observar a qualidade do material de
embalagem e incluir os controles necessários
Questionamentos específicos
•Enquadramento de mudança do tipo de vidro:• Mudança 7.b. ou 7.c.• Se houver aumento na característica de proteção poderá ser 7.b.• Normal para âmbar não pode (mudança na descrição da apresentação)• Observar que pode haver necessidade de protocolar 7.l como mudança paralela
• Mudança no fornecedor de vidro: • Se não houver mudança na especificação, não é pós-registro – se houver, mudança
7.l. (P&R RDC 73/2016, pergunta 3.11.199);• A empresa fabricante do medicamento deve observar a qualidade do material de
embalagem e incluir os controles necessários
Questionamentos específicos
• Observar ainda que o guia ICH Q3D (elemental impurities) está em fase de implementação no Brasil
• Diversos conceitos novos para impurezas elementares e moderniza os testes e avaliações a serem realizados
• Implementação: revisão do capítulo de Metais Pesados da Farmacopeia Brasileira (em andamento)
• Em alguns casos, o fabricante do medicamento opta por utilizar o Q3D (nesses casos, necessário fazer avaliação completa)
Obrigado
Raphael Sanches Pereira
Gerente de Avaliação de Tecnologia de Registro de Medicamentos Sintéticos
GRMED/GGMED/DIRE2/ANVISA
Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa
SIA Trecho 5 - Área especial 57 - Lote 200
CEP: 71205-050
Brasília - DF
www.anvisa.gov.br
www.twitter.com/anvisa_oficial
Anvisa Atende: 0800-642-9782