Rein et Cancer Toxicité rénale - longuevieetautonomie.fr · Insuffisance rénale aiguë...
23
10/04/2015 1 Dr Nicolas Janus Pharmacien en Néphrologie Service ICAR, Service de Néphrologie GH Pitié-Salpêtrière, Paris, France Rein et Cancer Toxicité rénale Insuffisance rénale aiguë Toxicité rénale des médicaments du cancer Une double problématique Insuffisance rénale chronique Maniement des médicaments et adaptations posologiques 2 Médicaments anticancéreux et Rein
Transcript of Rein et Cancer Toxicité rénale - longuevieetautonomie.fr · Insuffisance rénale aiguë...
10/04/2015
1
Dr Nicolas JanusPharmacien en NéphrologieService ICAR, Service de NéphrologieGH Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Rein et Cancer
Toxicité rénale
Insuffisance rénale aiguë
Toxicité rénale des médicaments du cancer
Une double problématique
Insuffisance rénale chronique
Maniement des médicaments et adaptations posologiques
2
Médicaments anticancéreux et Rein
10/04/2015
2
Comment évaluer la fonction rénale ?
Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976Levey AS et al. Ann Intern Med 1999Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007
3
De façon « classique »
Formule de Cockcroft & Gault
ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l)
Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04
Formule abrégée MDRD(aMDRD)
DFG (ml/min/1,73 m2) = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203
Homme k = 1 et Femme k = 0,742
En pratique clinique
Flamand M. AJKD 2012
Flamand M. Press Med 2012
Launay-Vacher V. Rev Med 2011
Launay-Vacher V. Ann Oncol 2007
Lamb EJ. Age Aging 2007
Oncologie
Insuffisance Rénale en Oncologie Médicale
1) Launay-Vacher V et al. Caner 20072) Janus N et al. ASCO 2009, Abstract 95593) Launay-Vacher V. Semin Nephrol 2010
4
37.740.9
11.1
0.9
9.4
40.938.4
11.1
0.7
8.9
0
10
20
30
40
50
>= 90 90 - 60 60 - 30 < 30 Unknown
% d
e pa
tient
s
DFG estimé avec aMDRD (ml/min/1,73m²)
GFR < 90: 52.9%
IRMA-1 (n=4684)
GFR < 60: 12.0%
GFR < 90 : 50.2%
IRMA-2 (n=4945)
GFR < 60 : 11.8%
10/04/2015
3
IR et morbi-mortalité cardiovasculaire
L’IR est un facteur de risque de mortalité cardiovasculaire(hors cancérologie)
Go AS et al. New Engl J Med 2004 1 120 295 sujets dans l’étude… 5
HR : 1,0 1,2 1,8 3,2 5,9 HR : 1,0 1,4 2,0 2,8 3,4 HR : 1,0 1,1 1,5 2,1 3,1
Décès CV events Hospit.
6
Donc chez le patient IRC
Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.
bsorption
istribution
étabolisme
limination
A
D
M
É
Modifiés/altérés chez le patient IR
����� des concentrationsplasmatiques
10/04/2015
4
Comment Prescrire chez le patient IR ?
7
• Réduction du débit de filtration glomérulaire
• Diminution / Ralentissement de l’élimination des médicaments
• Nécessité d’ADAPTER la posologie au niveau de fonction rénale
Prescrire la bonne dose
Insuffisance rénale aiguë
Toxicité rénale des médicaments du cancer
Une double problématique
Insuffisance rénale chronique
Maniement des médicaments et adaptations posologiques
8
Médicaments anticancéreux et Rein
10/04/2015
5
Insuffisance rénale aiguëClassifications
9
RIFLE
AKIN
KDIGO
NCI-CTCAERIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.orgNational Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03
Insuffisance rénale aiguëClassification KDIGO
10
RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.orgNational Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03
10/04/2015
6
Insuffisance rénale aiguëClassification KDIGO
11
RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.orgNational Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03
Toxicité rénale des anti infectieux
1) Ils peuvent donner tous les types d’atteinte rénale =
– Nécrose tubulaire aigue+++
– Néphropathie interstitielle aigue
– Précipitation intra tubulaire de cristaux
– Sd de Fanconi
– Lithiase médicamenteuse
10/04/2015
7
Insuffisance Rénale : Facteurs de risque
13
Quelques exemples parmi les plus courants :
Agents ayant principalement une toxicité glomérulaire
Agents ayant principalement une toxicité tubulaire
Anti-VEGF Platine(s)
Toxicité Rénale des anticancéreux
10/04/2015
8
Est-ce toujours d’actualité ?
OUI
car les IRA post-cisplatinesont toujours observées
Isnard-Bagnis C et al. in “Clinical Nephrotoxins”, 3rd ed., 2008
Cisplatine
� Protocole d’hydratation :– Idéal : sérum salé isotonique en perfusion IV - 12h avant,
plusieurs jours après - sans diurétique).
– Objectif diurèse 2 à 3 l/jour, le jour avant et pendant 2 à 3 jours après l’administration.
– À domicile, hydratation per os (eau type Vichy Célestin).
� Prévenir les vomissements + + +
Launay-Vacher V et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008
Cisplatine
10/04/2015
9
Sérum saléSANS DIURETIQUES
Sérum salé + Furosémide
Sérum salé + Mannitol
Santoso JT et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2003
Hydratation SANS diurétiques
Cisplatine
Les platines… class effect?
18
Médicaments Néphrotoxique Fréquences
Cisplatine Oui+++
Carboplatine Oui++
Oxaliplatine Oui
« To be nephrotoxic or not to be »
70% puis 42%
29%
qq cas
10/04/2015
10
Les platines… class effect?
19
Médicaments NéphrotoxiqueAdaptation des doses chez l’IR
Cisplatine Oui+++ Oui
Carboplatine Oui++ Oui
Oxaliplatine Oui Non
« To be nephrotoxic or not to be »
Quelques exemples parmi les plus courants :
Agents ayant principalement une toxicité glomérulaire
Agents ayant principalement une toxicité tubulaire
Anti-VEGF Platine(s)
Toxicité Rénale des anticancéreux
10/04/2015
11
Les antiangiogéniques
21
� Thérapeutique ciblée « Anti-VEGF » :
� Bloque la formation des néo-vaisseaux essentiels pour la croissance tumorale
� Entraîne la régression de la vascularisation existante
� Potentialise la réponse immunologique anti-tumorale
� Améliore la réponse à la chimiothérapie
� Améliore significativement la survie sans progression et le taux de réponse
Les antiangiogéniques
22
� Anticorps anti-VEGF circulant :
• Bevacizumab, Avastin®
� Inhibiteurs de tyrosine kinase intracellulaire :
• Sunitinib, Sutent®
• Sorafenib, Nexavar®
• Axitinib, Inlyta®
• un nombre impressionnant de molécules en Phase 2-3 de développement.
� Récepteur soluble au VEGF
• Aflibercept (VEGF-Trap)
10/04/2015
12
Les antiangiogéniques
23
Kelly et al, Target Oncol, 2009.
VEGF et rein :• podocytesVEGFR2 et 3 :• signalisation épithélium podocytaireVEGF1 :• régulation autocrine (calcium intracellulaire et sélectivité macromoléculaire
VEGF et PA• vasorelaxationendothelium dpd• uprégulation de la NO synthase• Rétention hydrosodée• relargage de PGI2
Yogi, 2010. Breen, 2007
10/04/2015
13
Toxicité rénale des antiVEGF
25
� Clairement un effet classe :
– lié à l’inhibition de la voie du VEGF
– commun à toutes les molécules
Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009
Toxicité rénale des antiVEGF… MARS Study
26
� Clairement un effet classe :
– lié à l’inhibition de la voie du VEGF
– commun à toutes les molécules / tumeurs
Baseline: Avant l’initiation du traitement
Cancer AntiVEGF NHypertension Proteinurie
Tous grades
Grade 3Tous
gradesGrade 3
Sein1 Bevacizumab 402 12.4% 0.8% 23.9% -
CRC2 Bevacizumab 195 26.2% 2.1% 30.6% -
Poumon3 Bevacizumab 101 23.8% 2.0% 16.0% -
Ovaire4 Bevacizumab 79 16.5% - 36.0% -
Rein5 Sunitinib 112 43.8% 5.5% 15.6% -
1Gligorov J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013;4Launay-Vacher V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014
10/04/2015
14
Toxicité rénale des antiVEGF… MARS Study
27
� Clairement un effet classe :
– lié à l’inhibition de la voie du VEGF
– commun à toutes les molécules / tumeurs
1Gligorov J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013;4Launay-Vacher V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014
Toxicité ‘de novo’ : survenant chez des patients sa ns toxicité à l’inclusion
Cancer AntiVEGF NHypertension Proteinurie
Tous grades Grade 3 Tous Grades Grade 3
Sein1 Bevacizumab 402 16.8% 8.3% 61.7% 4.6%
CRC2 Bevacizumab 195 16.1% 4.0% 78.2% 1.0%
Poumon3 Bevacizumab 101 22.1% 11.7% 72.1% -
Ovaire4 Bevacizumab 79 21.2% 7.6% 56.8% 2.3%
Rein5 Sunitinib 112 21.4% 14.3% 75.0% 4.5%
Toxicité rénale des antiVEGF
28
� Clairement un effet classe :
– lié à l’inhibition de la voie du VEGF
– commun à toutes les molécules
� Il faut dépister l’IR, HTA et Pu avant le traitement +++ :
- HTA est peut-être un facteur de risque d’insuffisancerénale rapidement progressive sous antiangiogénique(sunitinib, sorafenib)
Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009Launay-Vacher V Urol Oncol 2009
10/04/2015
15
Toxicité rénale des antiVEGF
29
� Clairement un effet classe :
– lié à l’inhibition de la voie du VEGF
– commun à toutes les molécules
� Il faut dépister l’IR, HTA et Pu avant le traitement +++ :
- HTA est peut-être un facteur de risque d’insuffisancerénale rapidement progressive sous antiangiogénique(sunitinib, sorafenib)
� Conduite à tenir spécifique
Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009Launay-Vacher V Urol Oncol 2009
Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec
Toxicité rénale des antiVEGFConduite à tenir
30Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec
10/04/2015
16
Toxicité rénale des antiVEGF1ère dose, Conduite à tenir
31Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec
Toxicité rénale des antiVEGFSuivi, Conduite à tenir
32Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec
10/04/2015
17
Microangiopathie Thrombotique
– Pas de profil de patient “à risque” connu
– Pas de mesures de prévention
– Nécessite l’arrêt du traitement
– Contre-indique (en l’état des connaissances) la reprise du traitement :
• Par le même anti-angiogénique
• Par un autre anti-angiogénique
– Caractéristiques :
• Hypertension sévère
• Protéinurie (ou syndrome néphrotique)
• Insuffisance rénale
• Anémie
• Thrombocytopénie
– Doit faire discuter l’indication d’une ponction biopsie rénale
• Des cas de MAT modérées au niveau systémique associées à des lésions intra-rénales
majeures
Vigneau C et al. Nephrol Ther 2013 33
Cas particulier… la MAT
Launay-Vacher V. ASCO 2014 34
Conséquences
10/04/2015
18
Anti-EGFR et Rein
35
Anti-EGFR Toxicité rénale
Cétuximab 2% d’insuffisances rénales1
Hypomagnésémies fréquentes (% variables)
Panitumumab Pas d’effets rénaux dans les Phases I/II2
Phase III3 : Hypomagnésémies 12%, Hypokaliémies 10%
Erlotinib Pas d’effets rénaux
Afatinib Pas de données
1Harari PM et al. Endocr Relat Cancer 2004; 2Rowinsky EK et al. J Clin Oncol 2004;3Vermorken JB et al. Lancet Oncol 2013
AntiHER2 et Rein
36
Rien…Cool
• Thérapies ciblées sur le récepteur 2 à l’EGF :• Anticorps monoclonal
• Trastuzumab• Pertuzumab
• Inhibiteur de Tyrosine Kinases• Lapatinib
10/04/2015
19
Toxicité rénale du Méthotrexate
37
Toxicité tubulaire
Précipitation du méthotrexate et de ses métabolites
Obstruction tubulaire(favorisée par un pHu < 7)
Nécrose tubulaire
Dose administrée
Dose cumulée
Facteurs de risque classiques
Toxicité rénale du MéthotrexateAdaptation posologique
38
DFG (ml/min) Lymphome Non Hodgkinien
90-60 1-3 g/m²
60-30 0,8-2,4 g/m²
30-15 0,5-1,5 g/m²
<15 CI
Dépistage d’une IRC pré-existante
Adaptation posologique si nécessaire
10/04/2015
20
Prévention
39
Dépistage d’une IRC pré-existante
Adaptation posologique si nécessaire
Hydratation et alcalinisation des urines avec du bicarbonate
Mir O. Cancer Chemother Pharmacol 2010Zimner-Rapuch S. COH 2010
1) L’IRC pré-existante expose à un risque accrud’effets secondaires médicamenteux :
– Rénaux (néphrotoxicité)=> Mesures de prévention=> Choix de médicaments non néphrotoxiques
– Extra-rénaux par surdosage=> Adapter les posologies
Toxicité rénale… en gros
10/04/2015
21
Toxicité rénales des anticancéreux
41
SiteGPR® (www.sitegpr.com)
42
10/04/2015
22
SiteGPR® (www.sitegpr.com)
43
• Ouvert à tous les professionnels de santé
• Accès au site payant (36€/an)… mais
Grâce à un partenariat
avec les Laboratoires Roche Oncologie
Le Service ICAR offrel’abonnement aux Oncologues
44
10/04/2015
23
Remerciements
45
Merci ! ! !
