Reflux gastro-oesophagien et toux Reflux gastro-oesophagien et toux chronique de l’adultechronique de l’adulte

Prise en charge diagnostique et thérapeutiquePrise en charge diagnostique et thérapeutique

JP Galmiche,Nantes, France

Le reflux gastro-oesophagien (RGO)Le reflux gastro-oesophagien (RGO)Une maladie à large “spectre”Une maladie à large “spectre”

Esophageal SyndromesEsophageal Syndromes

Extra-esophageal Syndromes

Extra-esophageal Syndromes

Syndromes with Esophageal InjurySyndromes with

Esophageal Injury

Reflux esophagitis

Reflux stricture

Barrett's esophagus

Adenocarcinoma

Established AssociationEstablished Association

Reflux coughReflux laryngitis

Reflux asthma

Reflux dental erosions

Vakil et al Am J Gastroenterol (2006)

Prévalence des manifestations extra-oesophagiennes au Prévalence des manifestations extra-oesophagiennes au cours du RGO typique (The proGERD study)cours du RGO typique (The proGERD study)

Jaspersen et al Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1515-20

Causes de toux chroniqueCauses de toux chronique

05

1015202530354045

Causes (%)Causes (%)

PND= post nasal dripPND= post nasal drip

Irwin et al Am Rev Resp Dis 1990; 141: 640-7Irwin et al Am Rev Resp Dis 1990; 141: 640-7

Quand faut-il suspecter le rôle d’un reflux en Quand faut-il suspecter le rôle d’un reflux en présence d’une toux chronique ? présence d’une toux chronique ?

Chronic cough (8 weeks) Not on angiotensin-converting enzyme inhibitor Not a present smoker or exposed to other environmental

irritants Chest radiograph is normal (or near normal) Symptomatic asthma has been ruled out * Post nasal drip syndrome due to rhinosinus has been ruled out * Eosinophilic bronchitis has been ruled out *

* by appropriate tests and treatments* by appropriate tests and treatments

Irwin and Richter Am J Gastroenterol (2000)

Le diagnostic du RGO et la démonstration Le diagnostic du RGO et la démonstration du lien de causalité avec la touxdu lien de causalité avec la toux

Symptômes typiques (pyrosis, régurgitations)…mais souvent absents en cas de manifestations respiratoires!

Réponse à un traitement anti-secrétoire (IPP)– Test IPP ou traitement empirique ?– Test IPP peu spécifique

Présence d’une oesophagite érosive pH-métrie pathologique

– Exposition acide oesophagienne anormale (temps <pH4)– Corrélation temporelle symptômes/reflux statistiquement

significative

Environ 1/3 des malades atteints de toux chronique auraient une association temporelle significative entre symptômes respiratoires et épisodes de reflux acide

La recherche d’une relation temporelle entre La recherche d’une relation temporelle entre symptômes et épisodes de refluxsymptômes et épisodes de reflux

coughcough coughcough

Impédance-métrie : principeImpédance-métrie : principe

Bolus gazeuxBolus gazeux Impédance élevée Impédance élevée

Bolus liquide Impédance basse

pH

W

0

2

4

6

Acid Reflux Non acid Reflux

La combinaison pH/impédance permet de La combinaison pH/impédance permet de détecter tous les épisodes de reflux détecter tous les épisodes de reflux

3 k

3 k

3 k

3 k

pHesophagus

7

4

1

sw sw sw sw

10s10s 10s

Impedance 1

Impedance 2

Impedance 3

Impedance 4

Acidreflux

Weakly acidicreflux

Weakly alkalinereflux

Ambulatory 24hs pH- impedanceAmbulatory 24hs pH- impedance

Hemmink et al, 2008

Faut il faire la pH-impédancemétrie SANS ou SOUS traitement?

N = 30

0

5

10

15

20

25

30

35

Off PPI On PPI

Nu

mb

er o

f su

bje

cts

SAP + SAP - No symptoms

Ambulatory 24hs pH- impedance- manometryAmbulatory 24hs pH- impedance- manometry

Ambulatory 24hs pH- impedance- manometryAmbulatory 24hs pH- impedance- manometry

100 patients with chronic cough more than 8 weeks after exclusion of

Allergies smoking post infectious ACE inhibitor Cancer Post Nasal Drip Asthma

Impedance

pH

pH

Manometry

Blondeau et al Aliment Pharmacol Ther(2007)

1 A 7440.93S 5576.54

2 A 2697.40S 796.22

3 A 5086.31S 1484.97

4 A 2660.49S 796.91

5 A 1782.45S 817.31

6 A 1769.27S 354.59

9 A -15.00S 21.46

10 A -10.00S 14.29

11 A 181.00S 34.80

12 A 27.00S 10.73

14 A 6.78S 2.03

15 A 5.08S 2.09

Weakly acidic reflux (pH 5.6)

Cough82 sec

Impedance

pH

Manometry

7

71

1

Ambulatory 24hs pH- impedance-manometryAmbulatory 24hs pH- impedance-manometryWeakly acidic Reflux CoughWeakly acidic Reflux Cough

A 2717.33

S 1888.20

A 1396.51

S 1452.35

A 2102.08

S 1110.11

A 3581.60

S 1290.53

A 2204.62

S 1032.52

A 2390.17

S 1513.76

A 1970.24

S 3124.29

1

2

3

4

5

6

7A 6.95

S 3.09

8

9A 6.00

S 37.17

10

A -6.00

S 37.17

11

A 56.00

S 37.17

12A -10.00

S 37.17

0.8 sec

Impedance

pH

Manometry

71

1

Weakly acidic reflux

Cough

7

Ambulatory 24hs pH- impedance-manometryAmbulatory 24hs pH- impedance-manometryCough RefluxCough Reflux

Cough not associated with reflux

Cough associated with reflux

Cough reflux

Reflux cough n=97

acid

Weaklyacidic

Total Number of cough episodes = 647

Association toux et refluxAssociation toux et reflux

Mécanismes des manifestations Mécanismes des manifestations respiratoires du RGOrespiratoires du RGO

Micro-aspiration (25 à 50% des épisodes de reflux atteignent l’œsophage proximal)

Réflexe vago-vagal (stimulation des récepteurs acido sensibles de l’oesophage)

Reflux secondaire au trouble respiratoire lui même (asthme, toux)

Pepsine dans le liquide de lavage Pepsine dans le liquide de lavage broncho-alveolairebroncho-alveolaire

1Starosta V, et al. Chest. 2007;132:1557-1564.2Potluri S, et al. Dig Dis Sci. 2003;48:1813-1817.

3Farrell S, et al. J Pediatr Surg. 2006;41:289-293.

Pepsin Sensitivity and Specificity• 63% sensitivity; 92% specificity if

reflux in distal esophagus2

• 75% sensitivity; 91% specificity if reflux in the proximal esophagus2

Pepsin Shortcomings• Assays based on proteolytic activity

and antigenic properties3

• Proteolytic activity is better at pH < 2, may be difficult to detect in lung

• Secreted in lung?

Pep

sin

in B

AL

(n

g/m

L)1

2500

1500

500200

100

0

Reflux index proximal ≥ 2%

Reflux index proximal < 2%

Pep

sin

in B

AL

fl

uid

(n

g/m

L)1

Number of proximal reflux episodes0 25 50 75 100 125 150 175

r = 0.51

P < 0.0001

P = 0.034

Mécanismes de la toux associée au RGOMécanismes de la toux associée au RGO

Mécanisme réflexe vago-vagal semble plus important que les phénomènes de microaspiration

Corrélation avec les reflux de l’oesophage distal plus forte que pour ceux de l’oesophage proximal

La perfusion acide de l’oesophage distal augmente la fréquence de la toux chez certains patients

L’anesthésie locale de l’oesophage distal supprime la toux induite par la perfusion acide

L’inhalation d’un anticholiergique abolit également les effets de la perfusion acide

Le traitement du RGO peut-il améliorer la toux?Le traitement du RGO peut-il améliorer la toux?______________________________________________________________________________________________________________________

NoNo TreatmentTreatment Response (%) Response (%) Comment Comment______________________________________________________________________________________________________________________________________

Irwin Irwin 2828 MetoclopramideMetoclopramide 100 100 average 6 months average 6 monthsand/or H2Ra and/or H2Ra to respondto respond

Fitzgerald Fitzgerald 2020 antacids,H2Raantacids,H2Ra 7070 after 3 months after 3 monthsmetoclopramidemetoclopramide

Waring Waring 2525 H2Ra /PPIH2Ra /PPI 80 80

Smyrnios Smyrnios 2020 H2-Ra+ ProkineticH2-Ra+ Prokinetic 97 97

Vaezi Vaezi 1111 H2-Ra or omepH2-Ra or omep 100100 Fastest response Fastest response with PPI (2 months) with PPI (2 months)

______________________________________________________________________________________________________________________________________

Irwin and Richter Am J Gastroenterol 2000 (supp)

Le traitement du RGO peut-il améliorer la toux?Le traitement du RGO peut-il améliorer la toux?______________________________________________________________________________________________________________________

NoNo TreatmentTreatment Response (%) Response (%) Comment Comment______________________________________________________________________________________________________________________________________

Irwin Irwin 2828 MetoclopramideMetoclopramide 100 100 average 6 months average 6 monthsand/or H2Ra and/or H2Ra to respondto respond

Fitzgerald Fitzgerald 2020 antacids,H2Raantacids,H2Ra 7070 after 3 months after 3 monthsmetoclopramidemetoclopramide

Waring Waring 2525 H2Ra /PPIH2Ra /PPI 80 80

Smyrnios Smyrnios 2020 H2-Ra+ ProkineticH2-Ra+ Prokinetic 97 97

Vaezi Vaezi 1111 H2-Ra or omepH2-Ra or omep 100100 Fastest response Fastest response with PPI (2 months) with PPI (2 months)

______________________________________________________________________________________________________________________________________

Irwin and Richter Am J Gastroenterol 2000 (supp)

Très faible niveau de preuve !

Traitement chirurgical de la toux Traitement chirurgical de la toux associée au RGOassociée au RGO

**P < 0.001**P < 0.001

Traitement chirurgical de la toux Traitement chirurgical de la toux associée au RGOassociée au RGO

**P < 0.001**P < 0.001

Très faible niveau de preuve !

Revue Cochrane des essais Revue Cochrane des essais contrôlés randomisés toux/RGOcontrôlés randomisés toux/RGO

13 essais (3 pédiatriques) Méta-analyse possible pour 6 seulement (IPP) Analyse en ITT des IPP versus placebo (2 à 3 mois) Résultats « mitigés »

– Pas de différence significative sur la disparition de la toux (OR=0.45 – 0.19-1.15)

– Diminution des scores de toux dans les essais en cross-over– Existence d’un sous groupe répondeur ?

Chang et al Cochrane Database Syst Rev (2006)

The efficacy of PPIs for laryngeal symptoms The efficacy of PPIs for laryngeal symptoms attributed to GERD: a meta-analysisattributed to GERD: a meta-analysis

Gatta et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:385-92

TOUX CHRONIQUE

stratégie empirique Traitement IPP

InvestigationspH-(impedance) métrie

DisparitionSymptômes Symptômes

persistent

Stop IPP

Pas de rechute

Rechute

ConsidérerTraitement continu IPPOu chirurgie anti-reflux

Ou

Galmiche et al Aliment Pharmacol Ther (2008)

TOUX CHRONIQUE

stratégie empirique Traitement IPP

Arrêt éventuel traitementpH-(impédance) métrie

DisparitionSymptômes

Symptômes persistent

Stop IPP

Pas de rechute

Rechute

ConsidérerTraitement continu IPPOu chirurgie anti-reflux

Ou

Reflux Pas de Reflux

Traitement IPP

Disparition des symptômes

Symptômespersistent

pH (impédance) métrieSous traitement

Pas de reflux

Adapter le traitement

Autre causeRefaire les examens

Stop IPP

Reflux

Toux et reflux gastro-oesophagienToux et reflux gastro-oesophagien Endoscopie souvent normale en cas de toux chronique

La seule constatation d’une pH-métrie pathologique n’est pas suffisante

pour affirmer la responsabilité du reflux dans la pathogénie de la toux

Le Test IPP n’est pas spécifique mais un traitement empirique (IPP double

dose 3 mois) est sans doute acceptable et coût/efficace en première

intention

La pH-impédancemétrie permet l’identification des patients chez lesquels

un reflux (acide ou non-acide) est associé à la toux et pourrait améliorer la

sélection des patients répondeurs a un traitement anti-reflux