1

BAB I

PENDAHULUAN

Tuberkulosis merupakan masalah kesehatan utama di dunia. Ada delapan juta kasus baru

setiap tahunnya. Penyakit ini juga menyebabkan tiga juta kematian. 15% dari semua infeksi

TB merupakan ekstra pulmonal. TB ekstra pulmonal terdiri dari limfadenitis TB, TB

genitourinarius, TB sistem saraf pusat dan lain-lain.1

Central Nervous System Tuberkulosis merupakan bentuk tuberkulosis ekstrapulmonal yang

paling berat. Keterlibatan sistem saraf pusat merupakan salah satu manifestasi klinis yang

paling berat dari tuberkulosis (TB) dalam 5 sampai 10% dari kasus TB ekstra paru, dan

menyumbang sekitar 1% dari semua kasus TB. Meningitis tuberkulosis juga dikenal sebagai

meningeal tuberkulosis yang merupakan bentuk paling sering dari neurotuberkulosis.1,2,3

Tuberkulosis telah dinyatakan sebagai keadaan darurat bagi kesehatan masyarakat oleh WHO

pada tahun 2005. Penyakit ini merupakan kontributor yang signifikan bagi kematian ibu dan

tiga diantara penyebab utama kematian di kalangan wanita berusia 15-45 tahun di daerah

terbelakang. Meskipun data kejadian tuberkulosis pada kehamilan tidak tersedia namun

diduga setinggi kejadian pada populasi umum. Diagnosis tuberkulosis pada kehamilan

merupakan tantangan sebab gejala awal mungkin berasal dari kehamilan itu sendiri.4

Meningitis tuberkulosis merupakan bentuk yang jarang dan paling parah terutama pada

individu dengan keadaan immunosupresif. Kehamilan merupakan salah satu keadaan dengan

imunosupresif sehingga memberikan peluang besar untuk reaktivasi laten dari tuberkulosis.5

Diagnosis meningitis tuberkulosis menjadi sulit sebab gambaran klinis yang muncul

bervariasi. Pada individu dengan imunosupresif trias klasik berupa sakit kepala, damam dan

leher kaku ditemukan hanya 15% dari kasus, sedangkan sakit kepala dan demam secara

simultan terlihat pada hanya 60% dari kasus. Penting untuk dicatat bahwa diagnosis

meningitis tuberkulosis pada kehamilan lebih sulit sebab keluhan yang berupa gejala non-

spesifik mungkin awalanya dianggap berasal kehamilan itu sendiri, dan penurunan berat

badan yang terkait dengan meningitis tuberkulosis mungkin sementara bertopeng dengan

berat badan normal pada kehamilan.6

2

BAB IIPEMBAHASAN

3

2.1Klasifikasi StrokeStroke adalah tanda klinis yang berkembang cepat akibat ganggua fungsi otak lokal atau global dengan gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih, dapat menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain selain vaskuler. (WHO, 2005).

Klasifikasi stroke dibagi menjadi 2 yaitu:

a) Stroke hemoragik

Stroke hemoragik dibagi menjadi perdarahan intrakranial atau perdarahan

subarakhnoid. Perdarahan intrakranial berasal dari pembuluh darah serebral yang

lemah, dimana mengalami ruptur dan membentuk hematoma terlokalisasi dengan

space pada parenkim serebral. Perdarahan subarakhnoid terjadi diluar otak dan

dilepaskan menuju cairan serebrospinal ( CSF ).

b) Stroke iskemia

Stroke iskemia diakibatkan baik oleh trombosis intrakranial maupun embolus

ekstrakranial. Trombosis intrakranial umumnya diakibatkan oleh aterosklerosis

dimana embolus ekstrakranial biasanya meningkat dari arteri ekstrakranial maupun

dari miokardium karena infark miokard, stenosis mitral, endokarditis, fibrilasi atrial,

kardiomiopati dilatasi, gagal jantung kongestif. (Amy K et al, 2009)

2.2Patofisiologi Stroke Non HemoragikStroke iskemik dapat bermanifestasi dalam bentuk stroke trombotik (pembuluh darah

besar dan jenis pembuluh darah kecil); stroke emboli (dengan/tanpa faktor jantung

dan/atau faktor arteri yang diketahui); hipoperfusi sistemik (Watershed or Border Zone

stroke); atau trombosis vena. Terlepas dari apapun penyebabnya, terganggunya pasokan

pembuluh darah ke otak merupakan cara utama pada sebagian besar (85-90%) kejadian

stroke akut. Cadangan pernapasan yang rendah dan ketergantungan mutlak pada

metabolisme aerob membuat jaringan otak sangat rentan terhadap efek dari iskemia.

Sebuah spektrum keparahan umumnya dapat diamati pada wilayah otak yang terkena

dampak, karena adanya sirkulasi kolateral. Dengan demikian, bagian dari parenkim otak

(inti) mengalami kematian langsung, sementara yang lain hanya dapat sebagian terluka

dan memiliki potensi untuk pulih kembali (penumbra). (Deb P et al, 2010)

4

Otak menyumbang 2% dari berat badan tetapi 20% dari konsumsi oksigen keseluruhan.

Sekitar 70% dari permintaan metabolik di otak ini dikarenakan oleh Na + / K + ATPase

pompa yang mempertahankan gradien ion yang bertanggung jawab untuk potensial

membran neuronal. Dalam kondisi iskemik, produksi mitokondria itu berhenti ATP dan

ATP stores intraseluler menguras dalam waktu 2 menit. Sel membran depolarisasi,

menyebabkan influx besar kalsium dan natrium dan eflux kalium. Sel inti infark secara

cepat dan ireversibel dihancurkan oleh lipolisis, proteolisis, dan pemilahan mikrotubulus

karena kegagalan metabolisme. Jaringan iskemik penumbra (zona antara inti infark dan

jaringan otak normal) aliran darah berkurang tetapi metabolisme sel diawetkan

(Aggarwal Ashu et al, 2010).

Patofisiologi stroke kompleks dan melibatkanberbagai proses, termasuk kegagalan energi, hilangnyahomeostasis ion sel, asidosis, peningkatan kalsium intraselulertingkat, excitotoxicity, toksisitas radikal-dimediasi bebas,generasi produk asam arakidonat, sitokin memediasi terjadinya sitotoksisitas, aktivasi komplemen, gangguandari sawar darah otak/blood brain barrier(BBB), aktivasi sel glial,dan infiltrasi leukosit (Gambar 1). Hal Ini saling berhubungandanterkoordinasi, yang dapat menyebabkannekrosis iskemik, yang mempengaruhi daerah iskemik-core. Dalam beberapa menit dari otak yang iskemia, inti dari jaringan otak mengalami pengurangan aliran darah paling banyak, cedera berat,dan kemudian mengalami kematian sel nekrotik. Inti nekrotik ini dikelilingi oleh sebuah zona dengan jaringan otak mengalami cedera lebih ringan, jaringan otak ini mengalami fungsi sel terhentiakibat berkurangnya aliran darah tetapi tetap aktif secara metabolik. (Woodruff TM et al, 2011)

5

Figure 1 Major cellular patho-physiological mechanisms ofischemic stroke. Ischemia-induced energy failure leads to thedepolarization of neurons. Activation of specific glutamate receptorsdramatically increases intracellular Ca2+, and Na+and K+is releasedinto the extracellular space. Edema results from water shifts to theintracellular space. Increased levels of intracellular messenger Ca2+activates proteases, lipases and endonucleases. Free radicals aregenerated which damage membranes, mitochondria and DNA, inturn triggering cell death and inducing the formation ofinflammatory mediators, which then induce JNK, p-38, NF_B and AP-1 activation in glial cells, endothelial cells, and infiltratingleukocytes. This culminates in pro-inflammatory cytokine andchemokine secretion and leads to the invasion of leukocytes via upregulationof endothelial adhesion molecules.(Woodruff TM et al, 2011)

Nekrosis merupakankarakteristik morfologis dariproses awal seluler dan organ, gangguan berikutnyanukleus, organ, dan membran plasma, disintegrasi pada struktur nukleus, dan sitoplasma organ dengan menghmabat kandungan sel masuk ke ruang ekstraseluler.

6

Daerah yang berbatasan dengan inti infark,dikenal sebagai iskemik penumbra, daerah ini terbentuk sebanyaksetengah dari total volume lesi pada tahap awal iskemia, dan dapat diselamatkan melalui terapi pasca stroke. Daerah iskemia yang tidak berat, seperti yang terjadi di daerah penumbradari infark iskemik fokal, berkembang lebih lambat, dantergantung pada aktivasi gen dan akhirnyadapat apoptosis. Penelitian terbarutelah mengungkapkan bahwa banyak neuron di penumbra iskemik,atau daerah sekitar infark, dapat mengalami apoptosis hanyasetelah beberapa jam atau hari, dan dengan demikian daerah ini berpotensidipulihkan untuk beberapa waktu setelah timbulnya stroke. (Woodruff TM et al, 2011)

Dalam stroke iskemik dikenal kaskade iskemia. Waktu keseluruhan dari setiap peristiwa

adalah heterogen dan tergantung pada banyak faktor seperti ukuran infark, onset, durasi

iskemia dan efektifitas reperfusi. Peristiwa ini diawali dengan hipoperfusi serebral

termasuk kegagalan bioenergi seluler, eksitotoksisitas, stress oksidatif, disfungsi sawar

darah otak, cedera mikrovaskular, aktivasi hemostatik, inflamasi dan nekrosis pada

neuronal, glial, dan sel endotel (Sanja & Nada, 2008; Amy K et al, 2009).

Iskemia menyebabkan kerusakan otak dengan mengaktifkan kaskade iskemik, yang

berkembang menjadi deplesi lokal oksigen atau glukosa, menyebabkan kegagalan

produksi senyawa fosfat berenergi tinggi, seperti adenosin trifosfat (ATP). Hal ini

berpengaruh merugikan terhadap proses tergantung energi yang diperlukan untuk

kelangsungan hidup sel jaringan, yang pada akhirnya akan berakhir pada cedera selular

dan kematian. Tingkat kerusakan biasanya tergantung pada durasi, tingkat keparahan,

dan lokasi iskemia. Neuron, karena perannya dalam transmisi impuls, membutuhkan

pasokan konstan glukosa dan oksigen, dalam rangka mempertahankan gradien ionik pada

membran, dan yang paling rentan terhadap perubahan hipoksia. Berbagai mekanisme

yang terlibat dalam jaringan cedera/pelindung saraf adalah: (Deb P et al, 2010)

Excitotoxicity

Excitotoxicity mengacu pada urutan kejadian yang disebabkan oleh akumulasi yang

berlebihan dari asam amino excitatory, yang mengarah ke peningkatan toksik kalsium

7

intraseluler. Sebagai second messenger, Ca2+ mengaktifkan beberapa jalur sinyal, yang

akhirnya mengarah ke nekrosis atau apoptosis. Segera setelah reduksi atau terminasi

CBF, energy-dependent Na+-K+-ATP enzym diinhibisi karena berkurangnya produksi

ATP, sehingga menghasilkan turbulensi dari berbagai ion, termasuk Na+, Cl-, Ca2+. Ion-

ion ini juga dapat terganggu oleh stimulasi berlebihan dari 1-amino-3- 5 hidroksi-metil-

4-isoxazole asam propionat (AMPA), kainate dan asam N-metil-d-aspartat (NMDA) tipe

reseptor glutamat, semua dari yang reseptor glutamat, sebuah neurotransmitter excicatory

utama dalam otak. Kemudian sel-sel tersebut menjadi depolarisasi, yang pada gilirannya

menyebabkan kelebihan masuknya Ca2+ dan pelepasan glutamat berlebih. Influks dari

berbagai ion dapat mengakibatkan pembengkakan akut sel, Ca2+ memicu serangkaian

peristiwa oleh lawan Ca2+-dependent dan akhirnya menyebabkan kematian sel.

(YiwangG, 2013)

Stres Oksidatif

Stres oksidatif terjadi ketika terdapat ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas

dan kapasitas pengambilan endogen antioksidan seluler. Banyak bukti menunjukkan

bahwa molekul oksigen dan nitrogen reaktif terkait erat dengan cedera jaringan selama

stroke iskemik akut. Radikal bebas yaitu anion superoksida (O2-), radikal hidroksil

(OH•), hidrogen peroksida (H2O2), oksida nitrat (NO) dan seterusnya. O2- dihasilkan

paling awal, sedangkan OH• adalah yang paling beracun. (Yiwang G, 2013)

Selama stroke iskemik, superoksida anion terutama dihasilkan radikal melalui beberapa

cara, termasuk proses transpor elektron mitokondria, system xantin oksidase (XO) yang

diduga menjadi sumber utama untuk generasi oksigen radikal bebas pada iskemia dan

reperfusi, dan metabolisme asam arakidonat (AA) melalui jalur siklooksigenase (COX).

H2O2 terbentuk dari anion superoksida dan merupakan sumber OH•. NO dihasilkan dari

L-arginin oleh Sintase oksida nitrat (NOS) yang mana merupakan Ca2+ -dependent. NO

tinggal sangat singkat dan dapat bereaksi dengan anion superoksida untuk menghasilkan

peroxynitrite (ONOO-), spesies oksigen yang sangat beracun lainnya. Di sisi lain,

antioksidan seperti superoksida dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GPX), dan

katalase (CAT) menurunkan anion superoksida menjadi H2O2, dengan tambahan

mentransfer H2O2 menjadi H2O. (YiwangG, 2013)

8

Namun demikian, meskipun terdapat pertahanan ini, otak rentan terhadap stres oksidatif

yang dihasilkan dari iskemia dan reperfusi. Stres oksidatif adalah cedera yang signifikan

selama iskemia serebral, radikal bebas dapat menyerang DNA, protein dan lipid,

meningkatkan Ca2+, mengganggu integritas mitokondria sehingga mengeluarkan

sitokrom C untuk memicu apoptosis, menyebabkan berbagai tingkat kerusakan, dan pada

akhirnya mengakibatkan kematian sel. (YiwangG, 2013)

Peningkatan kadar ROS adalah penyebab utama dari cedera jaringan setelah iskemia

serebral, di mana ada kelebihan produksi ROS, inaktivasi enzim antioksidan, dan

konsumsi antioksidan, sehingga mekanisme pertahanan alami gagal melindungi neuron

dari kerusakan oksidatif. ROS dapat menyebabkan kerusakan jaringan setelah stroke

terjadi, baik secara langsung melalui partisipasi dalam penghancuran protein seluler,

lipid, dan DNA, atau tidak langsung dengan mengganggu sinyal sel normal dan regulasi

gen. Interaksi ROS dengan komponen jaringan lainnya menghasilkan berbagai radikal

lainnya. Hal ini bereaksi dengan dan merusak sejumlah elemen seluler dan ekstraseluler,

yang mana endotel vaskularnya sangat penting. (Broughton BR, 2009)

Inflamasi

Beberapa jenis sel berkontribusi pada peradangan post-iskhemik, termasuk sel endotel,

astrosit, mikroglia dan neuron. Elemen-elemen kunci dalam reaksi peradangan

melibatkan molekul sinyal, sel-sel inflamasi, molekul adhesi dan regulator transkripsi.

(Broughton BR, 2009)

Peningkatan jumlah Ca2 +, oksigen radikal bebas, dan iskemia sendiri dapat

mengaktifkan astrosit dan mikroglia untuk memproduksi sitokin proinflamasi seperti

interleukin-1 (1L-1), tumor necrosis factor-1 (TNF-α) dan interleukin-1β (1L-1β), serta

faktor-faktor saraf, seperti erythropoietin, TGFb1, dan metallothionein-2. Sebagian

sitokin ini dapat menginduksi produksi beberapa molekul adhesi seperti selectins

(Pselectin, E-selektin), imunoglobulin superfamily (adhesi antar-molekul 1, vaskular

adhesi endotel molekul-1) dan integrin. Sementara itu, interleukin-8 (1L-8), monosit

kimia protein adhesi-1 (MCP-1) dan kemokin lainnya memainkan peran penting dalam

migrasi sel inflamasi. Dengan bantuan matriks metalloproteinase (MMP), matriks

ekstraselular dipecah, dan sel-sel inflamasi menyusup ke parenkim otak. 4-6 jam setelah

onset iskemia, leukosit mencapai penumbra. Neutrofil dianggap subtipe leukosit pertama

yang terlibat dalam peradangan. (Broughton BR, 2009)

9

Disfungsi blood brain barrier (BBB)

Gangguan BBB pada stroke iskemik akut bervariasi dari 15 hingga 66%. Radikal-reaktif-

bebas dan peradangan merupakan alasan utama yang berkontribusi terhadap kerusakan

dari BBB di iskemia akut dan cedera reperfusi. Seperti protease penting dalam jaringan

otak, MMP dan protease serine penting dalam pemecahan matriks ekstraselular di sekitar

pembuluh darah otak dan neuron, dan tindakan mereka menyebabkan kehancuran BBB,

edema otak, perdarahan, dan kematian sel. Jadi, MMPs dianggap faktor langsung yang

mengarah pada kerusakan BBB. Pada stroke iskemik, selain reaksi pro-inflamasi, radikal

bebas bisa juga mempengaruhi kegiatan MMPs baik secara langsung maupun tidak

langsung. Kerusakan BBB dilaporkan bifasic pada stroke iskemik. 2 jam setelah

timbulnya iskemia, BBB mendapat pembukaan sementara, yang mungkin merupakan

hasil dari stres oksidatif yang memicu aktivasi MMP-9 dan MMP-2. Pembukaan awal ini

diikuti hingga 1 sampai 2 hari kemudian, menjadi lebih parah dan lebih rumit dan

berlangsung selama beberapa hari. (Broughton BR, 2009)

Apoptosis

Terdapat dua bentuk kematian sel, yaitu nekrosis dan apoptosis. Berbeda dengan nekrosis yang menyebabkan kematian sel di inti iskemik, apoptosis (kematian sel terprogram) terjadi di neuron perifer.Kerusakaniskemikmenyebabkanawalrespon dalamekspresi genBcl-2 danp53, diikutiolehpelepasanmolekulproapoptosissepertisitokromcdanapoptosis-inducingfactordarimitokondria. Hal Inimenyebabkanaktivasicaspasesdangen lain yangmeningkatkankematian sel. Thecaspase-cascadedapatdiaktifkanbaikolehekstrinsikatau kematian jalurreseptor-dependentdanintrinsikatau jalur kematianreseptor-independen (mitokondria). Iskemiajuga mengaktifkanberbagaijalur sinyallainnyayang akhirnyaberujung padakematian sel. Antara ini, termasukp53, JNK(golonganMAPK), c-junp38dancyclindependentkinase5(cdk-5),target potensial untukterapiintervensi.(Deb P et al, 2010)

10

2.3 Pengaruh Pemberian Carvedilol pada Stroke Non Hemoragik

Obat antagonis beta adrenergik atau beta-blocker antara lain yaitu acebutolol, alprenolol,

atenolol, betaxolol, bisoprolol, bucindolol, bufuralol, bupranolol, butoxamine, carteolol,

carvedilol, celiprolol, epanolol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol,

pindolol, propranolol, sotalol, dan timolol. Hasil penelitian menunjukkan bahwa obat

golongan beta-bloker seperti propanolol dan carvedilol dapat menjadi neuroprotektif

dengan menghambat apoptosis dan melamahkan reaksi inflamasi. (Yiwang G, 2013).

Efektivitas beta-blocker sebagai kardioprotektif sudah banyak dibuktikan pada beberap penelitian terhadap pasien yang bertahan dari serangan akut miokard infark. Beta-bloker telah terbukti efektif sebagai pencegahan sekunder jangka panjang dalam mengurangi mortalitas dan morbiditas pada pasien yang mengalami infark miokard. (Dziedzic, 2007).

Carvedilol [1-[carbazolyl-(4)-oxy]-3-[(2-methoxyphenoxyethyl) amino]-2-propanol]

merupakan obat multiaksi yang diindikasikan untuk hipertensi dan gagal jantung

kongestif. (Savitz et al, 2000).Carvedilol adalah β-blocker noncardioselective

vasodilatasi generasi ketiga yang tidak memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsic

(ISA). Selain efek β-blocking, carvedilol memiliki efek mengeblok pada reseptor-α1

pembuluh darah, antioksidan, dan sifat antagonis kalsium. Model eksperimental

menunjukkan bahwa carvedilol mengeblok reseptor adrenergik α1-, β1-, dan β2-

(McTavish et al 1993) tanpa menunjukkan tingginya tingkat aktivitas agonis terbalik.

Kurangnya aktivitas agonis terbalik dan ISA mengurangi efek samping dan membuatnya

menjadi senyawa yang lebih baik ditoleransi daripada obat β-blocker pendahulunya.

(Stafylas and Sarafidis, 2008)

11

Gambar 2. Mekanisme kerja caverdilol

Carvedilol merupakan obat antihipertensi terbaru dengan multiple aksi yang baru-baru

ini diperkenalkan ke pasar Eropa. Perbandingan uji klinis dengan obat antihipertensi

utama lainnya menunjukkan bahwa terapi sehari sekali dengan carvedilol menunjukkan

kontrol tekanan darah yang efektif. Carvedilol merupakan kompetitif antagonis beta

adrenoreseptor dan vasodilator, dengan juga sebagai antagonis saluran kalsium pada

konsentrasi yang lebih tinggi. Baru-baru ini terdapat laporan bahwa carvedilol adalah

inhibitor yang ampuh untuk peroksidasi lipid dalam membrane ventrikel babi. Dalam

sistem tersebut, carvedilol terbukti memiliki potensi yang sama dengan antioksidan

U74500A 21-aminosteroid tapi jauh lebih baik daripada semua beta blockers. Iskemia

serebral dan cedera juga diketahui disertai dengan peroksidasi lipid berikut juga dengan

pembentukan radikal bebas oksigen dan antioksidan seperti "lazaroids" merupakan

penghambat peroksidasi lipid yang potensial, menurunkan kerusakan jaringan dan

meningkatkan penyelamatan neuronal. Demikian pula, radikal bebas superoxide

dismutase saat ini sedang dipelajari dalam uji klinis sebagai neuroprotektan pada cedera

otak traumatis. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa carvedilol akan memberikan

12

perlindungan yang signifikan bagi neuron yang terkena radikal bebas toksik.(Lysko PGet al, 1992)

Carvedilol merupakan agen antihipertensi dengan potensi untuk perlindungan

kardiovaskular terhadap tekanan darah tinggi. Carvedilol memiliki alpha1-bloker dan

memblokir aksi beta-adrenergik reseptor, memblokir aksi calcium channel, efek

penekanan pada nekrosis jantung, dan aktivitas saraf pada model binatang dari iskemia

dan infark otak. Carvedilol memiliki aktivitas saraf tambahan sebagai modulator kanal

Na+ dan inhibitor pengeluaran glutamat. Carvedilol juga diketahui dapat menghambat

transisi permeabilitas mitokondria, pembengkakan mitokondria, oksidasi gugus thiol, dan

untuk melindungi mitokondria terhadap kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh xantin

oksidase/hipoksantin sistem pro-oksidan. Carvedilol mungkin memiliki potensi dalam

pengobatan penyakit neurodegenerative. (Gasparova et al, 2010)

Carvedilol adalah senyawa antihipertensi yang unik karena tidak hanya sebagai

vasodilator dan receptor blocker beta adrenergik tetapi juga tampaknya menjadi

antioksidan yang berguna, secara cepat mencegah peroksidasi lipid pada membrane

ventrikel babi dan otak tikus homogen dengan potensi dua kali lipat lebih besar dari beta

blocker lainnya. Selain itu, tampaknya Carvediol juga menjadi pengikat radikal oksigen

bebas, mengikat baik anion superoxide yang terbentuk secara kimiawi maupun netrofil

manusia. Dibandingkan dengan antioksidan lazaroid U74500A, carvedilol hampir

equipotent terhadap peroksidasi lipid dan jauh lebih unggul sebagai pengikat radikal

bebas. (Lysko PGet al, 1992)

Carvedilol memediasi perlindungan neuron sel granul cerebellar dari excitotoxicity

glutamate. Hal ini mendukung argumen sebelumnya mengenai peran Carvedilol untuk

generasi radikal bebas pada kerusakan saraf yang diinduksi oleh ischemia, di mana

radikal bebas yang dihasilkan oleh agonis reseptor Excitatory Amino Acid (EAA) akan

menyebabkan pengeluaran EAA lebih lanjut. Karena kondisi iskemik menyebabkan

peningkatan pengeluaran glutamat 20 kali lipat dari hipokampus dan diperlukan untuk

glutamat excitotoxicity dalam sel granula cerebellar, pelepasan radikal bebas dan

neurotransmitter secara terus-menerus kemungkinan akan berkontribusi terhadap

kerusakan berkelanjutan selama stroke iskemik. Dengan mengikat radikal bebas,

13

carvedilol akan cenderung menurunkan pengeluaran EAA; dengan mencegah toksisitas

glutamat-induced seperti yang ditunjukkan di sini, radikal bebas yang dihasilkan akan

menjadi lebih sedikit.(Lysko PGet al, 1992)

Carvedilol sebagai agen antihipertensi dengan multiple aksi, telah terbukti mengikat

radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid pada jantung babi dan otak tikus.

Carvedilol memberikan efek pelindung saraf pada model kerusakan saraf baik in vitro

maupun in vivo, di mana radikal oksigen cenderung memainkan peran penting. Oleh

karena itu, carvedilol dapat mengurangi risiko iskemia serebral dan stroke berdasarkan

dari kedua aksi antihipertensi dan sifat antioksidannya. (Lysko PGet al, 1992)

Studi eksperimen terbaru menunjukkan interaksi aktif antara sistem saraf pusat dan

sistem kekebalan tubuh perifer, yang dapat mengakibatkan imunosupresi dan

meningkatkan kerentanan untuk infeksi sistemik setelah stroke. Efek ini dianggap

sebagai respon kompensasi untuk melindungi otak pasca-iskemik dari respon inflamasi

berlebihan dan merusak, yang disebabkan oleh infiltrasi sel-sel kekebalan di daerah otak

yang iskemik dengan stres oksidatif, microglia, dan melengkapi aktivasi dan kerusakan

BBB.Terapi Beta-blocker tidak mengurangi risiko pneumonia pasca stroke, tetapi secara

signifikan mengurangi risiko infeksi saluran kemih. Mekanisme kekebalan tubuh yang

berbeda yang mendasari kedua penyakit ini mungkin menjelaskan temuan ini yang perlu

dikonfirmasi dalam studi di masa depan. (Maler IL et al, 2015)

Carvedilol, non-selektif beta-blocker dengan sifat alphablocker yang saat ini digunakan

untuk mengobati hipertensi, gagal jantung dan penyakit arteri koroner, selain memiliki

sifat kardioprotektif dan vasculoprotectivenya, juga efek antioksidan. Sifat antioksidan

dari carvedilol, dan hubungannya dengan fosforilasi oksidatif mitokondria, homeostasis

kalsium dan produksi energi, membuat obat menjadi beta-blocker yang unik,

memperkuat keuntungan penggunaannya dalam patologi jantung berhubungan dengan

peningkatan stres oksidatif seluler. (Gasparova et al, 2010). Carvedilol diserap oeh

subkutan secara langsung setelah iskemia transien otak depan dilindungi oleh populasi

neuron di daerah hipokampus CA1 di area gerbil. Jadi carvedilol juga menimbulkan

harapan yang tinggi dalam terapi iskemia.

14

Dampak menguntungakan yang dimiliki oleh Carvedilol dibandingkan dengan golongan

beta-blocker lain nya, mungkin sebagian dibentuk melalui efek carvedilol sebagai

antioksidan dan vasodilator, yang tidak dimiliki oleh beta bloker b1-selektif yang

umumnya diresepkan yaitu, atenolol, metoprolol, dan bisoprolol.(Lysko PGet al, 1992)

Carvedilol cepat diserap setelah dosis oral, mencapai konsentrasi puncak dalam plasma

dalam waktu 1 sampai 2 jam. Penyerapan tertunda 1 sampai 2 jam ketika obat diberikan

dengan makanan. Waktu paruh carvedilol dalam plasma berkisar antara 7 sampai 10 jam

di sebagian subjek; dengan demikian, obat memerlukan dosis dua kali sehari. Dalam

plasma, 98% obat terikat pada protein plasma, terutama albumin. Carvedilol hampir

secara eksklusif dimetabolisme oleh hati dan metabolismenya dipengaruhi oleh

polimorfisme genetik aktivitas sitokrom P-450. Obat yang menghambat aktivitas

sitokrom P-450, seperti quinidine, paroxetine, fluoxetine, dan propafenone, juga dapat

meningkatkan konsentrasi plasma carvedilol. Dengan demikian, pasien yang memakai

obat ini mungkin berisiko sangat tinggi hipotensi akibat berlebihan α-adrenoreseptor

blokade. Pengeluaran carvedilol dari tubuh tertunda pada pasien di atas 65 tahun. Rata-

rata, konsentrasi plasma carvedilol mereka 50% lebih tinggi dibandingkan pada pasien

yang lebih muda. Sekitar 60% dari metabolit ini disekresikan dengan empedu dan

dikeluarkan dengan tinja (Stafylas and Sarafidis, 2008)

Tabel 1. Pharmacologic properties of β-blocker (Stafylas and Sarafidis, 2008)

15

Karena carvedilol mencegah kematian neuronal dan menghambat peroksidasi lipid pada

membran sel granula cerebellar yang terkena radikal bebas, obat ini mungkin dapat

terkumpul di membran biologis. Bukti lebih lanjut yang mendukung perlindungan

penyerapan membran berasal dari kemampuan neuron tumbuh/berkembang dengan

carvedilol selama 24 jam agar lebih dapat menahan kematian sel yang dimediasi oleh

radikal bebas. (Lysko PGet al, 1992)

BAB III

16

KESIMPULAN

Stroke adalah penyakit neurologis yang serius dan merupakan penyebab utama kecacatan di seluruh dunia. Stroke menempati urutan pertama dari semua kelainan neurologi pada dewasa, yaitu lebih dari separuh kelainan neurologi yang terdapat di rumah sakit. Stroke adalah tanda klinis yang berkembang cepat akibat ganggua fungsi otak lokal atau global dengan gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih, dapat menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain selain vaskuler.Patofisiologi stroke sangat kompleks dan melibatkan banyak proses, termasuk: kegagalan energi, excitotoxicity, stres oksidatif, inflamasi, apoptosis, gangguan blood brain barrier (BBB), dll.

Carvedilol merupakan obat antihipertensi generasi ketiga beta-bloker yang bekerja dengan cara menghambat alfa-1, beta-1, dan beta-2 adrenergik.Carvedilol berfungsi sebagai antihipertensi, antioksidan serta memiliki efek neuroprotektif yang lebih baik bila dibandingkan dengan beta bloker lain, sehingga carvedilol efektif untuk pengobatan stroke non hemoragik.

17

LAMPIRAN

18

DAFTAR PUSTAKA

1. Amy K. Saenger and Robert H. Christenson. Stroke Biomarkers : Progress and Challenges for Diagnosis, Prognosis, Differentiation, and Treatment. Clinical Chemistry. 2009; 56 : 1.

2. Aggarwal Ashu, Parveen Aggarwal, Mamta Khatak, Sunil Khatak. 2010. Cerebral Ischemic Stroke: Sequels of Cascade. International Journal of Pharma and Bio Sciences. 3 (1):1-24.

3. Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG. Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia. Stroke 2009; 40(5): E331-9

4. Deb P, Sharma S and Hassan KM. Pathophysiologic mechanisms of acute ischemic stroke: An overviewwith emphasis on therapeutic significance beyond thrombolysis. Pathophysiology 17 (2010) 197–218

5. Dziedzic T, Slowik A, Pera J, Szczudlik A. 2007. Beta-blockers reduce the risk of early death in ischemic stroke. Journal of the Neurological Sciences 252 (2007) 53–56

6. Gasparova et al. Oxidative stress induced by the Fe2+/ascorbic acid system or modelischemia in vitro: effect of carvediloland pyridoindole antioxidant SMe1EC2 in young and adult rat brain tissue. Interdisciplinary Toxicology. 2010; vol. 3(4): 122–126

7. Lysko PG, et al. Neuroprotective Effects of Carvedilol,a New Antihypertensive Agent, in Cultured Rat Cerebellar Neurons and in Gerbil Global Brain Ischemia. Stroke Vol 23, No 11 November 1992.

8. Maler IL, et al. Effect of Beta-Blocker Therapy on the Risk ofInfections and Death after Acute Stroke – A Historical Cohort Study. PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0116836 January 18, 2016

9. Sanja Stankovic, Nada Majkic-Singh. 2008. Advances In The Genetic Basis Of Ischemic Stroke. JMB. 27 : 2.

10. Savitz S, et al. The Novel B-Blocker, Carvedilol, Provides Neuroprotection in Transient Focal Stroke. Cereb Blood Flow Metab, Vol. 20, No. 8, 2000.

19

11. Stafylas and Sarafidis. Carvedilol in hypertension treatment. Vascular Health and Risk Management 2008:4(1) 23–30

12. Woodruff TM, Thundyil J, Tang SC, Sobey CG, Taylor SM, Arumugam TV, Pathophysiology, treatment, and animal and cellular models of human ischemic stroke. J Molecular Neurodegeneration 2011; 6: 11

13. Yiwang G, Li Pengyue, Guo Qingli, Shang Kexin, Yan Dan, Du Shouying et al. 2013. Pathophysiology and Biomarkers in Acute Ischemic Stroke – A Review Article. Tropical Journal of Pharmaceutical Research December 2013; 12 (6): 1097-1105

14. Yudiarto F, Machfoed M, Darwin A, Ong A, Karyana M, and Siswanto. Indonesia Stroke Registry. Neurology April 8, 2014 vol. 82 no. 10 Supplement S12.003. 2014 American Academy of Neurology