REFERAT

GRAVE’S DISEASE

PEMBIMBING

Dr. Gatut Semiardji, Sp. PD (KEMD)

PENYUSUN

Marselli

030.07.158

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

RUMAH SAKIT DR. MARZOEKI MAHDI BOGOR

PERIODE 18 JUNI 2012- 25 AGUSTUS 2012

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TRISAKTI

JAKARTA

KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa,

karena atas berkah dan rahmat-Nya lah saya dapat menyelesaikan referat yang

berjudul “Grave’s Disease”.

Saya ucapkan terima kasih kepada Dr. Gatut Semiardji, Sp. PD (KEMD) yang

telah membimbing dan membagi ilmu kepada saya serta seluruh pihak yang telah

membantu saya sehingga referat ini dapat terselesaikan dengan baik dan tepat waktu.

Saya menyadari bahwa referat ini masih terdapat banyak kekurangan. Oleh

karena, itu saya sangat mengharapkan kritik dan saran yang membangun dari semua

pihak. Semoga makalah ini dapat bermanfaat dan menambah pengetahuan bagi kita.

PENDAHULUAN

Graves disease berasal dari nama Robert J. Graves, MD, circa tahun1830, adalah

penyakit autoimun yang ditandai dengan hipertiroidisem (produksi berlebihan dari

kelenjar tiroid) yang ditemukan dalam sirkulasi darah. Graves disease lazim juga

disebut penyakit Basedow. Struma adalah istilah lain untuk pembesaran kelenjar

gondok. Gondok atau goiter adalah suatu pembengkakan atau pembesaran kelanjar

tiroid yang abnormal yang penyebabnya bisa bermacam-macam. Penyakit ini lebih

sering ditemukan pada orang muda usia 20 –40 tahun terutama wanita, tetapi penyakit

ini dapat terjadi pada segala umur .

Kelenjar tiroid dalam keadaan normal tidak tampak, merupakan suatu kelenjar

yang terletak di leher bagian depan, di bawah jakun. Kelenjar tiroid ini berfungsi

untuk memproduksi hormon tiroid yang berfungsi untuk mengontrol metabolisme

tubuh sehingga tercapai pertumbuhan dan perkembangan yang normal.

Tanda dan gejala penyakit Graves yang paling mudah dikenali ialah adanya

struma (hipertrofi dan hiperplasia difus), tirotoksikosis (hipersekresi kelenjar tiroid/

hipertiroidisme) dan sering disertai oftalmopati, serta disertai dermopati, meskipun

jarang. Patogenesis penyakit Graves sampai sejauh ini belum diketahui secara pasti.

Namun demikian, diduga faktor genetik dan lingkungan ikut berperan dalam

mekanisme yang belum diketahui secara pasti meningkatnya resiko penyakit Graves.

EPIDEMIOLOGI

Penyakit Graves adalah penyebab paling umum dari hipertiroid di Amerika Serikat.

Penyakit ini dapat menyebabkan tirotoksikosis yang berat. Kejadian penyakit ini

diperkirakan sekitar 30 kasus per 100.000 orang per tahun. Pada umumnya pasien

memiliki riwayat penyakit tiroid pada keluarga. Rasio antara perempuan dan laki-laki

adalah 7:1 dan khasnya sering terjadi pada wanita muda.

ANATOMI

Tiroid adalah suatu kelenjar endokrin yang sangat vaskular, berwarna merah

kecoklatan dengan konsistensi yang lunak. Kelenjar tiroid terdiri dari dua buah lobus

yang simetris. Berbentuk konus dengan ujung cranial yang kecil dan ujung caudal

yang besar. Antara kedua lobus dihubungkan oleh isthmus, dan dari tepi superiornya

terdapat lobus piramidalis yang bertumbuh ke cranial, dapat mencapai os hyoideum.

Pada umumnya lobus piramidalis berada di sebelah kiri linea mediana. Setiap lobus

kelenjar thyroid mempunyai ukuran kira-kira 5 cm, dibungkus oleh fascia propria

yang disebut true capsule, dan di sebelah superficialnya terdapat fascia pretrachealis

yang membentuk false capsule. Kelenjar thyroid berada di bagian anterior leher, di

sebelah ventral bagian caudal larynx dan bagian cranial trachea, terletak berhadapan

dengan vertebra C 5-7 dan vertebra Th 1. Kedua lobus bersama-sama dengan isthmus

memberi bentuk huruf “U”. Ditutupi oleh m. sternohyoideus dan m.sternothyroideus.

Ujung cranial lobus mencapai linea obliqua cartilaginis thyreoideae, ujung inferior

meluas sampai cincin trachea 5-6. Isthmus difiksasi pada cincin trachea 2,3 dan 4.

Kelenjar thyroid juga difiksasi pada trachea dan pada tepi cranial cartilago cricoidea

oleh penebalan fascia pretrachealis yang dinamakan ligament of Berry. Fiksasi-fiksasi

tersebut menyebabkan kelenjar thyroid ikut bergerak pada saat proses menelan

berlangsung. (3)

FISIOLOGI

Biosintesis Hormon Thyroid Gambar 2. Biosintesis Hormon Tiroid(9)

Iodium adalah adalah bahan dasar yang sangat penting dalam biosintesis

hormon thyroid. Iodium yang dikonsumsi diubah menjadi iodida kemudian

diabsorbsi. Kelenjar thyroid mengkonsentrasikan iodida dengan mentransport aktif

iodida dari sirkulasi ke dalam koloid. Mekanisme transport tersebut dikenal dengan “

iodide trapping mechanism”. Na+ dan I- ditransport dengan mekanisme cotransport

ke dalam sel thyroid, kemudian Na+ dipompa ke interstisial oleh Na+-K+ATPase. Di

dalam kelenjar thyroid, iodida mengalami oksidasi menjadi iodium. Iodium kemudian

berikatan dengan molekul tirosin yang melekat ke tiroglobulin. Tiroglobulin adalah

molekul glikoprotein yang disintesis oleh retikulum endoplasma dan kompleks Golgi

sel-sel thyroid. Setiap molekul tiroglobulin mengandung 140 asam amino tirosin.

Enzim yang berperan dalam oksidasi dan pengikatan iodida adalah thyroid

peroksidase. Senyawa yang terbentuk adalah monoiodotirosin (MIT) dan diodotirosin

(DIT). Dua molekul DIT kemudian mengalami suatu kondensasi oksidatif membentuk

tetraiodotironin (T4). Triiodotironin (T3) mungkin terbentuk melalui kondensasi MIT

dengan DIT. Sejumlah kecil reverse triiodotironin (rT3) juga terbentuk, mungkin

melalui kondensasi DIT dengan MIT. Dalam thyroid manusia normal, distribusi rata-

rata senyawa beriodium adalah 23 % MIT, 33 % DIT, 35 % T4 dan 7 % T3. RT3 dan

komponen lain terdapat hanya dalam jumlah yang sangat sedikit. (3)

Sekresi Hormon Thyroid

Sel-sel thyroid mengambil koloid melalui proses endositosis. Di dalam sel, globulus

koloid menyatu dengan lisosom. Ikatan peptida antara residu beriodium dengan

tiroglobulin terputus oleh protease di dalam lisosom, dan T4, T3, DIT serta MIT

dibebaskan ke dalam sitoplasma. T4 dan T3 bebas kemudian melewati membran sel

dan dilepaskan ke dalam sirkulasi. MIT dan DIT tidak disekresikan ke dalam darah

karena iodiumnya sudah dibebasakan sebagai akibat dari kerja intraselular iodotirosin

dehalogenase. Hasil dari reaksi enzimatik ini adalah iodium dan tirosin. Iodium

digunakan kembali oleh kelenjar dan secara normal menyediakan iodium dua kali

lipat dibandingkan dengan yang dihasilkan oleh pompa iodium. (3)

Transport dan Metabolisme Hormon Thyroid

Hormon thyroid yang bersirkulasi dalam plasma terikat pada protein plasma, yaitu:

globulin pengikat tiroksin (thyroxine-binding globulin, TbG), prealbumin pengikat

tiroksin (thyroxine-binding prealbumin, TBPA) dan albumin pengikat tiroksin

(thyroxine-binding albumin, TBA). Kebanyakan hormon dalam sirkulasi terikat pada

protein-protein tersebut dan hanya sebagian kecil saja (kurang dari 0,05 %) berada

dalam bentuk bebas. Hormon yang terikat dan yang bebas berada dalam

keseimbangan yang reversibel. Hormon yang bebas merupakan fraksi yang aktif

secara metabolik, sedangkan fraksi yang lebih banyak dan terikat pada protein tidak

dapat mencapai jaringan sasaran. Dari ketiga protein pengikat tiroksin, TBG

merupakan protein pengikat yang paling spesifik. Selain itu, tiroksin mempunyai

afinitas yang lebih besar terhadap protein pengikat ini dibandingkan dengan

triiodotironin. Akibatnya triiodotironin lebih mudah berpindah ke jaringan sasaran.

Faktor ini yang merupakan alasan mengapa aktifitas metabolik triiodotironin lebih

besar. Perubahan konsentrasi TBG dapat menyebabkan perubahan kadar tiroksin total

dalam sirkulasi. Peningkatan TBG, seperti pada kehamilan, pemakaian pil

kontrasepsi, hepatitis, sirosis primer kandung empedu dan karsinoma hepatoselular

dapat mengakibatkan peningkatan kadar tiroksin yang terikat pada protein.

Sebaliknya, penurunan TBG, misalnya pada sindrom nefrotik, pemberian

glukokortikoid dosis tinggi, androgen dan steroid anabolik dapat menyebabkan

penurunan kadar tiroksin yang terikat pada protein. Hormon-hormon thyroid diubah

secara kimia sebelum diekskresi. Perubahan yang penting adalah deiodinasi yang

bertanggung jawab atas ekskresi 70 % hormon yang disekresi. 30 % lainnya hilang

dalam feses melalui ekskresi empedu sebagai glukuronida atau persenyawaan sulfat.

Akibat deiodinasi, 80 % T4 dapat diubah menjadi 3,5,3’-triiodotironin, sedangkan 20

% sisanya diubah menjadi reverse 3,3’,5’-triiodotironin (rT3) yang merupakan

hormon metabolik yang tidak aktif.(3)

Mekanisme hormon tiroid

Fungsi tiroid dikontrol oleh hormon glikoprotein hipofisis hormon TSH, yang diatur

pula oleh thyroid releasing hormon (TRH), suatu neurohormon hipotalamus. Tiroksin

menunjukkan pengaturan timbal balik negatif dari sekresi TSH dengan bekerja

langsung pada tirotropin hipofisis.1

            Peningkatan kadar hormon tiroid akan menimbulkan umpan balik negatif

(negative feedback) menghambat hipofisis anterior untuk melepaskan TSH yang lebih

banyak dan pelepasan TRH dari hipotalamus

Definisi

Penyakit Graves merupakan penyebab tersering hipertiroidisme adalah suatu penyakit

otonium yang biasanya ditandai oleh produksi otoantibodi yang memiliki kerja mirip

TSH pada kelenjar tiroid. Penderita penyakit Graves memiliki gejala-gejala khas dari

hipertiroidisme dan gejala tambahan khusus yaitu pembesaran kelenjar tiroid/struma

difus, oftamopati (eksoftalmus/ mata menonjol) dan kadang-kadang dengan

dermopati.(1,4,5,6)

Etiologi

Penyakit Graves merupakan salah satu penyakit otoimun, dimana penyebabnya

sampai sekarang belum diketahui dengan pasti. Penyakit ini mempunyai predisposisi

genetik yang kuat, dimana 15% penderita mempunyai hubungan keluarga yang erat

dengan penderita penyakit yang sama. Sekitar 50% dari keluarga penderita penyakit

Graves, ditemukan autoantibodi tiroid didalam darahnya. Penyakit ini ditemukan 5

kali lebih banyak pada wanita dibandingkan pria, dan dapat terjadi pada semua umur.

Angka kejadian tertinggi terjadi pada usia antara 20 tahun sampai 40 tahun.(2,6)

Patogenesis

Pada penyakit Graves, limfosit T mengalami perangsangan terhadap antigen yang

berada didalam kelenjar tiroid yang selanjutnya akan merangsang limfosit B untuk

mensintesis antibodi terhadap antigen tersebut. Antibodi yang disintesis akan bereaksi

dengan reseptor TSH didalam membran sel tiroid sehingga akan merangsang

pertumbuhan dan fungsi sel tiroid, dikenal dengan TSH-R antibody. Adanya antibodi

didalam sirkulasi darah mempunyai korelasi yang erat dengan aktivitas dan

kekambuhan penyakit. Mekanisme otoimunitas merupakan faktor penting dalam

patogenesis terjadinya hipertiroidisme, oftalmopati, dan dermopati pada penyakit

Graves.

Sampai saat ini dikenal ada 3 otoantigen utama terhadap kelenjar tiroid yaitu

tiroglobulin (Tg), thyroidal peroxidase (TPO) dan reseptor TSH (TSH-R). Disamping

itu terdapat pula suatu protein dengan BM 64 kiloDalton pada permukaan membran

sel tiroid dan sel-sel orbita yang diduga berperan dalam proses terjadinya perubahan

kandungan orbita dan kelenjar tiroid penderita penyakit Graves.

Sel-sel tiroid mempunyai kemampuan bereaksi dengan antigen diatas dan bila

terangsang oleh pengaruh sitokin (seperti interferon gamma) akan mengekspresikan

molekul-molekul permukaan sel kelas II (MHC kelas II, seperti DR4) untuk

mempresentasikan antigen pada limfosit T.

Gambar 1 : Patogenesis Penyakit Graves

Faktor genetik berperan penting dalam proses otoimun, antara lain HLA-B8 dan

HLA-DR3 pada ras Kaukasus, HLA-Bw46 dan HLA-B5 pada ras Cina dan HLA-B17

pada orang kulit hitam. Faktor lingkungan juga ikut berperan dalam patogenesis

penyakit tiroid otoimun seperti penyakit Graves. Virus yang menginfeksi sel-sel tiroid

manusia akan merangsang ekspresi DR4 pada permukaan sel-sel folikel tiroid, diduga

sebagai akibat pengaruh sitokin (terutama interferon alfa). Infeksi basil gram negatif

Yersinia enterocolitica, yang menyebabkan enterocolitis kronis, diduga mempunyai

reaksi silang dengan otoantigen kelenjar tiroid. Antibodi terhadap Yersinia

enterocolitica terbukti dapat bereaksi silang dengan TSH-R antibody pada membran

sel tiroid yang dapat mencetuskan episode akut penyakit Graves. Asupan yodium

yang tinggi dapat meningkatkan kadar iodinated immunoglobulin yang bersifat lebih

imunogenik sehingga meningkatkan kecenderungan untuk terjadinya penyakit tiroid

otoimun. Dosis terapeutik dari lithium yang sering digunakan dalam pengobatan

psikosa manik depresif, dapat pula mempengaruhi fungsi sel limfosit T suppressor

sehingga dapat menimbulkan penyakit tiroid otoimun. Faktor stres juga diduga dapat

mencetuskan episode akut penyakit Graves, namun sampai saat ini belum ada

hipotesis yang memperkuat dugaan tersebut.

Terjadinya oftalmopati Graves melibatkan limfosit sitotoksik (killer cells) dan

antibodi sitotoksik lain yang terangsang akibat adanya antigen yang berhubungan

dengan tiroglobulin atau TSH-R pada fibroblast, otot-otot bola mata dan jaringan

tiroid. Sitokin yang terbentuk dari limfosit akan menyebabkan inflamasi fibroblast

dan miositis orbita, sehingga menyebabkan pembengkakan otot-otot bola mata,

proptosis dan diplopia.

Dermopati Graves (miksedema pretibial) juga terjadi akibat stimulasi sitokin didalam

jaringan fibroblast didaerah pretibial yang akan menyebabkan terjadinya akumulasi

glikosaminoglikans .

Berbagai gejala tirotoksikosis berhubungan dengan perangsangan katekolamin, seperti

takhikardi, tremor, dan keringat banyak. Adanya hiperreaktivitas katekolamin,

terutama epinefrin diduga disebabkan karena terjadinya peningkatan reseptor

katekolamin didalam otot jantung.(2)

Gambaran Klinis

A. Gejala dan Tanda

Pada penyakit graves terdapat dua kelompok gambaran utama yaitu tiroidal dan

ekstratiroidal yang keduanya mungkin tidak tampak. Ciri-ciri tiroidal berupa goiter

akibat hiperplasia kelenjar tiroid dan hipertiroidisme akibat sekresi hormon tiroid

yang berlebihan. Gejala-gejala hipertiroidisme berupa manifestasi hipermetabolisme

dan aktifitas simpatis yang berlebihan. Pasien mengeluh lelah, gemetar, tidak tahan

panas, keringat semakin banyak bila panas, kulit lembab, berat badan menurun

walaupun nafsu makan meningkat, palpitasi, takikardi, diare dan kelemahan srta atrofi

otot. Manifestasi ekstratiroidal berupa oftalmopati dan infiltrasi kulit lokal yang

biasanya terbatas pada tungkai bawah. Oftalmopati yang ditemukan pada 50% sampai

80% pasien ditandai dengan mata melotot, fissura palpebra melebar, kedipan

berkurang, lid lag (keterlambatan kelopak mata dalam mengikuti gerakan mata) dan

kegagalan konvergensi.

Perubahan pada mata (oftalmopati Graves) , menurut the American Thyroid

Association (NOSPECS) diklasifikasikan sebagai berikut :

NOSPECS CLASSIFICATION OF EYE CHANGES OF GRAVE’S DISEASE

Class Grade Signs and symptoms

0 No symptoms and signs

1 Only signs ( upper lid retraction, without lid lag or proptosis)

2 Soft tissue involvement with symptoms ( excess lacrimation, sandy

sensation, retrobulbar discomfort, and photophobia but not diplopia)

Objective signs as follow:

0 Absent

a Minimal ( edema of conjunctiva and lids, conjunctival injection,

fullness of lids often with orbital fat extrusion, palpable lacrimal

glands, or swollen extraocular muscles beneath lower lids)

b Moderate (above plus chemosis, lagophtalmus lid fullness)

c Marked

3 Proptosis associated with classes 2 to 6 only ( specify if inequality of

3 mm or more between eyes, or if progression of 3 mm or more

under observation)

0 Absent (20 mm or less)

a Minimal (21-23 mm)

b Moderate (24-27 mm)

c Marked (28 mm or more)

4 Extraocular muscle involvement ( usually with diplopia)

0 Absent

a Minimal (limitation of motion, evident at extremes of gaze in one or

more directions)

b Moderate (evident restriction of motion without fixation of position)

c Marked ( fixation of position of a globe or globes)

5 Corneal involvement (primarily due to lagophtalmus)

0 Absent

a Minimal (stippling of cornea)

b Moderate (ulceration)

c Marked (clouding, necrosis, perforation)

6 Sight loss (due to optic nerve involvement)

0 Absent

a Minimal (disc pallor or choking, or visual fields defect, vision 20/20

to 20/60

b Moderate (disc pallor or choking, or visual fields defect,vision 20/70

to 20/200

c Marked ( blindness, i.e, failure to perceive light, vision less than

20/200

Kelas Uraian

0 Tidak ada gejala dan tanda

1 Hanya ada tanda tanpa gejala (berupa upper lid retraction,stare,lidlag)

2 Perubahan jaringan lunak orbita

3 Proptosis

4 Keterlibatan otot-otot ekstra ocular

5 Perubahan pada kornea (keratitis)

6 Kebutaan

Kelas 1, terjadinya spasme otot palpebra superior dapat menyertai keadaan awal

tirotoksikosis Graves yang dapat sembuh spontan bila keadaan tirotoksikosisnya

diobati secara adekuat.

Pada Kelas 2-6 terjadi proses infiltratif pada otot-otot dan jaringan orbita.

Kelas 2 ditandai dengan keradangan jaringan lunak orbita disertai edema periorbita,

kongesti dan pembengkakan dari konjungtiva (khemosis).

Kelas 3 ditandai dengan adanya proptosis yang dapat dideteksi dengan Hertel

exophthalmometer.

Pada kelas 4, terjadi perubahan otot-otot bola mata berupa proses infiltratif terutama

pada musculus rectus inferior yang akan menyebabkan kesukaran menggerakkan bola

mata keatas. Bila mengenai musculus rectus medialis, maka akan terjadi kesukaran

dalam menggerakkan bola mata kesamping.

Kelas 5 ditandai dengan perubahan pada kornea (keratitis).

Kelas 6 ditandai dengan kerusakan nervus opticus, yang akan menyebabkan kebutaan.

Oftalmopati Graves terjadi akibat infiltrasi limfosit pada otot-otot ekstraokuler

disertai dengan reaksi inflamasi akut. Rongga mata dibatasi oleh tulang-tulang orbita

sehingga pembengkakan otot-otot ekstraokuler akan menyebabkan proptosis

(penonjolan) dari bola mata dan gangguan pergerakan otot-otot bola mata, sehingga

dapat terjadi diplopia. Pembesaran otot-otot bola mata dapat diketahui dengan

pemeriksaan CT scanning atau MRI. Bila pembengkakan otot terjadi dibagian

posterior, akan terjadi penekanan nervus opticus yang akan menimbulkan kebutaan.

Pada penderita yang berusia lebih muda, manifestasi klinis yang umum ditemukan

antara lain palpitasi, nervous, mudah capek, hiperkinesia, diare, berkeringat banyak,

tidak tahan panas dan lebih senang cuaca dingin. Pada wanita muda gejala utama

penyakit graves dapat berupa amenore atau infertilitas.

Pada anak-anak, terjadi peningkatan pertumbuhan dan percepatan proses pematangan

tulang.

Sedangkan pada penderita usia tua ( > 60 tahun ), manifestasi klinis yang lebih

mencolok terutama adalah manifestasi kardiovaskuler dan miopati, ditandai dengan

adanya palpitasi , dyspnea d’effort, tremor, nervous dan penurunan berat badan. (1,2)

Gejala dan tanda apakah seseorang menderita hipertiroid atau tidak juga dapat dilihat

atau ditentukan dengan indeks wayne atau indeks newcastle yaitu sebagai berikut

INDEX WAYNE

Pemeriksaan laboratorium

Kelainan laboratorium pada keadaan hipertiroidisme dapat dilihat pada skema

dibawah ini :

Autoantibodi tiroid , TgAb dan TPO Ab dapat dijumpai baik pada penyakit Graves

maupun tiroiditis Hashimoto , namun TSH-R Ab (stim) lebih spesifik pada penyakit

Graves. Pemeriksaan ini berguna pada pasien dalam keadaan apathetic hyperthyroid

atau pada eksoftamos unilateral tanpa tanda-tanda klinis dan laboratorium yang jelas. (2)

Untuk dapat memahami hasil-hasil laboratorium pada penyakit Graves dan

hipertiroidisme umumnya, perlu mengetahui mekanisme umpan balik pada hubungan

(axis) antara kelenjar hipofisis dan kelenjar tiroid. Dalam keadaan normal, kadar

hormon tiroid perifer, seperti L-tiroksin (T-4) dan tri-iodo-tironin (T-3) berada dalam

keseimbangan dengan thyrotropin stimulating hormone (TSH). Artinya, bila T-3 dan

T-4 rendah, maka produksi TSH akan meningkat dan sebaliknya ketika kadar hormon

tiroid tinggi, maka produksi TSH akan menurun.

Pada penyakit Graves, adanya antibodi terhadap reseptor TSH di membran sel folikel

tiroid, menyebabkan perangsangan produksi hormon tiroid secara terus menerus,

sehingga kadar hormon tiroid menjadi tinggi. Kadar hormon tiroid yang tinggi ini

menekan produksi TSH di kelenjar hipofisis, sehingga kadar TSH menjadi rendah dan

bahkan kadang-kadang tidak terdeteksi. Pemeriksaan TSH generasi kedua merupakan

pemeriksaan penyaring paling sensitif terhadap hipertiroidisme, oleh karena itu

disebut TSH sensitive (TSHs), karena dapat mendeteksi kadar TSH sampai angka

mendekati 0,05mIU/L. Untuk konfirmasi diagnostik, dapat diperiksa kadar T-4 bebas

(free T-4/FT-4). (1,2,3)

Pemeriksaan penunjang

Pemeriksaan penunjang lain seperti pencitraan (scan dan USG tiroid) untuk

menegakkan diagnosis penyakit Graves jarang diperlukan, kecuali scan tiroid pada tes

supresi tiroksin. (1)

Diagnosis Banding

Penyakit Graves dapat terjadi tanpa gejala dan tanda yang khas sehingga diagnosis

kadang-kadang sulit didiagnosis. Atrofi otot yang jelas dapat ditemukan pada miopati

akibat penyakit Graves, namun harus dibedakan dengan kelainan neurologik primer.

Pada sindrom yang dikenal dengan “ familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia “

dapat ditemukan protein yang menyerupai albumin (albumin-like protein) didalam

serum yang dapat berikatan dengan T4 tetapi tidak dengan T3. Keadaan ini akan

menyebabkan peningkatan kadar T4 serum dan FT4I, tetapi free T4, T3 dan TSH

normal. Disamping tidak ditemukan adanya gambaran klinis hipertiroidisme, kadar

T3 dan TSH serum yang normal pada sindrom ini dapat membedakannya dengan

penyakit Graves.

Paralisis biasanya membaik secara spontan dan dapat dicegah dengan pemberian

suplementasi kalium dan beta bloker. Keadaan ini dapat disembuhkan dengan

pengobatan tirotoksikosis yang adekuat.

Pada penderita usia tua dapat ditemukan gejala-gejala berupa penurunan berat badan,

struma yang kecil, atrial fibrilaasi dan depresi yang berat, tanpa adanya gambaran

klinis dari manifestasi peningkatan aktivitas katekolamin yang jelas. Keadaan ini

dikenal dengan “apathetic hyperthyroidism”. (2)

Manifestasi Klinis

Penyakit Graves umumnya ditandai dengan pembesaran kelenjar tiroid/ struma difus,

disertai tanda dan gejala tirotoksikosis dan seringkali juga disertai oftalmopati

(terutama eksoftalmus) dan kadang-kadang dengan dermopati. Manifestasi

kardiovaskular pada tirotoksikosis merupakan gejala paling menonjol dan merupakan

karakteristik gejala dan tanda tirotoksikosis. (1,2,3)

Gejala tirotoksikosis yang sering ditemukan:

  Hiperaktivitas, iritabilitas

  Palpitasi

  Tidak tahan panas dan keringat berlebih

  Mudah lelah

  Berat badan turun meskipun makan banyak

  Buang air besar lebih sering

  Oligomenore atau amenore dengan libido berkurang

Tanda tirotoksikosis yang sering ditemukan:

← Takikardi, fibrilasi atrial

← Tremor halus, refleks meningkat

← Kulit hangat dan basah

← Rambut rontok

Komplikasi

Krisis tiroid

Merupakan eksaserbasi akut dari semua gejala tirotoksikosis yang berat sehingga

dapat mengancam kehidupan penderita.

Faktor pencetus terjadinya krisis tiroid pada penderita tirotoksikosis antara lain :

- Tindakan operatif, baik tiroidektomi maupun operasi pada organ lain

- Terapi yodium radioaktif

- Persalinan pada penderita hamil dengan tirotoksikosis yang tidak diobati secara

adekuat.

- Stress yang berat akibat penyakit-penyakit seperti diabetes, trauma, infeksi akut,

alergi obat yang berat atau infark miokard.

Manifestasi klinis dari krisis tiroid dapat berupa tanda-tanda hipermetabolisme berat

dan respons adrenergik yang hebat, yaitu meliputi :

- Demam tinggi, dimana suhu meningkat dari 38°C sampai mencapai 41°C disertai

dengan flushing dan hiperhidrosis.

- Takhikardi hebat , atrial fibrilasi sampai payah jantung.

- Gejala-gejala neurologik seperti agitasi, gelisah, delirium sampai koma.

- Gejala-gejala saluran cerna berupa mual, muntah,diare dan ikterus.

Terjadinya krisis tiroid diduga akibat pelepasan yang akut dari simpanan hormon

tiroid didalam kelenjar tiroid. Namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar

T4 dan T3 didalam serum penderita dengan krisis tiroid tidak lebih tinggi

dibandingkan dengan kadarnya pada penderita tirotoksikosis tanpa krisis tiroid.

Juga tidak ada bukti yang kuat bahwa krisis tiroid terjadi akibat peningkatan produksi

triiodothyronine yang hebat. Dari beberapa studi terbukti bahwa pada krisis tiroid

terjadi peningkatan jumlah reseptor terhadap katekolamin, sehingga jantung dan

jaringan syaraf lebih sensitif terhadap katekolamin yang ada didalam sirkulasi. (2)

Pengobatan krisis tiroid meliputi pengobatan terhadap hipertiroidisme (menghambat

produksi hormon, menghambat pelepasan hormon dan menghambat konversi T4

menjadi T3, pemberian kortikosteroid, penyekat beta dan plasmafaresis), normalisasi

dekompensasi homeostatic (koreksi cairan, elektrolit) dan mengatasi faktor pemicu.

Penyakit Jantung Tiroid

Penderita dengan penyakit jantung tiroid terutama ditandai dengan gejala-gejala

kelainan jantung, dapat berupa :

- Atrial fibrilasi yang tidak sensitif dengan pemberian digoksin

- Takikardi

- Pulsus seler

- Sesak napas

- Palpitasi

- Cepat lelah

Sekitar 50% pasien tidak mempunyai latar belakang penyakit jantung sebelumnya,

dan gangguan fungsi jantung ini dapat diperbaiki dengan pengobatan terhadap

tirotoksikosisnya, yaitu dengan menurunkan kadar hormon tiroidnya.

- Metimazol 60-80 mg/hari

- PTU 400-600 mg/hari. Dosis terbagi dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan

selama 1- 1,5 tahun.

Menanggulangi aritmia atau penyakit jantung :

- propanolol 40-160 mg/hari

- diuretik

Penatalaksanaan

Walaupun mekanisme otoimun merupakan faktor utama yang berperan dalam

patogenesis terjadinya sindrom penyakit Graves, namun penatalaksanaannya terutama

ditujukan untuk mengontrol keadaan hipertiroidisme.

Sampai saat ini dikenal ada tiga jenis pengobatan terhadap hipertiroidisme akibat

penyakit Graves, yaitu : Medikamentosa, Pembedahan dan Terapi Yodium Radioaktif.

Pilihan pengobatan tergantung pada beberapa hal antara lain berat ringannya

tirotoksikosis, usia pasien, besarnya struma, ketersediaan obat antitiroid dan respon

atau reaksi terhadapnya serta penyakit lain yang menyertainya. (1,2)

Medikamentosa

a. Obat Antitiroid : Golongan Tionamid

Terdapat 2 kelas obat golongan tionamid, yaitu tiourasil dan imidazol. Tiourasil

dipasarkan dengan nama propiltiourasil (PTU) dan imidazol dipasarkan dengan nama

metimazol dan karbimazol. Obat golongan tionamid lain yang baru beredar ialah

tiamazol yang isinya sama dengan metimazol.

Obat golongan tionamid mempunyai efek intra dan ekstratiroid. Mekanisme aksi

intratiroid yang utama ialah mencegah/mengurangi biosintesis hormon tiroid T-3 dan

T-4, dengan cara menghambat oksidasi dan organifikasi iodium, menghambat

coupling iodotirosin, mengubah struktur molekul tiroglobulin dan menghambat

sintesis tiroglobulin. Sedangkan mekanisme aksi ekstratiroid yang utama ialah

menghambat konversi T-4 menjadi T-3 di jaringan perifer (hanya PTU, tidak pada

metimazol). Atas dasar kemampuan menghambat konversi T-4 ke T-3 ini, PTU lebih

dipilih dalam pengobatan krisis tiroid yang memerlukan penurunan segera hormon

tiroid di perifer. Sedangkan kelebihan metimazol adalah efek penghambatan

biosintesis hormon lebih panjang dibanding PTU, sehingga dapat diberikan sebagai

dosis tunggal. Obat-obat anti tiroid (PTU dan methimazole) diberikan sampai terjadi

remisi spontan, yang biasanya dapat berlangsung selama 6 bulan sampai 15 tahun

setelah pengobatan.

Regimen umum terdiri dari pemberian PTU dengan dosis awal 100-150 mg setiap 6

jam. Setelah 4-8 minggu, dosis dikurangi menjadi 50-200 mg , 1 atau 2 kali sehari.

Propylthiouracil mempunyai kelebihan dibandingkan methimazole karena dapat

menghambat konversi T4 menjadi T3, sehingga efektif dalam penurunan kadar

hormon secara cepat pada fase akut dari penyakit Graves.

Methimazole mempunyai masa kerja yang lama sehingga dapat diberikan dosis

tunggal sekali sehari. Terapi dimulai dengan dosis methimazole 40 mg setiap pagi

selama 1-2 bulan, dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 5 – 20 mg perhari. (2)

Meskipun jarang terjadi, harus diwaspadai kemungkinan timbulnya efek samping,

yaitu agranulositosis (metimazol mempunyai efek samping agranulositosis yang lebih

kecil), gangguan fungsi hati, lupus like syndrome, yang dapat terjadi dalam beberapa

bulan pertama pengobatan. Agranulositosis merupakan efek samping yang berat

sehingga perlu penghentian terapi dengan Obat Anti Tiroid dan dipertimbangkan

untuk terapi alternatif yaitu yodium radioaktif.. Agranulositosis biasanya ditandai

dengan demam dan sariawan, dimana untuk mencegah infeksi perlu diberikan

antibiotika.

Bila timbul efek samping yang lebih ringan seperti pruritus, dapat dicoba ganti

dengan obat jenis yang lain, misalnya dari PTU ke metimazol atau sebaliknya. (1)

Evaluasi pengobatan

Evaluasi pengobatan perlu dilakukan secara teratur mengingat penyakit Graves adalah

penyakit autoimun yang tidak bisa dipastikan kapan akan terjadi remisi. Evaluasi

pengobatan paling tidak dilakukan sekali/bulan untuk menilai perkembangan klinis

dan biokimia guna menentukan dosis obat selanjutnya. Dosis dinaikkan dan

diturunkan sesuai respons hingga dosis tertentu yang dapat mencapai keadaan

eutiroid. Kemudian dosis diturunkan perlahan hingga dosis terkecil yang masih

mampu mempertahankan keadaan eutiroid, dan kemudian evaluasi dilakukan tiap 3

bulan hingga tercapai remisi. Remisi yang menetap dapat diprediksi pada hampir 80%

penderita yang diobati dengan Obat Anti Tiroid bila ditemukan keadaan-keadaan

sebagai berikut :

1. Terjadi pengecilan kelenjar tiroid seperti keadaan normal.

2. Bila keadaan hipertiroidisme dapat dikontrol dengan pemberian Obat Anti Tiroid

dosis rendah.

3. Bila TSH-R Ab tidak lagi ditemukan didalam serum.

Parameter biokimia yang digunakan adalah FT-4 (atau FT-3 bila terdapat T-3

toksikosis), karena hormon-hormon itulah yang memberikan efek klinis, sementara

kadar TSH akan tetap rendah, kadang tetap tak terdeteksi, sampai beberapa bulan

setelah keadaan eutiroid tercapai. Sedangkan parameter klinis yang dievaluasi ialah

berat badan, nadi, tekanan darah, kelenjar tiroid, dan mata.

b. Obat Golongan Penyekat Beta

Obat golongan penyekat beta, seperti propranolol hidroklorida, sangat bermanfaat

untuk mengendalikan manifestasi klinis tirotoksikosis seperti palpitasi, tremor, cemas,

dan intoleransi panas melalui blokadenya pada reseptor adrenergik. Di samping efek

antiadrenergik, obat penyekat beta ini juga dapat -meskipun sedikit- menurunkan

kadar T-3 melalui penghambatannya terhadap konversi T-4 ke T-3. Dosis awal

propranolol umumnya berkisar 80 mg/hari.3,4

Pada umumnya obat penyekat beta ditoleransi dengan baik. Beberapa efek samping

yang dapat terjadi antara lain nausea, sakit kepala, insomnia, fatigue, dan depresi, dan

yang lebih jarang terjadi ialah kemerahan, demam, agranulositosis, dan

trombositopenia. Obat golongan penyekat beta ini dikontraindikasikan pada pasien

asma dan gagal jantung, kecuali gagal jantung yang jelas disebabkan oleh fibrilasi

atrium. Obat ini juga dikontraindikasikan pada keadaan bradiaritmia, fenomena

Raynaud dan pada pasien yang sedang dalam terapi penghambat monoamin oksidase.

Umumnya obat anti tiroid lebih bermanfaat pada penderita usia muda dengan ukuran

kelenjar yang kecil dan tirotoksikosis yang ringan. Pengobatan dengan Obat Anti

Tiroid (OAT) mudah dilakukan, aman dan relatif murah, namun jangka waktu

pengobatan lama yaitu 6 bulan sampai 2 tahun bahkan bisa lebih lama lagi.

Kelemahan utama pengobatan dengan OAT adalah angka kekambuhan yang tinggi

setelah pengobatan dihentikan, yaitu berkisar antara 25% sampai 90%. Kekambuhan

dipengaruhi oleh berbagai faktor antara lain dosis, lama pengobatan, kepatuhan pasien

dan asupan yodium dalam makanan. Kadar yodium yang tinggi didalam makanan

menyebabkan kelenjar tiroid kurang sensitif terhadap OAT.

Pemeriksaan laboratorium perlu diulang setiap 3 - 6 bulan untuk memantau respons

terapi, dimana yang paling bermakna adalah pemeriksaan kadar FT4 dan TSH.

Protokol pengobatannya adalah sebagai berikut :

Pertama kali penderita diberi methimazole 3 x 10 mg/hari selama 6 bulan, selanjutnya

10 mg perhari ditambah tiroksin 100 μg perhari selama 1 tahun, dan kemudian hanya

diberi tiroksin saja selama 3 tahun. Kelompok kontrol juga diberi methimazole

dengan dosis dan cara yang sama namun tanpa tiroksin. Kadar TSH dan kadar TSH-R

Ab ternyata lebih rendah pada kelompok yang mendapat terapi kombinasi dan

sebaliknya pada kelompok kontrol. Hal ini mengisyaratkan bahwa TSH selama

pengobatan dengan OAT akan merangsang pelepasan molekul antigen tiroid yang

bersifat antigenic, yang pada gilirannya akan merangsang pembentukan antibody

terhadap reseptor TSH. Dengan kata lain, dengan mengistirahatkan kelenjar tiroid

melalui pemberian tiroksin eksogen eksogen (yang menekan produksi TSH), maka

reaksi imun intratiroidal akan dapat ditekan, yaitu dengan mengurangi presentasi

antigen. Pertimbangan lain untuk memberikan kombinasi OAT dan tiroksin adalah

agar penyesuaian dosis OAT untuk menghindari hipotiroidisme tidak perlu dilakukan

terlalu sering, terutama bila digunakan OAT dosis tinggi.

Pembedahan

Tiroidektomi subtotal merupakan terapi pilihan pada penderita dengan struma yang

besar. Sebelum operasi, penderita dipersiapkan dalam keadaan eutiroid dengan

pemberian OAT (biasanya selama 6 minggu). Disamping itu , selama 2 minggu pre

operatif, diberikan larutan Lugol atau potassium iodida, 5 tetes 2 kali sehari, yang

dimaksudkan untuk mengurangi vaskularisasi kelenjar dan mempermudah operasi.

Sampai saat ini masih terdapat silang pendapat mengenai seberapa banyak jaringan

tiroid yangn harus diangkat.

Tiroidektomi total biasanya tidak dianjurkan, kecuali pada pasein dengan oftalmopati

Graves yang progresif dan berat. Namun bila terlalu banyak jaringan tiroid yang

ditinggalkan , dikhawatirkan akan terjadi relaps. Kebanyakan ahli bedah menyisakan

2-3 gram jaringan tiroid. Walaupun demikan kebanyakan penderita masih

memerlukan suplemen tiroid setelah mengalami tiroidektomi pada penyakit Graves.

Hipoparatiroidisme dan kerusakan nervus laryngeus recurrens merupakan komplikasi

pembedahan yang dapat terjadi pada sekitar 1% kasus.

Terapi Yodium Radioaktif

Pengobatan dengan yodium radioaktif (I131) telah dikenal sejak lebih dari 50 tahun

yang lalu. Radionuklida I131 akan mengablasi kelenjar tiroid melalui efek ionisasi

partikel beta dengan penetrasi kurang dari 2 mm, menimbulkan iradiasi local pada sel-

sel folikel tiroid tanpa efek yang berarti pada jaringan lain disekitarnya. Respons

inflamasi akan diikuti dengan nekrosis seluler, dan dalam perjalanan waktu terjadi

atrofi dan fibrosis disertai respons inflamasi kronik. Respons yang terjadi sangat

tergantung pada jumlah I131 yang ditangkap dan tingkat radiosensitivitas kelenjar

tiroid. Oleh karena itu mungkin dapat terjadi hipofungsi tiroid dini (dalam waktu 2-6

bulan) atau lebih lama yaitu setelah 1 tahun. Iodine131 dengan cepat dan sempurna

diabsorpsi melalui saluran cerna untuk kemudian dengan cepat pula terakumulasi

didalam kelenjar tiroid. Berdasarkan pengalaman para ahli ternyata cara pengobatan

ini aman , tidak mengganggu fertilitas, serta tidak bersifat karsinogenik ataupun

teratogenik. Tidak ditemukan kelainan pada bayi-bayi yang dilahirkan dari ibu yang

pernah mendapat pengobatan yodium radioaktif.

Yodium radioaktif tidak boleh diberikan pada pasien wanita hamil atau menyusui.

Pada pasien wanita usia produktif, sebelum diberikan yodium radioaktif perlu

dipastikan dulu bahwa yang bersangkutan tidak hamil. Selain kedua keadaan diatas,

tidak ada kontraindikasi absolut pengobatan dengan yodium radioaktif. Pembatasan

umur tidak lagi diberlalukan secara ketat, bahkan ada yang berpendapat bahwa

pengobatan yodium radioaktif merupakan cara terpilih untuk pasien hipertiroidisme

anak dan dewasa muda, karena pada kelompok ini seringkali kambuh dengan OAT.

Cara pengobatan ini aman, mudah dan relatif murah serta sangat jarang kambuh.

Reaksi alergi terhadap yodium radioaktif tidak pernah terjadi karena massa yodium

dalam dosis I131 yang diberikan sangat kecil, hanya 1 mikrogram.

Efek pengobatan baru terlihat setelah 8 – 12 minggu, dan bila perlu terapi dapat

diulang. Selama menunggu efek yodium radioaktif dapat diberikan obat-obat

penyekat beta dan / atau OAT.

Respons terhadap pengobatan yodium radioaktif terutama dipengaruhi oleh besarnya

dosis I131 dan beberapa faktor lain seperti faktor imun, jenis kelamin, ras dan asupan

yodium dalam makanan sehari-hari.

Efek samping yang menonjol dari pengobatan yodium radioaktif adalah

hipotiroidisme. Kejadian hipotiroidisme sangat dipengaruhi oleh besarnya dosis;

makin besar dosis yang diberikan makin cepat dan makin tinggi angka kejadian

hipotiroidisme.

Dengan dosis I131 yang moderat yaitu sekitar 100 μCi/g berat jaringan tiroid,

didapatkan angka kejadian hipotiroidisme sekitar 10% dalam 2 tahun pertama dan

sekitar 3% untuk tiap tahun berikutnya.

Efek samping lain yang perlu diwaspadai adalah :

- memburuknya oftalmopati yang masih aktif (mungkin karena lepasnya antigen tiroid

dan peningkatan kadar antibody terhadap reseptor TSH), dapat dicegah dengan

pemberian kortikosteroid sebelum pemberian I131

- hipo atau hiperparatiroidisme dan kelumpuhan pita suara (ketiganya sangat jarang

terjadi)

- gastritis radiasi (jarang terjadi)

- eksaserbasi tirotoksikosis akibat pelepasan hormon tiroid secara mendadak (leakage)

pasca pengobatan yodium radioaktif; untuk mencegahnya maka sebelum minum

yodium radioaktif diberikan OAT terutama pada pasien tua dengan kemungkinan

gangguan fungsi jantung.

Setelah pemberian yodium radioaktif, fungsi tiroid perlu dipantau selama 3 sampai 6

bulan pertama; setelah keadaan eutiroid tercapai fungsi tiroid cukup dipantau setiap 6

sampai 12 bulan sekali, yaitu untuk mendeteksi adanya hipotiroidisme. (2)

Penatalaksanaan oftalmopati Graves

Diperlukan kerjasama yang erat antara endokrinologis dan oftalmologis dalam

menangani oftalmopati Graves. Keluhan fotofobia, iritasi dan rasa kesat pada mata

dapat diatasi dengan larutan tetes mata atau lubricating ointments, untuk mencegah

dan mengobati keratitis. Hal lain yang dapat dilakukan adalah dengan menghentikan

merokok, menghindari cahaya yang sangat terang dan debu, penggunaan kacamata

gelap dan tidur dengan posisi kepala ditinggikan untuk mengurangi edema periorbital.

Hipertiroidisme sendiri harus diobati dengan adekuat. Obat-obat yang mempunyai

khasiat imunosupresi dapat digunakan seperti kortikosteroid dan siklosporin,

disamping OAT sendiri dan hormon tiroid. Tindakan lainnya adalah radioterapi dan

pembedahan rehabilitatif seperti dekompresi orbita, operasi otot ekstraokuler dan

operasi kelopak mata.

Remisi

Angka keberhasilan remisi dipengaruhi beberapa hal, antara lain lamanya pengobatan,

kadar TSH dan kadar antibodi terhadap reseptor TSH. Dianjurkan lama pengobatan

dengan obat antitiroid berkisar antara 1-2 tahun. Dahulu, usaha untuk meningkatkan

angka remisi dilakukan dengan menambah hormon L-tiroksin. Dasarnya, obat

antitiroid mempunyai efek imunosupresif dan dengan kombinasi L-tiroksin maka

dosis obat antitiroid dapat dimaksimalkan. Tetapi dari beberapa penelitian klinis

berikutnya, seperti dilaporkan Edmonds CJ dan Tellez M, tidak terdapat perbedaan

bermakna antara obat kombinasi dengan obat tunggal.(3,6)

Bila remisi telah tercapai, pengobatan dapat dihentikan, tetapi evaluasi tetap harus

diteruskan. Pada tahun pertama, evaluasi dilakukan tiap 3 bulan, karena kekambuhan

biasanya terjadi pada periode tersebut. Kemudian evaluasi dapat dilakukan tiap 1

tahun. Dalam evaluasi tersebut, parameter yang diperiksa ialah tanda dan gejala klinis

serta pemeriksaan laboratorium TSH dan FT-4 (atau FT-3 bila terdapat T-3

toksikosis).

Bila terjadi kekambuhan, pilihan pengobatan selanjutnya adalah 131I atau operasi.

Obat antitiroid dapat dicoba lagi bila pasien menolak atau terdapat kontraindikasi

pengobatan iodium radioaktif atau operasi. Angka kekambuhan dipengaruhi oleh

kadar TSH yang selalu rendah atau tak terdeteksi untuk jangka panjang walaupun

keadaan eutiroid telah tercapai, atau adanya kadar antibodi reseptor TSH yang tinggi .

(4,5)

Penutup

Berbagai faktor perlu dipertimbangkan dalam pemilihan jenis pengobatan penyakit

Graves, antara lain berat ringannya tirotoksikosis, usia pasien, besarnya struma,

ketersediaan obat antitiroid dan respons/reaksi terhadapnya, serta penyakit lain yang

menyertainya.

Dan, mengingat penyakit Graves merupakan penyakit autoimun yang tidak dapat

diketahui secara pasti kapan remisi tercapai, dan membutuhkan penekanan proses

autoimun secara terus menerus

DAFTAR PUSTAKA

1. Subekti, I, Makalah Simposium Current Diagnostic and Treatment Pengelolaan

Praktis Penyakit Graves, FKUI, Jakarta, 2001 : hal 1-5

2. Shahab A, 2002, Penyakit Graves (Struma Diffusa Toksik) Diagnosis dan

Penatalaksanaannya, Bulletin PIKKI : Seri Endokrinologi-Metabolisme, Edisi Juli

2002, PIKKI, Jakarta, 2002 : hal 9-18

3. Corwin. E J, Patofisiologi, Edisi 1, EGC, Jakarta, 2001 : hal 263 – 265

4. Harrison, Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam, alih bahasa Prof.Dr.Ahmad H.

Asdie, Sp.PD-KE, Edisi 13, Vol.5, EGC, Jakarta, 2000 : hal 2144-2151

5. Mansjoer A, et all, Kapita Selekta Kedokteran, Jilid 1, Edisi 3, Media Aesculapius,

Fakultas Kedokteran UI, Jakarta, 1999 : hal 594-598

6. Noer HMS, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid 3, Edisi 3, Balai Penerbit

Fakultas Kedokteran UI, Jakarta, 1996 : hal 725 – 778

7. Dokmud’s Zone. Struma. Available at: http://www.dokmud.wordpress.com.

Accesed on: February 27, 2012.

8.Gambar 1. Anatomi Tiroid. Sumber: www.risetmedis.blogspot.com