REFERAT -I

TERAPI KARSINOMA HEPATOSELULER Oleh:

Andika Hananto Gunawan, dr.

Pembimbing:

Basuki Hidayat, dr., SpKN.

BAGIAN ILMU KEDOKTERAN NUKLIR RUMAH SAKIT UMUM PUSAT DR. HASAN SADIKIN

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN BANDUNG

2

ii

DAFTAR ISI

Halaman

Halaman Judul ...................................................................................................................... i

DAFTAR ISI ......................................................................................................................... ii

BAB I : ANATOMI DAN FUNGSI HEPAR ................................................................... 1

ANATOMI DAN HISTOLOGI HEPAR ............................................................... 1

FUNGSI HEPAR ................................................................................................... 5

BAB II : KARSINOMA HEPATOSELULER ............................................................... 7

EPIDEMIOLOGI .................................................................................................... 7

FAKTOR RISIKO .................................................................................................. 8

PATOGENESIS ..................................................................................................... 10

MANIFESTASI KLINIS ........................................................................................ 11

SKRINING DAN SURVEILANS ......................................................................... 12

- Alpha Fetoprotein (AFP) ................................................................................... 13

- USG Abdomen .................................................................................................. 13

METODA DIAGNOSTIK PENCITRAAN ........................................................... 15

- Pencitraan Radiologi Konvensional .................................................................. 15

Computed Tomography/CTScan ..................................................................... 15

Magnetic Resonance Imaging/MRI ................................................................... 16

- Pencitraan Molekuler/Kedokteran Nuklir ......................................................... 17

Sidik PET-CT dan SPECT-CT .......................................................................... 17

STAGING HCC ................................................................................................. 19

iii

BAB III : TERAPI KARSINOMA HEPATOSELULER .............................................. 23

TERAPI BEDAH ................................................................................................... 23

- Reseksi ............................................................................................................... 23

- Transplantasi Hati .............................................................................................. 24

TERAPI ABLASI LOKAL .................................................................................... 25

- Injeksi Etanol Perkutan (PEI/Percutaneous Ethanol Injection) ........................ 25

- Ablasi Radiofrekuensi (RFA Radiofrequency Ablation) ................................ 26

- Kryoterapi/Kryoablasi (Cryotherapy/Cryoablation) ......................................... 28

- Ablasi dengan Ultrasonik Intensitas Tinggi Terfokus (High Intensity

Focused Ultrasound/HIFU) .............................................................................. 30

- Kemoembolisasi Transarterial (=Transarterial Chemoembolization/TACE) ... 31

TERAPI SISTEMIK .......................................................................................... 33

Kemoterapi Sistemik ......................................................................................... 33

TERAPI RADIASI ............................................................................................ 35

- Terapi Radiasi Eksterna ..................................................................................... 35

- Terapi Radiasi Interna menggunakan SIRT dengan isotop radioaktif ............... 36

SIRT dengan 90

Ytrium microsphere ................................................................... 37

SIRT dengan 131

I-Lipiodol ................................................................................. 44

SIRT dengan 188

Re-HDD/Lipiodol .................................................................... 48

PROGNOSIS ..................................................................................................... 50

BAB IV : SIMPULAN ........................................................................................................ 51

DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................................... 52

1

BAB I

ANATOMI DAN FUNGSI HEPAR

ANATOMI DAN HISTOLOGI HEPAR

Hepar adalah organ visera solid yang terbesar dalam tubuh manusia. Pada orang

dewasa beratnya dapat mencapai dua kilogram (lazimnya 15001800 gram pada pria dan

13001500 gram pada wanita) atau sekitar 1/50 dari berat badannya, sedangkan pada bayi

sekitar 1/18 (atau sekitar 5% dari berat badan). Berat relatif ini berkurang 2-3% setiap

tahunnya seiring bertambahnya usia. (1-2)

Hepar terletak di kuadran kanan atas abdomen, inferior dari diafragma, dan terlindung

di balik costae kanan bawah. Dari anterior bentuk hepar menyerupai segitiga, permukaannya

licin, warnanya merah gelap kecoklatan dan terdiri atas dua lobus (lobus kanan dan lobus

kiri), lobus kanan kira-kira enam kali lebih besar daripada lobus kiri (Gambar 1). Kedua

lobus dipisahkan oleh adanya ligamentum falsiforme. Di bagian inferior hepar terdapat fisura

untuk ligamentum teres hepatis dan di posterior terdapat fisura untuk ligamentum venosum

(Gambar 2). Ligamentum teres hepatis merupakan sisa dari vena umbilikalis fetus/janin,

sedangkan ligamentum venosum merupakan sisa dari ductus Arantii. (1-3)

Setiap lobus mengandung unit-unit yang lebih kecil lagi yang disebut lobulus (jamak:

lobuli), yang terdiri atas vena kecil yang dikelilingi oleh sel-sel hati (hepatosit), sistem

saluran empedu (kanalikuli biliaris), dan sistem saluran limfe (ruang Disse dan saluran limfe

interlobularis). Umumnya sebuah hepar mengandung 50.000 sampai 100.000 lobuli. Lobulus

mengelilingi vena sentralis yang selanjutnya menuju ke vena hepatika. Lobuli dipisahkan

oleh suatu jaringan fibrosa yang dinamai septum interlobularis. Di dalam septum ini ada

struktur-struktur arteriol hepar, venula porta (nantinya vena ini menyatu dengan vena

2

sentralis membentuk vena hepatika), dan duktus biliaris (kelak bersatu menjadi duktus biliaris

komunis). Ketiga struktur tersebut disebut sebagai triad porta.(2-3)

Gambar 1. Anatomi Hepar, pandangan anterior

(dikutip dari Hansen & Lambert: Netter's Clinical Anatomy, 2005)(4)

Gambar 2. Anatomi Hepar, pandangan inferior/viseral

(dikutip dari Hansen & Lambert: Netter's Clinical Anatomy, 2005)(4)

3

Lebih jauh lagi, hepar tersusun atas sel-sel parenkim dan mesenkim, sistem saluran

biliaris, pembuluh darah dan limfe, saraf, serta matriks ekstraseluler. Hepatosit merupakan

sel-sel pembentuk parenkim hati, sekitar 60% populasi sel total dan 80% volume total hepar.

Sel hepatosit berbentuk poligonal, dengan 6 sisi atau lebih. Rentang usia hepatosit dalam

kondisi normal sedikitnya 150200 hari, selanjutnya akan mati setelah mengalami apoptosis.

Sebagai unit fungsional hepar, hepatosit menjalankan berbagai fungsi penting meliputi

detoksifikasi, sintesis dan metabolisme. (5-6)

Peredaran darah hepar tergolong unik, karena adanya aliran darah rangkap, arterial

dan venosa. Aliran darah arterial diterima hepar dari arteria hepatica communis, yang

mendapat aliran darah dari arteria coeliaca (pada perjalanannya mempercabangkan arteria

splenica, arteria phrenica, dan arteria gastrica sinistra), sedangkan aliran darah venosa

didapatkan dari vena porta yang mengalirkan darah dari intestinal. Pembuluh darah tersebut

masuk ke hepar melalui porta hepatis. Di dalam porta tersebut, vena porta dan arteria

hepatika tadi bercabang menjadi dua, masing-masing menuju ke tiap-tiap lobus. Arteria dan

vena ini akan beranastomosis, dan kemudian akan bercabang-cabang menjadi arteriae

interlobulares dan kemudian arteriol intralobulares, yang mengalirkan darah ke lobulus

hepar. Aliran darah vena dari hepar berawal dari pusat lobulus tempat vena hepatica centralis

berawal, kemudian menyatu ke vena sublobular yang nantinya juga menyatu menjadi 5

trunkus venosus (vena hepatica superior dextra et sinistra, vena hepatica inferior dextra,

intermedia et sinistra). Kedua vena hepatica superior menerima darah venosa dari segmen-

segmen terdekat ke vena cava inferior di permukaan posterior hepar, sedangkan kelompok

vena hepatika inferior bervariasi dalam ukuran, jumlah maupun muaranya.(6-7)

Berdasarkan aliran arterial dan portal, hepar dibagi menjadi dua bagian, kanan dan

kiri (namun tidak identik dengan lobus kanan dan kiri hepar) berdasarkan bidang imajiner

yang melalui vena hepatika media. Bagian kanan dan kiri ini merupakan unit independen

4

yang terpisah satu sama lain dalam hal suplai arterial dan venosa serta pengaliran

empedu/biliaris. Kedua bagian tersebut kemudian dibagi lagi masing-masing menjadi 2

sektor, sektor anterior dan sektor posterior, berdasarkan daerah yang dialiri vena hepatika

kanan dan kiri. Vena porta sendiri mempercabangkan cabang utama kanan dan kiri yang

masing-masing mengalirkan darah ke bagian kanan dan kiri hepar. Selanjutnya masing-

masing cabang utama vena porta bercabang-cabang lagi untuk menyuplai keempat sektor.

Berdasarkan percabangan ini, masing-masing sektor hepar dibagi dua segmen, kecuali untuk

sektor kiri-posterior yang tetap satu lobus (lihat penjelasan di bawah). Tiap segmen memiliki

suplai vaskuler dan drainase biliernya sendiri. Pembagian ini dihasilkan 8 segmen. Bagian

kanan hepar terdiri atas sektor kanan-posterior yang meliputi segmen 6 (inferior) dan 7

(superior), serta sektor kanan-anterior yang meliputi segmen 5 (inferior) dan 8 (superior).

Bagian kiri hepar terdiri atas sektor kiri-anterior yang meliputi segmen 4 (medial) dan 3

(lateral), yang dipisahkan oleh fisura umbilikalis, serta sektor kiri-posterior yang memiliki

satu segmen saja (segmen 2). Segmen 1 adalah lobus kaudatus, yang memiliki keistimewaan

karena menerima aliran darah venosa dari cabang-cabang vena porta kanan kiri, serta

mengalirkan darah venosanya langsung ke vena cava inferior di retrohepatik. Pembagian ini

dapat dilihat di Gambar 3.(6)

Gambar 3. Anatomi segmen-

tal hepar. Vena hepatika

(biru) dan cabang-cabang

besar vena porta (merah)

saling berjalin. Masing-

masing dari keem- pat sector

dibagi lagi oleh cabang utama

vena hepatika yang disuplai

oleh satu cabang vena porta.

Selanjutnya percabangan

triad porta membagi lagi

sektor menjadi delapan

segmen yang independen,

masing-masing dengan suplai

darah dan drainase biliernya

sendiri.

Dikutip dari: Dancygier H,

Clinical Hepatology, 2010(5)

5

FUNGSI HEPAR

Fungsi hepar sangatlah vital bagi kesehatan seseorang. Dalam tulisan ini fungsi hepar

hanya dibahas secara umum saja. Setidaknya ada 12 fungsi metabolik hepar, yaitu:

1. Metabolisme bilirubin: hepar adalah tempat konjugasi bilirubin I (indirek) hasil degradasi

hemoglobin oleh sistem retikuloendotelial menjadi bilirubin direk untuk kemudian

dimetabolisme lebih lanjut dan diekskresi lewat usus atau ginjal.

2. Metabolisme porfirin: hepar mensintesis 15% dari haem (sisanya disintesis di sumsum

tulang), yang nantinya akan dipakai untuk pembentukan hemoglobin

3. Metabolisme asam empedu: hepar membentuk asam empedu primer sebagai hasil

metabolisme kolesterol, yang selanjutnya akan diubah menjadi asam empedu sekunder

oleh bakteri usus. Di hepar asam-asam empedu ini dikonjugasi menjadi garam-garam

empedu, yang berguna sebagai emulsifier dalam proses absorbsi lemak di mukosa usus.

4. Metabolisme asam amino dan protein: hepar sangat penting peranannya dalam deaminasi

asam amino, pembentukan urea untuk membuang amonia dari cairan tubuh, pembentukan

protein plasma, konversi maupun sintesis berbagai asam amino.

5. Metabolisme karbohidrat: hepar merupakan tempat penyimpanan glikogen, konversi

galaktosa dan fruktosa menjadi glukosa, serta tempat proses glukoneogenesis.

6. Metabolisme lemak and lipoprotein: hepar mengoksidasi asam lemak untuk memberikan

energi bagi berbagai fungsi tubuh, tempat sintesis kolesterol, fosfolipid dan sebagian besar

lipoprotein, serta sintesis lemak dari protein dan karbohidrat.

7. Metabolisme hormon: berbagai hormon yang disekresi oleh kelenjar endokrin diubah atau

diekskresikan oleh hati (antara lain hormon tiroksin, semua hormon steroid seperti

estrogen, kortisol, aldosteron)

8. Penyimpanan vitamin: hati merupakan tempat penyimpanan beberapa macam vitamin

seperti vitamin A, B12 dan D.

6

9. Penyimpanan zat besi dan mineral: saat zat besi berada dalam jumlah berlebih dalam

darah, hepar dapat menyimpannya dalam hepatosit dengan mengikat besi tersebut dengan

protein yang disebut apoferitin membentuk feritin. Feritin akan melepas zat besi ke dalam

sirkulasi apabila konsentrasi zat besi dalam darah menurun. Hepar memegang peran

penting juga dalam ketersediaan berbagai mineral lain dalam jumlah cukup di tubuh

(tembaga, kromium, mangan, selenium, kobal, dan lain-lain).

10. Fungsi biotransformasi dan detoksifikasi: hati mendegradasi atau mendetoksifikasi

beberapa jenis bahan kimia maupun obat-obatan, untuk selanjutnya mengekskresikan

metabolitnya ke dalam empedu.

11. Degradasi alkohol

12. Keseimbangan asam-basa.(1-2)

7

BAB II

KARSINOMA HEPATOSELULER

EPIDEMIOLOGI

Karsinoma hepatoselular (hepatocellular carcinoma = HCC) jarang didapati di dunia

barat, namun sering terjadi di daerah Sahara di Afrika serta di Asia Timur (kecuali Jepang).

Keganasan primer pada hati ini menduduki tempat keenam dari keganasan yang tersering di

dunia, dan tempat ketiga pembawa kematian-akibat-kanker dengan nisbah mortalitas terhadap

insidensnya sebesar 0,9. Di seluruh dunia, HCC menyumbang jumlah kematian lebih dari

sejuta orang setiap tahunnya. Hepar sendiri merupakan tempat yang lazim bagi metastasis

kanker yang berasal dari gastrointestinal, terutama dari daerah kolorektal.(3,8-11)

Distribusi geografis HCC di seluruh dunia sangat tidak merata (Gambar 4). Negara-

negara di Asia Tenggara (Taiwan, Korea, Thailand, Hong Kong, Singapura, Malaysia, Cina

Selatan) dan Afrika tropis menunjukkan insidens paling tinggi dengan 1020 per 100.000

populasi. Laju prevalensi juga bervariasi di antara negara-negara tersebut, dengan insidens

sebesar 150 per-100.000 populasi di Taiwan dan 28 per-100.000 populasi di Singapura.

Tingginya laju insidens serupa diperkirakan didapati di Kamboja, Vietnam, dan Myanmar,

namun dokumentasi yang tepat tidak didapatkan. Laju terendah HCC sebesar 13 per-

100.000 populasi didapatkan di negara Barat, Australia, Amerika Selatan, dan India;

sedangkan laju yang menengah didapatkan di Jepang, Timur Tengah, dan negara-negara

Mediterania. Bila didasarkan atas kelompok etnis, variasi insidens HCC tertinggi didapatkan

pada etnis Cina (16,2/100.000 pada pria dan 5/100.000 pada wanita), disusul Hispanik atau

Latin (9,8/100.000 pada pria dan 3,5/100.000 pada wanita), Afrika-Amerika (7,1/100.000

pada pria dan 2,1/100.000 pada wanita), dan etnis Jepang (5,5/100.000 pada pria dan

4,3/100.000 pada wanita).(9-10)

8

Gambar 4. Variasi regional laju insidensi HCC di dunia

Dikutip dari: Dancygier H. Clinical Hepatology Vol.2, 2010(5)

FAKTOR RISIKO

1. Sirosis hati

Sirosis hati adalah faktor risiko penting dalam proses terbentuknya HCC. Sebagian besar

HCC muncul dari sirosis yang diinduksi baik oleh hepatitis kronis viral, penyakit hati

alkoholik, steatohepatitis non-alkoholik, hemokromatosis, ataupun gangguan metabolik.

Sirosis merupakan stadium akhir dari inflamasi kronis hati akibat berbagai etiologi tadi.

Inflamasi kronis yang meliputi kerusakan, regenerasi maupun proliferasi sel ini memberi

tempat bagi mutasi maupun ketidakstabilan gen, yang pada gilirannya dapat

memunculkan HCC.(8)

2. Virus Hepatitis B (HBV)

Infeksi virus hepatitis B (HBV) merupakan faktor risiko terpenting dalam etiologi sirosis

hati dan HCC. Virus ini merupakan virus DNA sirkuler yang beralur ganda. Pada tahun

2010, disebutkan di seluruh dunia diperkirakan 300 juta orang yang terinfeksi infeksi

kronis virus ini. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa carrier HBV memiliki risiko

terjadinya HCC 5 hingga 15 kali lebih tinggi dibandingkan populasi umum. Risiko HCC

pada penderita sirosis terkait HBV lebih tinggi lagi, berkisar antara 2,2 dan 4,3 perseratus

9

orang pertahun, sedangkan pada pasien hepatitis B tanpa sirosis kurang dari 1 perseratus

orang pertahun. Sekitar 70 hingga 90% pasien HCC terkait HBV timbul setelah terjadi

sirosis. Ditemukannya DNA HBV pada genom hepatosit sel pejamu baik yang terinfeksi

maupun yang ganas, menunjukkan kemungkinan HBV menginduksi transformasi ganas

melalui insersi DNA virus tersebut ke dalam atau di dekat proto-onkogen atau gen

supresor tumor.(10-13)

3. Virus Hepatitis C (HCV)

Virus hepatitis C merupakan virus RNA beralur tunggal. Infeksi kronis HCV juga

merupakan faktor risiko utama dalam terjadinya HCC. Antibodi terhadap virus ini (anti-

HCV) dapat terdeteksi pada hingga 90% penderita HCC. Inflamasi kronis oleh sebab

infeksi HCV meningkatkan risiko HCC dengan pemicuan fibrogenesis hati yang pada

akhirnya berujung sirosis, melalui pengaktifan transforming growth factor (TGF)-, di

samping adanya kemungkinan induksi transformasi ganas pada hepatosit sendiri oleh

mutasi pada gen yang instabil dalam kondisi inflamasi kronis tersebut.(8,13-15)

4. Konsumsi alkohol secara eksesif

Risiko HCC meningkat secara bermakna pada pengkonsumsi alkohol yang melebihi 80

gram perharinya selama 10 tahun atau lebih. Efek induksi malignansi akan lebih besar

apabila peminum alkohol adalah seorang yang terinfeksi HBV atau HCV. Mekanisme

induksi belum dipahami dangan jelas, tapi diperkirakan melibatkan stres oksidatif,

metilasi DNA, menurunnya pengawasan imun serta kerentanan genetik.(8)

5. Aflatoksin

Aflatoksin (AF) merupakan hepatokarsinogen yang poten. Aflatoksin adalah metabolit

fungus (mikotoksin) yang diproduksi oleh Aspergillus flavus dan A. parasiticus. Fungi

tersebut tumbuh subur pada beberapa produk makanan dari kelompok padi-padian dan

kacang-kacangan di bawah kondisi lembab di daerah tropis dan subtropis. Ada empat

senyawa aflatoksin: B1, B2, G1 dan G2, yang terlazim dan paling toksik adalah AFB1,

10

toksisitasnya menyebabkan nekrosis hati dan proliferasi duktus biliaris. Saat ini sedang

dilakukan studi epidemiologi yang mendokumentasikan faktor risiko ini di antara

populasi yang mengkonsumsi diet yang terkontaminasi AF. Pengembangan biomarker

AF yang didasarkan deteksi metabolit aktif AFB1 juga sedang dilakukan.(8-9,14-16)

6. Faktor-faktor lain

Beberapa faktor lain yang disebut-sebut memiliki kaitan cukup erat dengan terjadinya

HCC adalah:

- Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

- Non-alcoholic steatohepatitis (NASH)

- Diabetes mellitus tipe 2 dan obesitas

Terjadinya HCC terkait hiperinsulinemia diperantarai oleh inflamasi, proliferasi sel,

inhibisi apoptosis, dan mutasi gen-gen supresor tumor

- Obesitas

- Perokok

Asap tembakau mengandung sedikitnya 55 bahan karsinogen, beberapa di antaranya

memiliki hepatokarsinogenitas

- Konsumsi kontrasepsi hormonal: estrogen diyakini memiliki efek proliferatif pada

hepatosit terutama bila dikonsumsi lama (>5 tahun)

- Beberapa penyakit herediter, seperti hemokromatosis herediter, defisiensi antitripsin-

1.(8,10,16)

PATOGENESIS

Patogenesis pasti HCC tidak diketahui. Namun jelas bahwa hepatokarsinogenesis

merupakan suatu proses bertingkat yang melibatkan interaksi antara faktor eksogen dan

faktor endogen, mekanisme karsinogen langsung (misalnya bahan kimia tertentu dan

karsinogenesis virus (HBV)) dan karsinogenik tidak langsung (misalnya nekroinflamasi

11

kronis; lihat Gambar 5). Proses nekroinflamasi kronis ditandai oleh destruksi berulang

parenkim hepar yang disertai stimulasi regenerasi dan remodelling hepar yang terus-menerus.

Bahan-bahan sitokin dan imunomodulator seperti interleukin, interferon, tumor necrosis

factor-, protease, dan faktor-faktor pertumbuhan dilepaskan dan dapat memicu timbulnya

fokus-fokus praganas dari hepatosit yang mengalami displasia yang dapat berujung pada

transformasi ganas. Patogenesis molekuler HCC tidaklah seragam. HCC adalah tumor yang

secara genetik sangat heterogen, dengan abnormalitas kromosom yang multipel walaupun

tidak semuanya terekspresi pada suatu HCC. Mutasi gen DNA, modifikasi epigenetik dari

gen supresor tumor, kerentanan genetik akibat polimorfisme genetik dalam enzim-enzim

yang memetabolisme obat, berbagai faktor pertumbuhan (seperti misalnya insulin-like growth

factors, epidermal growth factors/EGF, transforming growth factor-/TGF-) tampaknya

memiliki peran dalam patogenesis HCC.(5,17)

Gambar 5. Skema patogenesis HCC merupakan proses bertingkat

Dikutip dari: Dancygier H. Clinical Hepatology Vol.2, 2010(5)

MANIFESTASI KLINIS

HCC sering tetap tanpa gejala untuk jangka waktu yang lama. Jika diagnosis

bergantung hanya pada manifestasi klinis saja, HCC pasti akan ditemukan sudah pada

stadium lanjut. Gejala biasanya tidak khas dan biasa berkembang pada pasien dengan

12

penyakit hati kronis seiring perjalanan penyakit mereka. Pada pasien dengan sirosis hati yang

tanpa alasan yang jelas timbul asites, ensefalopati hepatik, varises perdarahan, atau demam

yang tidak diketahui sebabnya, harus dicari adanya HCC. Pada HCC yang lanjut, pasien

kerap mengeluhkan rasa tertekan dan penuh pada perut bagian atas dan adanya penurunan

berat badan. Ikterus mungkin timbul, disebabkan oleh kompresi saluran empedu atau

mungkin karena infiltrasi difus tumor ke parenkim. Jarang terjadi suatu tumor HCC ruptur ke

dalam rongga peritoneum sehingga menyebabkan perdarahan akut intraperitoneal dan

peritonitis. Pada tumor yang besar dan baik vascularisasinya baik, desau/murmur aliran darah

bisa terdengar (pada 25% kasus). Sindroma Budd-Chiari (nyeri perut, asites, hepatomegali,

ikterus) ataupun obstruksi vena kava inferior yang jarang terjadi dapat merupakan manifestasi

awal HCC.(5,17)

Kadangkala pada pasien HCC terjadi sindroma paraneoplastik, seperti hipoglikemia

(akibat konsumsi glukosa oleh tumor, sekresi insulin-like growth factor II oleh HCC dalam

waktu kurang dari 5% kasus), eritrositosis (akibat produksi eritropoietin oleh HCC),

hiperkalsemia (sekresi parathyroid hormone-related protein), diare berair/watery (karena

sekresi peptida intestinal vasoaktif dan peptida gastrointestinal lainnya) atau hipertensi arteri

(akibat produksi angiotensinogen oleh HCC).(5,17)

Angka kejadian metastasis ekstrahepatik adalah sekitar 13%.(5,17)

SKRINING DAN SURVEILANS

Ada beberapa hal yang membuat skrining dan deteksi dini HCC menjadi suatu hal

yang penting:

- bila penderita ditemukan dalam stadium dini, reseksi dapat bersifat kuratif

- HCC cenderung tumbuh lambat dan terbatas hanya di hepar

- Deteksi dini dapat dikerjakan dengan memeriksa ultrasonografi/USG abdomen dan kadar

AFP (Alpha Fetoprotein) serum.(5)

13

Alpha Fetoprotein (AFP)

AFP adalah suatu glikoprotein yang secara normal dihasilkan selama masa gestasi

janin oleh hepar janin dan yolk sac, dengan waktu paruh 6 hari. AFP merupakan penanda

HCC yang tersering dipakai.

Ada keterbatasan sensitivitas dan spesifitas AFP sebagai penanda tumor. Hanya 50-

70% pasien HCC mengalami kenaikan kadar AFP serum, dan pada pasien dengan HCC

berdiameter di bawah 5 cm hanya sepertiga yang mengalami kenaikan kadar AFP serum di

atas 200 ng/ml. Di lain pihak, kadar AFP juga sering meningkat pada pasien dengan hepatitis

C kronis yang disertai fibrosis hepar yang lanjut (walaupun tanpa HCC), dan juga pada

pasien sirosis hati dan carrier hepatitis B, trimester kedua dan ketiga kehamilan, serta pada

pasien dengan tumor yang berasal dari gonad. Pada nilai cutoff AFP serum 100 ng/ml,

dikatakan sensitivitasnya sebesar 60% dan spesifitasnya 95%. Kadar AFP serum di atas 400

ng/ml pada pasien yang tinggal di daerah dengan angka insidensi tinggi disertai gambaran

klinis dan radiologis yang sesuai HCC punya nilai diagnostik, dengan angka prediksi positif

sebesar 60-97%.(8,10,11,18)

USG Abdomen

USG abdomen dipakai secara luas untuk skrining HCC karena sifatnya yang non-

invasif dan relatif murah. Kesulitan muncul bila ada lingkungan/latar hepar yang sirotik

sehingga mempersulit deteksi tumor yang berukuran kecil. Kelemahan utama lain adalah

sifatnya yang bergantung pada kemampuan operator dan keterbatasan pada

reprodusibilitasnya. Pada USG konvensional, lesi HCC dapat hipo-, hiper-, maupun iso-

ekoik; lesi isoekoik hanya akan terdeteksi apabila dikelilingi oleh lingkaran halo di

perifernya atau pseudokapsul. Sensitivitas USG konvensional dalam deteksi HCC sebesar 35-

84%.(8,11,18)

14

Untuk menilai vaskularitas tumor maupun penentuan patensi vaskuler dapat dipakai

USG Doppler. Efek Doppler didasarkan atas prinsip bahwa cahaya yang bergerak mendekati

probe tampak lebih biru dikarenakan memiliki panjang gelombang yang lebih pendek dan

frekuensi lebih tinggi, dan sebaliknya, sinar yang menjauh akan lebih merah karena panjang

gelombangnya lebih panjang sedangkan frekuensinya rendah.(7,8)

Penggunaan contrast enhanced ultrasound (CEUS) untuk diagnostik HCC juga

semakin meningkat. Kontras yang dipakai di sini adalah suatu bahan (misalnya partikel

galaktosa, albumin, ataupun fosfolipid) yang membawa gelembung berukuran mikro (2-10

m) yang bertindak sebagai reflektor bagi gelombang ultrasonik, dengan demikian lebih

memperjelas sinyal di latarnya. Pada CEUS, HCC akan tampak sebagai penyengatan kuat

(strong enhancement) intratumor pada fase arteri diikuti bersihan/washout yang cepat dengan

gambaran tumor iso- atau hipoekoik pada fase porta dan fase lambat. Nodul regenerasi dan

displasia tidak menunjukkan penyengatan kontras pada fase awal. Penyengatan arteri yang

selektif yang tampak pada 91-96% lesi HCC mengkonfirmasi tingginya sensitivitas metoda

ini dalam identifikasi neo-angiogenesis pada HCC.(7,13)

Surveilans yang dianjurkan oleh banyak ahli adalah melakukan pemeriksaan USG dan

AFP enam bulan sekali pada kalangan yang memiliki risiko tinggi. Kelompok risiko tinggi

HCC tersebut dapat dilihat pada Gambar 6.

Gambar 6. Kelompok yang

dianjurkan untuk diperiksa

(surveilans) kadar AFP

serum dan USG abdomen

setiap enam bulan.

Dikutip dari: Dancygier H.

Clinical Hepatology Vol.2,

2010(5)

15

METODA DIAGNOSTIK PENCITRAAN

Pencitraan Radiologi Konvensional

Computed Tomography/CT Scan

Saat ini CT Scan masih menduduki tempat utama pencitraan hepar. Kebanyakan pusat

diagnostik menerapkan CT Scan sebagai modalitas pencitraan lanjutan setelah nodul hepar

terdeteksi lewat USG. CT scan hepar bisa dengan atau tanpa bahan kontras (contrast

enhanced vs. unenhanced). Indikasi pemeriksaan CT tanpa kontras meliputi untuk pasien

yang memang sudah diketahui ada keganasan namun hendak dicitra untuk kali pertama

sebagai usaha skrining adanya kalsifikasi, untuk pasien dengan sirosis sehingga nodul

regenerasi akan sangat dilemahkan (mengalami hiperatenuasi) pada citra tanpa kontras akibat

kandungan besinya yang tinggi, serta untuk pasien dengan tumor hati yang difus.

Pemeriksaan CT dengan kontras lebih sensitif untuk mendeteksi lesi fokal pada hepar. Pada

pasien sirosis, apabila didapatkan nodul solid yang menonjol dengan hipervaskularitas

disertai peningkatan intensitas sinyal pada fase T2, disertai oleh adanya invasi ke vena atau

hasil laboratorium yang menunjukkan kenaikan kadar AFP serum, pasien tersebut harus

dianggap sebagai penderita HCC, sampai terbukti sebaliknya. Jika ada rencana reseksi pada

pasien demikian, dan apabila lesinya memang khas dan sangat mencurigakan HCC, biasanya

tidak diperlukan konfirmasi dengan biopsi karena dikhawatirkan dapat mencetuskan

pertunasan (seeding) tumor di sepanjang jalur jarum biopsi dan meningkatkan kemungkinan

komplikasi pada pasien sirosis tersebut. Pada pasien non-sirosis, diagnosis HCC

dipertimbangkan bila didapatkan lesi di hepar yang tidak jelas menyerupai hemangioma atau

hiperplasia nodular fokal. Pada kondisi tidak adanya petunjuk spesifik HCC sama sekali,

barulah dapat dipertimbangkan biopsi.(19,20)

16

Magnetic Resonance Imaging/MRI

Pemeriksaan MRI mempunyai keunggulan dalam resolusi spasial yang tinggi, tingkat

radiasinya yang rendah (non-pengion), bersifat non-invasif, dengan kemampuan pencitraan 3-

dimensional. Pemeriksaan MRI abdomen dapat memberikan informasi berharga bagi deteksi

dan penentuan lesi hepar yang fokal. Pembedaan lesi metastasis dan keganasan primer dari

hemangioma dan lesi kistik didasarkan pada citra T2-weighted. Citra T2-weighted

menampilkan lemak sebagai gelap sedangkan air sebagai terang, kebalikan dari T1-weighted

yang menampilkan lemak sebagai terang dan air sebagai gelap. Selain citra T2-weighted, pola

penyengatan kontras setelah pemberian bahan kontras (kontras yang sering digunakan adalah

kontras berbasis gadolinium) juga berbeda-beda pada lesi maligna, hemangioma, kistik.

Penggunaan gabungan data dari T2-weighted dan penyengatan kontras dapat meningkatkan

sensitivitas dan spesifitas pemeriksaan MRI abdomen. Pada citra T2-weighted, HCC biasanya

tampak sebagai nodul hiperintens, sedangkan nodul regenerasi dan kebanyakan nodul

hiperplasia hipointens. Namun lesi HCC yang berdiferensiasi baik dapat pula iso- ataupun

hipointens pada T2-weighted. Fokus dengan intensitas tinggi di tengah area hipo- atau

isointens pada citra T2-weighted (nodule within a nodule sign) sangat mencurigakan suatu

HCC yang tumbuh di dalam nodul displasia.(19,20)

Tumpang tindihnya intensitas sinyal dari nodul regenerasi, nodul displasia dan HCC

pada citra T1- dan T2-weighted membuat penggunaan bahan kontras diperlukan. Gadolinium-

DTPA merupakan bahan kontras yang membuat penyengatan HCC pada citra T1-weighted.

HCC mendapatkan suplai darah terutama dari arteria hepatika, sehingga kebanyakan HCC

terlihat dengan baik pada citra fase arterial. Hal ini membuat pembedaan HCC dari nodul

regenerasi dan displasia serta fibrosis fokal yang menyengat kontras selama fase porta.(9)

Fung dkk. melaporkan sensitivitas CT dan MRI untuk deteksi HCC berturut-turut

sebesar 53,8-71% dan 53-77%, didapatkan dari berbagai penelitian.(21)

17

Pencitraan Molekuler/Kedokteran Nuklir

Sidik Positron Emission Tomography-Computed Tomography/PET-CT dan Sidik Single

Photon Emission Computed Tomography/SPECT-CT

Sidik PET, khususnya yang memakai fluorine-18-fluorodeoxy-glucose (18

F-FDG), selain

berguna dalam staging, juga untuk mengevaluasi pengobatan dan mencari tanda rekurensi

HCC, walaupun tingginya angka negatif palsu pada pemeriksaan ini membatasi penggunaan

PET-FDG. Pencitraan PET menggunakan perunut 18

F-FDG sebagaimana diketahui

menggunakan ambilan glukosa sel sebagai mekanisme dasarnya. Sel-sel yang lebih

menangkap glukosa (atau dalam kata lain memiliki tingkat metabolisme lebih tinggi) akan

menangkap perunut 18

F-FDG tersebut, dan membentuk citra PET dengan peningkatan

akumulasi 18

F-FDG yang disebut sebagai FDG-avid (sebaliknya yang tidak menangkap 18

F-

FDG dikatakan sebagai non-FDG-avid). Sel-sel hepatosit yang berdiferensiasi sendiri secara

normal menunjukkan aktivitas glukosa-6-fosfatase yang relatif lebih tinggi dibandingkan

jaringan non-hepar sekitar, sedangkan sel-sel HCC memiliki aktivitas glukosa-6-fosfatase

yang beragam. Ini menyebabkan adanya fenomena tidak adanya peningkatan akumulasi 18

F-

FDG dibandingkan dengan jaringan hepar sekitar pada sepertiga kasus HCC (yaitu pada HCC

yang berdiferensiasi baik). HCC yang FDG-avid biasanya berdiferensiasi sedang atau buruk

dan dikaitkan dengan kadar AFP yang sangat meningkat.(22-24)

Karena keterbatasan sidik PET menggunakan 18

F-FDG dalam mendeteksi HCC, para

peneliti mencari dan meneliti perunut lain yang dapat digunakan untuk keperluan tersebut.

11C-Acetate merupakan penanda dari sintesis lipid. Ternyata didapati bahwa kebanyakan sel-

sel HCC menangkap dan menggabungkan 11

C-Acetate dengan lipid, bukannya

menggabungkannya dengan asam amino atau CO2 seperti kondisi lazimnya pada proliferasi

sel. Jalur penangkapan dan akumulasi 11

C-Acetate ini diduga antara lain masuk melalui

siklus Krebs, namun diperkirakan mekanisme utamanya adalah lewat keikutsertaan substrat

tersebut dalam sintesis lipid (asam lemak bebas).(23,24)

18

Ho dan para koleganya(25)

telah meneliti penggunaan PET 18

F-FDG dan 11

C-acetate

pada 57 pasien neoplasma hepatobilier, 23 di antaranya HCC. Pada pasien HCC, sensitivitas

sidik 18

F-FDG dan 11

C-acetate berturut-turut sebesar 47% dan 87%, dengan sensitivitas

gabungan sebesar 100%. HCC yang berdiferensiasi baik cenderung 11

C-acetate-avid,

sedangkan yang berdiferensiasi buruk cenderung 18

F-FDG-avid (contoh citra ditampilkan

pada Gambar 7). Tumor hepatobilier jenis non-HCC 18

F-FDG-avid namun non-11

C-acetate-

avid. Tumor jinak bersifat non-11

C-acetate-avid kecuali hiperplasia nodular fokal yang

sedikit menangkap 11

C-acetate. Hasil penelitian mengenai sidik 18

F-FDG dan 11

C-acetate ini

dikukuhkan dengan penelitian serupa yang melibatkan lebih banyak subjek (n=121).(25)

Gambar 7. Potongan trans-aksial hepar dari 3 pasien yang memperbandingkan

PET/CT menggunakan 11

C-acetate dengan PET/CT menggunakan 18

F-FDG. Pasien di

kiri (A) mengidap HCC berdiferensiasi baik pada lobus kanan hepar menunjukkan

metabolisme 11

C-acetate yang sangat meningkat namun tak ada akumulasi 18

F-FDG.

Pasien di tengah (B) menderita HCC berdiferensiasi buruk pada lobus kanan yang

menunjukkan peningkatan sedang metabolisme 18

F-FDG dan aktivitas 11

C-acetate

yang minimal. Pasien di kanan (C) dengan HCC berdiferensiasi sedang di lobus kiri

menunjukkan ambilan kedua perunut.

Dikutip dari: Ho et al. 11

C-Acetate PET Imaging in Hepatocellular Carcinoma and

Other Liver Masses, J Nucl Med 2003; 44:213221(24)

Yamamoto dkk.(26)

meneliti penggunaan sidik PET menggunakan 11

C-Choline untuk

mendeteksi HCC, dalam perbandingannya dengan PET 18

F-FDG. Penelitian ini mendapati

bahwa PET 11

C-Choline lebih tinggi kemampuan deteksinya pada HCC berdiferensiasi

19

sedang namun tidak demikian pada HCC berdiferensiasi buruk, sedangkan kemampuan

deteksi PET 18

F-FDG berlaku sebaliknya. Mekanisme penangkapan 11

C-Choline oleh sel

tumor masih belum diketahui secara pasti, namun diduga sel-sel tumor secara aktif

menggabungkan kolin untuk membentuk fosfatidilkolin, suatu bahan membran sel, untuk

membantu pembelahan sel yang cepat. Sekali 11

C-Choline ditangkap oleh tumor, ia akan

dengan cepat difosforilasikan (membentuk 11

C-phosphorylcholine) dan terperangkap di

dalam membran sel.

Ada beberapa metoda pencitraan kedokteran nuklir lainnya yang dapat membantu

penentuan pengobatan HCC, antara lain:

- Pencitraan SPECT menggunakan Technetium-99m methoxyisobubutylisonitrile (Tc-99m

MIBI) atau dengan Technetium-99m Tetrofosmin (99m

Tc-TF) untuk mendeteksi multidrug

resistance

- Pencitraan SPECT Technetium-99m-macroaggregated albumin (99mTc-MAA) untuk

menilai adanya pirau/shunt pada area splanknik ataupun paru sebagai persiapan tindakan

pemberian radioterapi interna selektif

- Pencitraan PET menggunakan Oxygen-15 untuk mengevaluasi aliran darah hepar

- Pencitraan PET menggunakan 18F-EF5-{2-(2-nitro-1-[H]-imidazol-1-yl)-N-(2,2,3,3,3-

pentafluoropropyl)-acetamide} untuk mendeteksi hipoksia tumor

- Pencitraan SPECT menggunakan Tc-99m galactosyl-human serum albumin (Tc-99m

GSA) untuk menentukan volume hepatik fungsional.(8,17,21)

STAGING HCC

Beberapa sistem staging HCC telah diajukan dan dipakai, antara lain klasifikasi

TNM, klasifikasi menurut Okuda, BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), CLIP (Cancer of

Liver Italian Program), GRETCH (Group dEtute et de Traitement du Carcinome

20

Hepatocellulaire), CUPI (Chinese University Prognostic Index) serta JIS (Japanese

Integrated Staging). (9,13,17)

Klasifikasi menurut TNM disusun oleh The International Cooperative Study Group

on Hepatocellular Carcinoma berdasarkan evaluasi survival dari 557 pasien HCC (lihat

Tabel 1). Sistem klasifikasi CLIP, GRETCH dan CUPI masing-masing merupakan hasil

analisis multivariat berbagai faktor survival pasien HCC dalam suatu penelitian kohort.

Tabel 1. Sistem staging berdasarkan TNM

Dikutip dari: Lau WY, A Book on Hepatocellular Carcinoma, 2007

(8)

Okuda dkk. menyadari pentingnya ukuran tumor maupun fungsi hepar sebagai faktor-

faktor terpenting dalam penentuan prognosis HCC, namun penilaian mereka dalam hal

ukuran tumor masih kasar (pembedaan berdasarkan ukuran lebih besar atau kurang daripada

50% ukuran hepar), sementara pengukuran fungsi hepar hanya didasarkan pada adanya asites

serta pada kadar albumin dan bilirubin serum (Tabel 2). (9,13,17)

21

Tabel 2. Sistem staging menurut Okuda

Dikutip dari: Dancygier H. Clinical Hepatology Vol.2, 2010

(5)

Sistem JIS menggunakan skoring klasifikasi klinis Child-Turcotte-Pugh (lihat Tabel

3) bagi pengukuran fungsi hepar, dan sistem staging TNM untuk penilaian besar tumor

(seperti tergambar pada Tabel 4).

Tabel 3. Sistem Skoring Klasifikasi Klinis menurut Child-Turcotte-Pugh

Dikutip dari : http://www.livercancergenomics.com

Tabel 4. Sistem staging menurut JIS (Japanese Integrated Staging)

Dikutip dari: Lau WY, A Book on Hepatocellular Carcinoma, 2007

(8)

22

Sistem BCLC (Tabel 5) selain memakai klasifikasi Child-Turcotte-Pugh untuk

menilai fungsi hepar, juga menggunakan kriteria ukuran tumor yang lebih akurat serta

memasukkan kriteria penilaian akan adanya trombosis vena porta. Sistem terakhir ini dinilai

banyak kalangan peneliti sebagai sistem yang cukup lengkap dalam stratifikasi dan

penentuan prognosis pasien HCC. Saat ini American Association for the Study of Liver

Diseases (AASLD) dan European Association for the Study of the Liver (EASL) telah

menyepakati pemakaian sistem BCLC sebagai sistem staging bersama.(8,12,16)

Tabel 5. Sistem staging menurut BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)

Dikutip dari: Lau WY, A Book on Hepatocellular Carcinoma, 2007

(8)

23

BAB III

TERAPI KARSINOMA HEPATOSELULER

TERAPI BEDAH

Reseksi

Reseksi secara umum diterima sebagai terapi awal terpilih, namun demikian belum

ada penelitian acak terkontrol yang menunjukkan efikasinya. Penelitian semacam ini sulit

dilaksanakan karena hanya sedikit pasien yang sesuai untuk tindakan hepatektomi parsial

dikarenakan ukuran tumor yang sudah besar, adanya invasi ke vaskuler, multifokalitas,

adanya hipertensi portal, ataupun rendahnya sisa cadangan fungsi hepar. Tindakan bedah

hanya dipertimbangkan pada pasien tanpa sirosis hati atau dengan sirosis ringan (Childs A

cirrhosis), dengan tekanan vena portal normal, dan dengan kadar bilirubin normal pula. Hasil

yang baik dicapai apabila kriteria tadi ditambah dengan adanya unifokalitas, tak adanya

invasi ke vaskuler, ukuran tumor kurang daripada 5 cm, dan progresivitas penyakit yang

relatif rendah. Dengan menggunakan seluruh kriteria tersebut, diperkirakan hanya 5% pasien

HCC dengan sirosis hati yang dapat menjadi kandidat bagi reseksi bedah. Pada populasi

pasien yang lolos seleksi ketat tadi, hasil terbaik yang dilaporkan adalah angka survival 3

tahun sebesar 50%.(14)

HCC bilobi (kedua lobus terkena) biasanya digolongkan sebagai

kontraindikasi bagi reseksi, namun penelitian terakhir menyarankan bahwa pada pasien

dengan sebuah massa yang dominan di salah satu lobus dengan satu atau dua buah nodul

tumor berukuran kecil di lobus lainnya mungkin ada gunanya dikerjakan kombinasi antara

reseksi atas tumor yang dominan dan ablasi atau kemoembolisasi atas nodul(i) di lobus

kontralateralnya.(10)

Kontraindikasi absolut bagi reseksi adalah adanya metastasis jauh, trombosis vena

porta utama, atau adanya trombosis vena cava inferior. Penyebab tersering mortalitas

24

pascaoperasi adalah kegagalan hati, perdarahan, serta komplikasi sepsis, yang dapat

diperkecil kemungkinannya dengan seleksi pasien secara baik. Pengembangan teknik operasi

memungkinkan diangkatnya jaringan hepar yang mengandung nodul HCC secara selektif

dengan teknik segmentektomi, atau bahkan secara superselektif dengan subsegmentektomi

(tindakan ini dapat dikerjakan dengan panduan USG intraoperasi, yang dikenal sebagai

prosedur Makuuchi).(9,10)

Transplantasi Hati

Antusiasme pasien HCC terhadap transplantasi hati meningkat sejak pertengahan

1990-an oleh karena peningkatan survival penerimanya. Kriteria seleksi yang ketat

merupakan kunci bagi hasil tadi. Hanya pasien yang dirasa dapat bertahan pada periode

perioperatif yang dipertimbangkan untuk transplantasi. Pasien tersebut juga harus cukup kuat

menjalani pengobatan dan follow-up yang intens bagi penerima transplan. Ketergantungan

terhadap alkohol ataupun obat-obatan harus disingkirkan. Yang paling penting, calon

penerima transplan harus tidak sedang menjalani pengobatan bagi penyakit serius yang

diperkirakan secara nyata dapat memperburuk harapan hidup. Semua proses intrinsik di hepar

yang menuju ke dekompensasi atau kegagalan hati secara teoretis merupakan kontraindikasi

bagi transplantasi hepar. Secara umum segala bentuk penyakit hepar stadium akhir yang

ireversibel dan dapat ditangani dengan transplantasi hepar dianggap sebagai indikasi. Apabila

ada penyakit sistemik yang melibatkan hepar, terapi sistemiknya harus dicapai dengan

transplantasi hepar atau setidaknya efek sistemik transplantasi hepar tidak malahan

memperburuk keadaan.(8,15)

Untuk seleksi pasien HCC calon penerima transplan, secara umum digunakan kriteria

Milan, yaitu pasien dengan lesi tunggal berukuran 5 cm, atau lesi kurang dari 3 buah dan

masing-masing berukuran 3 cm. Di Eropa, Barcelona Clinic Liver Cancer Staging and

Treatment Approach telah menyusun bagan alur klasifikasi HCC beserta penatalaksanaannya,

25

Gambar 8. Alur Tatalaksana HCC menurut BCLC

Dikutip dari: Dancygier H. Clinical Hepatology Vol.2, 2010(5)

seperti tampak pada Gambar 8. Berdasarkan kriteria ini, pasien HCC dibagi menjadi stadium

sangat dini, dini, menengah, lanjut, dan terminal. Transplantasi hati diperuntukkan pasien

HCC stadium sangat dini dengan peningkatan tekanan vena porta dan stadium dini tanpa

penyulit. Pasien HCC penerima transplantasi hati sesuai algoritma ini dilaporkan memiliki

angka survival lima tahun sebesar 60-70%.(8,9,14,15,17)

TERAPI ABLASI LOKAL

Injeksi Etanol Perkutan (PEI - Percutaneous Ethanol Injection)

PEI digunakan untuk terapi HCC yang kecil dan terlokalisir. HCC berukuran kurang

dari 3 cm dan berjumlah kurang dari 3 nodul merupakan kandidat yang sesuai bagi PEI. Pada

PEI, etanol steril disuntikkan ke nodul tumor dengan panduan USG atau CT. Destruksi sel

tumor oleh alkohol absolut steril yang diinjeksikan diperkirakan dihasilkan oleh kombinasi

dari dehidrasi sel, nekrosis koagulasi, serta trombosis vaskuler yang diikuti iskemia jaringan.

26

Hasil nekrosis yang dicapai bergantung pada ukuran nodul. Nodul kecil kurang dari 3 cm

biasanya dapat dihancurkan secara total, sedangkan nodul yang lebih besar hanya parsial saja.

Tindakan PEI dapat diulang beberapa hari kemudian bila diperlukan.(15)

Komplikasi PEI yang dapat muncul adalah timbulnya nyeri abdomen yang dapat

terjadi akibat kebocoran etanol ke dalam rongga peritoneal. Kontraindikasi PEI meliputi

adanya asites yang masif, koagulopati, atau ikterus obstruksi, yang semua dapat

meningkatkan risiko perdarahan dan peritonitis bilier pasca-tindakan. Angka survival 3 tahun

bagi pasien sirosis dengan nodul tunggal HCC yang ditangani dengan PEI dilaporkan sebesar

70%.(15)

Ablasi Radiofrekuensi (RFA Radiofrequency Ablation)

Dibandingkan dengan sel-sel normal, sel-sel ganas ternyata lebih tahan terhadap

kerusakan letal akibat pembekuan, namun lebih rentan terhadap kerusakan hipertermik.

Berdasarkan sifat ini, saat ini telah dikembangkan suatu metoda ablasi dengan radiofrekuensi,

yang merupakan metoda termal lokal untuk menghancurkan tumor dengan memasukkan

suatu probe penghantar panas ke dalam tumor (dengan panduan pencitraan, laparoskopik atau

laparotomi) yang kemudian dipanaskan hingga mencapai suhu 60oC atau lebih (Gambar 9).

Pada suhu tersebut, protein intrasel akan mengalami denaturasi, membran lipid akan

meleleh, dan kematian sel akan segera terjadi. Prosedur ini terbatas penggunaannya, yakni

untuk lesi-lesi subkapsuler dan relatif jauh dari pembuluh darah yang besar (bila terlalu dekat

dengan pembuluh darah akan menyulitkan tercapainya temperatur yang cukup tinggi bagi

nekrosis komplit tumor).(27-29)

Pada saat ini telah dikembangkan dan digunakan perangkat untuk menghantarkan

panas radiofrekuensi dengan elektroda yang multipel. Alat ini (yang disebut multielectrode

arrays) menyebarkan radiofrekuensi melalui ujung-ujung kawat melengkung seperti kawat

payung, masing-masing berkanul dengan ukuran 14 hingga 16 gauge. Bentuk ini

27

memungkinkan penghantaran radiofrekuensi (yang dikonduksi oleh sejumlah kecil cairan

salin yang disalurkan lewat kanul) ke daerah yang lebih luas daripada alat dengan hanya satu

ujung. Fungsi cairan salin adalah untuk meningkatkan konduksi termal dan memperluas area

permukaan aktif elektroda agar nekrosis koagulasi dapat lebih luas (Gambar 10).(28,29)

Gambar 9 (kiri). Skema Ablasi Radio-

frekuensi (RF) di hepar. Gambar ini

menunjukkan operator memasukkan

suatu elektroda RF ke dalam tumor di

dalam hepar. Elektroda terhubung ke

generator RF. Pemanasan karena

tahanan terjadi sebagai akibat dari

agitasi ionik di sekitar elektroda

menjadi energi RF yang berosilasi

selama usaha untuk mencapai ground

(dalam gambar ini, landasan pad

sebagai ground di punggung pasien

tidak tervisualisasi).

Dikutip dari: Ellis, et al, Radiofre-

quency Ablation for Cancer, 2004(28)

Gambar 10 (kanan).

Hooked Multielectrode

Arrays Radiofrequency

Needles

Dikutip dari: Ellis, et al,

Radiofrequency Ablation

for Cancer, 2004(28)

Sebuah studi yang membandingkan RFA dengan PEI pada pasien-pasien dengan HCC

berukuran lesi hingga 4 cm menunjukkan bahwa RFA unggul dalam hal angka survival 3

tahun pasien (74% dibanding 51%). Penelitian yang lain menunjukkan manfaat RFA sama

saja dengan PEI. Secara umum, hanya sedikit saja penggunaan RFA yang mencapai nekrosis

28

lengkap tumor, tanpa perbedaan bermakna dalam morbiditas dan peningkatan ketahanan

hidup pasien.(28-33)

Kryoterapi/Kryoablasi (Cryotherapy/Cryoablation)

Kryoterapi atau juga dikenal dengan kryoablasi merupakan salah satu metoda

penggunaan sifat termal untuk mengablasi suatu tumor. Kryoterapi ditempuh dengan

menggunakan pendinginan/pembekuan yang cepat, biasanya menggunakan gas nitrogen,

penghangatan yang lambat, lalu pengulangan siklus pembekuan-penghangatan (freeze-thaw

cycles) tadi hingga mencapai titik ablasi yang ditandai oleh terbentuknya kristal es pada intra-

dan ekstrasel, penggabungan kristal es yang terbentuk (sebagai bola es), dan kerusakan

vaskuler setempat. Efek kryoterapi meliputi kerusakan vaskuler, kerusakan organela dan

dinding sel, dehidrasi sel, serta perubahan pH dan osmolaritas intrasel. Pengulangan siklus

pembekuan-penghangatan tadi akan menghasilkan kerusakan jaringan sel tumor target yang

lebih luas karena sel tumor dihadapkan pada paparan termal berulang yang merusak.

Kerusakan unsur dan dinding sel selama siklus pembekuan-penghangatan sebelumnya akan

menyebabkan meningkatnya konduktivitas termal dan berakibat pendinginan yang lebih

cepat serta pembesaran volume jaringan yang dibekukan.(8)

Indikasi kryoterapi dalam konteks HCC adalah untuk pasien dengan tumor multipel

yang bilobi yang tidak memungkinkan bagi tindakan reseksi subsegmental yang multipel.

Dalam kasus ini kryoterapi akan bertindak sebagai pendamping reseksi subsegmental,

sehingga memungkinkan destruksi fokal tumor sambil menjaga jaringan hepar yang

fungsional. Bagi pasien dengan kondisi umum yang buruk, pendekatan kryoterapi perkutan

dapat dipertimbangkan.(8)

Teknik kryoterapi intraoperatif (cryosurgery) dikerjakan pascareseksi segmental,

dengan menempatkan suatu cryoprobe dengan panduan ultrasonografi intraoperatif

(intraoperative ultrasonography/IOUS) sehingga ujung probe tadi mencapai tengah/pusat lesi

29

tumor yang dituju (Gambar 11, dengan pesawatnya pada Gambar 12). Untuk lesi yang lebih

besar dari 3 cm, dapat dipakai 2 cryoprobe atau lebih agar ablasi lebih cepat dan lebih

menyeluruh ke semua area tumor. Kemudian di bawah pemantauan menggunakan IOUS tadi,

pembekuan-penghangatan dikerjakan. Setelah tindakan selesai, hemostasis dikerjakan,

dinding abdomen ditutup setelah pemasangan dua buah drain.(8)

Gambar 11. (Atas). Cryosurgery suatu kryoterapi saat operasi

Dikutip dari: Lau WY, A Book on Hepatocellular

Carcinoma, 2007(8)

Gambar 12. (kanan). Mesin ERBE Cryo 6

(Elektromedizin, Tbingen, Jerman )

Dikutip dari: Lau WY, A Book on Hepatocellular

Carcinoma, 2007(8)

Zhou dkk. melaporkan angka survival 1, 3, dan 5 tahun pasien HCC yang ditangani

dengan kryoablasi berturut-turut sebesar 74%, 48%, dan 32%. Komplikasi pasca-tindakan

yang harus diwaspadai cukup banyak, meliputi sindroma cryoshock (merupakan sindroma

kegagalan multiorgan yang ditandai oleh koagulopati berat, disseminated intravascular

coagulation/DIC, acute adult respiratory distress syndrome (ARDS), kegagalan hati,

kegagalan hepar, hipotensi atau syok, perdarahan akibat pecahnya bola es yang meluas ke

kapsul hepar, trombositopenia, pireksia aseptik, aritmia kordis, abses subfrenik atau

30

intrahepatik, fistula bilier, dan komplikasi pulmonal berupa efusi pleura, atelektasis, kolaps

paru serta infeksi paru.(21)

Ablasi dengan Ultrasonik Intensitas Tinggi Terfokus (High Intensity Focused

Ultrasound/HIFU)

Ablasi dengan HIFU yang dikembangkan pada tahun 1990-an merupakan metoda

penanganan tumor dari luar tubuh dengan memanfaatkan sifat fisika gelombang USG dengan

mengarahkan, mempenetrasikan, serta memfokuskan energi rendah gelombang ultrasonik di

luar tubuh pada area tumor sehingga menjadikan jaringan target tumor suatu fokus nekrosis

koagulasi, tanpa merusak jaringan sekitarnya (Gambar 13). Konsep ini dapat dianalogikan

dengan memfokuskan sinar matahari dengan kaca pembesar untuk menghasilkan api.

Mekanisme utama perusakan sel tumor oleh HIFU adalah secara termal, yakni lewat

denaturasi protein oleh suhu tinggi yang dihasilkan oleh pemfokusan energi ultrasonik tadi

pada tumor (temperatur di dalam fokus tumor dinaikkan hingga melebihi 80oC). Mekanisme

lainnya adalah penghancuran jaringan oleh efek kavitasi akustik. Gelombang ultrasonik

HIFU menyebar ke dalam jaringan sebagai gelombang bertekanan. Oleh karena cairan

interseluler sekitar fokus menjadi bertekanan negatif, suatu waktu akan timbul gelembung-

gelembung udara di sana. Gelembung-gelembung udara tadi akan bertumbukan dan

kemudian menyatu menjadi gelembung yang lebih besar. Saat mencapai diameter yang

beresonansi dengan gelombang ultrasonik yang dipancarkan (sekitar 3 m pada frekuensi 1

MHz), gelembung-gelembung tadi akan sangat membesar kemudian kolaps dengan cepat

pula. Inilah yang disebut dengan kavitasi inersi akustik. Suhu yang amat tinggi dan

pergeseran tekanan yang terjadi diteruskan ke sekitar gelembung yang kolaps tadi, berakibat

kerusakan lokal akibat mekanik dan termal yang terlokalisir. Secara histologis akan jaringan

tumor akan tampak mengalami nekrosis koagulasi, dan akan didapatkan lubang-lubang

transparan pada lokasi gelembung terjadi. Ablasi menggunakan HIFU dewasa ini membawa

31

hasil yang cukup menggembirakan, khususnya untuk penanganan tumor hati, uterus, ginjal,

payudara dan pankreas. Di dunia barat, ablasi menggunakan HIFU masih pada tahap clinical

trial. Li Chuan-Xing dkk. pada tahun 2003 meneliti manfaat klinis ablasi dengan HIFU pada

tumor hati primer dan metastasis, menyatakan bahwa HIFU dapat menjadi pilihan terapi yang

cukup aman dan efektif untuk kanker hati. Lebih lanjut, Feng Wu dkk. (2005) menyatakan

bahwa kombinasi ablasi dengan HIFU dan TACE merupakan pendekatan terapi yang cukup

menjanjikan.(27,33,34)

Gambar 13. Skema HIFU

(High Intensity

Focused

Ultrasound)

Dikutip dari:

Adam and

Mueller,

Interventional of

Radiological

Treatment of Liver

Tumour, 2008(27)

Kemoembolisasi Transarterial (=Transarterial Chemoembolization/TACE)

HCC adalah suatu tumor yang kaya vaskularisasi, terutama dari arteria hepatika yang

mengalirkan sekitar 80-90% suplai darah HCC (sisanya oleh vena porta). Sebaliknya

parenkim hati non-tumor mendapatkan mayoritas suplai darah dari vena porta. Berdasarkan

pemahaman ini, dikembangkan terapi TACE yang menggunakan kateterisasi selektif arteria

hepatika untuk memasukkan kemoterapi regional, kemudian mengembolisasi arteria yang

memberi suplai darah bagi tumor (tumor-feeding artery) (lihat Gambar 13). Pemberian

kemoterapi secara selektif ini bertujuan untuk meningkatkan konsentrasi bahan kemoterapi

pada tumor dan untuk mengurangi paparan sistemik. Kemoterapi (yang sering digunakan

adalah preparat cisplatin, doxorubicin, mitomycin C, atau kombinasi dari bahan-bahan ini)

32

mula-mula disuntikkan, seringkali dalam bentuk campuran dengan lipiodol, suatu senyawa

minyak yang cenderung terakumulasi di dalam jaringan tumor HCC. Akumulasi ini

kemungkinan akibat peningkatan permeabilitas pada pembuluh darah dan retensi akibat

terganggunya aliran limfatik. Tindakan tadi disusul dengan embolisasi feeding artery

menggunakan satu atau beberapa bahan embolik (lipiodol selain sebagai bahan pembawa

obat, juga merupakan bahan embolik; bahan lain meliputi alkohol polivinil, gelfoam, serta

butiran pelepas-obat/drug-eluting beads seperti DC/LC Beads, Hepasphere/Quadrisphere,

microsphere) (Gambar 14).(27,35)

Gambar 14. Suplai vaskuler HCC. Angiogram sesaat sebelum TACE (A) yang dibuat melalui suatu

mikrokateter selektif yang ditempatkan pada satu cabang dari arteria hepatika dekstra (ujung panah

hitam) menunjukkan adanya kondisi disorganisasi pada arteriola hepatika yang menyuplai tumor

(ujung panah putih). Citra pasca-TACE (B) menunjukkan pooling atau konsentrasi dari senyawa

campuran lipiodolkemoterapi di dalam vascular bed yang abnormal dari tumor (ujung panah)

Dikutip dari: McMasters and Vauthey, Hepatocellular Carcinoma - Targeted Therapy and

Multidisciplinary Care, 2011(13)

Untuk kemoembolisasi yang aman, suplai darah bagi jaringan hati non-tumor dari

vena porta haruslah adekuat. Karena itu, adanya trombosis cabang utama vena porta

merupakan kontraindikasi. Kontraindikasi lain meliputi metastasis ekstrahepatik, tumor hati

yang besar (>50% ukuran hepar), sirosis hati yang lanjut, dan kondisi umum yang buruk

(skor Child-Pugh 8, kadar bilirubin serum >50 mol/L). Keluhan pasien yang mengikuti

33

tindakan embolisasi meliputi sindroma yang terdiri atas nyeri abdomen, demam, keluhan

yang menyerupai flu, kelemahan umum, ataupun mual, yang biasanya membaik spontan

dalam 2 4 hari, walaupun pada beberapa pasien dapat berlanjut menjadi abses hati.

Komplikasi meliputi komplikasi pada tempat injeksi (

34

Kouroumalis dkk. menunjukkan perbaikan survival pada pasien yang diberi terapi

ocreotide secara subkutan, namun studi lainnya oleh Becker dkk. menunjukkan tidak ada

peningkatan survival pada pemberian ocreotide aksi lama (lanreotide).(39,40)

4. Terapi dengan thalidomide (sebagai terapi tunggal atau kombinasi dengan epirubicin

atau interferon)

Thalidomide yang awalnya dikembangkan pada tahun 1960-an sebagai sedatif, baru-

baru ini dievaluasi ulang perannya untuk obat antikanker. Penggunaannya pada pasien

HCC lanjut terutama berdasarkan efek anti-angiogeniknya. Studi fase II telah dibuat

untuk mengukur kemangkusan thalidomide sebagai terapi tunggal atau dalam kombinasi

dengan epirubicin atau dengan interferon menunjukkan aktivitas yang terbatas pada

pengobatan HCC.(36,42,43)

5. Terapi interferon

Interferon yang biasa dipakai untuk terapi hepatitis viral telah dicobakan untuk

pengobatan HCC. Mekanisme terapinya ada beberapa, meliputi efek langsung antivirus,

efek imunomodulasi, serta efek antiproliferasi langsung maupun tak langsung.Beberapa

studi awal menunjukkan pemberian interferon dosis tinggi meningkatkan angka survival,

namun ada toksisitas karena obat pada penerimanya. Penelitian lain menunjukkan bahwa

pemberian interferon dosis rendah tidak menunjukkan efek perbaikan yang

bermakna.(44,45)

6. Molecularly targeted therapy

Erlotinib yang merupakan inhibitor tirosin-kinase yang bekerja pada reseptor EGF

(epidermal growth factor), menunjukkan kemangkusan sebagai pengobatan HCC lanjut.

Sunitinib adalah inhibitor tirosin-kinase multitarget dengan kemampuan antiangiogenesis

pula. Sebuah studi fase II memperlihatkan pemberian sunitinib pada pasien HCC yang

35

inoperabel memberikan hasil survival keseluruhan sebesar 9,8 bulan.(46)

Sorafenib

adalah inhibitor multi-kinase oral yang menghambat proliferasi sel tumor dengan

membidik jalur sinyal intrasel pada tingkat Raf-1 dan B-raf serin-treonin-kinase dan juga

menghasilkan efek anti-angiogenik dengan membidik reseptor EGF (endothelial growth

factor) 1, 2, dan 3 serta reseptor platelet derived growth factor dari tirosin-kinase beta.

Obat ini cukup mahal, namun manfaat klinisnya masih sangat terbatas.(47-49)

TERAPI RADIASI

Terapi Radiasi Eksterna

Dalam sejarahnya, radioterapi memiliki peran yang terbatas dalam penanganan

keganasan pada hati, disebabkan toleransi hepar terhadap radiasi. Risiko munculnya

gangguan hati yang diinduksi oleh radiasi (RILD=radiation-induced liver disease)

membatasi dosis radiasi eksterna terhadap seluruh jaringan hati hanya sebesar 30-35 Gy yang

diberikan dalam fraksi-fraksi berdosis 2 Gy, suatu dosis yang jauh di bawah dosis yang

dibutuhkan untuk eradikasi tumor solid. Pengembangan 3-DCRT (three dimensional

conformal radiotherapy) maupun targeting therapies memungkinkan pemberian dosis radiasi

yang lebih tinggi ke daerah tumor sambil meminimalkan paparan ke jaringan hati sekitar.(12)

RILD dapat timbul pada 5-10% pasien yang menerima radiasi 30-32 Gy pada seluruh

liver menggunakan fraksinasi konvensional, biasa muncul 2 hingga 4 bulan setelah iradiasi

dan ditandai oleh hepatomegali anikterik, asites, serta meningkatnya enzim-enzim hepar

terutama fosfatase alkali, dengan sedikit atau tanpa peningkatan bilirubin (kesemuanya

muncul pada saat tidak adanya progresivitas tumor). Patologi yang mendasari adalah

terjadinya oklusi vena-vena kecil yang pada selanjutnya dapat disertai atrofi hepatosit dan

36

fibrosis hati. Tampilan klinis RILD berkisar dari yang ringan dan reversibel hingga kegagalan

hati yang progresif yang berujung kematian.(12)

Saat ini untuk memberikan terapi radiasi eksterna bagi pasien HCC yang inoperabel,

dikembangkan beberapa teknik,(12)

antara lain:

- Three dimensional conformal radiotherapy (3-D-CRT)

- Intensity-modulated radiotherapy (IMRT)

- Stereotactic body radiotherapy (SBRT)

- Proton beam dan heavy ion therapy

Terapi Radiasi Interna menggunakan selective internal radiotherapy (SIRT) dengan

radioisotop

Suatu usaha lain untuk mengantarkan radiasi fokal ke jaringan HCC adalah radiasi

interna dengan memakai isotop radioaktif. Terapi yang sudah digunakan adalah

menggunakan yttrium-90 (90

Y) yang tertanam di dalam resin/gelas microsphere, lipiodol

yang dilabel dengan iodine-131 (131

I), dan 4-hexadecyl-1,2,9,9-tetramethyl-4,7-diaza-1,10-

decanethiol/lipiodol berlabel 188

Re (188

Re-HDD/lipiodol), diberikan secara selektif ke tumor

melalui arteria hepatika yang merupakan pembuluh darah utama penyuplai tumor HCC.

Jaringan hepar normal sendiri mendapatkan suplai utama dari vena porta. Dengan demikian,

pemberian bahan-bahan radionuklida melalui arteria hepatika akan memberikan distribusi

dosis radiasi yang tinggi pada tumor dan sangat sedikit saja yang memapar parenkim hepar

normal sekitar. Dibandingkan dengan radioterapi eksternal, SIRT memungkinkan pemberian

dosis yang jauh lebih tinggi ke jaringan tumor (100-150 Gy) tanpa toksisitas bagi hepar yang

bermakna.(6,12,50,51)

37

Terapi SIRT dengan metoda TART (transarterial radionuclide therapy) lain yang

jarang dipakai untuk terapi HCC adalah dengan memakai Phosphorus-32 (32

P) glass

microsphere dan Milican/holmium-166 microspheres (HoMS).(7)

Kedua terapi ini tidak

dipaparkan dalam tulisan ini.

SIRT dengan 90

Ytrium microsphere

Radioterapi internal menggunakan 90

Ytrium telah digunakan sejak 1960-an. 90

Y

adalah suatu beta emitter murni dengan waktu paruh 64,2 jam, menghasilkan unsur stabil

zirconium-90. Kemampuan penetrasi emisi partikel betanya ke dalam jaringan adalah sejauh

2,5-11 mm. 90

Ytrium ini diberikan dalam ikatan dengan suatu mikro- atau nanopartikel yang

disebut microsphere dari bahan gelas/kaca ataupun resin. Therasphere

(MDS Nordion,

Ottawa, Canada) adalah microsphere berbahan kaca mikro yang tak teruraikan dalam tubuh

dengan diameter antara 20 dan 30 m, dan telah mendapat persetujuan dari FDA pada tahun

1999 untuk terapi pasien HCC dengan trombosis vena porta. SIR-Spheres (Sirtex Medical,

Lane Cove, Australia) merupakan microsphere yang terbuat dari resin yang teruraikan dalam

tubuh. Dibandingkan dengan Therasphere, ia memiliki diameter yang sedikit lebih besar

(yaitu antara 20 dan 60 m) dan gravitasi spesifik per-microsphere yang lebih rendah. Pada

tahun 2002 SIR-Spheres

disetujui oleh FDA untuk diberikan pada pasien dengan metastasis

kanker kolorektal di hepar.(7,12,50,52)

Persiapan Tindakan Pemberian 90

Y-microsphere

Sebelum pemberian terapi 90

Y-microsphere, wajib dikerjakan sidik praterapi dengan

SPECT 99m

Tc-macroaggregate-albumin (99m

Tc-MAA) intra-arteri hepatik untuk memeriksa

adanya pirau hepar-paru potensial dan untuk menyingkirkan reflux aliran darah ke usus besar,

lambung, atau pankreas. Semua ini perlu untuk mencegah komplikasi-komplikasi yang dapat

38

dihindari seperti pnemonitis radiasi, ulserasi usus/gaster, pankreatitis akut. Untuk profilaksi

komplikasi tadi, kadangkala dilakukan embolisasi profilaksis pembuluh darah kolateral saat

sidik dikerjakan agar saat pemberian terapi SIRT nanti kemungkinan deposisi radioaktif ke

tempat-tempat yang tidak diharapkan dapat dikurangi.(53)

Persiapan dan evaluasi pra-terapi lain yang harus dikerjakan adalah pemeriksaan

laboratorium darah (kadar enzim-enzim hati, kolinesterase, hitung darah, koagulasi serta

kadar kreatinin sebaiknya diperiksa dalam kurun waktu 2 minggu sebelum terapi), serta

pemeriksaan angiografi pembuluh darah mesenterika dengan high-speed multi slice CT

(angio-CT), yang bertujuan:

(1) untuk menilai akses arteria hepatik, yaitu adanya variasi anatomi (seperti arteria hepatika

dekstra yang dipercabangkan dari arteria mesenterika superior)

(2) untuk menilai adanya trombosis vena porta yang dapat tampak selama fase venosa, dan

ada tidaknya malformasi arteriovenosa ataupun pembuluh aberans yang dapat

menyebabkan aliran sistemik senyawa radioaktif ke dalam sirkulasi sistemik

(3) penempatan koil untuk jalur terapi.(53)

Pasien harus diberi informasi lisan maupun tertulis mengenai prosedur tindakan.

Pasien harus diberitahu bahwa terapi ini bukanlah untuk kuratif, melainkan terapi paliatif

yang ditujukan ke lesi tumor di hepar mereka. Efek samping potensial maupun nasihat untuk

mengurangi bahaya paparan ke anggota keluarga atau lingkungan pasien harus disampaikan.

Akhirnya, informed consent tertulis harus dimintakan dari pasien.(53)

Kontraindikasi terapi SIRT 90

Ytrium microsphere meliputi:

a. Kontraindikasi umum pemberian terapi radioaktif intraarterial (termasuk terapi dengan

131I) yang terdiri atas:

39

- kontraindikasi absolut: kehamilan, menyusui, perkiraan harapan hidup kurang dari 1

bulan

- kontraindikasi relatif: skor Child-Pugh di atas 7, banyak metastasis ekstrahepatik,

gangguan ginjal yang berat (klirens kreatinin 70% dari volume hepar, atau adanya nodul

tumor yang multipel

- AST atau ALT > 5 kali nilai rujukan

- bilirubin yang lebih tinggi dari nilai rujukan

- volume tumor > 50% volume hepar dengan kadar albumin < 3 g/dl

40

- pasien yang dalam terapi antiangiogenesis dapat berpengaruh pada kualitas

pembuluh darah dan dapat memicu komplikasi selama angiografi.(53)

2. Kontraindikasi untuk pemberian SIR-spheres:

- penderita dengan hasil laboratorium fungsi ekskresi hati yang abnormal (> 5 kali

nilai rujukan)

- adanya asites atau tanda klinis kegagalan fungsi hati

- adanya abnormalitas anatomi pembuluh darah yang diperkirakan dapat

mengakibatkan aliran balik/reflux aliran darah dari arteria hepatika ke lambung,

pankreas atau usus besar (dari angiogram praterapi)

- laju/fraksi pirau hepar-paru (LSF=Lung shunt fraction) lebih dari 20% yang

dihitung berdasarkan sidik praterapi SPECT/CT 99mTc-MAA intraarteria

hepatika. Fraksi ini dapat dihitung dengan rumus berikut:

- metastasis ekstrahepatik yang luas

- kontraindikasi relatif meliputi riwayat radiasi eksterna atas sebagian besar dari

volume total hepar

- penderita dengan riwayat pemberian capecitabine di dalam kurun 2 bulan sebelum

injeksi, atau yang direncanakan akan diberi capecitabine kapan pun setelah terapi

dengan SIR-spheres

- trombosis vena porta utama.

Catatan khusus:

- Pemberian SIR-spheres yang kurang hati-hati sehingga masuk ke saluran

gastrointestinal atau ke pankreas akan menyebabkan nyeri abdomen akut,

41

pankreatitis akut atau ulkus peptikum, sedangkan bila masuk ke kandung empedu

dapat menyebabkan kolesistitis

- pemberian dosis radiasi yang tinggi dan/atau adanya pirau ke paru yang berat dapat

berakibat pnemonitis radiasi

- radiasi yang eksesif terhadap parenkima hepar normal dapat menyebabkan hepatitis

radiasi

- pasien yang dalam terapi antiangiogenesis dapat berpengaruh pada kualitas

pembuluh darah dan dapat memicu komplikasi selama angiografi.(53)

Dosimetri Terapi 90

Y-microsphere

Tidak seperti terapi SIRT dengan Lipiodol yang memakai dosis tetap, terapi dengan

microsphere didasarkan pada dosimetri saat perencanaan terapi. Ada beberapa metoda

perhitungan dosimetri yang diusulkan oleh para peneliti.

- Metoda dosimetri pertama dibuat berdasarkan atas data empirik menyangkut ukuran

tumor, yaitu pemberian dosis dengan aktivitas yang diusulkan sebesar 2 GBq untuk tumor

< 25% dari volume hepar total; 2,5 GBq untuk tumor berukuran antara 25% dan 50% dari

volume hepar, dan 3 GBq untuk tumor yang melebihi ukuran 50% dari volume hepar.

- Metoda kedua yang diusulkan untuk terapi SIR-spheres, memasukkan unsur luas

permukaan tubuh (body surface area/BSA) dalam meter-persegi, dengan formula sebagai

berikut:

dengan perhitungan BSA(m2) = 0,20247 x tinggi badan(m)

0,725 x berat badan(kg)

0,425.

- Metoda dosimetri yang lainnya meliputi MIRD (Medical Internal Radiation Dose) yang

terdiri atas 2 macam dosimetri, yakni makrodosimetri non-kompartemen yang diusulkan

42

oleh Salem dkk. untuk pemberian Therasphere, dan makrodosimetri kompartemen yang

diusulkan oleh Gulec dkk. yang dapat diterapkan untuk kedua jenis sphere.

Makrodosimetri kompartemen memasukkan perhitungan dengan akurasi variabel, yaitu

dengan menghitung volume hepar dan tumor, rasio tumor dan jaringan hepar normal, serta

persentase radioaktivitas yang diperkirakan akan masuk ke paru-paru. Kedua model

dosimetri ini didasarkan pada dosis untuk keseluruhan hepar. Jika terapi hendak ditujukan

untuk lobus tertentu, dosimetri harus dihitung lagi dengan asumsi volume seluruh hati

"dikoreksi" dengan volume proporsional lobus target yang diterapi. Dosis yang diberikan

juga harus disesuaikan/dikurangi lagi berdasarkan fraksi pirau paru/LSF (lihat rumus di

atas). Untuk SIR-spheres, dosis pemberian tidak dikurangi bila LSF kurang dari 10%,

dikurangi 20%-nya bila LSF sebesar 10-15%, dikurangi 40%-nya bila LSF sebesar 15-

20%, dan dikontraindikasikan untuk LSF di atas 20%. Untuk Therasphere

, biasa dipakai

batas dosis serap empiris ke paru sebesar 25-30 Gy, namun batas ini dapat diturunkan

apabila ada penurunan fungsi paru, misalnya pada pasien dengan PPOK atau pada pasien

yang pernah menjalani reseksi paru.(53)

Dengan pengandaian distribusi radioaktivitas yang homogen di hepar, jaringan tumor,

dan paru (bila ada pirau), berdasarkan makrodosimetri kompartemen yang sedikit

disederhanakan, perhitungannya berdasarkan rumus berikut:

dengan fraksi ambilan (FU=fractional uptake) hepar dihitung seperti berikut:

43

Dosis yang diinjeksikan haruslah memperhitungkan dosis yang tersisa di vial, yakni

kira-kira 5% keseluruhan dosis pada Therasphere, sedangkan pada SIR-sphere

tergantung sediaan yang dipakai. TLR pada rumus di atas adalah rasio tumor dibagi

jaringan hepar, yang hanya dapat ditentukan dengan akurat menggunakan koreksi atenuasi

sidik SPECT. Jika hal ini tidak dimungkinkan, dosimetri yang memperhitungkan dosis

serap hepar dapat ditempuh menggunakan rumus di atas dengan memasukkan 0 (nol)

sebagai massa tumor (= model MIRD non-kompartemen). Jikalau pemberian selektif pada

lobus atau segmen hendak dikerjakan, maka kedua rumus di atas dapat dipakai dengan

mengganti massa hepar dengan massa lobus atau massa segmen.

Maka perhitungan fraksi radioaktivitas yang diberikan ke jaringan tumor adalah:

Dosis yang diberikan untuk tumor dapat dihitung sebagai berikut:

Massa tumor ataupun massa hepar harus dihitung dari penentuan volume pada citra

CT tumor dan hepar. Berat jenis kedua jaringan adalah sedikit lebih tinggi dari 1 g/cm3,

namun massa keduanya dapat dianggap setara dengan volumenya dalam akurasi

perhitungan dosimetri ini. Dosis di atas, baik untuk jaringan tumor maupun hepar, sudah

memperhitungkan peluruhan dari 90

Y dalam kompartemen penyerapan.(53)

Pemberian 90

Y-microsphere

Pemberian 90Y-microsphere haruslah dikerjakan oleh staf medis terlatih dan didukung

oleh staf fisika medis dan perawat. Setelah langkah-langkah penting persiapan meliputi

angiografi viseral, penilaian pirau paru dan gastrointestinal dengan sidik 99m

Tc-MAA (bila

44

perlu disertai embolisasi profilaksi pembuluh kolateral), serta perencanaan terapi, dan

setelah pasien dinyatakan layak untuk terapi, 90

Y-microsphere dapat diberikan di

departemen radiologi intervensi. Injeksi ke pembuluh utama arteria hepatika dihindari

karena membuat radiasi tersebar ke kedua lobus hepar. Jika lesi terbatas pada satu lobus,

kateter dapat secara selektif dimasukkan ke arteria hepatika cabang kanan atau kiri sesuai

lobus tempat tumor, dengan demikian menghindari terpaparnya lobus kontralateral. Pada

kasus-kasus tertentu, terapi yang hiperselektif (misalnya ke satu segmen tertentu) dapat

diberikan. Apabila ujung kateter telah mencapai tempat yang dikehendaki, penyuntikan

harus dikerjakan dengan hati-hati tanpa tekanan paksa, untuk menghindari aliran balik.(53)

SIRT dengan 131

I-Lipiodol

131I adalah radionuklida yang memancarkan partikel beta (dengan energi maksimum

sebesar 0,61 MeV, sedangkan rata-ratanya 0,192 MeV) dan foton gamma (energi sebesar 364

keV) dengan waktu paruh fisik 8,04 hari. Penetrasi maksimum partikel beta 131

I di jaringan

lunak adalah 2,4 mm, dengan rerata 0,9 mm. Lipiodol adalah suatu minyak yang secara alami

terdapat pada benih opium/candu, merupakan asam lemak etil ester yang kaya akan iodin.

Kandungan 127

I-nya yang stabil lalu diganti dengan 131

I melalui reaksi pertukaran yang

sederhana. Lipiocis adalah nama dagang preparat

131I-Lipiodol, diproduksi oleh IBA di

Brussels, Belgia. Seperti 90

Y-microsphere, 131

I-Lipiodol diberikan secara sangat selektif

melalui kateter arterial via arteria hepatika ke feeding artery jaringan tumor. Sejumlah 131

I-

Lipiodol akan berpindah menuju lingkungan mikro dari tumor HCC melalui permeabilitas

pembuluh yang meningkat. Bersihan (wash out) senyawa radioaktif ini akan berjalan lambat

karena kurangnya pembuluh limfatik dan sel Kupfer, maupun karena proses endositosis oleh

sel tumor. Pada 24 jam pasca-pemberiannya, 75-90% aktivitas dari dosis yang diberikan akan

45

terperangkap di hepar. Sejumlah fraksi senyawa radioaktif tersebut akan terdistribusi ke

dalam jaringan hepar normal.(53)

Indikasi 131

I-Lipiodol

131I-Lipiodol diindikasikan untuk:

- terapi paliatif bagi pasien yang secara histologi terbukti sebagai HCC dan secara medis

inoperabel

- terapi ajuvan setelah reseksi HCC

- terapi neo-ajuvan HCC sebelum reseksi atau transplantasi hepar. (53)

Kontraindikasi 131

I-Lipiodol:

1. Kontraindikasi umum (lihat kontraindikasi umum pada pemberian SIRT di atas)

2. Kontraindikasi spesifik:

- Secara klinis didapati adanya kegagalan fungsi hepar, seperti adanya ensefalopati

hepatis atau asites masif

- Kelas Child-Pugh di atas B7 pada kasus yang direncanakan akan diberi terapi

menyangkut seluruh hepar atau salah satu lobus hepar.

Catatan khusus:

- 131I-Lipiodol tidak dikontraindikasikan pada kasus HCC dengan trombosis vena porta

parsial ataupun total, walaupun hasil terapi kurang menguntungkan

- Ambilan dalam jumlah kecil pada paru-paru (akibat pirau), tiroid dan traktus

gastrointestinal (akibat terdapatnya iodin bebas) sering dijumpai dan biasanya bukan

merupakan masalah yang khusus

- Karena ada emisi gamma, maka risiko medis dan proteksi radiasi yang berhubungan

dengan perawatan isolasi harus dipikirkan. (53)

46

Persiapan Pasien

Secara umum persiapan pasien pada pemberian terapi 131

I-Lipiodol adalah sama

dengan pada pemberian 90

Y-microsphere, dengan penekanan khusus pada informed consent

kepada pasien dan keluarga untuk sedapat-dapatnya menghindarkan paparan radiasi ataupun

kontaminasi ke lingkungan terdekat pasien. Instruksi tertulis berkenaan hal ini sebaiknya

diberikan.(53)

Pemberian 131

I-Lipiodol:

Tidak seperti 90

Y-microsphere, 131

I-Lipiodol tidak memerlukan perencanaan terapi

berkenaan dengan dosimetri, namun dosis dapat disesuaikan. Estimasi dosis serap lipiodol

pada beberapa jaringan dapat dilihat pada Tabel 6.

Tabel 6. Estimasi Dosis Serap Terapi 131

I-Lipiodol Intra-arteria Hepatika

a) Sumber: Lipiocis et hepatocarcinome monograph oleh CIS Biomedical

b) Values adapted from Monsieurs MA, et al. Patient dosimetry for 131

I-lipiodol therapy.

Eur J Nucl Med Mol Im (2003) 30:554-561

Dikutip dari: EANM Procedure Guideline for the Treatment of Liver Cancer

and Liver Metastases with Intra-arterial Radioactive Compounds.

Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011 Jul;38(7):1393-406

131

I-Lipiodol diberikan dalam bentuk larutan untuk digunakan pada suhu ruangan.

Lipiodol berbentuk minyak kental sehingga dapat menimbulkan tahanan yang besar saat

pencampuran di syringe dan saat injeksi via kateter. Untuk memperbesar volume total injeksi,

radiofarmaka dapat diencerkan lagi dengan 2-10 cc Lipiodol yang tak dilabel.

47

Preparasi 131

I-Lipiodol haruslah dilakukan di suatu ruangan yang berventilasi baik

untuk menghindari inhalasi uap radioiodin. Kehati-hatian harus dijaga dalam menggunakan

jarum Luerlock dan tutup keran saluran dari bahan yang tidak larut dalam Lipiodol.

Terapi dimasukkan melalui arteria hepatika yang dicapai dengan memasukkan kateter,

dapat melalui suatu jalur (port) yang sudah dipasang sebelumnya, atau lebih disukai secara

langsung lewat trans-femoralis. Kateterisasi arteria hepatika trans-femoralis harus dikerjakan

oleh seorang radiolog intervensi di bawah panduan sinar-X. Dosis tetap 131

I-Lipiodol sebesar

2,22 GBq (=60 mCi) diinjeksikan perlahan melalui kateter arteria hepatika, menghantarkan

dosis rata-rata sebesar kira-kira 50 Gy. Dosis tadi dapat dimodifikasi/disesuaikan dengan

alasan medis seperti ukuran tumor, berdasarkan kalkulasi dosimetri atau peraturan atau

konsensus setempat.

Pada pasien HCC dengan anatomi arteria hepatika yang normal, 131

I-Lipiodol biasa

diberikan dengan penempatan kateter pada arteria hepatika distal dari asalnya di arteria

gastroduodenalis. Pada kasus dengan variasi anatomi, beberapa prosedur pemberian secara

terpisah pada arteria hepatika kanan dan kiri mungkin harus dikerjakan. Untuk pemberian

super- atau hiperselektif, kateter ditempatkan pada cabang arteria hepatika yang lebih distal

lagi. Untuk beberapa kasus, pemberian radiofarmaka dilakukan dengan injeksi perlahan

secara intra-arterial di bawah pengawasan fluoroskopi untuk mengontrol agar aliran lambat

gelembung-gelembung lipiodol tetap pada jalurnya.

Aliran arterio-venosa yang cukup besar bukanlah hal yang wajar dan harus dianggap

sebagai alasan menghentikan tindakan dan mempertimbangkan modalitas terapi lain. Pada

kasus aliran arterio-venosa yang kecil, prosedur dapat diteruskan berdasarkan penilaian dan

teknik prosedur ahli.

48

Terapi 131

I-Lipiodol dapat diulangi 2, 5, 8 dan 12 bulan setelah injeksi pertama,

bergantung pada kondisi pasien, efek samping setelah terapi sebelumnya (khususnya

timbulnya gejala gangguan respirasi), respons tumor dan dosimetri.(53)

SIRT dengan 188

Re-HDD/Lipiodol

188

Rhenium adalah radioisotop pemancar partikel beta dengan waktu paruh pendek

(16,9 jam) dan energi maksimum tinggi (2,12 MeV) yang efektif untuk terapi antitumor.

Penetrasi rata-ratanya sedalam 2,6 mm, dengan jangkauan maksimum 10,1 mm. Melebihi

jarak ini, partikel beta akan sangat lemah, sehingga membatasi terjadinya jejas pada jaringan

atau organ yang berdekatan dan memungkinkan terapi rawat jalan tanpa perlu proteksi radiasi

tambahan atau perhatian ekstra lain. 188

Re juga memancarkan 155keV emisi- (15%

emisinya), yang hampir sama dengan energi pada 99m

Tc sehingga memungkinkan sidik pra-

dan pascaterapi menggunakan kamera gamma untuk penentuan biodistribusi dan dosimetri.

Kelebihan utama dari 188

Re adalah dapat dibuat lewat generator yang memiliki shelf-life

beberapa bulan, berbeda dengan perangkat radionuklida lainnya yang memiliki shelf life

hanya beberapa hari. Ketersediaan 188

Re dalam bentuk generator membuat penyimpanan,

transportasi, elusi, serta penggunaannya sangat hemat biaya dan menguntungkan, terutama

bagi daerah yang jauh dan negara-negara berkembang. Penggunaan generator tadi juga

membuat keberadaan 188

Re terjamin dan dapat disesuaikan kebutuhan.(54)

Banyaknya 188

Re-HDD/lipiodol yang diberikan untuk terapi HCC tergantung pada

dosis serap radiasi pada organ-organ penting, yang diukur setelah pemberian suatu dosis

radiokonjugat tadi secara transarterial. Organ yang dimaksud adalah sumsum tulang, paru-

paru, serta jaringan hepar normal, dan batas dosis untuk organ-organ tadi berturut-turut

sebesar 1,5 Gy, 12 Gy dan 30 Gy. Dosis perintis radiokonjugat sebesar 185 MBq disuntikkan,

49

kemudian sidik seluruh tubuh dilakukan untuk menghitung dosis serap radiasi organ-organ

penting di atas. Dosis pemberian lalu dihitung berdasarkan dosis serap tadi dan diberikan

pada hari yang sama.(55)

Gambar 15. Beberapa citra dari pasien pria berusia 69 tahun dengan dua buah nodul HCC pada kedua lobi hepar. Kedua lesi tampak terablasi secara komplit setelah dua kali pemberian

188Re-HDD lipiodol dengan

interval 3 bulan. Tiga tahun pascaterapi terakhir, pasien masih bertahan hidup dan aktif, dengan kadar AFP serum dan CT follow-up menunjukkan tidak adanya rekurensi massa tumor. (a) Citra praterapi menunjukkan dua nodul (arah panah), masing-masing pada segmen IV dan VIII (b) Angiogram menunjukkan vaskularitas yang meningkat pada kedua lesi (arah panah) (c) Sidik seluruh tubuh

188Re menunjukkan akumulasi radioaktivitas

pada tumor (arah panah), dengan visualisasi yang samar pada paru, sedangkan pada tiroid, saluran gastrointestinal maupun tempat lain tidak menunjukkan adanya ambilan (d) CT scan ulang yang diambil 3 bulan setelah terapi dosis kedua menunjukkan hilangnya kedua nodul (arah panah). Daerah radioopak pada segmen IV yang tampak sebagai massa HCC yang mengikat kontras pada citra fase arteri, sebenarnya merupakan sejumlah kecil lipiodol yang tampak pula pada semua fase CT scan (fase nonkontras, fase arterial, fase vena porta, serta fase lambat). (e) sidik PET/CT diambil 2 tahun setelah terapi juga menunjukkan tidak adanya sisa tumor ataupun rekurensi HCC (arah panah).

Dikutip dari: Kumar A, et al. Inoperable Hepatocellular Carcinoma: Transarterial 188

Re-HDDLabeled Iodized Oil for Treatment - Prospective Multicenter Clinical Trial. Radiology 2007; 243:509 19

(55)

50

Angka kejadian efek samping (toksisitas) serius pemberian terapi ini rendah. Survival

pada pasien HCC yang inoperabel dengan stadium I Okuda sebesar 59% dilaporkan oleh

Ajay Kumar, dkk. Salah satu contoh keberhasilan terapi 188

Re-HDD/lipiodol pada kasus HCC

dapat dilihat pada Gambar 15.(55)

PROGNOSIS

Secara umum, angka mortalitas pasien HCC masih tinggi. Angka survival jangka

panjang HCC masih belum tinggi dikarenakan rekurensi tumor dan metastasis. Saat ini

dikerjakan beberapa penelitian molekuler tentang hepatokarsinogenesis telah

mengidentifikasi sejumlah biomarker yang memiliki signifikansi dalam prediksi prognosis

dan survival pasien HCC. Salah satu contohnya adalah ditemukannya overekspresi proto-

onkogen c-met yang dikaitkan dengan metastasis intrahepatik dan pendeknya angka survival

5 tahun, survivin yang ditengarai berkaitan dengan survival bebas HCC dan angka rekurensi

tumor yang tinggi, dan bebe