Referat

HIPERPARATIROIDISME SEKUNDER

OlehTaibah, S.Ked

NIM. I1A004025

Pembimbing

dr. Agus Yuwono, Sp.PD

BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT DALAMFK UNLAM – RSUD ULIN

BANJARMASIN

Desember , 2009

0

PENDAHULUAN

Penderita dengan kelainan hormon paratiroid, tidak tampak jelas pada

kehidupan sehari-hari. Kebanyakan pasien dengan kelainan hormon paratiroid

mengalami gangguan dari metabolisme kalsium dan fosfat. Adapun penyakit yang

disebabkan oleh kelainan hormon paratiroid yakni hipoparatiroid dan

hiperparatiroid. Penyebab kelainan hormon paratiroid sendiri secara spesifik

belum diketahui, namun penyebab yang biasa ditemukan yakni hiperplasia

paratiroid, adenoma soliter dan karsinoma paratiroid. Parathormon yang

meningkat menyebabkan resorpsi tulang, ekskresi ginjal menurun dan absorpsi

kalsium oleh usus meningkat. Pada keadaan ini dapat menyebabkan peningkatan

sekresi kalsium sehingga manifestasi klinis yang terjadi kerusakan pada area

tulang dan ginjal.1,2

Prevalensi penyakit hiperparatiroid di Indonesia kurang lebih 1000 orang

tiap tahunnya. Di Amerika Serikat sekitar 100.000 orang diketahui terkena

penyakit hiperparatiroid tiap tahun. Pada kasus hiperparatirodisme sekunder

hampir selalu terjadi pada pasien gagal ginjal kronik.1,2,3

Kelenjar paratiroid berfungsi mensekresi parathormon (PTH), senyawa

yang membantu memelihara keseimbangan dari kalsium dan fosfat dalam tubuh.

Oleh karena itu, hormon paratiroid penting sekali dalam pengaturan kadar kalsium

dalam tubuh sesorang.1

PARATIROID

1

A. Anatomi

Kelenjar paratiroid tumbuh dari jaringan endoderm, yaitu sulcus

pharyngeus ketiga dan keempat. Kelenjar paratiroid yang berasal dari sulcus

pharyngeus keempat cenderung bersatu dengan kutub atas kelenjar tiroid yang

membentuk sepasang kelenjar paratiroid dibagian kranial. Kelenjar yang berasal

dari sulcus pharyngeus ketiga merupakan sepasang kelenjar paratiroid bagian

kaudal, yang kadang menyatu dengan kutub bawah tiroid. Akan tetapi, sering kali

posisinya sangat bervariasi. Kelenjar paratiroid bagian kaudal ini bisa dijumpai

pada posterolateral kutub bawah kelenjar tiroid, atau didalam timus, bahkan

berada di mediastinum. Kelenjar paratiroid kadang kala dijumpai di dalam

parenkim kelenjar tiroid.4

Setiap kelenjar paratiroid panjangnya kira-kira 6 milimeter, lebar 3

milimeter, dan tebalnya dua millimeter dan memiliki gambaran makroskopik

lemak coklat kehitaman. Kelenjar paratiroid orang dewasa terutama terutama

mengandung sel utama (chief cell) yang mengandung apparatus Golgi yang

mencolok, retikulum endoplasma dan granula sekretorik yang mensintesis dan

mensekresi hormon paratiroid (PTH). Sel oksifil yang lebih sedikit namun lebih

besar mengandung granula oksifil dan sejumlah besar mitokondria dalam

sitoplasmanya Pada manusia, sebelum pubertas hanya sedikit dijumpai, dan

setelah itu jumlah sel ini meningkat seiring usia, tetapi pada sebagian besar

binatang dan manusia muda, sel oksifil ini tidak ditemukan. Fungsi sel oksifil

2

masih belum jelas, sel-sel ini mungkin merupakan modifikasi atau sisa sel utama

yang tidak lagi mensekresi sejumlah hormon.4

B. Fisiologi

Kelenjar paratiroid mengeluarkan hormon paratiroid (parathiroid hormone,

PTH) yang bersama-sama dengan Vitamin D3 (1.25-dthydroxycholccalciferal),

dan kalsitonin mengatur kadar kalsium dalam darah. Sintesis PTH dikendalikan

oleh kadar kalsium plasma, yaitu dihambat sintesisnya apabila kadar kalsium

tinggi dan dirangsang bila kadar kalsium rendah. PTH akan merangsang

reabsorbsi kalsium pada tubulus ginjal, meningkatkan absorbsi kalsium pada usus

halus, sebaliknya menghambat reabsorbsi fosfat dan melepaskan kalsium dari

tulang. Jadi PTH akan aktif bekerja pada tiga titik sasaran utama dalam

mengendalikan homeostasis kalsium yaitu di ginjal, tulang dan usus.2,4

Gambar 1. Peranan fisiologis hormon paratiroid2

3

Hormon paratiroid (PTH) manusia adalah suatu polipeptida linear dengan

berat molekul 9500 yang mengandung 84 residu asam amino. PTH disintesis

sebagai bagian dari suatu molekul yang lebih besar yang mengandung 115 residu

asam amino (prapo-PTH). Setelah prapo-PTH masuk ke dalam retikulum

endoplasma, maka leader sequence yang terdiri dari 25 residu asam amino

dikeluarkan dari terminal N untuk membentuk polipeptida pro-PTH yang terdiri

dari 90 asam amino. Enam residu asam amino lainnya juga dikeluarkan dari

terminal N pro-PTH di apparatus Golgi, dan produk sekretorik utama chief cells

adalah polipeptida PTH yang terdiri dari 84 asam amino.2,5,6

Kadar normal PTH utuh dalam plasma adalah 10-55 pg/mL. Waktu paruh

PTH kurang dari 20 menit, dan polipeptida yang disekresikan ini cepat diuraikan

oleh sel-sel Kupffer di hati menjadi 2 polipeptida, sebuah fragmen terminal C

yang tidak aktif secara biologis dengan berat molekul 2500.5,6

PTH bekerja langsung pada tulang untuk meningkatkan resorpsi tulang

dan memobilisasi Ca2+. Selain meningkatkan Ca2+ plasma dan menurunkan fosfat

plasma, PTH meningkatkan ekskresi fosfat dalam urin. Efek fosfaturik ini

disebabkan oleh penurunan reabsorpsi fosfat di tubulus proksimal. PTH juga

meningkatkan reabsorpsi Ca2+ di tubulus distal, walaupun ekskresi Ca2+ biasanya

meningkat pada hiperparatiroidisme karena terjadi peningkatan jumlah yang

difiltrasi yang melebihi efek reabsorpsi. PTH juga meningkatkan pembentukan

1,25 dihidroksikolekalsiferol, metabolit vitamin D yang secara fisiologis aktif.2,5,6

Efek hormon paratiroid terhadap konsentrasi kalsium dan fosfat dalam

cairan ekstraselular. Naiknya konsentrasi kalsium terutama disebabkan oleh dua

4

efek berikut ini: (1) efek hormon paratiroid yang menyebabkan terjadinya

absorpsi kalsium dan fosfat dari tulang, dan (2) efek yang cepat dari hormon

paratiroid dalam mengurangi ekskresi kalsium oleh ginjal. Sebaliknya

berkurangnya konsentrasi fosfat disebabkan oleh efek yang sangat kuat dari

hormon paratiroid terhadap ginjal dalam menyebabkan timbulnya ekskresi fosfat

dari ginjal secara berlebihan, yang merupakan suatu efek yang cukup besar untuk

mengatasi peningkatan absorpsi fosfat dri tulang.5,6

Absorpsi kalsium dan fosfat dari tulang yang disebabkan oleh hormon

paratiroid. Hormon paratiroid mempunyai dua efek pada tulang dalam

menimbulkan absorpsi kalsium dan fosfat. Pertama merupakan suatu tahap cepat

yang dimulai dalam waktu beberapa menit dan meningkat secara progresif dalam

beberapa jam. Tahap ini diyakini disebabkan oleh aktivasi sel-sel tulang yang

sudah ada (terutama osteosit) untuk meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat.

Tahap yang kedua adalah tahap yang lebih lambat, dan membutuhkan waktu

beberapa hari atau bahkan beberapa minggu untuk menjadi berkembang penuh;

fase ini disebabkan oleh adanya proses proliferasi osteoklas, yang diikuti dengan

sangat meningkatnya reabsorpsi osteoklastik pada tulang sendiri, jadi bukan hanya

absorpsi garam fosfat kalsium dari tulang.5,6

Fase cepat absorpsi kalsium dan fosfat (osteolisis) Bila disuntikan

sejumlah besar hormon paratiroid, maka dalam waktu beberapa menit konsentrasi

ion kalsium dalam darah akan meningkat, jauh sebelum setiap sel tulang yang

baru dapat terbentuk. Hormon paratiroid dapat menyebabkan pemindahan garam-

garam tulang dari dua tempat di dalam tulang: 5,6

5

1. Dari matriks tulang disekitar osteosit yang terletak didalam tulangnya sendiri

dan

2. Disekitar osteoblas yang terletak di sepanjang permukaan tulang. Pada

membran sel osteoblas dan osteosit memiliki protein reseptor untuk mengikat

hormon paratiroid.

Hormon paratiroid dapat mengaktifkan pompa kalsium dengan kuat,

sehingga menyebabkan pemindahan garam-garam kalsium fosfat dengan cepat

dari kristal tulang amorf yang terletak dekat dengan sel. Hormon paratiroid

diyakini merangsang pompa ini dengan meningkatkan permeabilitas ion kalsium

pada sisi cairan tulang dari membran osteositik, sehingga mempermudah difusi

ion kalsium ke dalam membran sel cairan tulang. Selanjutnya pompa kalsium di

sisi lain dari membran sel memindahkan ion kalsium yang tersisa tadi k edalam

cairan ekstraselular.5,6

Fase lambat absorpsi tulang dan pelepasan kalsium dan fofat (aktivasi

osteoklas). Suatu efek hormon paratiroid yang lebih banyak dikenal dan yang

penjelasannya lebih baik adalah aktivasi hormon paratiroid terhadap osteoklas.

Namun osteoklas sendiri tidak memiliki protein reseptor membran untuk hormon

paratiroid. Sebaliknya diyakini bahwa osteoblas dan osteosit teraktivasi

mengirimkan suatu sinyal sekunder tetapi tidak dikenali ke osteoklas,

menyebabkan osteoklas memulai kerjanya yang biasa, yaitu melahap tulang dalam

waktu berminggu-minggu atau berbulan-bulan. 5,6

Aktivasi sistem osteoklastik terjadi dalam dua tahap: 5,6

1. Aktivasi yang berlangsung dari semua osteoklas yang sudah terbentuk, dan

6

2. Pembentukan osteoklas yang baru

Kelebihan hormon paratiroid selama beberapa hari biasanya menyebabkan

sistem osteoklastik berkembang dengan baik, tetapi karena pengaruh rangsangan

hormon paratiroid yang kuat, pertumbuhan ini berlangsung terus selama berbulan-

bulan. Setelah beberapa bulan, resorbsi osteoklastik tulang dapat menyebabkan

lemahnya tulang dan menyebabkan rangsangan sekunder pada osteoblas yang

mencoba memperbaiki keadaan tulang yang lemah. Oleh karena itu, efek yang

terakhir dari hormon paratiroid yang sebenarnya adalah untuk meningkatkan

aktivitas dari osteoblastik dan osteoklastik. Namun, bahkan pada tahap akhir,

masih terjadi lebih banyak absorpsi tulang daripada pengendapan tulang dengan

adanya kelebihan hormon paratiroidyang terus menerus.5,6

Bila dibandingkan dengan jumlah total kalsium dalam cairan ekstraselular,

ternyata tulang mengandung banyak sekali kalsium, bahkan bila hormon

paratiroid menyebabkan peningkatan konsentrasi kalsium yang sangat besar

dalam cairan ekstraselular, tidaklah mungkin untuk memperhatikan adanya efek

yang berlangsung dengan segera pada tulang. Pemberian atau sekresi hormon

paratiroid yang diperlama (dalam waktu beberapa bulan atau tahun) akhirnya

menyebabkan absorpsi seluruh tulang yang sangat nyata dengan disertai

pembentukan rongga-rongga yang besar yang terisi dengan osteoklas besar berinti

banyak.5,6

Efek hormon paratiroid terhadap ekskresi fosfat dan kalsium oleh ginjal

Pemberian hormon paratiroid menyebabkan pelepasan fosfat dengan segera dan

7

cepat masuk kedalam urin karena efek dari hormon paratiroid yng menyebabkan

berkurangnya reabsorpsi ion fosfat pada tubulus proksimal. 5,6

Hormon paratiroid juga meningkatkan reabsorpsi tubulus terhadap kalsium

pada waktu yang sama dengan berkurangnya reabsorpsi fosfat oleh hormon

paratiroid. Selain itu, hormon ini juga menyebabkan meningkatnya kecepatan

reabsorpsi ion magnesium dan ion hydrogen, sewaktu hormon ini mengurangi

reabsorpsi ion natrium, kalium dan asam amino dengan cara yang sangat mirip

seperti hormon paratiroid mempengaruhi fosfat. Peningkatan absorpsi kalsium

terutama terjadi di bagian akhir tubulus distal, duktus koligentes, dan bagian awal

duktus koligentes. 5,6

Bila bukan oleh karena efek hormon paratiroid pada ginjal yang

meningkatkan reabsorpsi kalsium, pelepasan kalsium yang berlangsung terus

menerus pada akhirnya akan menghabiskan mineral tulang ini dari cairan

ekstraselular dan tulang. 5,6

Efek hormon paratiroid pada absorpsi kalsium dan fosfat dalm usus

Hormon paratiroid sangat berperan dalam meningktkan absorpsi kalsium dan

fosfat dari usus dengan cara meningkatkan pembentukan 1,25

dihidroksikolekalsiferol dari vitamin D. 5,6

Efek vitamin D pada tulang serta hubungannya dengan aktivitas hormon

paratiroid. Vitamin D memegang peranan penting pada absorpsi tulang dan

pengendapan tulang. Pemberian vitamin D yang banyak sekali menyebabkan

absorpsi tulang yang sangat mirip dengan pemberian hormo paratiroid. Juga, bila

tidak ada vitamin D, maka efek hormon paratiroid dalam menyebabkan absorpsi

8

tulang sangat berkurang atau malahan dihambat. Mekanisme kerja vitamin D ini

belum diketahui, tetapi diyakini merupakan hasil dari efek 1,25

dihidroksikalsiferol (yang merupakan produk utama dari vitamin D) dalam

meningkatkan pengangkutan kalsium melewati membran sel. 5,6

Vitamin D dalam jumlah yang lebih kecil meningkatkan kalsifikasi tulang.

Salah satu cara yang dapat dipakai untuk meningkatkan kalsifikasi adalah dengan

cara meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat dari usus. Akan tetapi, bahkan bila

tidak ada peningkatan, absorpsi akan tetap meningkatkan proses mineralisasi

tulang. Sekali lagi, mekanisme terjadinya efek ini tidak diketahui, tetapi mungkin

disebabkan oleh kemampuan 1,25 dihidroksikolekalsiferol untuk menyebabkan

timbulnya pengangkutan ion kalsium melewati membran sel.

Sebagian besar efek hormon paratiroid pada organ sasarannya diperentarai oleh

siklik adenosin monofosfat (cAMP) yang bekerja sebagai mekanisme second

messenger. Dalam waktu beberapa menit setelah pemberian hormon paratiroid,

konsentrasi cAMP di dalam osteosit, osteoklas, dan sel-sel sasaran lainnya

meningkat. Selanjutnya, cAMP mungkin bertanggung jawab terhadap beberapa

fungsi osteoklas seperti sekresi enzim dan asam-asam sehingga terjadi reabsorpsi

tulang, pembentukan 1,25 dihidroksikolekalsiferol di dalam ginjal dan

sebagainya. Mungkin masih ada efek-efek langsung lain dari hormon paratiroid

yang efeknya tidak bergantung pada mekanisme second messenger. 5,6

Pengaturan sekresi paratiroid oleh konsentrasi ion kalsium

Bahkan penurunan konsentrasi ion kalsium yang paling sedikit pun dalam cairan

ekstraselular akan menyebabkan kelenjar paratiroid meningkatkan kecepatan

9

sekresinya dalam waktu beberapa menit; bila penurunan konsentrasi ion kalsium

menetap, kelenjar paratiroid akan menjadi hipertrofi, sering lim kali atau lebih.

Contohnya, kelenjar paratiroid akan menjadi sangat besar pada Rikets, dimana

kadar kalsium biasanya hanya tertekan sedikit; juga, kelenjar akan menjadi sangat

besar saat hamil, walaupun penurunan konsentrasi ion kalsium pada cairan

ekstraselular ibu sangat sulit diukur; dan kelenjar sangat membesar selama laktasi

karena kalsium digunakan untuk pembentukan air susu ibu. Sebaliknya, setiap

keadaan yang meningkatkan konsentrasi ion kalsium diatas nilai normal akan

menyebabkan berkurangnya aktivitas dan ukuran kelenjar paratiroid. Beberapa

keadaan tersebut meliputi: 5,6

1. Jumlah kalsium yang berlebihan dalam diet,

2. Meningkatnya vitamin D dalam diet, dan

3. Absorpsi tulang yang disebabkan oleh faktor-faktor yang berbeda dengan

hormon paratiroid (contohnya absorpsi tulang yang disebabkan oleh tidak

digunakannya tulang itu).

Kontrol dari hormon Paratiroid. Sekresi dari hormon paratiroid tergantung

dari suatu negative feed-back mechanism yang diatur oleh kadar ion kalsium

dalam plasma. Juga ada hormon lain yang ikut mengatur kadar kalsium dalam

serum yaitu calcitonin atau thyrocalcitonin. Hormon ini diproduksi oleh kelenjar

tiroid. 5,6

Beberapa observasi menunjukan bahwa ada hubungan antara paratiroid

dengan kelenjar-kelenjar endokrin lain. Umpamanya pernah didapat hiperplasia

kelenjar paratiroid pada akromegali, sindrom Cushing, dan penyakit Addison.

10

Hipofisektomi (pada binatang) menyebabkan involutio dari kelenjar-kelenjar

paratiroid, sedangkan pemberian hormon pertumbuhan (GH), adrenokortikotropin

(ACTH), ekstrak lobus anterior hipofisis dan steroid-steroid adrenal

mengakibatkan hiperplasia dari kelenjar-kelenjar paratiroid. Tetapi mungkin pula

bahwa perubahan kelenjar-kelenjar paratiroid adalah sekunder akibat perubahan

kadar fosfat dalam serum yang disebabkan oleh hormon-hormon tersebut.

Hiperplasia dari kelenjar-kelenjar paratiroid terdapat dalam keadaan-keadaan

dimana ada tendens dari ion kalsium untuk menurun, umpamanya pada penyakit

Rachitis (atau Osteomalacia), kehamilan, hilangnya kalsium dalam darah dan

insufisiensi ginjal yang disertai retensi fosfor. 5,6

11

HIPERPARATIRODISME

A. Definisi

Hiperparatiroid adalah karakter penyakit yang disebabkan kelebihan

sekresi hormone paratiroid, hormon asam amino polipeptida. Sekresi hormon

paratiroid diatur secara langsung oleh konsentrasi cairan ion kalsium. Efek utama

dari hormon paratiroid adalah meningkatkan konsentrasi cairan kalsium dengan

meningkatkan pelepasan kalsium dan fosfat dari matriks tulang, meningkatkan

penyerapan kalsium oleh ginjal, dan meningkatkan absorbsi kalsium di usus.

Hormon paratiroid juga menyebabkan fosfaturia, yang secara tidak langsung

menyebabkan terjadinya hipofosfatemia. Hiperparatiroidisme terbagi menjadi

primer, sekunder dan tersier.3

B. Klasifikasi

1. Hiperparatiroidisme primer

Kira-kira 85% dari kasus hiperparatiroid primer disebabkan oleh

adenoma tunggal. Sedangkan 15% lainnya melibatkan berbagai kelenjar

(contoh berbagai adenoma atau hiperplasia). Sedikit kasus hiperparatiroidisme

utama disebabkan oleh paratiroid karsinoma. Etiologi dari adenoma dan

hyperplasia pada kebanyakan kasus tidak diketahui. Kasus genetika keluarga

dapat terjadi baik sebagai bagian dari berbagai sindrom endrokin neoplasia,

syndrome hiperparatiroid tumor atau hiperparatiroidisme turunan. Familial

hypocalcuric dan hypercalcemia dan neonatal severe hyperparathyroidism

juga termasuk kedalam kategori ini.3

12

2. Hiperparatiroidisme sekunder

Hiperparatiroid sekunder merupakan suatu keadaan dimana sekresi

hormon paratiroid meningkat lebih banyak dibanding dengan keadaan normal,

karena kebutuhan tubuh meningkat sebagai proses kompensasi. Pada keadaan

ini terdapat hiperplasi dan hiperfunsi merata pada keempat kelenjar paratiroid,

terutama dari chief cells. Biasanya penyebab primer adalah gagal ginjal

kronik, dan glomerulonefritis atau pyelonefritis menahun. Penyakit lain yang

juga dapat menyebabkan hiperparatiroid sekunder adalah osteogenesis

imperfekta, penyakit paget multiple mieloma, dan karsinoma dengan

metastase tulang.1,7

Pada keadaan gagal ginjal, ada banyak factor yang merangsang

produksi hormon paratiroid berlebih. Salah satu faktornya termasuk

hipokalsemia, kekurangan produksi vitamin D karena penyakit ginjal, dan

hiperpospatemia. Hiperpospatemia berperan penting dalam perkembangan

hiperplasia paratiroid yang akhirnya akan meningkatkan produksi hormon

paratiroid.3

3. Hiperparatiroidisme tersier

Penyebabnya masih belum diketahui. Perubahan mungkin terjadi pada

titik pengatur mekanisme kalsium pada level hiperkalsemik.3

HIPERPARATIRODISME SEKUNDER

13

A. Definisi

Hiperparatiroidisme sekunder adalah produksi hormon paratiroid yang

berlebihan karena rangsangan produksi yang tidak normal sebagai respons

terhadap penurunan kadar kalsium terionisasi didalam serum. Secara khusus,

kelainan ini berkaitan dengan gagal ginjal. Penyebab umum lainnya karena

kekurangan vitamin D.3,8

Hiperparatiroidisme sekunder adalah hiperplasia kompensatorik keempat

kelenjar yang bertujuan untuk mengoreksi penurunan kadar kalsium serum. Pada

sebagian besar kasus, kadar kalsium serum dikoreksi ke nilai normal, tetapi tidak

mengalami peningkatan. Kadang-kadang, terjadi overkoreksi dan kadar kalsium

serum melebihi normal; pasien kemudian dapat mengalami gejala hiperkalsemia.3

B. Etiologi

Hiperparatiroid sekunder merupakan suatu keadaan dimana sekresi

hormon paratiroid meningkat lebih banyak dibanding dengan keadaan normal,

karena kebutuhan tubuh meningkat sebagai proses kompensasi. Pada keadaan ini

terdapat hiperplasi dan hiperfunsi merata pada keempat kelenjar paratiroid,

terutama dari chief cells. Biasanya penyebab primer adalah gagl ginjal kronik, dan

glomerulonefritis atau pyelonefritis menahun. Penyakit lain yang juga dapat

menyebabkan hiperparatiroid sekunder adalah osteogenesis imperfekta, penyakit

paget multiple mieloma, karsinoma dengan metastase tulang.1,8

Pada keadaan gagal ginjal, ada banyak factor yang merangsang produksi

hormon paratiroid berlebih. Salah satu faktornya termasuk hipokalsemia,

kekurangan produksi vitamin D karena penyakit ginjal, dan hiperpospatemia.

14

Hiperpospatemia berperan penting dalam perkembangan hyperplasia paratiroid

yang akhirnya akan meningkatkan produksi hormon paratiroid.3,8

Pada penyakit ini terdapat hiperplasia dan hiperfungsi dari kelenjar

paratiroid. Sebab primer adalah keadaan hipokalsemia kronik yang disebabkan di

antaranya oleh:3,5,8,9

1. Gagal ginjal kronik karena:

a. Glomerulonefritis

b. Pielonefritis

c. Kongenital dari traktus urinarius pada anak-anak

d. Dialisis, dapat menyebabkan penurunan kadar kalsium darah.

2. Defisiensi vitamin D (riketsia dan osteomalasia), defek herediter dari

metabolisme vitamin D.

3. Malabsorbsi intestinal, berbagai gangguan gastrointestinal dapat menyebabkan

kalsium tidak dapat diabsorbsi maksimal ke dalam darah, sehingga pada

keadaan kronis dapat menyebabkan hipokalsemia.

4. Penyakit-penyakit lain dapat juga menyebabkan hipokalsemia dan kemudian

hiperparatiroidisme sekunder, misalnya:

a. Osteogenesis imperfecta

b. Paget’s disease

c. Mieloma multiple

d. Karsinoma dengan metastasis di tulang

C. Patofisiologi

15

Hiperparatiroidisme sekunder biasanya ditandai dengan adanya hiperplasia

kelenjar paratiroid. Keempat kelenjar biasanya akan mengalami hiperplasia, tapi

tidak kadang hanya 1-2 kelenjar yang mengalami hiperplasia.8

Hiperparatiroidisme sekunder kebanyakan merupakan akibat dari keadaan

gagal ginjal kronik, dimana biasanya berkembang pada pasien hemodialisis.

Hipokalsemia kronis yang akhirnya menimbulkan hiperparatiroidisme sekunder

juga dapat disebabkan oleh defisiensi vitamin D, malabsorbsi intestinal yang

dikarakteristiki oleh inadekuat absorbsi vitamin D dan kalsium.7,8

Penggunaan furosemide jangka panjang pada bayi baru lahir, penggunaan

kontrasepsi oral dan hiperkalsiuria idiopatik dapat pula menyebabkan terjadinya

hiperparatiroidisme sekunder.8

Kebanyakan penyebabnya adalah gagal ginjal kronik. Pada gagal ginjal

kronik terjadi berbagai abnormalitas biokimia, termasuk penurunan kemampuan

ekskresi fosfat melalui urin. Keadaan ini akan mengakibatkan peningkatan kadar

fosfat dalam darah, sehingga meningkatkan kadar produk kalsium-fosfat.

Sehingga kadar kalsium darah cenderung menurun, keadaan ini disebut sebagai

hipokalsemia.2,8

Keadaan hiperfosfatemia dan kerusakan parenkim ginjal berhubungan

dengan penyebab penurunan kemampuan ginjal dalam memproduksi 1,25-

dihydroxycholecalciferol (vitamin D aktif), yang berperan dalam absorbsi kalsium

di saluran intestinal.2,8,10

Berbagai keadaan yang menyebabkan terjadinya hipokalsemia kronis ini,

menstimulasi tubuh untuk melakukan suatu rekasi kompensasi untuk

16

mengembalikan kadar kalsium dalam darah sehingga mendekati angka normal.

Cara kompensasi tubuh yang digunakan yaitu dengan overproduksi PTH yang

secara tidak langsung diikuti dengan hiperplasia kelenjar paratiroid.8

PTH terutama bekerja pada tulang, usus dan ginjal. Dalam ginjal, PTH

meningkatkan resorpsi kalsium dari lumen tubulus ginjal. Dengan demikian

mengurangi eksresi kalsium dalam urine. PTH juga meningkatkan bentuk vitamin

D3 aktif dalam ginjal, yang selanjutnya memudahkan ambilan kalsium dari

makanan dalam usus. Pada tulang, PTH berperan dalam peningkatan reabsorpsi

kalsium dari tulang. Pada usus, peningkatan absorpsi kalsium dari makanan

merupakan efek langsung dari PTH.8,10

Pada saat kadar kalsium serum mendekati 12 mg/dL, tubular ginjal

mereabsorpsi kalsium secara berlebihan sehingga terjadi keadaan hiperkalsiuria.

Hal ini dapat meningkatkan insidens nefrolithiasis, yang mana dapat

menimbulkan penurunan kreatinin klearens dan gagal ginjal. Peningkatan kadar

kalsium ekstraselular dapat mengendap pada jaringan halus. Rasa sakit timbul

akibat kalsifikasi berbentuk nodul pada kulit, jaringan subkutis, tendon

(kalsifikasi tendonitis), dan kartilago (khondrokalsinosis).8

17

Gambar 2. Patofisiologi Hiperparatiroidisme Sekunder11

D. Manifestasi Klinis

Karena hiperparatiroidisme sekunder disebabkan oleh berbagai macam

etiologi, maka manifestasi klinis yang sering muncul selalu diserati dengan

adanya manifestasi klinis akibat kelainan yang mendasarinya, yaitu gagal ginjal

atau defisiensi vitamin D (osteomalasia atau miopati).3,8

Pasien mungkin tidak atau mengalami tanda-tanda dan gejala akibat

terganggunya beberapa sistem organ pada kasus hiperparatiroidisme sekunder

yang lama dan berat. Gejala apatis, keluhan mudah lelah, kelemahan otot, mual,

muntah, konstipasi, hipertensi dan aritmia jantung dapat terjadi, semua ini

berkaitan dengan peningkatan kadar kalsium dalam darah. Manifestasi psikologis

dapat bervariasi mulai dari emosi yang mudah tersinggung dan neurosis hingga

keadaan psikosis yang disebabkan oleh efek langsung kalsium pada otak serta

sistem saraf. Peningkatan kadar kalsium akan menurunkan potensial eksitasi

jaringan saraf dan otot.3,8

Manifestasi utama dari hiperparatiroidisme terutama pada ginjal dan

muskuloskeletal. Pembentukan batu pada salah satu atau kedua ginjal yang

18

Malabsorbsi Calsium

berkaitan dengan peningkatan ekskresi kalsium dan fosfor merupakan salah satu

komplikasi hiperparatiroidisme. Kerusakan ginjal terjadi akibat presipitasi

kalsium oksalat atau kalsium fosfat dalam pelvis dan parenkim ginjal yang

mengakibatkan nefrolithiasis, obstruksi, pielonefritis serta gagal ginjal.

Nefrolitiasis juga menyebabkan penurunan fungsi ginjal dan retensi fosfat.3,5,8

Manifestasi skeletal yang menyertai hiperparatiroidisme dapat terjadi

akibat demineralisasi tulang atau tumor tulang, yang muncul berupa sel-sel

raksasa benigna akibat pertumbuhan osteoklast yang berlebihan, disebut sebagai

osteitis fibrosa cystica. Secara histologis, gambaran patognomonik adalah

peningkatan giant multinukleal osteoklas pada lakuna Howship dan penggantian

sel normal dan sumsum tulang dengan jaringan fibrotik. Pasien dapat mengalami

nyeri skeletal dan nyeri tekan, khususnya di daerah punggung, panggul, tungkai

dan persendian lutut serta, nyeri ketika menyangga tubuh, fraktur patologik,

deformitas, osteomalasia dan kiposkoliosis. Nyeri persendian akibat deposit

kristal hidroksiapatite, karena adanya hiperfosfatemia. Bahkan, dapat terjadi

neksrosis avaskular pada caput femoris karena adanya renal distrofi yang

menyebabkan nyeri sendi panggul. Kehilangan tulang yang berkaitan dengan

hiperparatiroidisme merupakan faktor risiko terjadinya fraktur.5,8,12

Pada pasien dapat disertai dengan gejala disfungsi sistem saraf pusat,

nervus dan otot perifer, traktus gastrointestinal, dan sendi. Manifestasi dari

neuromuscular termasuk tenaga otot berkurang (paroxysmal muscular weakness)

yang perlahan-lahan, mudah lelah, dan atrofi otot yang mungkin menyolok adalah

tanda kelainan neuromuscular primer.5,8

19

Manifestasi pada traktus gastrointestinal kadang-kadang ringan. Insidens

ulkus peptikum dan pankreatis meningkat pada hiperparatiroidisme dan dapat

menyebabkan terjadinya gejala gastroitestinal.5,8

Pada anak-anak dengan azotemia, terjadi deformitas skeletal berupa

pembengkokan tibia dan femur. Kalsifikasi vaskular dan nekrosis iskemia perifer

dapat menyebabkan warna kulit jari dan kuku menjadi pucat. Kadang, ulcer dan

scar dapat timbul. Dan didapatkan adanya hubungan kejadian stenosis mitral dan

aorta pada pasien anak dengan hemodialisis.8

Secara umum, efek dari hiperkalsemia adalah sebagai berikut:5,8

1. Sistem saraf pusat: Perubahan mental, penurunan daya ingat, emosional tidak

stabil, depresi, gangguan tidur, koma.

2. Neuromuscular: Tenaga otot berkurang (paroxysmal muscular weakness), rasa

sakit pada sendi dan otot akibat penimbunan kalsium, pruritus, dan pergerakan

tangan yang abnormal pada saat tidur.

3. Gastrointestinal: Ulkus peptikum, pankreatitis, nausea, vomiting, reflux, dan

kehilangan nafsu makan.

4. Kardiovaskular: Hipertensi.

5. Mata: Konjunctivitis, keratopathy.

6. Kulit: Pruritus akibat penimbunan kalsium

E. Diagnosis dan Pemeriksaan Penunjang

Hiperparatiroidisme didiagnosis ketika tes menunjukkan tingginya level

kalsium dalam darah disebabkan tingginya kadar hormone paratiroid. Penyakit

20

lain dapat menyebabkan tingginya kadar kalsium dalam darah, tapi hanya

hiperparatiroidisme yang dapat menaikkan kadar kalsium dalam level yang

tinggi.8

Kenaikkan kadar kalsium serum saja merupakan gambaran yang

nonspesifik karena kadar dalam serum ini dapat berubah akibat diet, obat-obatan

dan perubahan pada ginjal serta tulang. Perubahan tulang dapat dideteksi dengan

pemeriksaan sinar-x atau pemindai tulang pada kasus-kasus penyakit yang sudah

lanjut. Penggambaran dengan sinar X pada abdomen bisa mengungkapkan adanya

batu ginjal dan jumlah urin selama 24 jam dapat menyediakan informasi

kerusakan ginjal dan resiko batu ginjal. Pemeriksaan antibodi ganda hormon

paratiroid digunakan untuk membedakan hiperparatiroidisme dengan keganasan,

yang dapat menyebabkan hiperkalsemia. Pemeriksaan USG, MRI, Pemindai

thallium serta biopsi jarum halus telah digunakan untuk mengevaluasi fungsi

paratiroid dan untuk menentukan lokasi kista, adenoma serta hiperplasia pada

kelenjar paratiroid.8

Tes darah mempermudah diagnosis hiperparatiroidisme karena

menunjukkan penilaian yang akurat berapa jumlah hormon paratiroid. Sekali

diagnosis didirikan, tes yang lain sebaiknya dilakukan untuk melihat adanya

komplikasi. Karena tingginya kadar hormon paratiroid dapat menyebabkan

kerapuhan tulang karena kekurangan kalsium, dan pengukuran kepadatan tulang

sebaiknya dilakukan untuk memastikan keadaan tulang dan resiko fraktura.8

Salah satu kelemahan diagnostik adalah terjadinya penurunan bersihan

fragmen akhir karboksil PTH pada pasien gagal ginjal, menyebabkan peningkatan

21

palsu kadar PTH serum total. Penetuan PTH amino akhir atau PTH utuh

direkomendasikan untuk menilai fungsi paratiroid pasien gagal ginjal.8

Hiperparatiroidisme sekunder pada umumnya menunjukkan hasil

pemeriksaan penunjang sebagai berikut:3,8

1. Pemeriksaan laboratorium

a. Hormon parathiroid meningkat

b. Kalsium serum dapat normal atau menurun

c. Fosfat serum menurun pada defisiensi vitamin D

Fosfat serum meningkat pada insufisiensi atau gagal ginjal

d. Kadar 25-hydroxyvitamin D menurun, kurang dari 20 ng per milliliter (50

nmol per liter)

2. Radiologis: Rontgen (komplikasi pada organ target)

a. Tulang menjadi tipis, ada dekalsifikasi

b. Cystic-cystic dalam tulang

c. Trabeculae di tulang

d. Erosi subperiostal

e. Nefrolithiasis

3. Ultrasonografi

Digunakan untuk evaluasi pembesaran kelanjar paratiroid.

4. PA: osteoklas, osteoblast, dan jaringan fibreus bertambah

F. Penatalaksanaan

Konservatif 3,7,8,9,12

22

1. Pada kasus defisiensi vitamin D dapat dikoreksi dengan pemberian kapsul

vitamin D 50.000 IU/kapsul satu kali seminggu selama 8 minggu dan dapat

diulang 8 minggu lagi apabila tanda defisiensi masih terlihat.

2. Pada kasus gagal ginjal kronik, National Kidney Foundation (NKF)

merekomendasikan penurunan kadar PTH untuk menormalkan turnover

mineral tulang dan meminimalisasi terbentuknya kalsifikasi ektopik. Pasien

yang mengalami dialisis gagal ginjal, biasanya mengalami peningkatan kadar

hormon paratiroid.

Berikut pilihan terapi non bedah yang dianjurkan bagi pasien

hiperparatiroidisme sekunder pada kasus gagal ginjal kronik:

a. Restriksi konsumsi fosfat, jika dari hasil pemeriksaan laboratorium

didapatkan kadar 25-hydroxyvitamin D >30 ng/mL.

b. Phosphate binder

Calcium-based phosphate binders, seperti calcium carbonate atau

calcium acetate

Non-calcium-based phosphate binders, seperti sevelamer hydrochloride

atau lanthanum carbonate

c. Suplementasi kalsium dibatasi kurang dari 2 gr/hari

d. Vitamin D dan analognya:

Calcitriol

Penekanan sekresi hormon paratiroid dengan low-dose calcitriol

mungkin dapat mencegah hiperplasia kelenjar paratiroid dan

hiperparatiroidisme sekunder.

23

Analog calcitriol: Paricalcitol, doxercalciferol, maxacalcitol, dan

falecalcitriol

e. Kalsimimetik, seperti cinacalcet

Kalsimimetik digunakan efeknya dalam meningkatkan sensitivitas reseptor

kalsium dan menghambat pengeluaran dari PTH. Selain itu, kalsimimetik

juga dapat menurunkan kadar fosfor dalam darah.

Penyembuhan dengan calcitriol dan kalsium dapat mencegah atau

meminimalisir hiperparatiroidisme sekunder. Kontrol kadar cairan fosfat dengan

diet rendah fosfat juga penting. Pasien yang mengalami dialysis-dependent

chronic failure membutuhkan calcitriol, suplemen kalsium, fosfat bebas

aluminium, dan cinacalcet (sensipar) untuk memelihara level cairan kalsium dan

fosfat.

Operatif 2,3,8

Pasien yang mengalami nyeri tulang atau patah tulang, pruritus, dan

calciphylaxis perlu perawatan dengan pendekatan operatif. Kegagalan pada terapi

medis untuk mengontrol hiperparatiroidisme juga mengindikasikan untuk

menjalani operasi. Umumnya, jika terjadi hiperparatiroidisme persisten berat

dengan kadar hormon paratiroid lebih tinggi dari 800 pg/mL dan keadaan

hiperkalsemia dan hiperfosfatemia walaupun dengan pengoreksian kadar kalsium

24

dan fosfor, serta tebukti adanya kelainan pada tulang, paratiroidektoimi sebaiknya

dipertimbangkan.

1. Intraoperatif

b. Keempat kelenjar paratorid harus diperhatikan dan dibiopsi jika

dibutuhkan untuk meyakinkan ikebenaran identifikasi. Pada kebanyakan

kasus, hyperplasia difus banyak ditemukan meskipun ukuran kelenjar

dapat berbeda.

c. Pilihan operasi dapat berupa paratiroidektomi total dengan

autotransplantasi atau paratiroidektomi subtotal (3,5 kelenjar). Pada

beberapa kasus harus dilakukan timektomi. Penelitian Rothmud, et al

(1991) menyatakan pada paratiroidektomi subtotal kemungkinan dapat

kemabali terjadi hiperkalsemia dan membutuhkan eksplorasi ulang,

sedangkan pada paratiroidektomi total tidak terjadi peningkatan kadar

kalsium darah. Sekarang, kebanyakan lebih digunakan teknik

paratiroidektomi total dengan autotransplantasi.

2. Post-operatif

a. Pada eksplorasi paratiroid, perlu dimonitor kadar kalsium setiap 12 jam

sampai stabil. Keadaan hipokalsemia terjadi pada 24-72 jam post operasi.

Pemberian terapi diindikasikan hanya jika terdapat gejala yang

menyertainya.

b. Jika terjadi keadaan hipoparatiroidisme persisten, berikan suplementasi

oral dengan kalsium dan vitamin D. Calcium citrate atau calcium

25

carbonate dapat dimulai 2 tablet 4 kali/hari. Beberapa pasien memerlukan

lebih atau bahkan kurang dari itu. Dosis Calcitriol dimulai 1 mcg/hari

untuk hari pertama, 0.5 mcg/hari untuk hari kedua, kemudian 0.25

mcg/hari untuk berikutnya.

c. Jika dilakukan paratiroidektomi total dengan autotransplantasi, pasien

harus diberikan terapi pemeliharaan untuk jangka waktu tertentu berupa

suplementasi calcium dan calcitriol.

d. Jika terjadi kerusakan nervus yang ditunjukan dengan suara yang serak,

mengindikasikan dilakukan laringoskopi. Jika terjadi paralysis plika

vokalis, dilakukan operasi untuk memperbaiki kerusakan nervus.

Reeksplorasi setelah 24-48 jam tidak dianjurkan mengingat resiko tinggi

akibat inflamasi pada daerah operasi.

e. Kedaruratan yang bersifat mengancam jiwa terjadi jika terdapat hematoma

pada ruang pretrakeal. Komplikasi ini harus segera didiagnosis dan

dilakukan evakuasi hematoma. Jika penanganan terlambat atau tidak

dilakukan, dapat terjadi edema laring seingga akan terjadi obstruksi jalan

nafas. Pada hematoma minimal tidak memerlukan penanganan operatif.

f. Adanya kumpulan cairan pada subplatisma mungkin dapat terbentuk, dan

dapat dilakukan aspirasi dan dapat diulang jika diperlukan, kadang

diperlukan drainage untuk evakuasi cairan tersebut.

G. Prognosis

26

Pengobatan hiperparatiroidisme sekunder pada kebanyakan pasien

berhasil. Pasien yang menjalani pengangkatan kelenjar paratiroid mempunyai

kira-kira 10% resiko kumatnya penyakit. Hal ini mungkin berkaitan dengan fungsi

yang berlebihan atau hilangnya kelenjar dileher atau hiperplasia. Adakalanya

pasien yang telah menjalani operasi, dapat mengalami hipoparatiroidisme

persisten, sehingga pasien demikian membutuhkan suplementasi kalsium dan

calcitriol seumur hidup.3

27